CS243498B2 - Method of new beta-lactams production - Google Patents
Method of new beta-lactams production Download PDFInfo
- Publication number
- CS243498B2 CS243498B2 CS85267A CS26785A CS243498B2 CS 243498 B2 CS243498 B2 CS 243498B2 CS 85267 A CS85267 A CS 85267A CS 26785 A CS26785 A CS 26785A CS 243498 B2 CS243498 B2 CS 243498B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- general formula
- alkyl
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových β-laktamů
Způsob výroby nových bete-laktamů obecného vzorce I K4
K.NH-C--Č „z ve kterém Й1 θ
K5 a Rb
---C-R . 4 6 -------N-O-C-COOH
(I) znamená atom vodíku nebo acylový zbytek a nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejich esterů nebo solí, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce XV
| H | OH f | |
| KjNH-C | ||
| ( | NH-O- | |
| z | ||
| o |
‘C-COOH (XV) ve kterém
Rj , Rp R4, R5 a R^ mají shora uvedený význam, nebo její ester, ze vzniklé sloučeniny se popřípadě odětěpí acylový zbytek ve významu symbolu R^ nebo/a esterový žbytek a volná karboxylové kyselina obecněno vzorce I se popřípadě převede na sůl.
Vyráběné sloučeniny jsou antibakteriálně účinné 0 lze je používat jako léčiva.
Vynález ее týká nové skupiny beta-lakternových antibiotik a použití těchto sloučenin jeko antibakteriálních činidel.
Bylo zjištěno, že beta-laktamové jádro je možno biologicky aktivovat substituentem odpovídajícím vzorci
(popřípadě ve formě esteru nebo soli) navázaným na dusíkový atom v jádře. Beta-lektamy obsahující substituent
(popřípadě ve formě esteru nebo soli) v poloze 1 a ecyleminový substituent v poloze 3 vykazují účinnost proti řadě grannegativních a grampozitivních bakterií.
V souladu s tím popisuje vynález nové bete-lakterny obecného vzorce I
H a4
R NH-C--------C-R
I *4 d
C------------N-0·----------^C-COOH (Z (I) ve kterém Λ1
R» znamená atom vodíku neb.o níže definovaný ecylový zbytek a nezávisle na sobš znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 ež 4 atomy uhlíku, jejich estery a soli.
Pokud není výslovně.uvedeno jinak, mají symboly R, R, R, R a R tyto významy v celém následujícím textu.
Výrazem ecylový zbytek se míní všechny organické zbytky odvozené od organických kyselin (tj. od karboxylových kyselin) odštěpením hydroxylové skupiny. Určité acylové skupiny jsou pochopitelně výhodně, tato jejich preference však neznamená žádné omezení rozsahu vynálezu. Jako příklady takovýchto acylových skupin lze uvést ty acylové skupiny, které byly již dříve používány к acylaci bete-laktemových antibiotik, včetně 6-aminopