LU84947A1 - Composes d'azetidine - Google Patents

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Description

c *τ λ
Composés d1azétidine.
La présente invention concerne une nouvelle famille d’antibiotiques de ß-lactames,de même que l’utilisation de ces composés comme agents antibacté-5 riens. On a découvert que le noyau ß-lactame pouvait ^ être activé biologiquement par un substituant répondant R5\/R6 à la formule -O-C-COOH (ou un de ses esters ou de ses sels), fixé à l’atome d’azote du noyau.
10 Les ß—lactames comportant un substituant
Rr ra 5\s 6 , -0-C-C00H (ou un de ses esters ou de ses sels) en position 1 et un substituant acylamino en position 3 exercent une activité contre une gamme de bactéries gram-15 négatives et gram-positives.
Parmi les membres de la nouvelle famille d’antibiotiques de ß-lactames suivant l’invention, il y a, par exemple, ceux répondant à la formule : 20 Ξ2 Ξ4 l R -NH-Ç-C-R3 ! R«.
! 5/6 -N— 0—t—C00H.
j J· ' “ \ \ 25 ainsi que leurs esters et leurs sels.
i. Tels qu’ils sont utilisés dans la formule X
et tout au long de la présente spécification, les symboles ont les significations définies ci-après.
; R^ représente un groupe acyle ou un atome 30 d’hydrogène ou encore un groupe protégeant le groupe ! amino ou l’atome d’azote 5 ! R2 représente un atome d’hydrogène ou un groupe méthoxy 5 et R^ sont identiques ou différents et 35 représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe Λ 2 f » alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un | groupe cyeloalkyle, un groupe phényle, un groupe phé- \l nyle substitué ou un hétérocycle tétragonal, pentago- !| nal, hexagonal ou heptagonal (désigné ci-après par i| 5 R ) ou un des radicaux R. et R. est un atome d’hydro- ·.% 3 ^ 3 4 gène et l'autre est un groupe azido, un groupe halo- j méthyle, un groupe dihalométhyle, un groupe trihalo- J| méthyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe 2-phénvl- y éthényle, un groupe 2-phényléthynyle, un groupe carboxy,
. 3 . 1 K
I10 un groupe -CH2X^ [où X^ est un groupe azido, un groupe amino (-NH^), 1111 groupe hydroxy, un groupe alcanoyl-amino, un groupe phénylcarbonylamino, un groupe (phényle substitué)carbonylamino, un groupe alkylsulfonyloxy, I un groupe phénylsulfonyloxy, un groupe (phényle subs- i:1 15 titué)sulfonyloxy, un groupe phényle, un groupe phényle ί 0 « , îî 1 substitue, un groupe cyano, un groupe -A-C-NX^X-, un :\ 0 7 I , groupe -S-X2,ou un groupe -0~X2 (où A, X£, et X^, ont 1 les significations définies ci—après)], un groupe s 20 -S-X2 ou un groupe -0-X2 [où X2 est un groupe alkyle,
Iun groupe alkyle substitué, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe phénylalkyle, un groupe (phényle substitué)alkyle, un groupe alcanoyle, un groupe phénylaleanoyle, un groupe (phényle substitué) al— !*! 25 canoyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe (phényle à substitué)carbonyle ou un groupe hétéro—aryl-carbonyle], i h h 'I un groupe -0-C-X. ou un groupe -S-C-X, ^ » 4 ,4 j X5 X5 a 30 [où un des radicaux X^ et X^ est un atome d'hydrogène J et l'autre est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, Ί ou encore X^ et X^, pris.ensemble avec l’atome de car bone auquel ils sont fixés, forment un groupe cyclo-alkyle j et X,_ représente un groupe formyle, un groupe I 35 alcanoyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe !..
% , , 3 •t i I (phényle substitué)carbonyle, un groupe phénylalkyl- | carbonyle, un groupe (phényle substitué)alkyl-carbo- ! nyle, un groupe carboxy, im groupe alcoxycarbonyle, 1 ° I 5 un groupe aminocarbonyle (NH2-C-), un groupe (amino II substitué)carbonyle ou un groupe cyano (-C=N)] ou un i o V »i ; groupe -A-C-NX^X^ (où A représente un groupe -CH=CH-, % un groupe -(CH2)n-, 1111 groupe -CH2-0-, un groupe tj —CH2-NH- ou un groupe —CH2~S-CH2—5 n représente 0, 1 ff | ou 2 et Xg et X^ sont identiques ou différents et | représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe | alkyle, un groupe phényle ou un groupe phényle subs- •i , 1 titue, ou X^ est un atome d’hydrogène et X^ est un 15 groupe amino, un groupe amino substitué, un groupe acylamino.ou un groupe alcoxy, ou encore X6 et X7, j pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont J · fixés, forment un hétérocycle tétragonal, pentagonal !) hexagonal ou heptagonal) 3 et 20 et sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe cycloalkyle ou -R , ou Rc et Rr , pris ensemble avec • x 0 o ^ 25 l’atome de carbone auquel ils sont fixés, représentent % un groupe cycloalkyle ou R , ou un des radicaux R_ et x i R^ est un atome d’hydrogène et l’autre est un groupe azido, lin groupe halométhyle, un groupe dihalométhyle, îj un groupe trihalométhyle, un atome d’halogène, un groupe I 30 alcoxycarbonyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, I un groupe 2-phényléthényle, un groupe 2-phényléthynyle, I un groupe carboxy, un groupe -CH^-X^, un groupe -S-X2, 0 I! un groupe -0~X2 ou un groupe -A-C-KX^X^.
I , 35 ’ , » ! 4 ! * ί j- ! »
On énumérera ci-après les définitions des différentes expressions utilisées pour décrire les ί ß-lactames de la présente invention. Ces définitions } s’appliquent aux expressions aux endroits où elles •j | 5 sont utilisées tout au long de la présente spécifica-
II
! tion (à moins qu’elles ne soient limitées d’une autre jj manière dans des cas spécifiques), soit individuelle- I ^ ment, soit comme partie d’un plus grand groupe.
Les expressions "groupes alkyle" et "groupes Ί 10 alcoxy" désignent à la fois des groupes à chaîne droite i | et ramifiée. Parmi ces groupes, ceux contenant 1 à 10 | atomes de carbone sont préférés.
1 Les expressions "groupes cycloalkyle" et !| "groupes cycloalcényle" désignent des groupes cyclo- ' i i 15 alkyle et cycloalcényle contenant 3j4j 5j 6 ou 7 atomes de carbone.
, * ^ L’expression "groupes alkyle substitués" I „ désigne des groupes alkyle substitués par un ou plu— sieurs groupes azido, amino (-NHL), halogéno, hydroxy, 20 carboxy, cyano, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, alca— '1 ^ i| noyloxy, alcoxy, phényloxy,(phényle substitué)oxy, |«1 I R^-oxy, mercapto, alkylthio, phénylthio, (phényle subs- Îtitué)thio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle.
> Les expressions "groupes alcanoyle", "grou— û 25 pes alcényle" et "groupes alcynyle" désignent à la fois t. des groupes à chaîne droite et ramifiée. Parmi ces groupes, ceux contenant 2 à 10 atomes de carbone sont j préférés.
;! Les expressions "halogènes" et "halo" dési— I 30 gnent le fluor, le chlore, le brome et l’iode, ji L’expression "groupe carboxy protégé" dési- !| gne un groupe carboxy qui a été estérifié par un groupe protecteur acide classique. Ces groupes sont bien connus dans la technique (voir, par exemple, le brevet des l 35 Etats-Unis d’Amérique n° 4*144.333 accordé le 13 mars * «'"s 5 il R *979)· Les groupes carboxy protégés préférés sont I les esters benzylique, benzhydrylique, t—butylique et | p-nitrobenzylique.
ΐ L’expression "groupe phényle substitué” * , 15 désigné un groupe phényle substitué par un, deux ou Ά I trois groupes amino halogéno, hydroxy, trifluo- 1^ rométhyle, alkyle (contenant 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (contenant 1 à 4 atomes de carbone) ou carboxy.
5 , , S L’expression "heterocycle tetragonal, penta— ! 10 gonal, hexagonal ou heptagonal” (désigné par dé— S signe des groupes aromatiques et non aromatiques subs- titués et non substitués contenant 1 ou plusieurs ato- ! mes d’azote, d’oxygène ou de soufre. Parmi les subs- | tituants, il y a, par exemple, les groupes oxo (=0), 1 ' 15 halogéno, hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluoromé— jj _ thyle, alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy I contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle, » phényle, phényle substitué, 2-furfurylidène-amino /0s_.—-— CH—N— Î20 ( L!-0 ), benzylidène-imino et alkyle substi tué (le groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone) . Un type d’"hétérocycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal" est le groupe "hétéro-aryle".
- L’expression "groupes hétéro-aryle" désigne les hétêro- pj 25 cycles tétragonaux,pentagonaux,hexagonaux ou heptagonaux il % qui sont aromatiques. Parmi les groupes hétéro-aryle, ! il y a, par exemple, les groupes (substitués et non il substitués) pyridinyle, furannyle, pyrrolyle, thiényle, ;:4*ί I 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, imidazolyle, thia- 1 30 zolyle, thiadiazolyle, pyrimidinyle, oxazolyle, triazi- 1 nyle et tétrazolyle. Parmi les hétérocycles non aroma- Ί tiques (c’est-à-dire des .groupes hétérocycliques complè- .a! -» tement ou partiellement saturés), il y a, par exemple, , * les groupes (substitués et non substitués) azétinyle, |s 35 oxétanvle, thiétanyle, pipéridinyle, pipérazinyle, . 6 * imidazolidinyle, oxazolidinyle, pyrrolidinyle, tétra-hydrop yrïmïdïny1 e, dihydrothiazolyle et hexahydro-azépinyle. Parmi les hétérocycles tétragonaux, penta-! gonaux, hexagonaux ou heptagonaux substitués, il y a, j 5 par exemple, les groupes l-alkyl-3-azétinyle, 2-oxo-l— i ** imidazolidinyle, 3-*alkylsulfonyl-2-oxo-l-imidazoli- j, | . dinyle, 3-benzylimino—2-oxo-l—imidazolidinyle, 3-alkyl-2—oxo-1-imidazolidinyle, 3-phényl (ou phényle |; substitué)-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3~benzyl-2~oxo-l- I 1Ό imidazolidinyle, 3-(2-amino-éthyl)-2-oxo-l—imidazoli dinyle, 3“aniino-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-[(alcoxy-i carbonyl) amino]-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-[2—[(alcoxy— carbonyl)-amino] éthyl]-2-oxo-l-imidazolidinyle, 2-oxo- 1- pyrrolidinyle, 2-oxo-3-oxazolidinyle, 4-hydroxy-6-- 15 méthyl-2-pyrimidinyle, 2-oxo-l-hexahydro-azépinyle, 2- oxo-3-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-tétrahydrofurannyle, 2,3-dioxo-l-pipérazinyle, 2,5-dioxo-l-pipérazinyle, , „ 4-alkyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyle et 4-phényl-2,3-dioxo- i; 1-pipérazinyle, j; 20 L1 expression 11 groupe amino substitué” dési gne un groupe répondant à la formule -NY^Y2 dans laquelle représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe phényl-alkyle ou un groupe (phényle substitué) 25 alkyle et représente un groupe alkyle, un groupe î phényle, un groupe phényle substitué, un groupe phényl- alkyle, un groupe (phényle substitué)alkyle, un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe alcoxy, un groupe phénylalcoxy ou un groupe amino (-KtL, ) · ‘ 30 L’expression “groupe acyle” désigne tous les radicaux organiques dérivant d’un acide organique (c’est-à-dire un acide carboxylique) par élimination du groupe hydroxy. Bien entendu, certains groupes acyle sont préférés, mais cette préférence ne doit pas être 35 considérée comme une limitation du cadre de 3a présente 7 * w t f invention. Parmi les groupes acyle, il y a, par exem- ç j pie, ceux qui ont été utilisés antérieurement pour r acyler des antibiotiques de ß-lactames, notamment l’acide 6-aminopénicillanique et ses dérivés, de même 5 que l’acide 7—aniinocéphalosporanique et ses dérivés (voir, par exemple, 11 Cephalosporins and Penicillins11, S édité par Flynn, Academie Press (1972), la demande de ! " Brevet DE-OS 2.716.677 publiée en République Fédérale d’Allemagne le 10 octobre 1978, le brevet belge i 10 867.994 publié le 11 décembre 1978, les brevets des I Etats-Unis d’Amérique n° 4.152.432 accordé le 1er mai 1979, 3.97I.778 accordé le 27 juillet 1976 et 4.172.199 ! accordé le 23 octobre 1979a de même que le brevet bri- j: tannique 1.348.894 publié le 27 mars 1974). Les par- 15 ties de ces références qui décrivent différents groupes acyle, sont mentionnées ici à titre de référence. La liste ci-après de groupes acyle est donnée afin d’illustrer davantage l’expression "groupe acyle” ; il est I entendu que cette liste ne limite nullement cette ex- I 20 pression. Parmi les groupes acyle, il y a, par exem- pie : (a) les groupes aliphatiques répondant à la I formule : ! ·* 0 ! Il ' 25 R -C- a L - dans laquelle Ra représente un groupe alkyle, un groupe } cycloalkyle, un groupe alcoxy, un groupe alcényle, un i! groupe cycloalcényle, un groupe cyclohexadiényle ou .un f groupe alkyle ou alcényle substitué par un ou plusieurs i 30 atomes d’halogènes, groupes cyano, nitro, amino, mercap- to, alkylthio ou cyanométhylthio.
1 (b) Les groupes aromatiques carbocycliques répondant aux formules : / ^ r £' y . & »
?i R
|| · .c !j sô^·.-*-· I . 5 ! ^ v<vi.
10 '—' Re lî
I R
ü RbF%Rd π 15 \zzz/ CE2~°~C~r l| * iiï I 8 I 20 ^>-0-CH2-d- , !Ü I » WfUa 8 2S ^-s-ch2-c- ou i- Rc
Π R, Rq O
1: 30 ^^h2-s-^- ..'Ί ÏÂ? , 9 i I OÙ n représente 0, 1, 2 ou 3 ; R^ Rß et R repré sentent chacun indépendamment l’un de 1*autre un atome d'hydrogène, un atome d’halogène, un groupe hydroxy, on groupe nitro, un groupe amino, un groupe cyano, un î , 5 groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle contenant 1
! V
à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à i 4 atomes de carbone ou un groupe aminométhyle ; et R i *- o ?! représente un groupe amino, un groupe hydroxy, un sel ;j carboxy, un groupe carboxy protégé, un groupe formyloxy, | 10 un sel sulfo, un sel sulfo-amino, un groupe azido, un qj 'i atome d’halogène, un groupe hydrazino, un groupe alkyl- ? hydrazino, un groupe phényl-hydrazino ou un groupe [(alkylthio)thioxométhyl]thio· j Les groupes acÿle aromatiques carbocycliques i 15 préférés englobent ceux répondant aux formules : j HO--CH2-C-, i ’ I 20 y ^ ch2nh2 "i j i _ ! 25 HO —-y -CH-C- (de préférence, R re- W i e présente un sel carboxy ou un sel sulfo) et U - CH-C- (de préférence, R re- ; 30 V=y r e présente un sel carboxy ou un sel sulfo).
(c) Les groupes hétéro-aromatiques répondant aux formules : 0 35 Rf-(CH2)n-C-, * , , 10 :r · rt t l\ o
il II
Rf-CH-C- » I »
* R
i i 5 o i > « | Rf-0-CH2-C- , 1 o il - il
Rf-S-CH2-C-, I 0 0 I 10 Ro-C-C- i"4 , il où n représente 0, 1, 2 ou 3 j R a la signification il e ;| définie ci-dessus et R^ représente un noyau hétéro- ij cyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal substitué i| ou non substitué et contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préfé- 1 15 rence, 1 ou 2) atomes d’azote, d’oxygène et de soufre.
Parmi les noyaux hétérocycliques, il y a, par exemple, ï les noyaux thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, 1 « pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle, i ^ » thiadiazolyle et tétrazolyle. Parmi les substituants, jj 20 il y a, par exemple, les atomes d’halogènes, les grou- ΐ pes hydroxy, nitro, amino, amino protégé , cyano, trifluorométhyle, alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 a 4 atomes de carbone ou ;j * θ' |3 n '4 25 H00C-CH-CH9-0-C-NH-.
i i ;i r- nh9 'Î Parmi les groupes acyle hétéro-aromatiques <è |l préférés, il y a ceux répondant aux formules ci-dessus i| dans lesquelles R^. représente un groupe 2-amino-4—thia- 30 zolyle, un groupe 2-amino-5-halo-4—thiazolyle, un groupe || 4—amïnopyrimidïn—2— yle, un groupe 5—amîno-1,2,4-thia- I diazol-3-yle, un groupe 2-thiényle, un groupe 2-furan- ί nyle ou un groupe 6-aminopyridin-2-yle.
(d) Les groupes [[(4-substitué-2,3-dioxo-l— 4 35 pipérazinyl)carbonyl]amino]arylacétyle répondant à la
I A
. ; / i * % 11 t formule : 00 /-\ | ïl II / \ S -C-CH-NH-C-N N-R,
! , ' * M
( ^ i dans laquelle R représente un groupe aromatique (y ! ë compris les groupes aromatiques carbocycliques tels que ceux de formule : i » j et les groupes hétéro-aromatiques rentrant dans la i définition de R^) ; et représente un groupe alkyle, 15 un groupe alkyle substitué (le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d’halogènes, groupes i cyano, nitro, amino ou mercapto), un groupe aryl- ! . méthylène-amino (c’est-à-dire un groupe -N=CH-R où ε R a la signification définie ci-dessus), un groupe 20 s 0
. s II
I arylcarbonylamino (c*est-a-dire un groupe —NH-C-R où r ë R a la signification définie ci-dessus) ou un groupe ; ë alkylcarbonylamino.
r Parmi les groupes [*[(4-substitué—2,j-dioxo- 25 1-pipérazinyl)carbonyl]amino]arylacétyle préférés, il y a ceux dans lesquels R^ est un groupe éthyle, un groupe phényl-méthylène-amino ou un groupe 2-furyl-I méthylène-amino.
!| (e) Les groupes (oxy-imino substitué)aryl- 30 acétyle répondant à la formule : 0 I -C-tC=N-0-R.
i 1
R
JT
c=> dans laquelle R a la signification définie ci-dessus ë 35 et représente un atome dThydrogène^ un groupe alkyle^ 1’ % 12 r - i; un groupe cycloalkyle, un groupe alkylaminocarbonyle, un groupe arylaminocarbonyle (c1est-à-dire un groupe S 0
Il , -C-NH-R où R a la signification definie ci-dessus) j g ë 5 ou un groupe alkyle substitué (le groupe alkyle est ; substitué par un ou plusieurs atomes d1halogènes, | groupes cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio, ! aromatiques (comme défini pour R ), carboxy (y compris
S
leurs sels), amido, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycar— 10 bonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphi-nyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phos-phinyle ou dialcoxyphosphinyle).
Les groupes (oxy-imino substitué)arylacétyle i préférés englobent ceux dans lesquels R est un groupe g 15 2-amino-4-thiazolyle. Sont également préférés, les groupes dans lesquels R^ est un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe carboxyméthyle, un groupe 1-carboxy-l-méthyléthyle, un groupe 2,2,2-trifluoréthyle ou un groupe 1-carboxycyclopropyle, 20 (f) Les groupes (acylamino)arylacétyle ré— I pondant à la formule î 10 0 -C-CH-NH-C-R. t 3 - R- g 25 dans laquelle Rct a la signification définie ci-dessus
fi S
|: et R. représente un groupe | 3 Rc I Rb'^3k^'Rd y“" —(CH^) —0—, un groupe amino, un groupe 30 \zn/ , alkylamino, un groupe (cyano-alkyl)-amino, un groupe a i amido, un groupe alkylamido, un groupe (cyano-alkyl)- i; amido, É i· i I, i i 13 fr » » j NH NH O - j -CH2-NH-C—*^N -CH-CH2-C-NH-CH3, ] i i? j 5
i " HO
“V i/\_/^°2‘N(CH2"CH2“OH)2 ~λ Vch,, J- N V—' ' \=-N 6
| OH
OH OH
S im yrN /—\ ° j -N N -CH r ou .s ::0>s- .
0 0 i!
Les groupes (acylamino)arylacétyle préférés répondant à la formule ci—dessus englobent ceux dans i j 20 lesquels R. est un groupe amino ou un groupe amido.
j J
>! Sont également préféréss les groupes dans lesquels j R est un groupe phényle ou un groupe 2-thiényle.
| (g) Les groupes [[[3—substitué—2—oxo-1- 1 " imidazolidinyllearbonyl]aminoJarylacétyle répondant à ] 25 la formule :
H - O
; h IJ 00c III II / \ -C-CH-NH-C-N N-R, I I I k R CH2-CH2 30 g dans laquelle a la signification définie ci-dessus es et représente un atome d^ydrogène, un groupe alkyl-!; sulfonyle, un groupe arylméthylène—amino (c1 est—à—dire un groupe —N=CH—R^ où R a la signification définie ci—
! tu S
1 * /\ \ I ί j ί . 14 I · [ 0 dessus)j un groupe -C-R^ (où représente un atome j d’hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe alkyle ; substitué par un atome d’halogène), un groupe aroma- i j 5 tique (comme défini pour R ci-dessus), un groupe I — ë» alkyle ou un groupe alkyle substitué (le groupe alkj^le ij ji est substitué par un ou plusieurs atomes d’halogènes, [j |j groupes cyano, nitro, amino ou mercapto) .
; Les groupes [[[3-substitué-2-oxo-l-imida- j; 10 zolidinyljcarbonyl]amino]arylacétyle préférés répondant
ji à la formule ci—dessus englobent ceux dans lesquels R
est un groupe phényle ou un groupe 2-thiényle. Sont |· également préférés, les groupes dans lesquels R^. est un atome d’hydrogène, un groupe méthylsulfonyle, un groupe 15 phénylméthylène-amino ou un groupe 2-furylméthylène-amino.
Les expressions "sel” et "sels" désignent des sels basiques formés avec des bases inorganiques et organiques. Ces sels englobent les sels d’ammonium, ' 20 les sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium ji et de potassium (qui sont préférés), les sels de métaux |j alcalino-terreux tels que les sels de calcium et de j magnésium, les sels formés avec des bases organiques, ! r par exemple, le- sel de dicyclohexylamine, les sels de {' ; 25 benzathine, de N-methyl-D-glucamine et d’hydrabamine, les sels formés avec des acides aminés tels que l’argi-^ nine, la lysine et analogues. Les sels non toxiques i ,ΐ et pharmaceutiquement acceptables sont préférés, encore j: que d’autres sels soient également utiles, par exemple, j: 30 pour isoler ou purifier le produit, 1 j ;! On forme les sels de la manière habituelle ! en faisant réagir le produit sous forme de son acide libre avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée fournissant le cation désiré dans un solvant ] * 35 ou dans un milieu dans lequel le sel est insoluble, - : ✓—v fr 15 ou encore dans l’eau, puis en éliminant l’eau par lyophilisation. En neutralisant le sel avec un acide insoluble tel qu’une résine échangeuse de cations sous la forme hydrogène (par exemple, une résine d’acide 5 polystyrène-suifonique telle que la résine "Dowex 50”) ou avec un acide aqueux et par extraction avec un solvant organique, par exemple, l’acétate d’éthyle, le dichlorométhane ou analogues, on peut obtenir la forme d’acide libre et éventuellement former un autre sel. i 10 Comme indiqué tout au long de la présente I spécification, il est entendu que les β—lactames corn— j portant, en position 1, un ester du groupe I Rc R, ! 5y/ 0 , # ; -0-C-C00H font partie integrante de la presente xnven— 15 tion. Parmi les esters, il y a, par exemple, les esters alkyliques, alcényliques, alcynyliques, cyclo— alkyliques, (cycloalkyl)alkyliques, R^.-alkyliques, trialkyl-silylalkyliques, mono-, di- ou trihalo-alky— liques, hydroxyalkyliques, alcoxyalkyliques, carboxy— 20 alkyliques, alcoxycarbonylalkyliques, diphénylméthoxy— carbonylalkyliques, carbamoylalkyliques, alkylcarbamoyl-alkyliques, dialkylcarbamoylalkyliques, indanyliques, j phényliques, phényliques substitués, phénylalkyliques, i - (phényle substitué)alkyliques, R ycarbonylalkyliques, de 1 λ* ! 25 0 ‘ I* —CH-O-C—Y, [où Y_ représente un atome d’hydrogène, un î τ’ «5 î Y3 i, groupe alkyle ou un groupe phényle et Y^ représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe cycΙοί, 30 alkyle, un groupe (cycloalkyl)oxy, un groupe phényle i; i: ou un groupe alcoxy, ou ensemble Y^ et Y^ représentent — (CiE^)^-, “Ch=CH-, ou ^ ] et de ir ! Ιό ! ο
X
I ο ο ί -CH_1 ---[__Υ, .
! 5 Υ3 j ' Les esters hydrolysables sont ceux pouvant ! être hydrolysés in vivo pour donner 1*acide carboxy— I , , j " lique apparente j ils exercent l’activité antibiotique | ^ * · i de l’acide carboxylique apparente. Suivant 1* invention, 10 on envisage d’utiliser des esters non hydrolysables (esters qui ne s’hydrolysent pas in vivo en acide carboxylique apparenté) comme produits intermédiaires $ certains d’entre eux sont également actifs comme anti— ji biotiques· 15 Les ß-lactames comportant un substituant R- R/ 5\ / 6 ; -0-C-C00H (ou un de ses esters ou de ses sels) en posi- j \ r tion 1 et un substituant amino ou acylamino en position ] 3 contiennent au moins un centre chiral, à savoir i î 20 l’atome de carbone (en position 3 du noyau ß-lactame) j auquel le substituant amino ou acylamino est fixé.
|i La presente invention concerne les ß—lactames qui ont I , , I été décrits ci-dessus et dans lesquels la stereochimie jj au centre chiral en position 3 du noyau ß—lactame est ! 25 la même que la configuration apparaissant à l’atome de carbone en position 6 des pénicillines obtenues naturel-lement (par exemple, la pénicilline G) et que la confi-r| guration apparaissant à l’atome de carbone en position j 7 des céphamycines obtenues naturellement (par exemple, !· 30 la céphamycine C).
I En ce qui concerne les ß—lactames préférés j de formule I, les formules structurales ont été repro duites pour montrer la stéréochimie apparaissant au centre chiral en position 3· Suivant la nomenclature t] < 35 convenue, les composés de formule I dans lesquels R£ Ç * 17 ί * est un atome d'hydrogène,ont la configuration S, tandis que les composés de formule X dans lesquels est un groupe méthoxy, ont la configuration R.
J Rentrent également dans le cadre de la I 5 présente invention, les mélanges racémiques contenant les ß-lactames décrits ci-dessus.
; Les ß-lactames comportant un substituant \ R5x/6 j- -O-C-COOH (ou un de ses esters ou de ses sels) en posi- j 10 tion 1 du noyau ß-lactame et un substituant acylamino •i f en position 3 du noyau ß—lactame agissent contre une | gamme d'organismes gram-négatifs et gram-positifs·
i R5\ -A
; Le substituant -0-C-C00H (ou un de ses esters ou de 15 ses sels) est essentiel pour l'activité des composés de la présente invention.
j! Les composés de la présente invention peu— | * vent être utilisés comme agents en vue de combattre Îles infections bactériennes (y compris les infections 20 des voies urinaires et les infections des voies respi— ! ratoires) chez des espèces de mammifères tels que les ! animaux domestiques (par exemple, les chiens, les chats, les vaches, les chevaux et analogues), de même que chez I " l'être humain.
Li 25 Pour combattre les infections bactériennes r chez des mammifères, on peut administrer un composé r I suivant l'invention à un mammifère qui en nécessite, j en une quantité d'environ 1,4 à environ 350 mg/kg/jour, j] de préférence, en une quantité d'environ 14 à environ te K 30 100 mg/kg/jour. Avec la nouvelle famille de ß-lactames W de la présente invention, on envisage également d'adop- ter tous les modes d'administration qui ont été utilisés P dans le passé pour acheminer les pénicillines et les ! céphalosporines au siège de l'infection. Parmi ces i _ | λ 35 méthodes d'administration, il y a l'administration par i I ‘ 18 » t voie orale, l’administration par voie intraveineuse, l’administration intramusculaire et l’administration par suppositoire.
Les ß-lactames de la présente invention 5 peuvent être préparés à partir d’un acide aminé répon dant à la formule :
II R0 OH
· UR<
R NH—Ç -&-—R
1 | 3
ryCC--OH
10 · °^ , Lorsque R^ est un atome d'hydrogène, le groupe amino est tout d'abord protégé avec un groupe protecteur classique (par exemple, un groupe t-butoxy-carbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe o-15 nitrophénylsulfényle, etc.) pour obtenir un composé répondant à la formule : »
III R„ OH
r I xn'R4 A^NH-ÇH-C—R3
20 “0H
dans laquelle désigne un groupe protégeant le groupe ; amino ou l'atome d'azote. Dans la formule IIX et dans toute la présente spécification, le symbole "A^" désigne un groupe protégeant l'atome d'azote ou le groupe ' 25 amino. Pour certains produits de formule J, le groupe acyle désiré "R^" peut être utilisé comme groupe protecteur "Aj" et ainsi, il peut être incorporé au début ; de la séquence réactionnelle.
S
[ On fait ensuite réagir le groupe carboxy d'un \ 30 acide aminé protégé de formule III ou de sa contrepartie j dans laquelle R^ est un groupe acyle, avec une amine répondant à la formule : - IV y-o-nh2.
Dans la formule IV et dans toute la présente 35 spécification, le symbole "Y" désigne, entre autres, un !9 fr » groupe benzyle, un groupe trityle, un groupe piva-; loyle, un groupe -CH^CHCnhLA^) CO^alkyle, un groupe ! t-butyle, un groupe p-nitrobenzvle, un groupe benz- ! hydryle, un groupe 2-cyanoéthvle, un groupe 2-tri- 5 méthylsilyléthyle, un groupe trichloréthyle ou un ; groupe p-anisyle (le symbole "A2" désigne un groupe j protecteur de l'atome d'azote). La réaction se dé- j roule en présence d'un agent de couplage tel que le j: l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide ou le j 10 - dicyclohexylcarbodiimide et elle donne un composé ré- j pondant à la formule :
i v R OH
i - XR.
j R1-NH-Ç-C—R3 15 -NH-O-Y .
On transforme le groupe hydroxy d'un composé I . de formule V en un groupe qui s'éloigne#en utilisant# i' par exemple, un réactif classique tel que le chlorure || 20 de méthane-sulfonyle (le groupe méthane-sulfonyle est II désigné ci-après par l'abréviation "Ms").
; Le composé complètement protégé répondant à
T
l la formule : \ VI - R OMs 25 r U'e4 R^NH-Ç -C—R3
/C-NH-O-Y
est cyclisê par traitement avec une base, par exemple, ; 30 le carbonate de potassium. De préférence, on effectue la réaction dans un solvant organique tel que l'acétone ! dans des conditions de reflux et on obtient un composé 1 répondant à la formule : 2° i i i i j VII |2 ?4 1 R.-NH-C -Ç—-R, 9 J- | î fä 1-N-O-Y .
;i X
1 ς
a D
I En variante, on peut effectuer la cycli- 1 sation d’un composé de formule V sans transformer § ΐ tout d’abord le groupe hydroxy en un groupe qui
I s’éloigne. Le traitement d’un composé de formule V
| 10 avec la triphénylphosphine et 1’azodicarboxylate de I diéthyle ou le tétrachlorure de carbone donne un com- J posé de formule VII.
| Les deux procédés décrits ci-dessus pour la s i ^ J cyclisation d’un composé de formule V donnent lieu à î 15 l’inversion de la stéréochimie.des substituants et î 4 J La réduction sélective d’un composé de !l » formule VII (en adoptant une hydrogénation catalytique i I si Y est un groupe benzyle, ou par traitement avec une l'i 20 base telle que le sulfure de sodium ou l’hydroxyde de sodium si Y est un groupe pivaloyle, ou avec DBU si Y est un groupe -CH2CH(NHA2)C02alkyle) donne le composé correspondant répondant à la formule : vin- r2 |4
I 25 R-NH-C-G—R
jf· 1 2 I ! 3 :ï —N-0H · io L’alkylation d’un acide hydroxamique de formule VIII avec une forme activée et protégée (au 8 30 besoin) d’un composé répondant à la formule : I IX Rc 0 B tau
I CH-C-OH
il - I
r6 peut être effectuée en formant tout d’abord 1’anion de 35 l’acide hydroxamique avec une base appropriée, puis en 2 sii 21 » i faisant réagir le composé obtenu avec une forme acti- j vée d’un dérivé d'acide acétique de formule XX. Les formes activées et protégées de composés de formule . IX répondent à la formule IXa ! 5 RC 0 IJ τι ! V? - C-0Ï6 i *« j dans laquelle Y_ représente un groupe approprié qui s’éloigne, tel qu’un atome d'halogène (de préférence, j 10 le brome ou le chlore), un groupe mésylate ou triflate, ; ou n’importe quel autre groupe qui s'éloigne,bien con nu dans la technique et Y^ représente un atome d’hydro-jj gène ou un groupe ester. Le procédé d'alkylation ci- dessus a été décrit comme une séquence à deux étapes, 15 mais les deux étapes peuvent être effectuées simultanément. Le produit obtenu répond à la formule : ; X R.
f « —2 =4 ! R -NH-C--C-R3 ! 20 R5n /R6 C--N-0—C-C-OY.' f H 6
I CK O
I La déprotection du substituant 3*~aniino d’un j v composé de formule X peut être effectuée en utilisant >! 25 des techniques connues. Si, par exemple, le groupe protecteur est un groupe t-butoxycarbonyle, on peut utiliser l'acide trifluoracétique pour déprotéger le j groupe amino, Si le groupe protecteur est un groupe I benzyloxycarbonyle, on peut adopter une hydrogénation f 30 catalytique (par exemple, avec du charbon palladié), ISi le groupe protecteur est un groupe o-nitrophényl- sulfényle, on peut utiliser l’acide p-toluène-suifοι; nique en combinaison avec le p-thiocrésol. Le composé déprotégé répond à la formule : ί / I · ^ * r» r, ™ |2 ?4 nh2-ç---c-r3 I R5 /6 yC-N-0—C-C-OY.
Z/' li 6 5 ° et il est un produit intermédiaire clé pour préparer les composés de la présente invention. Les composés de formule XI font partie intégrante de la présente invention.
10 On peut adopter des techniques d’acylation bien connues pour transformer un composé de formule XI en un composé correspondant répondant à la formule XII : XII ^ ic r
D R, -NH-C-C-R
1 I 3 I r5 r6 tf*-M-O-tÉÇ-OYj .
; · o i i 20 dans laquelle est un groupe acyle. Parmi les techniques exemplatives, on mentionnera la réaction avec un acide carboxylique (R^-OH) ou un halogénure d’acide i carboxylique ou encore un anhydride d'acide carboxy lique correspondant. Les réactions avec un acide 25 carboxylique se déroulent plus aisément en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide, ainsi qu'en présence d'une substance capable de former, j; in situ, un produit intermédiaire réactif tel que le [: N-hydroxÿbenzotriazole ou le K—hydroxysuccinimide.
j 30 Lorsque le groupe acyle (R. ) contient une fonctionna- i * lité réactive (par exemple, des groupes amino ou car— : boxy) , il peut être nécessaire de protéger tout d'abord ' ces groupes fonctionnels, puis d'effectuer la réaction d'acylation et enfin, de déprotéger le produit obtenu.
:: //" _ «/ 23 * »
La déprotection du groupe d'acide carboxy— lique suivie d'une estérification (éventuelle) donne ; les produits désirés de formule I.
ï Des procédés d'estérification sont illustrés 5 dans les exemples.
Il existe d'autres moyens en vue de trans-! former un produit intermédiaire de formule X en un j produit de formule I. Par exemple, on peut faire réagir un composé de formule X avec le K-méthyl-N-tri-! 10 méthylsilyl-trifluoracétamide (MSTFA) et un silane tel | que 1'iodotriméthylsilane pour cliver les groupes "A^" I et "Yg" et obtenir le composé 3-triméthylsilylamino ; correspondant qui peut être acylé en utilisant les procédés décrits ci-dessus.
15 Les produits de formule I dans laquelle est un groupe méthoxy, peuvent également être préparés à partir du composé correspondant de formule VII dans laquelle est un atome d'hydrogène. L* halogénation (de préférence, la chloration) de l'atome d'azote amido 20 d'un composé de formule VII donne un composé répondant à la formule : II XIII ci r4 il R.-N-CH-C-R- h 1 I I 3 ü - - b-N-O-Y .
ί 25
Des réactifs et des procédés de N—chloration d'amides sont bien connus dans la technique. Comme réactifs, on mentionnera, par exemple, 1'hypochlorite de tert—butyle, l'hypochlorite de sodium et le chlore, 30 La réaction peut être effectuée dans un solvant organique (par exemple, un alcanol inférieur tel que le inéthanol) ou dans un système solvant à deux phases (pa'r exemple, 1 ' eau/chlorure de méthylène) en présence d'une base telle que le borate de sodium à 10 molécules 35 d'eau. De préférence, on effectue la réaction sous / 24 a * pression réduite.
La réaction d’un composé de formule XIII avec un agent de méthoxylation, par exemple, un métho-xyde d’un métal alcalin, donne un composé (en combinai-5 son avec son énantiomère si et R^ sont identiques ou si le composé de formule XIII est un mélange racémique) répondant à la formule : XIV 5ch3 §4 VNH-f-f-R3
io i-N-o-Y
La réaction peut être effectuée dans un solvant organique, par exemple, un solvant organique polaire tel que le tétrahydrofuranne, à une température 15 réduite.
En variante, on peut transformer un composé de formule VII en un composé de formule XIV en utilisant un procédé à une seule étape. On peut tout d’abord mélanger l’agent de méthoxylation avec un composé de 20 formule VII, puis ajouter le réactif de N-chloration au mélange réactionnel.
La transformation d’un composé de formule XIV en produits désirés de formule I (ou en un de leurs esters) peut être effectuée en adoptant les procédés 25 décrits ci-dessus pour la transformation d’un produit intermédiaire de formule XIV en un produit suivant la présente invention.
Une autre méthode en vue de préparer les composés de la présente invention comprend une synthèse 30 plus directe des composés de formule X. La réaction d'un acide aminé N-protégé de formule III avec un composé formé par la réaction d'un composé de formule IXa avec le N-hydroxyphtalimide, suivie d'une réaction avec l’hydrazine, donne un composé répondant à la formule : / Z''· 25 I ! j.
i i.
i- » II XV R2 oh 1 : i.......
I R.-NH-C-C v i 1 I \ fi R, Rc Rc B I 3 v5 / 6 Ί ς .C-NH-0 C—C-OY- J' 11 6 I ° ° I En suivant les procédés décrits ci—dessus, | on peut transformer le groupe hydroxy d’un compose de j formule XV en un groupe qui s1 éloigne, et l’on peut i 10 cycliser le composé obtenu pour former le composé cor-
Irespondant de formule X.
Les matières de départ de formule XI peuvent être aisément obtenues en adoptant des procédés ; ï bien connus dans la technique (voir, par exemple, 15 "Synthesis", page 216 (1979) et ”J, Org. Chem.’1, 44: : 3967 (1979)).
Les tableaux ci-après donnent des composés jj * de la présente invention qui ont été préparés en adop- } tant la méthodologie décrite ci-dessus. Cette métho- |j 20 dologie est, en outre, illustrée par des composés (j j spécifiques donnés dans les exemples qui suivent les | tableaux. Dans les composés indiqués dans ces tableaux, | la stéréochimie des oximes est syn.
I ! ï! /.
| · I' ; i i i ; i à « a
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i ; i ? 26
TABLEAU I S--O
s* ix^ 5 ,CH3
N
\
9 J N O
I / X 11 Γ--Μ K O O-CH -C-O^ÎC^ Λ £
10 "chJ
CH2CH3 I chcch3)2 | CH2CF3
! O
i I
ic CH2è"NH2 : ct^cc^^
! = CH CO CH
i c(ch3)2cc|^ | ' C(CH3)2C02CE13
O
2o n C(CH3)2^_NH2 c(ch3)2co2ch-4_<Q) )2
' - U
E
j \ |i
B
|î
Ji 27
TABLEAU II
s-n 0 I I,
AA
H N A j! NH CH
r 2 l; ---3 5 N l \ f
Ο λ N O
I A \ Il
CH O O-CH -C-O-R
3 2 y
R
--y_- ch3 10 CH2CH3 cekch3)2 C(CH3)3 -ch2ch2ch3 CH =CHCEI_ » 40
O
II
CH2-C-0-C(CH3)3 jcû
20 CH2CSCH
CH(CH2CH3)2 25 ch2chcch3)2 CH C(CH_)
CH2CH(CH2CH3)2 : CHZA
(a\ !^ β ,ïi I TABLEAU II' (suite) ! --Vp, I CH2-0 « fi 1 5 CH2CF3 1 /ΓΛ
Il CH2CH2C1
i 10 CH CH2OH
I ch2œ2och3 I CH2CH2Si(CH3)3 ï CH-CH--N Æ 2 2 -a 15 — ï 33
i . CH -O-CH
S Z o J ? I 20 CH2-0-C-CH3 I çh3 0 I CH-0-C-CH3 I - CH2-oi-C(CH3)3 1 25 ^3 ? 1 CH-0-C-0-CH2CH3 \ü CH, 0 il ! 3 l: rr i CH-O-C-O—C ^ £ N_ I CH_ CH- 1 30 2V:— i 3 i 0^0 ff ö I i ' ! [r ! as j ? i £' | ' !..
» 29 TABLEAU II (suite) y ? !' CH2-C-CH3 S 11 s; 5 CH(CH3)-C-0-CH3
O
11 ; ch2-c-o-ch(ch3)2
- O
i il
J CH -C-O-ŒLCH
2 2 o à 10 ü il CH -C-0-CH(CH CH )
Z Z à Z
| 0 | .CH2-C-O-CH-H0> )2 i CH -C-C^a® : η 15 2
! O
. i II
CH2-C~NH-CH(CH3)2
I O
1 · Il 1 CH2-C-NH-C(CH3)3 il ^
2 O
fl 20 II / \
I CH2-C-N O
J \—-/ io ch2J-nh2 3 25 s ^ CH2-C-0-CH(CH2CH2CH3)2
J CH-, O
4 I 3 II
CH—C-O-CH(CH2CH3)2 ;tj f !·| I ^ ; 30
J
ί TA3LEAU III
S- Ο 5 JTjvJk I NH^ 9H3 5 \ rr
0 J K O
1 y \ h
CH0 O 0-CH--C-0-R
J 2 2 y | CH3 i -ΓΪ— 10 Sel de potassxum ! CH3 j cH(cH3)2 j -ch(ch2ch3)2
I TABLEAU IV
15 -
S-- O
H2N N I NH ^H3 N j ’’
i I
0 J N O
20 1 y \ Il
(I CH..-C-CH a O-CH -C-O-R
:!, 3(3 2 y
1 0=C-0-R
j z
:ï R R
g - —z— - - -y—
K K
25 ; ch3 ch3 CH2CH3 CtI3 ch(ch3)2 ch3 T CH2CH2CH3 CH3
1 CH CH=CH CH
5; 30 22 [: ^ / i » 31 j CH2~0 s 1
„ CH_-C-0-C(CH )_ CH
' = 5 CH* CH{CH3)2 ! CH CH CH(CH3)2 | ch(ch3)2 chcch3)2 CH2CH2CH3 CH(CH3)2 ; ' CHCH CH=CH2 CH(CH3)2 ; 10 CH2C=CH CH(CH3)2 ( ! CHrO ch(ch3)2 ! CH-4—Q )2 CH(CH3)2 î " !S CH -C-0-C(CH3)3 CH(CH3)2
CtI2—t=tch3 CH(CH3)2
V
I CH3 CH(CH2CH3)2 j 20 CH2CH3 CH{CtI2CH3')2 CH(CH3)2 CH(CH2CH3)2 CH CH CH CH(CH CH ) 2 2 3 2 3 2 i CH CH=CH CH(CH CFI ) i 2 2 2 3 2 I - CH ChCH- CH(CH2CH3)2 25 Ct,2-0^ CH'Œ2CH3>2 ! CH-hQ)2 CH(CH2CH3)2
O
1. Il I CFI2-d-Q-C(CH3)2 CH(CFI2CFI3)2 I CH2—CH(CH2CH3)2 j 30 V° l / î » 32 TABLEAU V S- 0 5 h2»-^n^Y ,,ch3 N ‘ γη n Νχ 1 yy 0 0-CH2-C-0-Ry o=c-o-rz 10 —^2— —^—
Sel de potassium Sel de potassium ch3 ch(cei3)2 cH-(Y))2 chcch3)2
O
II
ir CH„-C-0-C(CH ) CH(CH ) 5 ch3 ch(ch2œ3)2 CH-t^)>)2 CH(CH2CH3)2
CJ
ch2-!:-o-c(ch3)3 ch(ch2ch3)2 20 ? Ï CH2-C-0-C(CH3)3 CH2-C-0-C(CH3)3 /
Ls', ! ! ! ί ί Λ /> j * >5 «Î ί . »
! TABLEAU VI
! __. -ΡΙί3 I Γ Ν ί ; 'Ν'0 J Ν Ο
I ch3 ^o-c^-ü-cRP
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TABLEAU VII
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10 ~3 —4_ —S —A —x H CH3 H H CH3 H CH3 CH3 CH3 CH3 H CH3 CH3 H CH3 H CH (H. CH.,) CH- (mélange diasiéréo— i; isomère) 15 H CFI. H CH. CH_ 3 3 3 .O û> H CFI3 H H C (CPI3 ) 2-c(^i\ i H ch3 h c2h5 C( ch3)2-co^’k^ 1 ' h ch3 c2h5 h c(ch3)2-co|* [] H CH (H. CH) C(CH ) -cd^ È2o ^ a J ^ (mélange diasiéréoisomère) I HH CFI3 CH3 CH3
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H TABLEAU VIII
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20 XÇ J-N O
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CH O O-CH -C-O-R
0 o y -3_ -4 Tl CH3 H Sel de potassium H CH2CH3 Sel de potassium 3 25 H CH(CH3)2 Sel de potassium 1 ~ H CH2CH2CH3 Sel de potassium k H CH_N Sel de potassium I H ch2-o-ch3 ch3 I ^ 1 !| % l\ liCj ί 36
TABLEAU X
S-1 Ο 1 · 1 \ 3 5 t» X»'' ^ »'k ,CH3 : ? f Ί K5 ° h O -N il g 1 // \ I! Û @ ? R ° o-ch-c-o^k
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I H C(CH3)2-CcBP
j F C(CH3)2-Co|k® | Exemple 1 | Acide [3S(z)]-[[3-[[(2 -amino-4—thiazolyl)(méthoxy— i 15 imino ) -acétyl] amino j -2-oxo-l—azétidinyl] oxy] acétique, ester 1,1—diméthyléthylique.
| A) Hydroxamate d’Q-(t-butyÎoxycarbonyl—méthyl)-q-N- | » (b enzyloxycarbonyl)-L-sérine 'i A une température de 0-5°C, on verse goutte *3 Ι 20 à goutte une solution de 57»5 g (0,28 mole) de dicyclo- T; * j hexylcarbodiimide dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec, jij dans une solution de 66,9 g (0,28 mole) de N-a—(benzyl— iw >| oxycarbonyl)—L—sérine, de 42 g (0,28 mole) d’hydrate 1 ^ de 1—hydroxy—benzotriazole et de 41*2 g (0,28 mole) i 25 d’aminoxyacétate de t-butyle dans 1,4 1 de tétrahydro furanne sec. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On élimine le précipité i (dicyclohexylurée) par filtration et on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans de l’acé- j 30 täte d’éthyle, on le lave avec du NaHC0„ à 5% et avec 1 . *5 de l’eau. Par séchage sur du MgSO., puis par filtra— i 4 |- tion et évaporation, on obtient une huile brute qui se ! solidifie lorsqu’on la traite avec un mélange glacé (l;2) d’éther et d’éther de pétrole ’9 rendement : 35 83,6 g ; point de fusion : 64-68°C.
j- 37 * * IB) Acide (S)—[3-[(benzyloxycarbonyl)amino-2-oxo-l—
azétidinyljoxyjacétique, ester 1,1-diméthyléthylique | Méthode I
| On ajoute 26,2 g (0,1 mole) de triphényl- 15 phosphine à une solution de 36,8 g (0,1 mole) d’hydro- xamate d1 0-(t-butoxycarbonylméthyl^a-N-Cbenzyloxy-carbonylJ-L-sérine dans 500 ml d1acétonitrile sec.
IA la température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 20,9 ml (0,15 mole) de triéthylamine 10 et de 9*7 ml (0,1 mole) de tétrachlorure de carbone dans 50 ml d*acétonitrile sec et on agite le mélange pendant une nuit, puis on l1 évapore sous vide. On
Il dissout le résidu dans du chloroforme, on le lave avec ' 1 || une solution tampon aqueuse dlun pH de 4 (citrate/HCl), 1; ) 15 on le sèche sur du MgSO. et on le filtre. Ensuite, on j __ 4 j . élimine le solvant sous pression réduite et l’on sou- ji met le résidu à une chromatographie sur du gel de sili— = ce avec un mélange 2:1 d’éther et d’acétate d’éthyle.
| Par recristallisation du produit dans un mélange i 20 d'éther et d’éther de pétrole, on obtient des cris — i| taux incolores ; rendement : 20,6 g ; point de fusion : j.j 87-88°C.
J Méthode II
| ” On ajoute 4*75 g (60 millimoles) de pyridine ?j 25 sèche a une solution de 11,05 g (30 millimoles) d’hy— droxamate d ’ 0- (t-butyloxycarbonylméthyl)-cx-N- (benzyl- | oxycarbonyl)-L-sérine dans 150 ml de dichlorométhane | sec. A une température de 0°C, dans ce mélange, on | verse goutte à goutte une solution de 6,8 g (60 milli- | 30 moles) de chlorure de méthane—suifonyle dans 6 ml de I dichlorométhane. On agite le mélange pendant une nuit i à la température ambiante., on le verse dans de l’eau || glacée et on l’extrait plusieurs fois avec du dichloro— méthane. On lave deux fois la couche organique combi- I 35 née avec du HCl dilué, avec de l’eau, avec du NaHCO^ à
H
N
36 i » I 5% et à nouveau avec de l’eau, puis on la sèche sur du MgSO^. Par filtration et concentration sous vide, j on obtient une huile qui se solidifie par agitation j avec de l’éther : 9j4 g ; point de fusion : 92-94°C· j 5 On verse goutte à goutte ce produit combiné > “ avec le produit d’une deuxième opération (au total : [ 11,2 g j 26 millimoles) dans 50 ml d’acétone sèche, ! dans une suspension portée à reflux et constituée de ! 21,1 g (0,15 mole) de carbonate de potassium anhydre 10 dans 100 ml d’acétone sèche. On agite vigoureusement i I le mélange et on . le porte au reflux pendant 1,5 heure, j puis on le refroidit à la température ambiante, on le filtre et on l’évapore sous vide. On dissout le résidu dans de l’éther, on le lave avec de l'eau et on le 15 sèche sur du MgSO^· Par filtration et concentration sous vide, on obtient le composé sous rubrique sous forme d'un produit brut que l'on recristallise dans un . mélange d'éther et d'éther de pétrole 3 rendement : j 7,41 g 3 point de fusion : 82-85°C.
i 20 C) Acide [3S(z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy- i imino)acétyl]amino]-2-oxo-1—azétidinyl] oxyj acétique, î ester 1,1-diméthylethylique j On dissout 1,4 g Ü4 millimoles) de l’ester ï 1,1-diméthyléthylique de l’acide (S)-[[3-[(benzyloxy- 25 carbonyl)amino]—2-oxo—1-azétidinyl]oxy]acétique dans 25 ml de diméthylformamide sec et on hydrogène avec 1 g de charbon palladié à 10% comme catalyseur. Après ; 20 minutes, on filtre le catalyseur et on ajoute un mélange de 4j4 miULmoles d’acide (Z)-2-amino-o:-(méthoxy-1 30 imino)-4-thiazole-acétique, de 0,15 g (l millimole) d’hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, de 0,8l g (4,4 millimoles) de dicyclohexylcarbodiimide et de 30 ml de diméthylformamide sec. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. Par filtration, 35 on sépare la dicyclohexylurée précipitée et on élimine Λ / i 39 r » i le solvant sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave avec du NaHCO_ à 5% ô ;; et on le sèche sur du MgSO^. Par filtration et éva poration sous vide, on obtient le composé sous rubri-I 5 que qui se solidifie par agitation avec un mélange K _ d'éther et d'éther de pétrole j point de fusion : 120°C (décomposition).
j
Exemples 2-5 ; En suivant le procédé de l’exemple IC, mais I 10 en substituant les composés repris dans la colonne X à
J
* 11 acide (Z)—2—amino-a-(méthoxy-imino)—4—thiazole-acé- 1 tique, on obtient les composés repris dans la colonne ] IX.
i
I Colonne I Colonne II
i 15 2. Acide (Z)-2-amino-a- Acide [3S(Z)]-[[3-[[(2- [[2—(diphénylméthoxy)- amino—4—thiazolyl)—[[2— 1,1—diméthyl-2-oxo- (diphényl—méthoxy)—1,1— ! éthoxy]imino]-4-thia- diméthyl—2-oxo-éthoxy]— 1 ® ! zole-acétique imino]—acétyljamino]—2— ! j 20 oxo-1—azétidinyljoxy]acé- *1 tique, ester '1,1—diméthyl— si j éthylique ; le produit est fl ,j une huile.
Λ i __ 3. Acide (R)-a-[[ (4“éthyl- Acide [3S(R)]-[[3-[[[[(4- M 25 2,3-dioxo-l-pipérazinyl)- éthyl-2,3-dioxo-l~pipérazi- |i carbonyl] amino] benzène- nyl)-carbonyl] amino] phényl- ; acétique acétyljamino]—2—oxo—1— H azétidinyljoxy]acétique, }| ester 1,1—diméthyl éthyli— 1¾ y 30 que j point de fusion : ^ 100°C (décomposition).
il T]
H
t i 40 j:
Colonne I Colonne II
i 4* Acide phénylacétique Acide (S)-[[3-[(phényl- acétyl)amino]-2-oxo-l—
t J
i azétidinyl]oxy]acétique, | 5 ester X,1 —diméthyléthyli— ! que ; point de fusion : l 53-56°C (décomposition), j 5* Acide ct-[ [ [ (4-méthoxy- Acide (S)-[[3-[[[[[(4-mé- ! phényl)méthoxy]carbo- thoxyphényl)méthoxy]carbo- j 10 ' nyl]amino]benzène- nyl]amino]phénylacétyl]ami— acétique no]-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]- | acétique, ester 1,1-dimê- | thyléthylique, point de I fusion : 55-62°C, ί 15 Exemple 6
Acide (3S—trans)—[[3—[(benzyloxycarbonyl)amino]—4— j méthyl-2-oxo-l-azétidinylJ oxyj acétique, ester 1,1— j : diméthylique I A) Hydroxamate d’0-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N- i | 20 (benzyloxycarbonyl)-L-thréonine_ | En suivant le procédé de 1*exemple IA, 1 mais en substituant la N-a-(benzyloxycarbonyl)-L~ i a thréonine à la N-ct- (benzyloxycarbonyl)-L-sérine, on Û ; obtient le composé sous rubrique sous forme d'une 25 huile que l'on solidifie par agitation pendant une nuit avec un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole ; point de fusion : 57-58°C, B) Acide (3S-tnans)-[[3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl—2-oxo—1—azétidinyl]oxy]acétique, ester 1,1 — * 30 diméthyl éthylique_
En suivant le procédé de l'exemple IB Ί (méthode i), mais en substituant 1'hydroxamate d'O- (t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(b enzyloxycarbonyl)-L—thréonine à 1'hydroxamate d'0-(t—butyloxycarbonyl-35 mêthyl)-cc-N— (benzyloxycarbonyl)-L-sérine, on obtient
. '“N
i 41 J: * I le composé sous rubrique. Après chromatographie^ ! ...
La lë produit huileux cristallise après quelques semai— n ί nés de conservation dans un réfrigérateur i point de l fusion : environ 30°C.
'jj 5 Exemple 7 j Acide (S)— [ [3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-2-oxo-l- | azétidinylloxylacétique, ester diphénylméthylique g A) Hydroxamate d1O-(dxphénylméthoxycarbonylméthyl) — a— \ N- (b enzyloxycarbonvlméthyl) -L-sérine_ J" 10 En suivant le procédé de 1* exemple 1A3 mais Îen substituant 11 aminoxyacétate de diphénylméthyle à l’aminoxyacétate de t-butyle, on obtient le composé sous rubrique sous forme d'une huile brute.
$ | B) Acide (S)-[[3-[ (benzyloxycarbonyl)amino]—2-oxo-l— ' 15 azétidinylloxylacétique, ester diphénylméthylique
En suivant le procédé de l’exemple IB (méthode II)3 mais en substituant 1’hydroxamate d'0- <i ’ (diphénylméthoxycarbonylméthyl)—α—N—(benzyloxycarbo— i j nylméthyl)—L—sérine à 1'hydroxamate d’0—(t—butyloxy— 20 carbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine, on fi k obtient le composé sous rubrique sous forme d’une i huile.
Exemple 8 ' Acide (3S-tran^-2-[[3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-4- 25 méthyl—2—oxo-1—azétidinyl] oxyj— 2—méthylpropanoi'que, L ester diphénylméthylique j,i A) Hydroxamate d10-[1-méthyl-1-(diphénylméthoxycarbo- |t$ jgl nyl)éthyll-K-y-(benzyloxycarbonyl)—L-thréonine_ § En suivant le procédé de l’exemple lAa 1 30 mais en substituant la N—a—(benzyloxycarbonyl)-L— B thréonine et 11 aminoxy-isobutyrate de diphénylméthyle P à la N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et à l’aminoxy— ^ acétate de t-butyle., on obtient le composé sous rubri que que l’on dissout dans de 1’acétonitrile sec5 que
O
s 35 l’on sèche sur des tamis moléculaires (3A) et que l’on : i / ! ^ 3 42 fr évapore sous vide pour obtenir une huile brute, B) Acide ( 3S-trans)-2-[ 3-[ (b enzyloxycarbonyl)amino]- 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-2-méthylpropanoïque, ester diphénylméthylique____
5 En suivant le procédé de 1*exemple IB
* (méthode l), mais en substituant 1'hydroxamate d’O- [ 1 -méthyl-1 - ( diphény lméthoxy carb onyl ) éthyl] -a-N— (benzyloxycarbonyl)-L-thréonine à 1'hydroxamate d’O-(t-butyloxycarbonylméthyl]-a-N- (b enzyloxycarbonyl)-Ι-ΙΟ sérine, on obtient le composé sous rubrique. Par recristallisation, dans un mélange d'éther et d’éther de pétrole, du produit purifié par chromatographie, on obtient des cristaux incolores d’un point de fusion de 115°C (décomposition), 15 Exemple 9
Acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2—oxo-l-azétidinyljoxy acétique, ester diphe— = nylméthylique A) Hydroxamate d1 0-[l-méthy 1-1— (diphénylméthoxycarbo— 20 nyl) éthyl]—q-N-(t-butyloxycarbonyl)-L-thréonine_
En suivant le procédé de l’exemple IA, mais en substituant la N-a-(t-butyloxycarbonyl)-L-thréonine et 1’aminoxyacétate de diphénylméthyle à la N-a- (b enzyloxycarbonyl )—L—sérine et à 1’aminoxyacétate de 25 t-butyle, on obtient le composé sous rubrique d’un ; point de fusion de 87—92°C, B) Acide (3S-trans)-[Γ3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4- méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ester diphényl-méthylique__
\ 30 En suivant le procédé de l’exemple IB
j (méthode X), mais en substituant 1’hydroxamate d’0- [ [ 1-méthyl—l— (diphény lméthoxy carb onyl) éthyl] -a-N- (t— • butyîoxycarbonyl)-L-thréonine à l’hydroxamate d’0- (t-butyloxycarbonylméthyl] -a-N- (b enzyloxycarbonyl ) — L-j 35 sérine, on obtient le composé sous rubrique sous forme ; ! 1 \ ä » 43 d’une huile incolore qui cristallise par agitation avec de l’éther de pétrole 5 point de fusion î 73-74°C.
Exemple 10
Acide (3S-trans) —1~ Γ3—Γ (benzyloxycarbonyl)amino]—4— 5 méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxyjacétique, ester méthyli que A) Hydroxamate d1 0-(méthoxycarbonylméthyl)-a-N- (benzyl- oxycarbonyl) -L-thréonine__
En suivant le procédé de l’exemple IA, mais 10 en substituant la N-cc- (b enzyloxycarbonyl)-L-thréonine et 1’aminoxyacétate de méthyle à la K—a—(benzyloxycarbonyl)— L—sérine et à 1’aminoxyacétate de t—butyle, on obtient le composé sous rubrique d’un point de fusion de 99-100°C.
15 B) Acide (3S-trans)-[ Γ 3—{~ (benzyloxycarbonyl) amino ~1-4-
méthyl-2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, ester méthylique j En suivant le procédé de l’exemple IB
(méthode I), mais en substituant 1’hydroxamate d’0- ! (méthoxycarbonylméthyl)-a-N- (b enzyloxycarbonyl)—L— ! 20 thréonine à 1’hydroxamate d’0-(t-butyloxycarbonyl- i méthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine5 on obtient ' le composé sous rubrique sous forme d’une huile inco lore.
Exemple 11 25 Acide (S)—[[3-[(phénylacétyl)amino]—2-oxo—l-azétidi— nylj oxy]acétique, ester diphénylméthylique T) Hydroxamate d1 0-(diphénylmêthoxycarbonylméthyl)-a- N-(phénylacétyl)-L-sérine_
En suivant le procédé de l’exemple IA* mais 30 en substituant la N-a-(phénylacétyl)-L-sérine et 11aminoxyacétate de diphénylméthyle à la X-a-(benzyloxycarbonyl)— L-sérine et.à 1’aminoxyacétate de t— butyle, on obtient le composé sous rubrique (on a utilisé un mélange de chloroforme et d’acétone comme 35 éluant pour la chromatographie) ; point de fusion : 4 » 44 89-91°C.
B) Acide (S)-[[3~[(phénylacétyl)amino]—2-oxo-l~azéti- dinylloxy]acétique, ester diphénylméthvligue_
En suivant le procédé de l’exemple IB 5 (méthode I) , mais en substituant l’hydroxamate d’O- (diphénylméthoxycarbonylméthyl)-a-N-(phénylacétyl)-L-sérine à l’hydroxamate d’O-(t-butyloxycarbonylméthyl)— a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine, on obtient le composé sous rubrique sous forme d’une huile incolore.
10 Exemple 12
Acide (S)-2-[[3-[(phénylacétyl)amino]-2-oxo-l-azéti- I - - - - - - - -------- . _ . ----- dinyl]oxy]-2—méthylpropanoïque, ester diphénylméthyli— que A) Hydroxamate d’0-[l —méthyl-1—(diphénylméthoxycarbo— 15 nyl)éthyl] —g—N- (phénylacétyl) -L-sérine______
En suivant le procédé de l’exemple IA, mais en substituant la N-a—(phénylacétyl)—L—sérine et | « 1’aminoxy-isobutyrate de diphénylméthyle à la K—a— 1 (benzyloxycarbonyl)-L—sérine et a l’aminoxyacétate 20 de t-butyle, on obtient le composé sous rubrique (on a utilisé un mélange de chloroforme et d’acétone comme j éluant pour la chromatographie) sous forme d’une huile | que l’on dissout dans de 1’acétonitrile sec, que l’on j ·= sèche sur des tamis moléculaires (3A) et que l’on éva— i 25 pore sous vide.
: B) Acide (S)-2-[[3-[(phénylacétyl)amino]-2-oxo-l- azétidinyl]oxy]—2—méthylpropanoïque, ester diphényl— méthylique__
[ En suivant le procédé de l’exemple IB
30 (méthode i), mais en substituant 1’hydroxamate d’O— [1-méthyl-l-(diphénylméthoxycarbonyl)éthyl]-a-K-‘ (phénylacétyl)-L-sérine à l’hydroxamate d’O-it-butyl- oxycarbonylméthyl) —a-N— (benzyloxycarbonyl)-L-sérine, on obtient le composé sous rubrique d’un point de 35 fusion de 63-73°C (décomposition).
\ i /- / l
Ur » 45
Exemple 13
Acide (3S-trans)-T Γ3~[ (phénylacétyljaminol^-méthyl-2—oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique,ester diphénylméthy— ligue 5 A) Hydroxamate d’O-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)—a— K-(phénylacétyl)-L-thréonine_
En suivant le procédé de 1*exemple IA, mais en substituant la N-a-(phénylacétyl)-L—thréonine et 1*aminoxyacétate de diphénylméthyle à la K-a-(b enzyΙ-ΙΟ oxycarbonyl)-L-sérine et à l’amin oxy acétate de t-butylea on obtient le composé sous rubrique d’un point de fusion de 119-122°C.
B) Acide (3^-trans)-[[3~[(phénylacétyl)amino]-4-méthyl— ! 2-oxo—1-azétidinyl]oxy]acétique, ester diphénylméthj’·— 15 ligue_
En suivant le procédé de l’exemple IB (méthode i)} mais en substituant 1’hydroxamate d’O-! 1 (diphénylméthoxycarbonylméthyl)-ce-ÎÎ-(phénylacétyl)-L- thréonine à 1’hydroxamate d’0-(t-butyloxycarbonyl— 20 méthyl)-a—N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérinei on obtient le composé sous rubrique sous forme d’une huile.
Exemple 14
Acide (3S-trans)-2-[[3-[(phénylacétyl)amino]-4-méthyl-: " 2-oxo-l—azétidinylJoxyj—2—méthylpropanoïque, ester • 25 diphénylméthylique ; A) Hydroxamate d’0-[l-méthyl-l-(diphénylméthoxycarbo- I1 nyl) éthyll-oc-K- (phénylacétyl )-L-thréonine_
En suivant le procédé de l’exemple IA, mais en substituant la Jv-α- (phénylacétyl)-L-thréonine et Î30 l’aminoxy—isobutyrate de diphénylméthyle à la N-a- (benzyloxycarbonyl)-L-sérine et à 1'aminoxyacétate de t-butyle, on obtient le composé sous rubrique d’un !' point de fusion de 88°C.
* / ij Z'"” ^ f k.
46 * B) Acide (3S-trans)-2-[[3—[(phénylacétyl) amino] —4— méthyl-2~oxo—1—azétidinyl]oxy]-2—méthylpropanoïque, ester diphénvlméthylique_
: En suivant le procédé de 1*exemple IB
5 (méthode i), mais en substituant 1’hydroxamate d’O-[ 1-méthyl-1 -(iiphénylméthoxycarb onyl ) éthyl]-a-N-(phénylacétyl)-L--thréonine à 1’hydroxamate d’0-(t-butyloxycarbonylméthy1)-a—N-(b enzyloxycarb onyl)—L— sérine, on obtient le composé sous rubrique d’un 10 point de fusion de 7S°C (décomposition).
Exemple 15
Acide [3S(z)]-[[3~[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy-îmino)acétylj aminoJ—2-oxo-l—azétidinylJoxyjacétique, sel de potassium 15 A une température de 0°C, on ajoute 0,20 g , (1 millimole) de N—méthyl-N-triméthylsilyltrifluoracé- tamide (que l’on désignera ci-après par l1abréviation ' MSTFA) à une suspension de 0,20 g (0,5 millimole ; i voir exemple l) de l1ester 1,1-diméthyléthylique de 20 l’acide [3S(z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy-imino)acétyl]amino]-2—oxo-1-azétidinyl]oxy]acéti que dans 5 ml d’acétonitrile sec. On poursuit l’agitation pendant 30 minutes à 0°C et on ajoute 0,10 g (0,5 mil— j ~ limole) d*iodotriméthylsilane. Après agitation pen— 25 dant 30 minutes à la température ambiante, on évapore le mélange sous vide. On reprend le résidu dans 5 ml d’éther absolu et on aj'oute 0,5 ml de inéthanol. Trente ; minutes plus tard, on sépare le précipité par filtra
tion, on le met en suspension dans 5 ml d’eau glacée 30 et on règle le pH à 6,5 avec de 1’hydroxyde de potassium IN. En soumettant cette suspension à une chromatographie à phases inversées sur une résine HP—20 en utilisant de l’eau comme éluant et· en lyophilisant les fractions appropriées, on obtient 120 mg du com-35 posé sous rubrique \ point de fusion : plus de 170°C
» * 47 (décomposition).
= Exemple 16 à Acide [3S(R)]-[[3-[[[[(4_éthyl-2,3-dioxo-l —pipérazinyl)— carbonyl]aminoJphénylacétylJamino]-2-oxo-l-azétidinylJ-| 5 oxy_acétique, sel de sodium jjj On effectue l'élimination du groupe ester '] de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [3S(R)]- t [[3-[[[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l -pipérazinyl)carbonyl]- .5 amino]phénylacétyl] amino] -2—oxo—1 -azétidinyl] oxy] — | 10 acétique (voir exemple 3) en utilisant le MSTFA et I 1'iodotriméthylsilane comme décrit à l'exemple 15.
(Après décomposition du produit silylé brut dans de l'éther au moyen de méthanol, on ajoute 0,5 ml d'oxyde | de propylène et de l'eau glacée et on règle le pH à ;i l5 6,5 avec du NaHCO^ à 5%· On sépare la couche organi— I ' que et on lyophilise la phase aqueuse. Après chroma— 1 tographie sur une résine HP-20 avec un mélange 8:4 | d'eau et d'acétone comme éluant, on obtient un rende—
! ment de 230 mg ; point de fusion : plus de l60°C
^0 (décomposition)·
Exemple 17
Acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[[[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]phénylacétyl amino -4-|| méthyl-2-oxo-l-azétidinylJ oxy acétique, ester 1,1 — diméthyléthylique
On dissout 1,53 g (4ÿ2 millimoles) de l'es-! .; ter 1,1-diméthyléthylique de l'acide (3S-trans)-[ [3- ii [ (benzyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi- | nyl]oxy]acétique (voir exemple 6) dans 20 ml de di— ! 30 méthylformamide sec. Après avoir aj'outé 1,4 g de I charbon palladié (à 10%) comme catalyseur, on fait
Il barboter un courant d'hydrogène à travers la solution pendant environ 1 heure. Après filtration, on ajoute J un mélange réactionnel (3O minutes, 0°C) comprenant [5j /. _ 35 1,34 g (4,2 millimoles) d'acide (R)-a-[[ (4-éthyl-2,3- » % 48 * dioxo-1—pipérazinyl)carbonyl]amino]benzène-acétique, 0,7 g d1hydrate de 1-hydroxy-benzotriazole et 0,92 g (4,4 millimoles) de dicyclohexylcarbodiimide dans 30 ml de diméthylformamide sec, puis on agite le mé-5 lange pendant une nuit à la température ambiante. Par filtration, on sépare l’urée précipitée, on élimine le solvant sous vide et on soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice avec de l’acétate d’éthyle comme éluant. Le produit huileux cristallise 10 par traitement avec de l’éther de pétrole.
Rendement : 0,25 g ; point de fusion : 103-110°C (décomposition).
Exemple 18
Acide [3S-[3ot(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-15 (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2—oxo-1-azéti- dinyl oxy acétique, sel de sodium A une température de 0°C, on ajoute 0,43 ml (2,2 millimoles) de MSTFA à une solution de 0,73 g (2 millimoles) de l’ester 1,1-diméthyléthylique de 20 l’acide (3S-trans)-f Γ3-f (benzyloxycarbonyl)amino~l~4— méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (voir exemple 6) | dans 20 ml d’acétonitrile sec. Trente minutes plus tard, à une température de 0°C, on ajoute 0,56 ml (4,4 millimoles)-d’iodotriméthylsilane et l'on poursuit 25 l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante. Après évaporation sous vide, on dissout le résidu dans 15 ml de tétrahydroruranne sec, on ajoute 0,64 g (2 millimoles) de l’ester de 1-hydroxybenzo-triazole de l’acide (z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-30 thiazole-acétique et l’on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On élimine le solvant sous vide. Après adddition d’éther et d'eau glacée, on règle le pH à 6,5 avec du NaHCO^· On sépare la couche organique et on lyophilise la phase aqueuse.
35 Par chromatographie sur une résine HP—20 avec un mélange '3 » 49 1 8:2 d’eau et d’acétone comme éluant, on obtient le ] J · composé sous rubrique (260 xng) :f Exemple 19 ;3 Acide [3S-[3a(z) ;4ß]]-[[3-[[ (2-amino-4-thiazolyl)- 15 [ (l—carboxy-1—méthyléthoxy)imino acétyljamino]—4— méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxyjacétique, sel disodique 1 ---.--- i| En suivant le procédé de l’exemple 18, mais jâ j, en substituant l’ester de 1— hydroxy—benzotriazole de l’acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméthoxy)-l,1-di-10 méthyl—2—oxo—éthoxy]imino]—4—thiazole— acétique à l’ester de 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-2— amino—a-(méthoxyimino)-4-thiazole-acétique, on obtient le sel de sodium de l’acide [3S-[3a(z),4ß]]- 1 [[3—[[(2-amino-4-thiazolyl)-[ [ 2-(diphénylméthoxy)- . | | 15 1,l-diméthyl-2—oxo—éthoxy]imino]acétyl]amino]-4— - méthyl-2-oxo-l-azétidinylloxy]acétique· On lyophilise 3 le produit et on le met en suspension dans une solu- .{ j * tion de 10 ml d'acide trifluoracétique et de 1 ml
Id’anisole à une température de -10°C. Dix minutes.
20 plus tard, à une température de 0°C, on sépare l’acide trifluoracétique par distillation, on ajoute de l’éther et de l’eau glacée et on règle le pH à 6,5 au moyen de NaHCO^· Après lyophilisation de la phase aqueuse, I on soumet le produit brut à une chromatographie sur I 25 une résine HP—20 avec de l'eau comme éluant , point | de fusion : 200°C (décomposition), l I Exemples 20-22 I , | En suivant le procédé de l’exemple IC, mais * en substituant l’ester méthylique de l’acide (3S-trans)- I 30 [[3-[ (benzyloxycarbonyl)amino]-4*-méthyl-2-oxo-l-azéti- I dinyl]oxy]acétique (voir exemple 10) à l’ester 1,1— l'i diméthyléthylique de l’acide (S)-[ [3-[ (benzyloxycar- l bonyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique et les acides énumérés dans la colonne I à l’acide (Z)—2— | 35 amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazole-acétique, on obtient ’ » » 50 ij li I les composés repris dans la colonne II.
I Colonne 1 Colonne II
I 20. Acide (Z)-2-amino-a- Acide [3S-[3a(Z),4ß]]- I(méthoxyïmino)-4-thia- [ [ 3“[ [ (2-amino~4-thia- 5 zole—acétique zolyl)(méthoxyimino) acé- tyl]amino]-4~méthyl-2-oxo-1—azétidinyl]oxy]acé- |tiquea ester méthylique 3
point de fusion : 99°C
10 (décomposition).
21. Acide (Z)-2-amino-a- Acide [3S-[3a(Z),4ß]]- 1 [[2-(diphénylméthoxy)— [[3—[[(2 —amino—4—thiazo— I 1,l-diméthyl-2-οχο- lyl)-[[2-(diphénylméthoxy)- j| éthoxy ] imino ] -4-thïa- 15l-diméthyl-2-oxo-éthoxy] - ^ 15 zole-acétique iminojacétyl]amino]-4“ I - méthyl-2—oxo-1—azétidinyl]- :j oxyjacétique, ester méthy- : i I ' lique 3 point de fusion :
Ij 88-90°C (décomposition).
I 20 22. Acide (R)-a-[[(4- Acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3- éthyl-2,3-dioxo-l-pi- [[[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l- pérazinyl)carbonyl]- pipérazinyl)carbonyljamino]- j amino]benzène~acétique phénylacétyl]amino]-4- méthyl-2-oxo—l—azétidinyl]— I 25 oxy]acétique, ester méthy- îi j*; lique 3 point de fusion : 1 100°C (décomposition), il Exemple 23 I Acide [3S-[3cc(Z) *4β]]-[ [3-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)- 30 [(l-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-4- méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ester méthyli- que, sel de sodium___ s * .
9 En utilisant llacide trifluoracétique, l’ani- ! sole et le bicarbonate de sodium (comme décrit à l!exem- 1 35 pie 19)j on prépare le composé sous rubrique à partir t / - i 51 i
Ide l'ester méthylique d'acide [3S-[ 3a(z) ,4β] ]“[ [3“ [[(2-amino-4-thiazolyl)-[[2-(diphénylméthoxy)—1,1— I d.iméthyl-2 -oxo-éthoxy] imino] acétyll amino] -4-méthyl— 5 2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique ’s point de fusion : | 5 environ 192°C (décomposition).
Exemple 24 \i Acide [ 3S-[3a(R) *4β]]-[[3-[[[[[ (4-méthoxyphényl)mé- ; " thoxy]carbonyl]amino]phénylacétyl]amino]-4~niéthyl-2- ;· oxo-1—azétidinyl] oxyl acétique_ j 10 A une température de -10°C, on dissout I 4,4 g- (10 millimoles) de l'ester diphénylméthylique !de l’acide (3S-trans)-fΓ3—f(t-butyloxycarbonyl)amino1 — 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique dans une solu-p tion de 33 ml d’acide trifluoracétique et de 3*3 ml || 15 (30 millimoles) d'anisole. Dix minutes plus tard, on i: _ évapore le mélange sous vide et on agite le résidu i avec de l'éther, on le sépare par filtration et on le sèche sur du Pour obtenir des cristaux incolores du sel trifluoracétate de l'acide (3S)-[[3-amino-4-20 méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (rendement : 2,87 g)· 0n met 2,87 g (lO millimoles) du sel en suspension dans de l’acétonitrile sec, on ajoute 5*57 ml g (30 millimoles) de MSTFA et on poursuit l’agitation i ' pendant 30 minutes. Après évaporation sous vide, on 'i 25 dissout le résidu dans du tétrahydrofuranne sec, puis !: on ajoute la solution ainsi obtenue à un mélange de h 4*3 g (lO millimoles) de l’ester de 1-hydroxy-benzo- triazole de l’acide [[[(4-méthoxyphényl)méthoxy]carbo-ir nyl]amino]benzène-acétique dans 25 ml de tétrahydro- ! 30 furanne sec à 0°C, on agite pendant une nuit à la tem- I pérature ambiante et on évapore sous vide. Après ad- p dition d’éther, on décompose le produit brut silylé avec 1 ml de méthanol. Après élimination des solvants é sous vide, on agite le résidu avec un mélange d’éther 35 et d’éther de pétrole pour obtenir des cristaux incolo— 4 52 res du composé sous rubrique.
Exemple 25
Acide (S)-[[2-oxo-3—[(phénylacétyl)amino]-1-azéti- dinyl]oxy1acétique, sel de sodium_ 5 On dissout 1,78 g (4 millimoles) de tes ter diphénylméthylique de l’acide (S) — [ [3-[ (phényl-acétyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (voir exemple 11) dans 30 ml de méthanol absolu et on hydrogène avec 1,2 g de charbon palladié à 10% comme cata— 10 lyseur. Après 10 minutes, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous vide.
i On dissout le résidu dans un mélange d1éther et d’eau j .
| glacée, puis on règle le pH à 6,5 avec du NaHCO^· j En soumettant la phase aqueuse lyophilisée à une 15 chromatographie à phases inversées sur une résine HP—20 avec un mélange d’eau et d’acétone comme éluant et en lyophilisant les fractions appropriées, on obtient 255 mg du composé sous rubrique ; point de fusion : 5Ô-70°C (décomposition).
20 Exemple 26
Acide (S)-2-[[2-oxo-3-[(phénylacétyl)amino]-1-azéti- i j dinylloxyl-2-méthylpropanoïque, sel de sodium_
En suivant le procédé de l’exemple 25, “ mais en substituant 4 millimoles de l’ester diphényl— 25 méthylique de l’acide (S)-2-[[3-[(phénylacétyl)amino]-2-oxo~l—azétidinyl"! oxy]-2-méthylpropanoi*que (voir exemple 12) à 4 millimoles de l’ester diphénylméthyli— que de l’acide (S)-[[3-[(phénylacétyl)amino]-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique, on obtient 630 mg du composé ! 30 sous rubrique ; point de fusion : 88°C.
; Exemple 27
Acide (3S-trans)-[[4-méthyl-2-oxo-3-[(phénylacétyl)ami- noT-1—azétidinylloxylacétique, sel de sodium '_
En suivant le procédé de l’exemple 25, mais 35 en substituant l’ester diphénylméthylique de l’acide
Sr » 53 * (3S-trans)-|~ [3-[ (phénylacétyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-!: 1-azétidinyl]oxy]acétique (voir exemple 13) à l’ester 'j diphénylméthylique de l’acide (S)—[[3—[(phénylacétyl)- ! amino]-2~oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, on obtient le
pj 5 composé sous rubrique ; point de fusion : 77“130°C
Λ !| (décomposition) .
I i i| Exemple 28 J| = Acide (3S-trans)-2-f f 4~méthyl-2-oxo-3— f (phénylaçétyl)- !] amino]—l—azétidinyl] oxy]-2-méthylpropanoïque, sel de ! 10 sodium f--;-;—i IEn suivant le procédé de l’exemple 15, mais en substituant l’ester diphénylméthylique de l’acide (3S-trans)-2-[[3~[(phénylacétyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]2-méthylpropanoïque (voir exemple 14) 1 15 à l’ester diphénylméthylique de l’acide (S)-[[3- ! [ (phénylacétyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, li on obtient le composé sous rubrique ; point de fusion : ! i I ^ 135-145°C (décomposition).
| Exemple 29 ’r] | 20 Acide (3S-trans)-2-f [~3-(benzyloxycarbonyl)amino-4- } méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-2-méthylpropanoïque i Pendant 10 minutes, à une température de -10°C, on agite 1,51 g (3 millimoles) de l’ester di- * j| phénylméthylique de l’acide (3S-trans)-2-[[3-[(ben- 25 zyloxycarbonyl) amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy] -i 2-méthylpropanoïque (voir exemple 8) avec une solution ! de 1 ml d’anisole dans 10 ml d’acide trifluoracétique.
J
i On évapore le mélange sous vide et on dissout le résidu » i | dans de l’éther. Après addition d’éther de pétrole, on ;| 30 recueille le précipité formé ; rendement : 0,85 g ; \ point de fusion : 125-126°C (décomposition).
i / . - - ! ί ' • { ί il r? '1
M
54 ; b !; Exemple 30 j Acide [3S-[3a(z)j4ß]]-2-[[3-[[(2-amino-4“thiazolyl)- (méthoxyimxno)acétyl]amino]-4—méthyl—2-oxo-l— azéti—
P
dinylloxyl-2-méthylpropanoïque, sel de sodium_ * 5 En suivant le procédé de l’exemple 18, mais |i en substituant l’acide (3S-trans)-2-[[3-[ (benzyloxy- || carbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-2- i! méthylpropanoi'que (voir exemple 2Q) à l’ester 1,1—di— ^ méthyléthylique de l’acide (3S-trans)-[[3-[(benzyloxy- I* 10 carbonyl)amin^-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy] acéti que, on obtient le composé sous rubrique ; point de fusion : plus de 190°C (décomposition)«
Exemple 31 | Acide (3S-trans)-2-[ |~ 3-Γ (benzyloxycarbonyl) aminol-4— 15 méthyl-2-oxo~l-azétidinyl]oxy]-2-méthylpropanoxque, 1 · ester méthyligue_ | A une température de 0°C, à une suspension j agitée de 1,68 g (5 millimoles) de l’acide (3S-trans)- 2— [ [ 3-{tbenzyloxycarbonyl) amino]-4—méthyl—2-oxo-l — 20 azétidinyl]oxy]-2-méthylpropanoïque (voir exemple 29) Îdans 10 ml de dichlorométhane sec, on ajoute 30 mg de 4-diméthylamïnopyrïdine, 0,8l ml (210 millimoles) de méthanol sec et 1,13 g (5*5 millimoles) de dicyclo-I hexylcarbodiimide. On agite le mélange réactionnel ® 25 pendant 3 heures à la température ambiante. On élimine ri ~ le précipité (dicyclohexylurée) par filtration et on i.j évapore le filtrat sous vide. On reprend le résidu jï ii dans de l’éther, on le filtre, on le lave avec une H solution tampon aqueuse d’un pH de 4 (citrate/HCl) et
Lit PI 30 avec une solution de NaHCO^s on le sèche sur du MgSO^ ri et on le filtre. Par évaporation sous vide, on obtient i le composé sous rubrique.
/a ; ^ / ; , 55 »
Exemple 32 f Acide [3S-[3oc(Z) 54β]]-2-[[3-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)-: J [[(l-cafboxy-l-méthyl)éthoxy]imino]acétyl]amino]—4- ,1 méthyl-2~oxo-l--azétid:Lnyl]oxy]<-2-méthylpropanoïque, •3 * | 5 ester méthylique, sel de sodium_ a .
% En suivant les procédés des exemples IC
et 23, mais en partant de 1*ester méthylïque d1 acide (3S-trans)-2-[[3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l“azétidinyl]oxy]*-2-méthylpropanoïque (voir ? 10 exemple 31) , on obtient le composé sous rubrique 5 point de fusion : plus de 150°C (décomposition).
Exemple 33
Acide (3S-trans)—[[3“[(t-butyloxycarbonyl)amino]—4— méthyl—2-oxo-l—azétidinyl]oxy]acétique, ester diphényl— 15 méthyligue_ :| A) (3S—trans)—3— (t—'butyloxycarbonylamino) — 1— hydroxy— J 4~méthyl-2~azétidinone_ : . On dissout 10,2 g (33*3 millimoles) de I (3S-trans)-3-(t-butyloxycarbonylamino)-1-b enzyloxy- -¾ I 20 4“in®'thyl-2-azétidinone dans du méthanol sec et on ! effectue tone hydrogénation avec 1,66 g de charbon palladié (10%) comme catalyseur. Après 45 minutes, I on sépare le catalyseur par filtration et on évapore 1 le filtrat sous-pression réduite jusqu1à siccité. En 25 agitant le résidu (6,94 g) avec un mélange d*éther et d’éther de pétrole, on obtient le composé sous rubrique^ rendement : 6,60 g ; point de fusion ï plus de 144°C .·, (décomposition) · B) Acide (3S-trans)-[[3~[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4- I 30 méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ester diphényl- fi inéthylique il 1 On verse goutte à goutte 0,6l g (6 milli- 1 moles) de triéthylamine dans une solution de 1,08 g (5 millimoles) de (3S-trans)-3~(t-butyloxycarbonylamino)-|i r 35 l-hydroxy-4-méthyl“2-azétidinone et de 1,43 g (5*5 mil- » 56 limoles) de chloracétate de diphénylmêthyle dans 10 ml • de diméthylformamide sec. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On élimine le précipité par filtration et on extrait le solvant sous 5 vide. On reprend le résidu dans de l’acétate d’éthyle, on le filtre, on le lave avec une solution de NaHCO^ à 5% et avec de l’eau, on le sèche sur du MgSO^ et on l’évapore sous vide pour obtenir une huile incolore 3 rendement : 2 g. Par conservation dans un réfrigéra-10 teur, le composé sous rubrique cristallise 5 point de fusion ; 73-74°C.
Exemple 34
Acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)aminoj—4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ester 1,1- 15 diméthyléthylique_
En suivant le procédé de l’exemple 33B, mais en substituant le chloracétate de t-butyle au chloracétate de diphénylmêthyle, on obtient le composé sous rubrique sous forme d’une huile qui cristallise 20 lors de la conservation dans un réfrigérateur.
Exemple 35
Acide (3S-trans) - [ ( 3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)- oxy~lacétiquej ester 1,1-diméthyléthylique_ * A une-température de -10°C, on dissout 25 1,44 g (4j>4 millimoles) de l’ester 1,1-diméthyléthyli que de l’acide (3S-trans)-TΓ3-Γ(t-butyloxycarbonyl)-amino]-4-méthyl-2~oxo-l-azétidin3Tl]ox3'jacétique (voir exemple 34) dans un mélange de 8,8 ml d’acide trifluor-acétique et de 0,88 ml d’anisole. Dix minutes plus 30 tard, à une température de 0°C, on évapore la solution sous vide et on agite le résidu avec de l’éther, on le sépare par filtration et on le sèche sur du Pour obtenir des cristaux incolores du sel trifluoracétate du composé sous rubrique 5 rendement : 0,6l g 5 point 35 de fusion : 111-112°C (décomposition).
» 57
On met 1,38 g (4 millimoles) du sel en suspension dans de 1*acétonitrile sec à 0°C. On ajoute 1,56 ml (8 millimoles) de N-méthyl-N-triméthylsilyl-trifluoracétamide et on poursuit l’agitation pendant 5 30 minutes à la température ambiante* Après addition de 0,32 ml (8 millimoles) de méthanol à 0°C, la précipitation du composé sous rubrique est achevée par ad-- dition d’éther sec. On recueille le précipité incolore et on le sèche sur du P2°5 > rendement : 0,92 g ; 10 point de fusion : plus de 115°C (décomposition).
Exemple 36
Acide [3S-[3 (R)j4p]]-[[3-[amino(phénylacétyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique_ A -10°C, on dissout 0,493 g (l,0 millimole) 15 du sel de sodium de l’acide [3S-[3cx(r),4ß]]- [[3-[[[[[(4-méthoxyphényl)méthoxy]carbonyl]amino]— phénylacétyl]amino]-4-méthyl—2—oxo—1—azétidinyl]oxy]— • acétique (préparé à partir de l’acide brut au moyen de NaHCO^, puis par purification sur une résine HP-20) 20 dans un mélange de 2 ml d’acide trifluoracétique et de 0,2 ml d’anisole. Dix minutes plus tard, on évapore la solution sous vide à 0°C et on agite le résidu avec de l’éther pour obtenir le sel trifluoracétate du com—
- posé sous rubrique ; point de fusion : plus de 55°C
25 (décomposition).
A une température de 0°C, à une suspension de 0,21 g (0,5 millimole) du sel dans 4 ml d’acétoni-trile sec, on ajoute 0,29 ml (l,5 millimole) de MSTFA. On laisse s’échauffer la solution obtenue à la tempé-30 rature ambiante et, 30 minutes plus tard, on la refroidit à nouveau à 0°C. On ajoute 0,06 ml (1,5 millimole) de méthanol sec et on précipite le composé sous rubrique par addition d’éther sec, on le recueille par filtration et on le sèche sous vide sur du Po0- ; rende-
^ D
35 ment : 0,11 g.
:· - ' X
r0' 5& * i ! -·* 'it \A * H Exemple 37 I · Acide (3S-trans)-[[3"*[[(phénylacétyl)amino]—4~méthyl— 1 2—oxo—1—azétidinyljoxy]acétique, ester 2,2—diméthyl— 1 propionyloxy-méthyligue_ §5 On dissout 0,94 g (3 millimoles) du sel de tj sodium de l’acide (3S—trans) — ff4~~méthyl—2—oxo—3— I[ (phénylacétyl) amino]-l-azétidinyl] oxy] acétique (voir ( exemple 27) dans 20 ml de diméthylformamide. A une I température de +10°C, on ajoute 1,45 g (6 millimoles)
Il 10 de pivalate d’iodométhyle et on agite le mélange pen- * dant une nuit à la température ambiante. On extrait I le solvant sous vide et on reprend le résidu dans de j l’acétate d’éthyle, on le lave successivement avec de || l’eau, une solution de NaHCO^ et à nouveau avec de 15 l’eau, puis on le sèche sur du Na^SO^. Après éliminais ' tion du solvant sous vide, on agite l’huile obtenue | avec de l’éther de pétrole et on sépare l’huile inso- 1 lubie (0,86 g), puis on la purifie par chromatographie i sur du Si0o avec un mélange 1:3 d’acétate d’éthyle et M - ^ I 20 d’éther comme éluant pour obtenir une huile incolore $ |j rendement : 0,43 g· I Exemple 38 fi Acide (3S—cis) —[ (3-amino~4*“inéthyl—2—oxo—1—azétidinyl) — p oxyjacétique, sel trifluoracétate_ î 25 A) 0-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)-N-t—butyloxy- ! carbonvl-allo-L-thréonine — l·· — ----_ — - il En suivant le procédé de l’exemple IA, mais k'Îj y . en substxtuant la N-t-butyloxycarbonyl~allo-L-threonine || et l’aminoxyacétate de diphénylméthyle à la K-a- B 30 (benzyloxycarbonyl)-L-sérine et à l’aminoxyacétate de a t—butyle, on obtient le composé sous rubrique ; point £j de fusion : 140-143°C.
^ * |:j
M
59 j ï * ! B) Acide (3S-cis)—[~[~ 3-f (t-butoxycarbonyl)amino]-4-mé- \ thyl-2—oxo-azétidinyl]oxy]acétique, ester diphényl— j méthy ligue__
j En suivant le procédé de l’exemple IB
5 (méthode l) , mais en substituant l’0-(diphénylméthoxy- carbonylméthyl)-IÎ-t-butyloxycarbonyl-allo-L-thréonine à 1’hydroxamate d'0-(t—butyloxycarbonylméthyl)-a—N-! ~ (benzyloxycarbonyl)-L-sérine, on obtient le composé | sous rubrique. Après chromatographie sur du gel de j I 10 silice en utilisant un mélange d’acétate d’éthyle et d’éther comme éluant, on solidifie le produit huileux par agitation avec de l’éther de pétrole $ point de i fusion : 105-108°C.
C) Acide (32-015)-( (3~amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi- 15 nyl)oxy]acétique, sel trifluoracétate_ A une température de -10°C, on dissout ; 1*5 g (3*5 millimoles) de l’ester diphénylméthylique j e de l’acide (3S-cis)-f [3-Γ (t-butoxycarbonyl)amino~|-4- méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique dans un mélange 20 de 15 ml d’acide trifluoracétique et de 1,5 ml d’ani— sole. Après avoir laissé reposer à 0°C pendant 10 ; minutes, on ajoute 30 ml d’éther. On filtre le préci- î pité, on le lave avec de l’éther et on le sèche sous ! ^ vide sur du ^2^5’ Pour obtenir un solide hygroscopiquej j 25 rendement : 0,53 g.
I Exemple 39 l! _
Acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)aminoj-4- ; i ;j . méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ester phénvl- j] !j met hy ligue_ i { 2 ij 3O A) N -(t-butyloxycarbonyl)-N-(phénylméthoxy)L-thréonine- i.l ; j ami de__ j On dissout 82,2 g de N—(t—butyloxycarbonyl)— ] L-thréonine dans 1 litre d’acétate d’éthyle et on ajoute 1 40,5 g de diméthyl(phénylméthyl)amine. Après agitation j 35 pendant 10 minutes, on refroidit le mélange à —10°C et j * ! . 6ο h » I on ajoute goutte à goutte 31,05 g de chloroformiate i de méthyle. On agite le mélange pendant 30 minutes à -10°C, après quoi, toujours à -10°C, on ajoute une | solution de 40,65 g de (phénylméthoxv)amine dans 300 5 ml d’acétate d’éthyle. Ensuite, on laisse s’élever la i ' température jusqu’à 5°C au cours d’une période de 90 i minutes. On évapore le mélange réactionnel sous vide i ] - et on le redissout dans 1 litre d’acétate d’éthyle.
On sépare la matière insoluble par filtration et, tout ί 10 en refroidissant, on lave le filtrat avec de l’eau, de l’acide chlorhydrique dilué (le pH de la phase aqueuse n’est pas inférieur à 2,5), une solution de bicarbonate de sodium et de la saumure. Après séchage (MgSO^), on élimine le solvant sous vide pour obtenir 15 une huile^qui cristallise lors du traitement avec de l'éther de pétrole j rendement : 79,4 g du composé sous rubrique ; point de fusion : 87°C.
| =· B) N -(t-butyloxycarbonyl)-O-(méthylsulfonyl)-îi- (phénylméthoxy)-L-thréonine-amide_ 20 On dissout 244 g de N2-(t-butyloxycarbonyl)- I N-(phénylméthoxy)-L-thréonine-amide dans 1/2 litre de !j pyridine et on refroidit la solution à 0°C. Tout en agitant, à une température de 0-5°C, on ajoute goutte i ; i] “ à goutte 120 g de chlorure de méthane-sulfonyle. Après ! 25 2,5 heures, on verdie mélange réactionnel dans un - mélange de 1.500 ml d’acide chlorhydrique 2N et de glace et on ajoute du HCl concentré pour régler le pH i du mélange à 4. Le composé sous rubrique cristallise |! et, après agitation pendant une heure, on le sépare |i 30 par filtration, puis on le lave avec de l'eau et de j i il l'éther de pétrole. Après séchage à la température I] ambiante, le rendement est de 356,4 g d'un composé i- contenant une importante quantité d'eau ; point de fusion : 128-130°C (décomposition).
; i 9 ·, . 61 i * C) (3S-trans)~3-[ (t-butyloxycarbonyl)amino]-4-methyl- f 2-oxo-l- (phénylméthoxy)azétidine__‘ J On dissout 200 g de carbonate de potassium l| dans 300 ml d’eau, on ajoute 1,5 litre de 1,2-dichlor- 5 ethane et on chauffe le mélange à reflux. On ajoute l.i 2 I " une suspension de I78 g de N — (t-butyloxycarbonyl)-Or- ^ (méthylsulf onyl) -K- (phénylméthoxy ) -L-thréonine-amide * dans du 1,2-dichloréthane et on chauffe le mélange à ! reflux pendant 2 heures. On refroidit les couches et j I 10 on évapore la couche organique, on la redissout dans ' I de l’acétate d’éthyle, on la lave deux fois avec de J l’eau, on la sèche sur du MgSO^ et on l’évapore à 1 nouveau. Par traitement avec de l’éther de pétrole, ! le résidu huileux cristallise j rendement : 76,7 g du i ! 15 composé sous rubrique ; point de fusion : 78°C.
D) (3S-trans)-l-hydroxy-3-r (t-butyloxycarbonyl)-amino~]- I 4-méthyl-2-azétidinone__ I j On soumet la (3S-trans)-3-[(t-butyloxycarbo- 3 nyl ) amino 1 —4-méthyl-2 -oxo-1 - ( phénylméthoxy) azét idin e
.3 J
j 20 à une hydrogénation catalytique pour obtenir le compose 3 sous rubrique en adoptant le procédé de Mattingly et al., f I >'J. Org. Chem.’’, 45:410 (1980).
jj 1 E) Acide (3S-trans)-[~f3-Γ(t~butyloxycarbonyl)aminoV4- - méthyl-2-oxo-l—azétidinyl]oxy]acétique, ester phényl- i 2 5 méthylique_
On dissout 21,6 g de (3S-trans)-l-hydroxy- 3-Γ (t-butyloxycarbonyl) amino]-4—méthyl-2—azétidinone
I ï L
dans 300 ml de diméthylformamide, on ajoute 25,2 g !'t d’ester phénylméthylique d’acide bromacétique, on I 30 ajoute 17 ml de triéthylamine et on agite le mélange !| pendant 3 heures à la température ambiante. On sépare !*i le précipité obtenu par filtration, on évapore le fil- j trât sous vide, on dissout le résidu dans de l’acétate d’éthyle et on traite la solution avec de l’eau dont le <1 λ 35 pH a été réglé à 7· On lave deux fois la phase organi- y 3 v 62 que avec de l’eau, on la sèche sur du MgSO^ et on ! · l’évapore pour obtenir 33*4 g du composé sous rubrique | sous forme d’une huile.
Ex empl es 4 0-5 0 5 En suivant le procédé de l’exemple 39* mais - en substituant l’ester approprié à l’ester phénylméthy— lique d’acide bromacétique, on obtient les composés - énumérés ci-après : !; 40· L'ester éthylique d’acide (3S-trans)-[ [3~[ ("t- 10 butyloxycarbonyl)-amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]-oxy] acétique.
41. L’ester 2-hydroxyéthylique d'acide (3S-trans)— [[3-[ (t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2—oxo-1—azé-j tidinyl]oxy]acétique.
15 42. L'ester 2-méthoxyéthylique d'acide (3S-trans)- [[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2—oxo-1-azé-i; tidinyl]oxy] acétique.
j 43. L'ester 2-méthylpropylique d'acide (3S-trans)- I [ [ 3-[ (t-butyloxycarbonyrl) amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azé— i 20 tidinyljoxy]acétique.
î 44» L'ester 1-éthylpropylique d'acide (3S-trans)- j [[3-[(t—butyloxycarbonyl)amino]-4—méthyl—2—oxo-1—azé— S tidinyl]oxy]acétique.
; - 45. L'ester phénylique d'acide (3S-trans)-[[3“[ (t— 25 butyloxycarbonyl)amino]—4—méthyl-2-oxo-1—azétidinyl]- oxylacétique.
46. L'ester 2-méthylphénylique d'acide (3S—trans)- j [[3-[ (t-butyloxycarbonyl)amino]-4~méthyl-2-oxo-l-azé- .1 j tidinyl]oxy]acétique.
30 47· L'ester 5-indanylique d'acide (3S—trans)-[[3- [ (t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]- ! oxy]acétique.
4S. L'ester 2-indanylique d'acide (3S-trans)-[Γ3-Γ(t- butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2—oxo-1—azétidinyl]— 35 oxy]acétique, I· I u » 63 49. L'ester (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-méthyllique d'acide (3S-trans)~[~f3-Γ (t-butyloxycarbonyl)amino]-J · 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.
j'._j 50. Lester (2,2-diméthyl-l-oxopropoxy)méthylique ï| 5 d’acide (3S-trans)-f f 3-|~(t-butyloxycarbonyl)amino]-4- :<«§ r méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.
;|j Exemple 51 i| - Acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi- nyl)oxy]acétique, ester phénylméthylique, sel trifluor-J 10’ acétate__ S On dissout 3,6 g de l’ester phénylméthylique M d’acide (3S-trans)-f Γ 3~[ (t-butyloxycarbonyl )amino] -4- jW méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique dans 5 ml de ja dichlorométhane et on refroidit la solution à -10°C.
1 15 On ajoute goutte à goutte 25 ml d’acide trifluoracéti- ' que et on agite le mélange pendant 20 minutes à -10°C. Après évaporation, on traite le résidu avec de l’éther « et l'on obtient 2,5 g du composé sous rubrique*
Exemples 52-62 20 En suivant le procédé de l’exemple 51, mais en substituant l'ester approprié à l’ester phénylméthylique d'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, on ^ - obtient les composés énumérés ci-après : 25 52. L’ester éthylique d’acide (3S—trans)—f(3~amino-4— méthyl—2—oxo-l-azétidinyl)oxylacétique, sel trifluoracé-tate.
53. L'ester 2-hydroxyéthylïque d’acide (3S—trans)-[ (3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl) oxy] acétique, 30 sel trifluoracétate.
•54· L'ester 2—méthoxyéthylique d'acide (3S-trans)~ [ (3-amino-4-méthyl-2-oxo-l—azétidinyl)oxy] acétique, sel* trif luoracétate.
64 * : 55. L'ester 2-méthylpropylique d'acide (3S-trans)- i [ (3-~amino~4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique, I sel trifluoracétate.
L
; 56. L'ester 1-éthylpropylique d'acide (3S-trans)- 5 [(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique, sel trifluoracétate.
: 57· L'ester phénylique d'acide (3S-tr\ans)-[ (3-amino- 4-méthyl-2-oxo-l—azétidinyl)oxy]acétique, sel trifluor- j acétate.
j 10 58· L'ester 2-méthylphénylique d'acide (3S-trans)- à I [ ( 3-amino-4-méth.yl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy] acétique, j sel trifluoracétate, j j 59· L'ester 5-indanylique d'acide (3S-trans)-[(3- p amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique, sel !1 I 15 trifluoracétate.
j - 60. L'ester 2—indanylique d'acide (3S-trans) —f(3— |. amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique, sel ; ’ trifluoracétate.
6l . L'ester (,5-méthyl—2-oxo-l , 3—dioxol-4-yl)méthyli-1 20 que d'acide (3S-trans)-[ (3-amino-4--méthyl-2-oxo-l- û azétidinyl)oxy]acétique, sel trifluoracétate.
ä jj 62. L'ester (2,2-diméthyl-l-oxo-éthoxy)méthylique s I d'acide (3S-trans)-f(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azéti- [j “ dinyl)oxy]acétique, sel trifluoracétate.
ö 25 Exemple 63
Acide [3S-[3a(z)a4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-: (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azéti- j i j dinylloxylacétique, ester phénvlméthylique_ pi On dissout 1,32 g d'acide (Z)-2—amino-a- - \ I 30 (méthoxyimino)-4~thiazole-acétique dans 22 ml de di- « ” méthylformamide absolu, on ajoute 1,1 mole de triéthyl— !j amine et on refroidit le mélangé à -25°C. On ajoute ! 1 j 1,36 ml de phosphochloridate de diphényle et on main tient la température à -25°C pendant 50 minutes. On i / 35 ajoute ce mélange à une solution préparée à partir de Z"' ' » 65 2,5 g du sel trifluoracétate de l'ester phénylméthyli-que d'acide (3S-trans)-[ (3-amino-4~niéthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique et de 4*6 ml de triéthylamine dans 22 ml de diméthylformamide, cette solution étant 5 également refroidie à -25°C. On agite le mélange réactionnel à -25°C pendant 2,5 heures et, tout en agitant, on l'ajoute à 70 ml de phosphate de potassium = monobasique 0,5M, on dilue avec 70 ml d'eau et on stratifie avec de l'acétate d'éthyle. On règle le pH 10 à 6 par addition d'acide chlorhydrique 2N. On extrait à nouveau la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, j on lave les phases organiques combinées avec de l'eau, | on les sèche avec du MgSO^, on les filtre et on les évapore pour obtenir 2,3 g du composé sous rubrique 15 sous forme d'une mousse, que l'on traite avec de l'éther de pétrole et que l'on filtre.
Exemples 64-66 : - En suivant le procédé de l'exemple 63* mais en substituant l'ester approprié au sel trifluoracétate 20 de l'ester phénylméthylique d'acide (3S—trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique, on obtient les composés énumérés ci-après : 64· L'ester (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)méthylique d'acide [3S~[3a(-Z) *4ß]]-[[3~[[ (2-amino-4-thiazolyl)-I 25 (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi- nyl]oxy]acétique.
65, L'ester (2,2-diméthyl-l-oxo-propoxy)méthylique j d'acide [3S-[3α(ζ),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- (méthoxyimino)acétyl]amino]—4“méthyl-2—oxo—1-azéti-I 30 dinyl]oxy]acétique.
! 66. L'ester [(l-méthyléthyl)carbamoyljméthylique d'acide [3S-[3α(Ζ),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-4—méthyl—2—oxo-1—azéti-, dinyl]oxy]acétique.
i t » 66 [ ! Exemple 67 , Acide [3S-[3cc(Z) 54β] ]-[[3-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)~ (méthoxyimino )acétyl] amino] -4-méthyl-2-oxo-l— azéti- I dinylloxvlacétique, ester phénylique_ \ 5 On met 2,1 g du sel trifluoracétate de • 1*ester phénylique d’acide (3S-trans)—[(3-amino—4— ; méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique en suspension I 5 dans 50 ml d’acétonitrile et on ajoute 2,1 g de N— méthyl(triméthylsilyl)trifluorométhylacétamïde pour j 10 obtenir une solution* Après refroidissement à 0°C, | on ajoute l’ester de N-hydroxybenzotriazole d’acide j (z)-2-amino~a~(méthoxyimino)-4-thiazole-acétique.
\ j On agite le mélange pendant 3 heures à la température j ambiante, on l’évapore sous vide, on le redissout dans \ 15 de l’acétate d’éthyle, puis on le lave (avec refroi— 1 , dissement) avec de la saumure qui a été réglée à un pH de 7 pendant le lavage. On sèche la phase organi— f ' que sur du MgSO^, on l’évapore et on traite le résidu j avec de l’éther pour obtenir 2,6 g du composé sous j 20 rubrique.
j Exemples 68-73 j j En suivant le procédé de l’exemple 67, mais g 1 en substituant l’ester approprié au sel trifluoracétate j ^ de l’ester phényiique d’acide (3S-trans)—[(3-amino-4~ 25 méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique, on obtient les composés énumérés ci—après : 68. L’ester éthylique d’acide [3S-[3cc(Z),4β]]-[[3-j, [ [ (2-amino-4-thïazolyl)-(méthoxyimino)acétyrl]amino]-2- oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique.
30 69. L’ester 2-hydroxyéthylique d’acide [3S-[3a(z), i, 4β]]“[[3~[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]- jj amino]-2-oxo-l-azétidinyl] oxy] acétique.
70. L’ester 2-méthoxyéths’-lique d’acide [3S-[3a(z), 4β]]—[[3—[[(2-amino—4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]— 35 amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.
j / / ! 67 i i j; i; » 7I · L’ester 2-méthylpropylique d’acide [3S-[3ct(Z), I 4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]- j amino]—2—oxo-1—azétidinyl]oxy]acétique.
I 72. L’ester 1-éthylpropylique d’acide [3S-[3a(Z), I 5 4ß]]“[[3-Γ[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]- ! ~ axnino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.
; 73· L’ester 2-indanylique d’acide [3S-[3a(z) *4ß]]- ; - [[3-[ [ (Z-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]ainino]- !· 2—oxo—1— azétidinyl] oxy] acétique.
10 Exemple 74 j Acide (3S—trans) —[[3-[ (t—butyloxycarbonyl)amino]-4— méthyl—2-oxo-l—azétidinyl] oxy]acétique, sel de potas- |l sium_ ; On dissout 3*6 g de l’ester phénylméthyli- i 15 que d'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]- 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique dans 100 ml de méthanol. Après traitement avec du charbon, on j; - ajoute 1,8 g de charbon palladié à S% et on fait passer ' i j de l'hydrogène à travers le mélange agité à la tempé- jî 20 rature ambiante. Après une heure, on filtre le mélange I l || et on dilue le filtrat avec de l’eau, on le neutralise i avec du carbonate de potassium et on le lyophilise pour obtenir le composé sous rubrique.
i ; - - Exemple 75 25 Acide (3S-trans)-[~ f 3-Γ (t-butyloxycarbonyl)amino]-4" méthyl—2—oxo—1—azétidinyl]oxy]acétique, ester (2,2— diméthyl-l-oxopropoxy)méthyligue_
On dissout 0,01 mole du sel de potassium ! de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]- i 30 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique dans 40 ml de I diméthylformamide, on refroidit la solution à 0°C, on
II
:j ajoute 0,7 ml de triéthylamine, puis on ajoute 3*1 g ! 1 !! de l'ester iodométhylique d'acide 2,2-diméthylpropio- nique. Après agitation pendant une nuit à 0°C, on 35 élimine le solvant sous vide et on dissout le résidu j Λ » 68 \ huileux dans 100 ml d’acétate d’éthyle, on lave trois fois avec de l’eau glacée, on sèche sur du MgSO^ et on ; évapore pour obtenir 2,4 g du composé sous rubrique.
! Exemples 76-78 | 5 En suivant le procédé de l’exemple 75* mais ' en substituant le composé approprié à l’ester iodomé— i thylique d’acide 2,2-diméthylpropionique, on obtient jj - les composés énumérés ci-après î 76. L’ester (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)méthylique ί 10 d’acide (3S-trans)-[[3~[(t-butyloxycarbonyl)amino]—4— méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.
77. L’ester [(l-méthyléthyl)carbamoyljméthylique d’acide (3S-trans)-[ |~3~[ (t—butyloxycarbonyl)amino]—4- j 1 méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.
15 78. L’ester [(2,2-diméthyléthyl)carbamoyljméthylique d’acide (3S-trans)-[~f3— Γ(t-butyloxycarbonyl)amino1-4-j méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.
! * Exemple 79
Acide (S)-[[3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-2-oxo-l- 20 azétidinyl]oxy]acétique_
On mélange 15*4 g de l’ester diphénylmé— \ thylique d’acide (S)-[[3-[(benzyloxycarbonyl)amino]- j 2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (voir exemple 7) avec I ™ 4 ml d’anisole. - A une température de 0°C, on ajoute 'i I 25 lentement 40 ml d’acide trifluoracétique et On main tient le mélange à cette température pendant 10 minutes. On évapore le mélange réactionnel sous vide à la ! température ambiante, on le dissout dans de l’acétate i d’éthyle et on l’évapore à nouveau. On dissout le .1 ;î 30 résidu huileux dans 100 ml d’acetate d’éthyle, on ajoute de l’eau glacée et on règle le pH du mélange à 6,5. On extrait une fois de plus la phase d’acétate d’éthyle avec une solution diluée de bicarbonate de sodium.
B
f / » 69 ί On refroidit les phases aqueuses combinées sur de la glace, on les stratifie avec 100 ml d'acé- |; täte d’éthyle et on les acidifie à un pH de 2 avec de 3 1*acide chlorhydrique 2N. On extrait encore deux jj 5 fois la phase aqueuse avec de 1*acétate d’éthyle, on - sèche les extraits combinés d’acétate d’éthyle sur du =3 MgSO. et on les évapore pour obtenir 6 g du composé S 4 “ » sous rubrique sous forme d’un sirop.
!; On dissout le composé sous rubrique dans } '10 un mélange de méthanol et d’eau, on règle la solution ’u à un pH de 6,5 avec de l’hydroxyde de sodium dilué et | on la lyophilise pour obtenir le sel de sodium corres- pondant sous forme d’un solide amorphe.
! ï Exemple 80 j t -c- 15 Acide (S)-[ [3*-[ (benzyloxycarbonyl)amino]—2-oxo-l- . azétidinyljoxy]acétique, ester (2,2—diméthyl—1—oxo- j propoxy)méthylique__ j * On dissout 3 g d’acide (S)—[[3~[(benzyloxy- carbonyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy] acétique (voir t 20 exemple 79) dans 200 ml de diméthylformamide et on I refroidit la solution à 0°C. On ajoute 0,01 mole de fi | l,8-diazabicyclo-[5i4iO]"'undéc-7~ène, puis 2,7 g de
ÎM
3 l’ester iodométhylique d’acide 2,2—diméthylpropionique.
jêj ' Après 10 minutes-, on dilue le mélange avec 75 ml d’acé- 25 täte d’éfhyle, on le refroidit avec un mélange de glace et d’eau, on le lave avec de l’eau glacée, avec •une solution diluée et glacée de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l’eau glacée. Après séchage sur du MgSO^, on évapore le filtrat pour obtenir 4 g du ?j 3° composé sous rubrique qui cristallise lorsqu’on le laisse reposer 3 point de fusion : 73—75°C.
! * 70 il » j Exemple 81 I! Acide (S)-[[3-*[(benzyloxycarbonyl)amino]—2—oxo-l— azétidinyl]oxy]acétique, ester [(2,2-diméthyléthoxy)— carbonyllméthylique_ 5 En suivant le procédé de l1exemple 80, mais 5 en substituant l1ester 1,1-diméthyléthylique d’acide 1 chloracétique à l’ester iodométhylique d’acide 2,2— G - diméthylpropionique et en laissant se dérouler la j réaction pendant 6 heures, on obtient le composé sous j 10 rubrique } point de fusion : 90-92°C.
! Exemple 82 1 Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[2-[[(triphenylmethyl)- p amino]-4-bhiazolyl][méthoxyimino]acétyl]amino]-2-oxo- '! 1-azétidinylloxy]acétique, ester 1-éthylpropylique | 15 A) N-[[2-[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl][méthoxy- iminolacétyl]-L-thréonine_ j j On met 11 g de L-thréonine en suspension I * dans 140 ml d’acétonitrile. Après addition de 46 ml de bis —triméthylsilylacétamide, on chauffe le mélange j 20 à reflux pendant 1 heure, ! On dissout 48,4 g d’acide (Z)-2-[(triphényl- j méthyl)amino]-a-(méthoxyimino)-4-thiazole-a cétique jj dans 25Ο ml de diméthylformamide et on ajoute 15*9 g I de N-hydroxybenzotriazole et 24,1 g de dicyclohexyl- I· 25 carbodiimide. On agite le mélange pendant 2 heures à h la température ambiante. On sépare les cristaux jj (dicyclohexylurée) par filtration et on évapore le filtrat sous vide, puis on dissout le résidu dans I 3OO ml d’acétonitrile et on combine la solution obte- ! 30 nue avec la solution de L—thréonine silylée.
I On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante, on le filtre, on l’évapore sous r vide, on le traite avec de l’eau, on règle le pH de la phase aqueuse à 7*5 et on extrait avec de l’acétate ^ - 35 d’éthyle. On acidifie la phase aqueuse à un pH de 2,5 ! / ! · 71 ί * 1 par addition décide chlorhydrique 2N. Le composé ί sous rubrique précipite et on le sépare par filtra- ] tion (46,9 g).
i B) N -[[2-[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl]- jj 5 [méthoxyimino]acétyl]-N-[ [ (diphénylméthoxy)carbonyl]- i j '' méthoxy~l-L—thréonine-amide_ \\ On fait réagir la K-[[2-[(triphénylméthyl)- | ” amino]—4-thïazolyl][méthoxyimino]acétyl]-L-thréonine i avec la [[(diphénylméthoxy)carbonyl]méthoxy]amine en j 10 suivant le procédé décrit à l’exemple 39A pour obtenir 1 le composé sous rubrique sous forme d’un solide amor- i j phe.
I C) N^-[[2-[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl]- j [méthoxyimino]acétyl]-0-(méthylsulfonyl)-N-[ [ (diphényl— 15 méthoxy)carbonyl]méthoxy1-L-thréonine-amide_
En suivant le procédé décrit à l’exemple 2 J 39B, on soumet le lï ~[[2-[(triphénylméthyl)amino]-4- : .1 J ‘ thiazolyl][méthoxyimino]acétyl]-N-[[(diphénylméthoxy)- | carbonyl]méthoxy]—L—thréonine—amide à une mésylation 20 pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d’un solide amorphe.
!s D) Acide [3S-[3a(Z),4β]]-[[3-[[2-[[(triphénylméthyl)- I amino]—4-thiazolyl][méthoxyimino]acétyl]amino]-2—oxo- | * 1-azétidinylloxy]acétique, ester diphénylméthylique 1 25 En suivant le procédé décrit à l’exemple 39Ca • 2 on traite le N —[[2—[(triphénylméthyl)amino]-4—thia-i zolyl][méthoxyimino]acétyl]-0-(méthylsulfonyl)-N- [[(diphénylméthoxy)carbonyl]méthoxy]-L-thréonine-amide ,3 avec du carbonate de potassium pour obtenir le composé fi 30 sous rubrique.
i I /; il /! j ,/î^n.
3 „ *
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1) j 1 72 6
Exemple 83 . Acide [3S-[3a(Z) j4ß]]-[[3-[[2-[[(triphenylmet.hyl)-amino]-4-thia-zolyl] [méthoxyimino]acétyl]amino]-2~oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ester 1-éthylpropylique 5 En suivant le procédé de l'exemple 82, mais = en substituant la [[l-(éthylpropoxy)carbonyl]méthoxy]— amine à la [[(diphénylméthoxy)carbonyl]méthoxy]amine, on obtient le composé sous rubrique·
Exemple 84 10 (Autre méthode de préparation du composé de l'exemple 72) j. Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- ; (méthoxyimino)acétyl]amino]—2—oxo-1-azétidinyl]oxy]— acétique, ester 1—éthylpropylique_ A la température ambiante, on dissout 1,2 g 15 de l1 ester 1-éthylpropylique d’acide [3S-[3cc(z) ,4ß] ] — [ [3-[ [2-[ [ (triphénylméthyl)amino]-4’“thiazolyl] [méthoxyimino] acétyl]amino]—2—oxo-1—azétidinyl]oxy]acétique dans 12 ml d'acide formique à 97/»· Après agitation ! pendant 4 heures, on filtre le mélange et on mélange j 20 le filtrat avec 35 ml de dichlorométhane, · On ajoute ' de l'eau et on lave la phase organique avec de l'eau I et du bicarbonate de sodium dilué, on la sèche sur du I MgSO^ et on l'évapore pour obtenir 0,43 g du composé : sous rubrique.
25 Exemple 85
Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)~ (méthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]- } acétique, ester diphénylméthyligue_ j; En suivant le procédé de l'exemple 84, mais 30 en substituant l'ester diphénylméthylique d'acide I [3S-[3a(z)j4ß]]-[[3-[[2-[[(triphénylméthyl)amino]-4- ! thiazolyl][méthoxyimino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azéti dinyl] oxy] acétique à l'ester 1—éthylpropylique d'acide [3S-[3ct(Z) ,4ß] ]-[ [3-[ [2-[ (triphénylméthyl)amino]-4-1' f 35 thiazolyl] [méthoxyimino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidi- « » 73 nyljoxy]acétique, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 86 ' Acide [3S-[3oc(Z) ,4β]]-[ [3-[ [ (2-amino-4“tbiazolyl)- ! ; (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l—azéti- j'j 5 dinyl]oxy]acétique, ester (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol- ' 4-yl) méthylique__ j On dissout 0,95 g du sel de sodium de 1 * acide [ 3S-[3oc(Z) ,4β] ]-[ [3-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]—4-méthyl-2-oxo—1—azétidi— j 10 nyl]oxy]acétique (voir exemple 18) dans 25 ml de di— iii méthylformamide, on refroidit à 0°C et on ajoute i il jii 0,38 g de 1,8-diazàbicyclo[5j4jO]undéc-7-ène, puis ; 0,83 g de 5-(bromométhyl)-2-oxo-4~phényl-l,3-dioxole.
Après agitation pendant 4 heures, on élimine le di— 15 méthylformamide sous vide, on dissout le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau glacée, I une solution de bicarbonate de sodium et de la saumure, 1 ‘ on le sèche sur du MgSO. et on l'évapore. On dissout tj g le résidu dans de l'acétate d'éthyle. Par addition I 20 d'éther de pétrole, le composé sous rubrique précipite j sous forme d'un solide amorphe.
|| Exemple 87 -i Acide [3S-[3a(z) ,4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- H ' (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l—azéti- 25 dinylloxylacétique, ester (acétyloxy)méthylique_ A une solution de 3j2 g du sel de sodium de l'acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino) acétyl] amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi-nyljoxy]acétique (voir exemple 18) dans 50 ml de di-'Ί 30 méthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte 1,86 g d'acétate de chlorométhyle et ce, avec agitation que l'on poursuit pendant 3 jours. On évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave successivement avec de l'eau / 35 glacée, du bicarbonate de sodium aqueux glacé et de * 74 la saumure glacée, puis on le sèche sur du CaSO^.
Après filtration et élimination du solvant sous vide, on soumet le résidu à une chromatographie sur de la silice en éluant avec de 1*acétate d'éthyle ; rende-5 ment : 1,08 g du composé sous rubrique 5 point de fusion : plus de 74°C.(décomposition).
Exemple 88
Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino) acétyl] amino] -4— ( azidométhyl) -2-oxo-l-10 azétidinylloxylacétique, sel de potassium _ A) 5-(chlorométhyl)-4,5-éihydro-4-oxazole-carboxamide
On dissout 114 g de chloracétaldéhyde à une molécule d’eau et 84 g d’isocyanacétamide dans 1,000 ml de méthanol. On refroidit le mélange à 0-3°C et, tout 15 en agitant, on ajoute une solution de 38 g de 1,8- diazabicyclo[5,4*0]undéc-7-ène dans 200 ml de méthanol, A cette température, on poursuit l’agitation pendant 30 minutes et, après élimination du bain de refroidissement, pendant une heure supplémentaire. On élimine 20 le solvant sous vide et on chauffe deux fois le résidu à reflux en utilisant chaque fois 1,000 ml d’acétate d’éthyle. On traite les extraits chauds combinés avec du charbon, on les filtre alors qu’ils sont encore chauds et on les- évapore pour obtenir le composé sous 25 rubrique sous forme d’un résidu cristallin 5 point de fusion : 110-112°C après recristallisation dans de l’acétate d’éthyle, B) 4-chloro-DL-thréonine-amide, chlorhydrate
On dissout le 5-(chlorométhyl)-4j5-dihydro- 30 4~oxazole-carboxamide dans 1,500 ml d’acide chlorhydri que 2N et on chauffe à 50°C pendant 2 heures. On élimine l’acide chlorhydrique sous vide et on triture le résidu avec de l’isopropanol pour obtenir le composé sous rubrique sous forme de cristaux brunâtres ; rende- 35 ment : 133*9 g.
75 j ι | C) 4-ch.loro~DL-»thréonine ! On dissout 70 g du chlorhydrate de 4-chloro- * DL-thréoninamide dans 350 ml d'eau. On fait passer la | solution à travers une colonne remplie de 1,8 kg 5 d,nAmberlyst 15"· On lave la colonne avec de l’eau | v pour éliminer 1*acide chlorhydrique. On retire la ma tière de la colonne et on la chauffe à 60°C pendant i 5 heures tout en agitant. Après refroidissement, on remet la résine dans la colonne,que l'on élue ensuite 10 avec une solution d’acide trichloracétique à 5% dans l'eau. On recueille les fractions contenant la D,L-chlorothréonine, on les évapore jusqu*à un faible volume et on les extrait quatre fois en utilisant ; chaque fois 400 ml d*éther pour éliminer l'acide tri- 15 chloracétique. On lyophilise la phase aqueuse et on dissout le résidu dans 200 ml d’isopropanol duquel le : composé sous rubrique cristallise (rendement : 27 g).
De la liqueur mère, on obtient une deuxième récolte de 7 g du produit par évaporation, par traitement du 20 résidu huileux avec de 1*éther, par élimination de l'éther et par un nouveau traitement de la matière insoluble avec de l'isopropanol.
N- (t—butyloxycarbonyl) —4—chloro—PL—thréonine
On met 22 g de 4-chloro-DL—thréonine en 25 suspension dans un mélange de 43 ml d'eau et de 71 ml de t-butanol. Par addition d'hydroxyde de sodium 2N, on règle le pH à 7? on ajoute 34*3 g de pyrocarbonate de di-tert-butyle et on maintient le pH du mélange à 7,5 pendant 3 heures tout en agitant. Par traitement 30 du mélange réactionnel, on obtient le composé sous rubrique sous forme d'un sirop.
E) K— (t-butvloxycarbonyl)-4-azido-DL—thréonine
On dissout l6,8 g de N-(t-butyloxycarbony 1 )- 4-chloro-DL-thréonine dans 170 ml de inéthanol et 70 ml 35 d’eau. On règle le pH à 11 par addition de 9*5 g de / ^ - v » 76 carbonate de potassium. Ensuite, on ajoute 13 g ii d’azide de sodium et on maintient le pH à 11 pendant 24 heures (température ambiante)» On élimine le mé— j: j; thanol sous vide et on stratifie la phase aqueuse avec jj 5 de 1’acétate d’éthyle, tandis qu'on règle le pH à 2,5 j: par addition d'acide phosphorique. On extrait encore il jj deux fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, :! on sèche les phases organiques combinées sur du MgSO^ et on les évapore pour obtenir 16,5 g du composé sous h j 10 rubrique sous forme d’un sirop.
F) Acide [[N -(t-butyloxycarbonyl)-4-azido-DL-thréoni- ! namido]oxy1acétique, ester diphénylméthylique_ t’ On dissout 16,4 g de N-(t-butyloxycarbonyl)— 4-azido-DL-thréonine dans 250 ml de tétrahydrofuranne.
15 A la solution obtenue, on ajoute 16,3 g d’ester diphénylméthylique d’acide (aminoxy)acétique et 40 ml d’eau, puis 0,97 g de N-hydroxybenzotriazole et 13*1 g || de dicyclohexylcarbodiimide. Après agitation pendant j une nuit, par filtration, on sépare la dicyclohexyl- j 20 urée précipitée. On évapore le filtrat sous vide et on dissout le résidu huileux dans de l’acétate d’éthyle, i on le filtre et on le lave avec une solution de bicar— ] j bonate de sodium et de la saumure. Après séchage sur ,! du MgSO^ et évaporation du solvant sous vide, on ob- 25 tient 36 g d’un produit brut sous forme d’une huile.
On purifie cette matière par chromatographie sur du gel de silice en éluant avec un mélange 70:30 de ; dichlorométhane et d’acétate d’éthyle.
; G) Acide [[N -(t-butyloxycarbonyl)~4-azido-0-(méthyl- j 30 sulfonyl)—DL—thréoninamido]oxy]acétique, ester diphé- j nylméthyli que_ j Conformément au procédé décrit à l’exemple 39B, on soumet 6,5 g de l'ester diphénylméthylique 2 d’acide [[K —(t-butyloxycarbonyl)—4“azido-DL-thréoni— j . 35 namido]oxy]acétique à une mésylation pour obtenir 6,8 g 77 du composé sous rubrique sous forme d'une huile* H) Acide (trans)-[[4—(azidométhyl)—3—[(t—butyloxy— carbonyl)amino] -2-oxo-l-azétidinyl] oxy] acétique, ester diphénylméthylique_ 5 Conformément au procédé décrit à l'exem ple 39C* on soumet 6,8 g de l’ester diphénylméthylique 2 d’acide [[N -(t-butyloxycarbonyl)-4-azido-0-(méthyl-sulfonyl)-DL-thréoninamido] oxy] acétique à une cyclisation pour obtenir 3*S g du composé sous rubrique sous 10 forme d’une huile.
1 i) Acide (trans)-[ [3-amino-4*-(azidométhyl)-2-oxo-l- azétidinyl]oxy]acétique, sel trifluoracétate ·_
On dissout 3*8 g de l’ester diphénylméthy-; lique de l’acide (trans)-[[4-(azidométhyl)-3-[(t- 15 butyloxycarbonyl) amino]-2-oxo-l-azétidinyl] oxy] acéti que dans 3 ml d’anisole à la température ambiante et on refroidit à -10°C. A cette température, on ajoute ' 30 ml d’acide trifluoracétique et on maintient le mélange à -10°C pendant 30 minutes. On ajoute 70 ml ; 20 d’éther et le composé sous rubrique précipite I (0,6 g)· On obtient une deuxième récolte de 0,6 g du [ produit par évaporation du filtrat et traitement du I résidu huileux avec de l’éther.
I J) Acide [3S-[3a-(z) ,4ß]]-[[3-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)- \ 25 (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-(azidométhyl)-2-oxo-l- azétidinylloxy]acétique, sel de potassium_
On met 0,33 g du sel trifluoracétate de \ l’acide (trans)—[[3-amino-4-(azidométhyl)-2—oxo-1- ; azétidinyl]oxy]acétique en suspension dans 20 ml I 30 d’acétonitrile et on ajoute 0,6 ml de N—méthyl—ΚΙ triméthylsilyltrifluoracétamide pour obtenir une solu- j tion après agitation pendant 30 minutes* On refroidit la solution à 0°C et on ajoute 0,35 g d’ester de N-hydroxÿbenzotriazole d’acide (Z)—2—amino—a—(méthoxy-/ 35 imino)—4—thiazole-acétique. On agite le mélange à la - : 78 ft température ambiante pendant 2,5 heures· On ajoute 1 ml d’une solution d’éthylhexanoate de potassium et on évapore le mélange sous vide jusqu’à un faible volume. Par addition d’éther, le composé sous rubri-5 que précipite en donnant 0,55 g de matière brute. On purifie le produit brut par chromatographie sur une résine HP-20. On élue le composé sous rubrique avec un mélange 8θ:2θ d’eau et d’acétone pour obtenir 95 mg | du produit.
! I 10 Exemple 89 [ Acide (trans)-[ [3-(t-butyloxycarbonyl)-4*-méthyl-2—oxo- il-azétidinylloxy](méthylthio)acétique, ester méthyligue A) Acide bromo (méthylthio) acétique, ester méthylique Pendant une heure, on chauffe 24 g d’ester j 15 méthylique d’acide (méthylthio)acétique, 32,8 g de j N-bromosuccinimide et 100 mg de 2,2’—azobis—(2—méthyl— ; propionitrile) à 60°C dans 150 ml de tétrachlorure de I carbone. Après refroidissement et filtration, on éli mine le solvant sous vide et on distille le résidu 20 pour obtenir 26,8 g d'ester méthylique d’acide bromo-(méthylthio)acétique sous forme d’une huile rouge.
\ B) Acide (trans)-f[3-(t-butyloxycarbonyl)-4-méthyl-2- | oxo-1-azétidinyl]oxy](méthylthio)acétique, ester méthy— · I ligue_ ~_ l 25 On dissout 2,16 g de 3-Γ(t-butyloxycarbonyl)- ! - .
îi amino]-1-hydroxy—4-méthyl-2-azetidinone et 2,20 g !! d’ester méthylique d’acide bromo(méthylthio)acétique dans 50 ml de diméthylformamide. Au cours d’une période de 3 heures, on ajoute 1,11 g de triéthylamine 30 dans 30 ml de diméthylformamide et on agite le mélange pendant 2 jours à la température ambiante. On élimine le solvant sous vide et on met le résidu en suspension m dans 20 ml d’acétate d’éthyle. Après avoir séparé le j sel d’ammonium par filtration, on concentre la solu- ! , 35 tion et on la soumet à une chromatographie sur du gel i [ . 79 de silice avec de 1*acétate d’éthyle comme éluant ; rendement ï 2 g de produit sous forme d’une huile. Spectre d’absorption des rayons infrarouges (pellicule) : 1780, 1745, 1710 cm“1.
5 Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl— sulfoxyde-d^) : é = 1,38 (s, 9H), 2,22 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H), 5,63 et 5,66 (2S, 1H), 7,60 (d large, 1H).
Exemple 90 10 Acide [3S-[3a(Z),4β]]—[[3-[[(2—amino-4—thiazolyl)- (méthoxyimino)acétyl] amino]-4—méthyl-2-oxo-l-azétidi- nylloxylacétique, ester 1-méthyléthylique__ A) ( 3S-t r ans ) -3- (t-butyloxycarbonylamino) -1 -hydroxy- 4-méthyl-2-azétidinone__ 15 On dissout 10,5 g de (3S-trans)—3-(t-butyl- oxycarbonylamino) -l-benzyloxy-4-méthyl-2-azétidinone dans 25Ο ml de méthanol et on procède à une hydrogénation avec 1,43 g de charbon palladié (l0/£) comme catalyseur. Après 45 minutes, on sépare le catalyseur par 20 filtration et on évapore le filtrat sous vide. On sèche le composé cristallin sous rubrique (dessiccateur sous vide) à la température ambiante pour obtenir 7)3 g de ce composé ; point de fusion : I6l-l62°c ; (décomposition)i 25 B) Acide (3S-trans)-[ f 3—[ (t-butyloxycarbonyl) amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ester 1-méthyléthvlique_
On verse goutte à goutte 11,3 g de trié- i; thylamine dans une solution de 19,5 g de (3S-trans)-ji 30 3-('t-butyloxycarbonylamino )-l-hydroxy—4-méthyl-2-azéti- dinone et de 14,8 g d’ester 1-méthyléthylique d’acide i chloracétique dans 400 ml de diméthylformamide sec.
On ‘agite le tout à la température ambiante pendant trois jours. On sépare le chlorhydrate de triéthylamine 35 par filtration et on extrait le solvant à 35°C sous
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So vide. On reprend l’huile résiduelle dans de l’éther, on laisse reposer l’extrait dans un réfrigérateur pendant environ 2 heures, on le filtre et on évapore j; à nouveau l’éther sous vide. On utilise 30 g du com- j] 5 posé huileux obtenu sous rubrique contenant environ ;; 2 g d’impuretés lors de l’étape suivante sans purifi— j cation complémentaire, \ C) Acide (3S-trans)-|~f3~amino-4-méthyl—2—oxo—1—azéti— dinyljoxy]acétique, ester 1-méthyléthylique, trifluor-10 acétate_ - On dissout 30 g d’ester 1-méthyléthylique d’acide (3S-trans)-[ [3~[ (t—butyloxycarbonyl)amino~j—4— j méthyl-2-oxo-l—azétidinyljoxy]acétique non purifié dans un mélange de 230 ml d’acide trifluoracétique et | ! 15 de 23 ml d’anisole à -10°C. On poursuit l’agitation à -2°C pendant 30 minutes. Par évaporation de la j solution d’acide trifluoracétique sous vide à basse température (l0 à 20°C), on dissout le résidu huileux j ; j dans 350 ml d’éther anhydre et, immédiatement après j 20 cette opération, le sel trifluoracétate commence à jî j; cristalliser. En plaçant le mélange éthêré dans un £ réfrigérateur, on augmente le rendement. Après sépa ration par filtration, on lave deux fois le composé a * ” sous rubrique avec de l’éther anhydre et enfin, avec ij 25 de 1’ éther de pétrole (40-60°C) pour obtenir, après séchage sur du Po0c dans un dessiccateur, 18 g du ! 2 j produit d’un point de fusion de 125,5°C, ;j D) Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- M (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l—azétidi— 30 nylloxylacétique, ester 1-méthyléthylique_ ] Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte ;j 5^8 g de triéthylamine anhydre dissoute dans 50 ml de diméthylformamide anhydre à une solution de 17j5 g (0,053 mole) du trifluoracétate de l’ester 1-méthyl-: 35 éthylique de l’acide (3S-trans)-[[3-amino-4-méthyl-
Si i ί ' fr i 2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique et de 16,9 g (0,053 îj mole) de 1*ester de l~hydroxybenzotriazole de l'acide i (Z)-2-amino-a~(méthoxyimino)-4-thiazole-acétique dans j 200 ml de diméthylformamide, cette solution étant i 5 refroidie à 0°C. Après 2 heures (au terme de l’addi- i. tion de la triéthylamine) , on laisse s’élever lente- 1 ment la température du mélange réactionnel à 20°C. On poursuit l’agitation à cette température pendant 4 i I heures supplémentaires· On élimine le diméthylforma- I 10 mide sous vide et on agite l’huile résiduelle reprise I dans de l’acétate d’éthyle avec du bicarbonate de so- i j dium aqueux classé (lN) et ensuite, avec de l’eau | glacée. On soumet la couche d’acétate d’éthyle séchée i| avec du NaSO^ à une évaporation sous vide pour obtenir 15 18,8 g du composé sous rubrique. Par chromatographie sur du gel de silice avec un mélange 1:1 de tétrahy— drofuranne et d’acétate d’éthyle, on obtient un pro-Ijj ° duit pur i point de fusion : 87-95°C (décomposition), il Exemple 91 ïj I 20 Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- 1 (méthoxyimino) acétyl] amino] -4-méthyl—2-oxo-l-azéti- ! dinylloxylacétique, ester 2-propénylique___ | A) Acide (3S-trans)-[ [3-[ (t—butyloxycarbonyl)amino]- : h îi ~ 2— méthyl-4—oxo—1—azétidinyljoxy]acétique, ester 2— i «J 25 propénylique_ :1 On forme une solution de 17*3 g de (3S-trans)-3- (t-butyloxycarbonylamino )—1—hydroxy-4-méthyl-2-azéti— 4 j dinone et de 12,9 g d’ester 2r?propenylique d’acide M chloracetique dans 350 ml de diméthylformamide sec, I 30 On laisse reposer le mélange pendant 4 heures à la I température ambiante, puis on le traite comme décrit J à l’exemple 90B, Rendement : 25,5 g d’ester brut.
- i * /,^ . 82 y î ^ B) Acide (3S-jbrans)-[ [3-aminO“4“méthyl-2-oxo-l“azéti~ dinyl]oxy]acétique, ester 2-propénylique, trifluoracé-| täte_ sa | On ajoute 25,5 g de l’ester 2-propénylique H 5 d’acide (3S-trans)-[ [3-[ (t-butyloxycarbon3rl)amino]- I - 4-niéthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy] acétique à un mélange Ë agité de 200 ml d’acide trifluoracétique et de 20 ml 1 * d’anisole, ce mélange étant refroidi à —10°C. Après 1 avoir laissé réagir à -2°C pendant 25 minutes, on é lift 10 mine l’excès d’acide trifluoracétique sous vide à une I basse température variant de 20 à 25°C. On reprend 1 le résidu huileux dans 250 ml d’éther anhydre et on le 1 maintient dans un réfrigérateur. Par filtration,on pj sépare le composé sous rubrique cristallisé, on le lave !' 15 deux fois avec de l’éther anhydre et enfin, avec de j . l’éther de pétrole (40-60°C), puis on le sèche sur du jj ^2^*5 ^ans 1:111 dessiccateur pour obtenir 17,7 g du pro- iduit ; point de fusion : 112-113°C.
C) Acide [3S-[3ct(z) ,4ß]]-[ [3—[ [ (2-amino-4~thiazolyl)-20 (méthoxyimino) acétyl] amino]-4~méthyl-2—oxo-l-azéti— dinyl]oxy]acétique, ester 2-propénylique_ I A un mélange agité de 17,4 g (0,053 mole) 1 du trifluoracétate de l’ester 2—propénylique de l’aci— ψ ' de (3S-trans)-f F3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]— | 25 oxy]acétique et de 16,9 g de l’ester de 1—hydroxÿbenzo- triazole de l’acide (z)-2~amino—a-(méthoxyimino)—4-I ; thiazole-acétique dans 200 ml de diméthylformamîde, |i refroidi à 0°C, on ajoute, par portions, 5,8 g de gj triéthylamine dans 40 ml de diméthylformamide anhydre.
1 30 Ensuite, on maintient la température de la solution 1 à 5°C pendant une heure, puis à 10°C pendant 2 heures I et on laisse reposer la solution pendant une nuit à pi la température ambiante. On effectue le traitement comme décrit à l’exemple 90D. Rendement : 18 g ; a , 35 point de fusion : 75—80°C.(décomposition).
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Exemple Ç2
Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3~[[(2~amino-4~thiazolyl)-(méthoxyimino) acétyljamino]—4-méthyl-2—oxo-1—azéti— dinylloxy)acétique, ester 2-propynylique_ 5 A) Acide (3S-trans)—[ [3-[ (t—butyloxycarbonyl)amino)— 4—méthyl—2—oxo—1—azétidinyl]oxy)acétique, ester 2— propynyligue_
En suivant le procédé de l’exemple 91 A, mais en substituant l’ester 2-propynylique d’acide 10 chloracétïque (1,7 g) à l’ester 2-propénylique d’acide chloracétique, on obtient 2,2 g du composé sous rubrique sous forme d’une huile que l’on utilise lors de ! l’étape suivante sans purification.
B) Acide (3S-trans)-[ [3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azéti- 15 dinyl]oxy]acétique, ester 2-propynylique, trifluoracé- tate___________
On effectue la déprotection de l’huile précédente (2,2 g) avec 25 ml d’acide trifluoracétique ; et 2,5 ml d’anisole en adoptant le procédé de l’exem- 20 pie 92B. Rendement : 1,7 g j point de fusion : ! 106-107°C.
C) Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- (méthoxyimino)acétyljamino]—4—méthyl—2—oxo—1—azétidi-nylloxy]acétique, ester 2-propynylique_ 25 Comme décrit à l’exemple 92C, on couple 1,6 g du trifluoracétate de l’ester 2-propynylique de l’acide (3S-trans)-[~Γ3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyljoxy]acétique avec 1,6 g de l’ester de 1-hydroxybenzotriazole de l’acide (z)—2—amino—a—(métho— i; 30 xyimino)-4-thiazole-acétique. Par chromatographie sur ! du gel de silice avec un mélange 1:1 de tétrahydro— il furanne et d’éther, on obtient 1,1 g du composé sous rubrique % point de fusion : 69-75°C (décomposition).
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Exemple 93
Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-i (méthoxyimino) acétyl] amino]— 4-méthyl—2-oxo-l-azéti— i dinylloxy]acétique, ester propylique_ I 5 A) Acide (3S-trans) — [ [3—[ (t—butyioxycarbonyl) amino] — ; r 4-01^1^1-2-oxo-l-azétidin3rl]oxy] acétique, ester pro- ξ p>rlique _ 1 En suivant le procédé de 1* exemple 91 A, mais en substituant l’ester propylique d’acide chloracétique i 10 (3,0 g) à l’ester 2-propénylique d’acide chloracétique, \ on obtient 4*2 g du composé sous rubrique ; point de \ fusion : 72°C.
‘ B) Acide (3S-trans)—[ Γ3—amino-4—:méthyl—2-oxo-l-azéti- dinylloxylacétique, ester propylique, trifluoracétate 15 En traitant 4*2 g de l’ester ci-dessus avec 50 ml d’acide trifluoracétique et 5 ml d’anisole conformément à l’exemple 91B, on obtient 3*3 g du composé sous rubrique, C) Acide [3S~[3a(Z),4β]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- jj 20 (méthoxyimino) acétyl] amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi- nyl]oxylacétique, ester propylique_ • A une température de 0°C, on ajoute 4*88 ml I (2,5 millimoles) de MSTFA (95$) à une suspension de 3,3 g du trifluoracétate de l’ester propylique de |! 25 l’acide (3S-trans)-[ Γ 3-amino-4—méthyl—2-oxo-l-azéti- dimrl] oxy] acétique dans 60 ml d’ acétonitrile sec. On poursuit l’agitation jusqu’à ce que le trifluoracétate f soit dissous. On laisse reposer la solution claire I pendant une nuit. Après évaporation de 1’acétonitrile ' 30 sous vide, on dissout l’huile résiduelle (3*39 g) dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 2,96 g (8,44 millimoles) de l’ester de 1-hydroxybenzotriazole de 1 ’acide (z)-2—amino—a— (méthoxyimino)— 4-thïazole- acétique et on agite le mélange pendant 4 heures à la j‘ 35 température ambiante. On extrait le solvant sous vide ‘1 -"N / » 85 à 30°C et on reprend le résidu dans de l’acétate d’ethyle, puis on l'agite avec du bicarbonate de sodium aqueux glacé (lN) et ensuite avec un mélange de glace et d’eau. On sèche la couche d’acétate 5 d’éthyle avec du Na0SO. et l’on soumet le composé sous rubrique (4 g d’huile) à une chromatographie sur | du gel de silice avec de l’acétate d’éthyle. Rende— s « | ment : 3,1 g 5 point de fusion : 68-71°C (décomposition).
Exemple 94 10 Acide [3S-[3a(Z),4ß])-[[3—[[(2-amino-4*-thiazolyl)- * (méthoxyimino)acétyl]amino]-4~méthyl~2-oxo“l-azétidi- t» nyl~loxy~1 acétique, ester 2—chlor éthylique_ jj A) Acide (3S-trans)-[ [~3—[ (t-butyloxycarbonyl) aminol- 4“méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ester 2- 15 chloréthylique_
En suivant le procédé de l’exemple 91A, mais en substituant l’ester 2-chloréthylique d'acide i chloracétique (4,32 g) à l'ester 2-propénylique d’aci- li de chloracétiquej on obtient 5^2 g du composé sous 20 rubrique (pour la chromatographie sur du gel de silice, ; on utilise un mélange 1:1 d’acétate d’éthyle et d’éther comme éluant), ! B) Acide (3S-trans)-[|~3-amino-2-méthyl-4-oxo-l-azéti— !; - dinyl]oxy]acétique, ester 2-chloréthylique, trifluor- 25 acétate_
En utilisant de l’acide trifluoracétique et de l’anisole (comme décrit à l’exemple 91B), on prépare le composé sous rubrique à partir du dérivé aminé précédent protégé par un groupe t-butyloxycar-30 bonyle. Rendement : 4,19 go C) Acide [2S~[2a,3ß(Z)]]~[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-méthyl-4-oxo-l-azétidi- nyl!oxylacétique, ester 2-chloréthylique_
Comme décrit à l’exemple 91C, on couple 1 35 2 g du trifluoracétate de l’ester 2-chloréthylique » 86 ! * î de lucide (3S-trans) — [ [3-amino-4—méthyl-2— ôxo-1— azeti— I · dinyl]oxy]acétique avec 1,89 g de l'ester de 1-hydroxy- I benzotriazole d'acide (z)-2—amino-a-(méthoxyimino)— I 4-thiazole-acétique pour obtenir 1,66 g du composé
Ij | 5 sous rubrique (pour la chromatographie sur du gel de g - silice, on utilise un mélange 1:1 de tétrahydrofuran—
Ine et d'éther comme éluant) ; point de fusion î 84- 85°C (décomposition)* ' Exemple 95 i 10 Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- îj (méthoxyxmino) a cétyl] amino]-4-méthyl-2-oxo-l— azéti- 5 dinylloxylacétique, ester cyclohexylique_ I A une température de —10°C, on dissout [j 2,23 g d'ester cyclohexylique d'acide (3S-trans) — ! 15 [[3-[ (t-butyloxycarbonj^l) amino]-4-méthyl-2-oxo-l- j azétidinyl]oxy]acétique, préparé d'une manière analo- ! gue au procédé de l'exemple 91A, dans une solution de | 25 ml d'acide trifluoracétique et de 2,5 ml d'anisole.
125 minutes plus tard, on évapore le mélange sous vide 20 et on agite le résidu avec de l'éther, on le sépare I par filtration et on le sèche sur du 1*2^5 Pour obtenir j des cristaux incolores du sel trifluoracétate de i i l'ester cyclohexylique de l'acide (3S)-[[3-anxino-4_ jj ·. méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy] acétique (rendement : ! 25 1,53 g). On met 1,50 g du sel en suspension dans 30 ml d'acétonitrile, on ajoute 2,37 ml de MSTFA à 0°C et on laisse reposer la solution pendant une i’ nuit* Après évaporation sous vide, on dissout 1,75 g ji du résidu dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec, on ji 30 aj'oute 1,4 g de l'ester de 1-hydroxÿbenzotriazole de ;j l'acide (z)-2-amino~a-(niéthoxyimino)-4-thiazole- j acétique et on agite le mélange à la température :] ambiante pendant 4 heures. On élimine le tétrahydro- ; furanne sous vide à 30°C, on reprend le résidu dans I.j , 35 de l'éther, on agite avec du NaHCO aqueux glacé (IN) iS / à ;5 j /~\ ii r !" : * 87 » :i et deux fois avec de l’eau froide. On. évapore la ί couche séchée d’acétate d*éthyle sous vide et on soumet l’huile obtenue (2,14 g) à une chromatographie 'J sur du gel de silice avec de 1* acétate d’éthyle pour ji 5 obtenir 1,58 g du composé sous rubrique ; point de ! ’ ' fusion : 85~90°C (décomposition).
|| Exemple 96
Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(mêthoxyimino) acétyl] amino] — 4—méthyl-2—oxo-1— azéti— : 10 dinylloxylacétique, ester cyclopentylique_ ' :] En suivant le procédé de l’exemple 95,
H
jj mais en substituant l’ester cyclopentylique d’acide !! (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl- 2—oxo—1—azétidinyljoxy]acétique à l’ester cyclohexy— 1 15 lique d’acide (3S-trans)-[Γ3—[(t-butyloxycarbonyl) — amino]—4-méthyl-2—oxo-1-azétidinyljoxy]acétique, on obtient le composé sous rubrique 5 point de fusion : ji » 90-95°C (décomposition).
Exemple 97 jj 20 Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- i ί (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthy1-2-oxo-l-azéti- |j dinyljoxy]acétique, ester cyclopentylméthylique_ jj On déprotège l’ester cyclopentylméthylique j; . d’acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]- ii 25 4~méthyl—2-oxo-l-azétidinyljoxy]acétique, que l’on peut obtenir à partir de (3S-trans)-3-(t-butyloxy-carbonylamino-l-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone et de ; l’ester cyclopentylméthylique d’acide chloracétique, puis on le couple avec le composé sous rubrique en 30 suivant le procédé décrit dans les exemples 90B à 90D ; ; point de fusion : 73-80°C (décomposition).
' / * 58 » 4·
Exemple 98 • Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2~amino-4-thiazolyl)-( méthoxyimino ) acétyl] amino ] —4-méthyl-2—oxo -1 —a zét i-dinylloxylacétique, ester 2,2-diméthylpropylique 5 En passant par le sel trifluoracétate cor respondant , on transforme l'ester 2,2—diméthylpropy— lique d'acide (3S-trans)-[~ Γ3-Γ(t-butyloxycarbonyl)-amino)—4—méthyl-2-oxo-l—azétidïnyl]oxy]acétique en composé sous rubrique (point de fusion : 74—76°C, 10 décomposition) en adoptant le procédé décrit dans les exemples 91A à 91C·
Exemple 99
Acide [3S-[3a(z),4β]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino)—4—méthyl—2—oxo-1—azéti— 15 dinylloxylacétique, ester 2-éthylbutylique_ r En suivant le procédé des exemples 91A à 9IC et en passant par le sel trifluoracétate, on transforme l'ester 2-éthylbutylique d'acide (3S-trans)-i [[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]—4—méthyl—2—oxo-1— ! 20 azétidinyl]oxy]acétique en ester sous rubrique ; point ! de fusion : 56-60°C (décomposition).
; Exemple 100
Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3~[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]—4—méthyl—2—oxo—1—azéti— 25 dinylloxylacétique, ester 2,2,2-trifluoréthylique
En suivant le procédé de l'exemple 90, on désacyle l'ester 2,2,2-trifluoréthylique d'acide I. ( 3S-trans ) — [ [ 3— [ (t-butyloxycarb onyl ) amino ] -4-méth.yl— ! 2-oxo-l-azétidinylloxy]acétique en son sel trifluora— i- ! 30 cetate que l'on couple ensuite avec l'ester de 1-hydro- ί xybenzotriazole d'acide (z)—2—amino—a—(méthoxyimino) — I 4-"fchiazole—acétique pour obtenir le composé sous rubri que ; point de fusion : 75—8l°C (décomposition).
89 t
Exemple 101
Acide [3S-[3oc(z) ,4ß] ]-[ [3-[ [ (5-amino-l ,2,4-thiadiazol- 3-yl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l- ί azétidinylloxy]acétique_______ ij 5 A une température de -10°C, on dissout 15 g (34 millimoles) de l’ester diphénylméthylique 'j de l’acide (3S-trans)-[ [ 3-[ (butyloxycarbonyl) amino]- I 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique dans une ! solution de 112 ml d’acide trifluo racé tique et de !j 10 11,2 ml d’anisole. Dix minutes plus tard, on évapore jl le mélange sous vide et on agite le résidu avec de js l’éther, on le sépare par filtration et on le sèche jî sur du pour obtenir 7*3 g de cristaux du sel trifluoracétate de l’acide (3S)-[[3-amino-4-méthyl-2-15 oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique. On met 7>3 g du sel en suspension dans 30 ml d’acétonitrile sec, on ajoute ! 3,34 ml de MSTFA et on poursuit l’agitation pendant I- une heure. Après évaporation sous vide, on dissout le résidu dans du tétrahydrofuranne sec, on ajoute 20 2 g de l’ester de 1-hydroxybenzotriazole de l’acide ( Z) -5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl-CC- (méthoxyimino)-acétique et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante, puis on l’évapore sous vide. Après addition d’éther, on décompose le produit silylé I 25 brut avec 0,5 ml de méthanol. On sépare le produit non dissous par filtration, on le dissout dans du tétrahydrofuranne et on le soumet à une chromatographie j sur du gel de silice avec un mélange 1:1 d’acétate j d’éthyle et d'éther pour obtenir le composé sous ru- ‘i 30 brique 5 point de fusion : l65-l66°C· 1 L~ I '·: I : i ; ; ί ! 90 I ^ j.
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Exemple 102 - Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(5 -amino-1,2,4-thiadiazol- 3—yl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2— oxo—1— ί azétidinylloxylacétique, ester 1-méthyléthylique_ £ 5 On met 1,35 g (4,1 millimoles) du trifluoracétate de l'ester 1-méthyléthylique de l'acide (3S-trans)-[[3- ; amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique en suspension dans 25 ml d'acétonitrile sec, on ajoute 2,28 ml de MSTFA à 0°C, on poursuit l’agitation pen- 10 dant 30 minutes et on abandonne la solution pendant ;; une nuit à la température ambiante. Après évaporation |j sous vide, on dissout 1,92 g du résidu dans 13 ml de P tétrahydrofuranne sec, on ajoute 1,75 g de l’ester de 1! .
1-hydroxybenzotriazole de l'acide (ZJ -5-ainino-l ,2 ,4- 15 thiadiazol-3-yl-a-(méthoxyimino)acétique, on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante et on l'évapore sous vide. On reprend le résidu dans de ij l'acétate d’éthyle, on l'agite avec du NaHCO^ aqueux glacé (lN), puis avec un mélange de glace et d'eau.
fi j 20 On sèche la couche d'acétate d'éthyle avec du Na^SO^ et on la soumet à une chromatographie sur du gel de j silice en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant.
Le rendement en composé sous rubrique est de 1,10 g ; point de fusion-: 83-85°C.
2 5 Exemple 103
Acide [3S-[3cc(Z) ,4β]]-[ [3-[ [ (6-amino-2-pyridinyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi- nyl~l oxyl acétique, sel monosodique_
En suivant le procédé de l'exemple 101, mais H 30 en substituant l’ester de 1-hydroxybenzotriazole d’aci- !l de (z)-6-amino-2-pyridinyl-a-(méthoxyimino)acétique à I i '1 l’ester de 1—hydroxÿbenzotriazole d’acide (Z)-5-amino- 1,2,4-thiazol-3-yl-a-(méthoxyimino)acétique, on obtient l’acide libre du composé sous rubrique. On le met en 35 suspension dans de l’eau glacée, on règle le pH à 6,5 : ! / ^ N, 9 » 91 i avec de 1'hydroxyde de sodium IN et on lyophilise la solution claire pour obtenir le sel ; point de fusion : 140°C (décomposition), j Exemple 104 5 Acide (3S-trans)-[[3-[[[(2,6-dichloro-4-pyridinyl)thio]- acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, sel monosodique_ [ En suivant le procédé de l’exemple 103, î mais en substituant l’ester 4-nrtrophénylique d’acide 10 2,6-dichloro-4-pyridinyl-thio-acétique à l’ester de i 1—hydroxybenzotriazole d’acide (Z)-6—amino-2-pyridinyΙ α- (méthoxyimino) acétique, on obtient le composé sous f rubrique; point de fusion : 97”100°C (décomposition).
Exemple 105 15 Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3~[[(2-amino-4-thiazolyl)- (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l—azétidi-nyl]oxy]acétique, ester 1~[[(cyclohexyloxy)-carbonyl]- ! oxy]éthylique_ I On dissout 0,4 g du sel monopotassique de 20 l’acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- : (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-azétidinyl]- ! oxy]acétique dans 10 ml de diméthylformamide sec. On j- ajoute 0,20 g de carbonate d’a-chloréthyl-cyclopentyle et 0,083 g d’iodure de potassium à la température am-25 biante et l’on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 jours. On évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans de l’acétate d’éthyle, on le lave successivement avec de l'eau, une solu-! tion de NaHC0_ 1K et à nouveau avec de l'eau, puis on
If 30 le sèche sur du Na_S0.. Après élimination du solvant sous vide, on purifie l'huile obtenue (0,34 g) Par chromatographie sur du gel de silice avec un mélange 1:1 de tétrahvdrofuranne et d’éther comme éluant pour obtenir 0,31 g du composé huileux sous rubrique, qui 35 cristallise après traitement avec de l'eau ; point de / 3 92 » fusion : 85-90°C (décomposition).
Exemple 1θ6
Acide [3S--[3a(Z) *4β]]-[[3-[[ (2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azéti-5 dinyl]oxy]acétique, ester l-[ (éthoxycarbonyl)-oxy]- éthylique__
En suivant le procédé de 1*exemple 105, mais en substituant le carbonate d’a-iodoéthyl-éthyle au carbonate d’α-chloréthyl-cyclopentyle, on obtient 10 le composé sous rubrique ; point de fusion : 120-125°C (décomposition).
Exemple 107
Acide [3S-[3ct(Z) , 4ß] ]-[[[[ 3-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azéti-15 dinyl]oxy]acétyl]oxy]acétique, ester 1,1—diméthyl- éthyligue_ A une solution du sel de sodium de l’acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy-imino)acétyl]amino]~4-méthyl~2-oxo-l—azétidinyl]oxy]-20 acétique dans 50 ml de diméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte 4,14 g d’iodacétate de t-butyle. On poursuit l’agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On évapore le solvant sous vide à la température ambiante et on reprend le résidu dans de l'acé-25 täte d'éthyle, on le lave successivement avec de l’eau glacée, une solution aqueuse glacée de NaHCO^ et de la saumure glacée, puis on le sèche sur du CaSO^. Après filtration et élimination du solvant sous vide, on soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de 30 silice en éluant avec de l’acétate d’éthyle ; on obtient 2,9 g du composé sous rubrique ; point de fusion : 77°C (décomposition).
L-· s 93 »
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Exemple 108 ! Acide [3S-[3a(Z)fl4a]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- l (méthoxyimino)acétyl]amino]~4-méthyl-2-oxo-l-azéti- dinyl]oxy]acétique, sel monosodique_ f. r f 5 A une température de 0°C, on verse goutte I à goutte une solution de 0,33 g de triéthylamine dans | 5 ml de diméthylformamide sec, dans une solution de 0,33 g du sel trifluoracétate d’acide (3S-cis)-f(3~ amino-4—méthyl-2—oxo-1—azétidinyl)oxy]acétique et de 10 0,35 g de l’ester de 1-hydroxybenzotriazole d’acide | (Z)-2-amino-2-(méthoxyimino)-4-thiazole-acétique dans | 20 ml de diméthylformamide et on poursuit l’agitation ! pendant 3 heures à la température ambiante. On évapore le solvant sous vide. On met le résidu en suspension 15 dans 10 ml de n-butanol et on ajoute une solution de . 0,55 g de 2-éth3rl-hexanoate de sodium dans 10 ml de n— butanol. On agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. On recueille le précipité par essorage, on le lave avec du n-butanol et de l’éther, 20 puis on le sèche sous vide sur du Po0r. Après chro- , matographie à phases inversées sur une résine HP-20 i en éluant avec de l’eau et en lyophilisant les frac tions appropriées, on obtient le composé sous rubrique; rendement : 0,14 g ; point de fusion : plus de 170°C ij 25 (décomposition).
Exemple 109
Acide [3S-[3a(Z),4a]]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ji [ [1- (carboxyméthoxy)-4-méthyl-2-oxo-3—azétidinyl] — ij amino]— 2-oxo—éthylidène] amïno]oxy]— 2— méthylpropanoïque, j 30 sel disodique_ i A) Acide [3S-[3a(Z),4a]]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)- 2- [ [ 1 — ( carboxyméthoxy ) —4-Jnéthyl-2-oxo—3-azétidinyl] - amino]-2-oxo-éthylidène]-amino]oxy]-2-méthylpropanoïque, ester diphénylméthylique, sel monosodique_ /« / * ;; . 94 •ç 4i » -i I A une température de 0°C, on ajoute 1,3 ml [i de MSTFA à une suspension de 0,63 g du sel trifluora- É: cétate d’acide (3S-cis)-[ (3-amino-4-méthyl--2-oxo-l- ii ^ , I azétidinyl)oxy]acétique dans 10 ml d1acétonitrile sec £ 5 et on poursuit l’agitation pendant 30 minutes a la »I - température ambiante. Après évaporation sous vide, on s - dissout le résidu dans 15 ml de tetrahydrofuranne sec 61
ÏJ
s et, à une température de 0°C, on ajoute cette solution
K
i à un mélange de 0,97 g d’acide (z)-2-aminO“a~[[2- ,i 10 (diphénylméthoxy)-l, l-dimêthyl‘-2-oxo-éthoxy]imino]-4- I thiazole-acétique, de 0,34 g de 1-hydroxybenzotriazole i et de 0,45 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml | ^ f[ de tétrahydrofuranne, que l’on a fait réagir pendant j 2 heures à 50°C. Après agitation pendant une nuit a j 15 la température ambiante, on évapore le précipité sous | vide. On aj’oute de l’eau glacée et de l’éther au résidu et on règle le pH à 6,5 avec une solution de bicarbonate de sodium à 5%· On sépare la couche orga- j | nique et les produits insolubles et on lyophilise la | 20 phase aqueuse. Par chromatographie en colonne sur une * j résine HP-20 en éluant avec de l’eau et de l’eau/acé- ! tone (7ï3)» . on obtient le produit pur (0,56 g) ; îj point de fusion : plus de l68°C (décomposition).
\ B) Acide [3S-[3a(Z) ,4tt]]-2-[ [ [ΐ-ίΖ-βιηΙηο-^-'βΙιΐβζοΙνίί- μ 25 2-[[l“(carboxyméthoxy)-4-méthyl-2-oxo-3—azétidinyl]- amino]-2—oxo-éthylidène] amino] oxy] -2—méthylpropanoïque, sel disodigue_ k! A une température de —10°C, on met 0,29 g |j (0,47 millimole) du sel monosodique de l’ester di- ! 30 phénylméthylique de l’acide [3S-[3cx(z) ,4a] ]-2-[ [ [1- 1 ( 2-amino-4-thiazol yl) -2- [ [ 1 - ( carboxyméthoxy ) -4-méthy1- h I 2-oxo-3“azétidinyl] amino]-2-oxo-éthylidène] amino] oxy] - y « s pi 2—méthylpropanoïque lyophilisé en suspension dans une solution de 2,1 ml d’acide trifluoracétique et de 0,21 ; 35 ml d’anisole. Après agitation pendant 10 minutes à î a; 1 Z'1'· i : 95 0°C, on élimine l'acide trifluoracétique sous vide (température du bain : — 5°C). On ajoute de l'éther et de l'eau glacée et on règle le pH à 6,5 au moyen de bicarbonate de sodium à 5%· Après lyophilisation 5 de la couche aqueuse, on soumet le produit brut à une chromatographie sur une résine HP-20 en éluant avec de l'eau ; rendement : 0,16 g 3 point de fusion : plus de 60°C. (décomposition).
Exemple 110 10 Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino) acétyl] amino]-4-niéthyl-2-oxo-l—azéti-dinyljoxy]acétique, ester [(3-pentyloxy)carbonyl]-méthylique_ A) Acide bromacétique, ester [(3-pentyloxy)carbonyl]- 15 méthylique_
On dissout 330 g (1,6 mole) de l'ester 3- pentylique d'acide bromacétique dans 300 ml de dimé— j thylformamide. Tout en agitant, on ajoute, par por- ! tions, 142 g du sel de potassium de l'acide bromacé- 20 tique et on agite le mélange pendant une nuit. Ensuite, * ; on le verse dans 1 litre d'eau glacée et on ajoute .
500 ml d'éther. Après lavage avec de l'eau et une solution de NaHCO^de même qu'après séchage avec MgSO^, : -=· on évapore l'éther. Lors de la distillation, on récu- 25 père I56 g de l'ester de départ et l'on obtient 103,5 g du composé sous rubrique (point d'ébullition : l60-l62°C à 12 mm de Hg).
B) Acide (3S-trans)-|~ Γ3-[~ (t-butyloxycarbonyl) amino~|-4- 1 méthyl-2-oxo-l-azétïdinyl]oxy]acétique, ester [(3- * 30 pentyloxy)carbonyllméthylique_
On dissout 21,6 g de (3S-trans)-3-f(t-butyl-I oxycarbonyl)amino]-l-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone dans 250 ml de diméthylformamide. A 0°C, on ajoute 26,7 g de l'ester [(3-pentyloxy)carbonyl]méthylique 35 de l'acide bromacétique, puis 17 ml de triéthylamine.
/ ! 1 . 96 t
On agite le mélange pendant une nuit et on évapore le diméthylformamide sous vide. On dissout le résidu huileux dans 300 ml d’acétate d’éthyle, on le lave avec une solution glacée de NaHCO^, puis on le lave 5 trois fois avec un mélange de glace et d’eau. Après séchage sur du MgSO^, on évapore le solvant sous vide , pour obtenir 35,6 g du composé sous rubrique sous forme d’une huile.
, C) Acide (3S-trans)-[~ (3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azéti- 10 · dinyl)oxy]acétique, ester [(3-pentyloxy)carbonyl]méthy- lique_
On dissout l’ester [(3—pentyloxy)carbonyl]— méthylique de l’acide (3S-trans)—\f3-|~(t-butyloxycar-ij bonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique 15 dans du dichlorométhane. A -10°C, on ajoute lentement 50 ml d’acide trifluoracétique. On maintient la température a -10°C pendant 20 minutes et on évapore le Ί ' solvant sous vide pour obtenir 13 g du composé sous I] ii rubrique sous forme d’une huile.
i 20 D) Acide [3S-[3a(Z),4β]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- ! (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi- nyl]oxy]acétique, ester [(3-pentyloxy)carbonyl]méthy- • ligue_ r On dissout 6 g d’acide (Z)—2—amino—a—(métho— 25 xyimino)-4-thiazole-acétique dans 100 ml de diméthyl— formamide, on ajoute 5 ml de triéthylamine et, après refroidissement à -25°C, on ajoute 6,2 ml de phospho-chloridate de diphényle. On agite le mélange à -25°C pendant 50 minutes, puis on l’ajoute à une solution pré-30 parée à partir de 13 g de l’ester [(3-pentyloxy)carbonyl] méthylique de l’acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl—2—oxo—l—azétidinyl)oxy]acétique, de 21 ml de triéthylamine et de 100 ml de diméthylformamide à -25°C. On agite le mélange réactionnel à —25°C pen-35 dant 2,5 heures. On évapore le solvant sous vide, on 4 ! * 97 i - » dissout le résidu dans 400 ml d'acétate d'éthyle, on le à - lave avec un mélange de glace et d'eau, une solution | de îiaHCO^ et à nouveau avec un mélange de glace et j d'eau, on le sèche sur du MgSO^ et on l’évapore à nou- ïj 5 veau pour obtenir le composé sous rubrique sous forme à ^ d’une mousse solide que l’on traite avec de l'hexane, s | Le rendement est de 8,7 g du produit ; pureté : 83% 1 (chromatographie liquide à haut rendement) point de "i | fusion : j6—80°C.
é 10 Exemple 111 | Acide [3S-[3ct(Z) j4ß]]-[[3-[[ (2—amino-4—thiazolyl)- | (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi- | nyljoxy]acétique, ester l-[(3-pentyloxy)carbonyl]éthy- !j ligue_ 15 A) Acide L-lactioue, ester 3-pentylique
Dans un appareil de Dean-Stark, on chauffe à reflux un mélange de l80 g d’acide L-lactique, de j * 528 g de 3-pentanol et de 1 ml de H2S0^ concentré jus- |j qu’à ce qu’il ne se forme plus d’eau (environ 3 heures).
| 20 On lave le mélange avec de l’eau, une solution de 1 NaHC0o et de la saumure, on le sèche sur du MgSO. et
Il on le distille pour obtenir le composé sous rubrique ; | point d’ébullition : 79-8l°C à 15 nun de Hg· ! B) Acide L-bromacétique, ester 1—[(3-pentyloxy)carbo- jrj 25 nyll éthylique_
On dissout 47 g de l’ester 3-pentylique de ] l’acide L—lactique dans 150 ml d’éther. Ensuite, on ’j i] ajoute 36,6 ml de diméthylphénylamine et on refroidit le mélange à -10°C, puis on ajoute 53 g de bromure de I 30 bromacétyle. On maintient la température en dessous ;j de 5°C et on agite le mélange pendant plusieurs heures ®j à la température ambiante. On verse le mélange réac tionnel dans 500 ml d’eau glacée et on lave la phase organique avec une solution de H^PO^ 2K, une solution "i 35 de NaHCO» et de l’eau, on la sèche sur du MgSO. et on »
9S
i.
: évapore le solvant. On fractionne le résidu sous ; vide pour obtenir le composé sous rubrique sous forme
1 d'un liquide incolore ; point d'ébullition : 146-148°C
:.i j a 15 nun de Hg.
i 5 C) Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3“[[(2-amino-4~thiazolyl)- ά (méthoxyimino)acétyl]amino]-4—méthyl—2—oxo-l-azétidi— . nyljoxy]acétique, ester l-[(3-pentyloxy)carbonyl]éthylique_ ; En suivant le procédé de l’exemple 110, ! 10 parties B, C et D, mais en utilisant l'ester l-[(3- i pentyloxy)carbonyl]éthylique de l'acide L-bromacétique, i on obtient le composé sous rubrique, ;j ; ί i j i
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Claims (9)

  1. 20 R1~NH-C-C-R3 Rc Rc C-N—0—C—COOH . I 0^ \ - ou encore un ester ou un sel de ce ß-lactame, caracté- 25 risé en ce que R^ représente un groupe acyle, un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amino ou de l'atome d'azote 3 R2 représente un atome d'hydrogène ou un 30 groupe méthoxy 5 i R^ et R^ sont identiques ou différents et = · représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe cycloalkyle, un groupe phényle, un groupe phé-35 nyle substitué ou un hétérocycle tétragonal, pentagonal, * 101 » hexagonal ou heptagonal, ou encore un des radicaux et représente un atome d1hydrogène et l'autre représente un groupe azido, un groupe halométhyle, un groupe dihalométhyle, un groupe trihalométhyle, un 5 groupe alcoxycarbonyle, un groupe 2—phényléthényle, v un groupe 2-phényléthynyle, un groupe -CH^Xj* un groupe carboxy, un groupe -S-X^, un groupe -O-X^, 0. x3 un groupe -A-C-NX/-X-J un groupe -0-C-X. ou un groupe ^ / » 4 10 Î3 ' X5 -S-C-X où X représente un groupe azido, un groupe t 4 *· X5 amino, un groupe hydroxy, un groupe alcanoylamino, un groupe phénylcarbonylamino, un groupe (phényle subs-15 titué)carbonylamino, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe phénylsulfonyloxy, un groupe (phényle substitué) suif onyloxy, un groupe phényle, un groupe phényle 0 ti substitué, tan groupe cyano, un groupe -A-C-NX^X^, un 20 groupe -S-X^ ou un groupe -O-X^ 5 X2 représente un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe phényl-alkyle, un groupe (phényle substitué)alkyle, un groupe ^ alcanoyle, un groupe phénylalcanoyle, un groupe (phé- 25 nyle substitué)alcanoyle, un groupe phénylcarbonyle, ~ un groupe (phényle substitué)carbonyle, ou un groupe hétéro-aryl-carbonyle 3 un des radicaux X^ et X^ représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ou encore 30 X3 et X^, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un groupe cycloalkyle ; Xr 5 représente un groupe formyle, un groupe alcanoyle* un groupe phénylcarbonyle, un groupe (phényle substitué)-carbonyle, tin groupe phénylalkylcarbonyle, un groupe 35 (phényle substitué)alkylcarbonyle, un groupe carboxy, / / c » 102 fr lin groupe alcoxycarbonyle, un groupe aminocarbonyle, un groupe (amino substitué)carbonyle ou un groupe cyano · A représente -01=011-, -(CH9) -, -CHo-0-, -CH^-NH- ou -C^-S-CH^ 3 n représente 0, 1 ou 2, 5 tandis que X^ et Xy sont identiques ou différents et ^ représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué, ou X^ représente un atome d’hydrogène et X^ représente un groupe amino, un groupe amino substitué, 10 un groupe acylamino ou un groupe alcoxy, ou X^ et X^ , ; pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont { fixés, forment un hétérocycle tétragonal, pentagonal, I hexagonal ou heptagonal ; R,- et sont identiques ou différents et 15 représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe * cycloalkyle ou un hétérocycle tétragonal, pentagonal, i hexagonal ou heptagonal, ou R^ et R^, ensemble avec 20 l’atome de carbone auquel ils sont fixés, représentent un groupe cycloalkyle ou un hétérocycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal, ou encore un des radicaux R^ et R^ représente un atome d’hydrogène et ; ^ l'autre représente un groupe azido, un groupe halo- Ê 25 méthyle, un groupe dïhalométhyle, un groupe trihalo— méthyle, un atome d’halogène, un groupe alcoxycarbo- nyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe 2-phényléthényle, un groupe 2-phényléthynyle, un groupe carboxy, un groupe -CH^-X^, un groupe -S-X^,, 30 0 II un groupe -O-X^, ou un groupe -A-C-KX^X^. • 4· ß-lactame suivant la revendication 3, caractérisé en ce que est un atome d’hydrogène. 5. ß-lactame suivant la revendication 43 ji 35 caractérisé en ce que R. et R. représentent chacun un l~ ► 103 * atome d’hydrogène. 6. ß-lactame suivant la revendication 4 a caractérisé en ce que R^ est un atome d’hydrogène et est un groupe méthyle. 5 7· ß-lactame suivant la revendication 4a ^ caractérisé en ce que est un groupe méthyle et R^ est un atome d’hydrogène. 8. ß-lactame suivant la revendication 4a caractérisé en ce que R^ et R^ représentent chacun un 10 atome d’hydrogène. 9· ß-lactame suivant la revendication 4a caractérisé en ce que R^ et R^ représentent chacun un groupe méthyle. 10. ß-lactame suivant la revendication 4a 15 caractérisé en ce que R^ est un groupe (z)-[(2-amino- 4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyle]. 11. ß-lactame suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R2 a R^a R^a R^ et représentent chacun un atome d’hydrogène. 20 12. ß-lactame suivant la revendication 3a caractérisé en ce que R^3 R^a R^ et R^ représentent ; chacun un atome d’hydrogène et R^ représente un groupe ! méthyle. 13· -ß-lactame suivant la revendication 3, 25 caractérisé en ce que R2a R^a Rjj et R^ représentent * chacun un atome d’hydrogène et R^ représente un groupe méthyle. 14. ß-lactame suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R^ représente un groupe ! 30 0 ! I -C-Ç=N-0-R. -A 1 jJ r - • V* 35 » 104 ι-j représente un groupe méthyle, un groupe éthyle, · un groupe carboxyméthyle, un groupe 1—carboxj'-l-méthyl-ethyle, un groupe 2,2,2—·trifluoréthyle ou un groupe 1-carboxycyclopropyle, 5 15» ß-lactame suivant la revendication 12, ^ caractérisé en ce que R^ représente un groupe ^ c 0 1; -C-Ç=N-0-R. N η I 10 J-s1 I v i3 et représente un groupe méthyle, un groupe éthyle, à un groupe carboxyméthyle, un groupe 1—carboxy—1—méthyl— i 15 éthyle, un groupe 2,2,2-trifluoréthyle ou un groupe 1-carboxycyclopropyle. | 16.. ß-lactame suivant la revendication 3* j caractérisé en ce que R^ représente un groupe O - ! 20 II -C-Ç=N-0-CH_
  2. 1 IL_s "1 H_N>^ j :i s. î! 25 17· ß-lactame suivant la revendication 12, ; caractérisé en ce que R^ représente un groupe I O fi II i -C-C=N-0-CH_ 3 i 30 JLs1 I h2n/ 1 * 18. Composé suivant la revendication 2> à t savoir l’acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thia- 1 35 zolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l- fl r * / 2 lr ► 105 » azétidinyl]oxy]acétique, ou un de ses esters ou de ses sels*
  3. 19. Composé suivant la revendication 18, à savoir l’ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide 5 [3S-[3cc(Z) *4ß ]]-[[[[ 3-[[ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxy- ? imino)acétyl]amino]-4-méthyl—2-oxo-l—azétidinyl]oxy]— acétyl]oxy]acétique*
  4. 20. Composé suivant la revend!cation 3j caractérisé en ce que R^ est un groupe acyle.
  5. 21. Composé suivant la revendication 35 caractérisé en ce que est un atome d'hydrogène.
  6. 22, Composé suivant la revendication 3* caractérisé en ce que R^ est un groupe protégeant le groupe amino ou l'atome d'azote.
  7. 23. Composé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que l'ester est un ester alcoxycar— bonylalkylique,
  8. 24. Composé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que l'ester est un ester 3—pentyloxy- 20 carbonylméthylique.
  9. 25. Composé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que l'ester est un ester 3-penty1oxy-carb ony1-1-êthylique. Y* 26. Composé suivant la revendication 23, 25 caractérisé en ce que l'ester est un ester 3-heptyloxy- ·- carbonylméthylique. VUvkViY\\
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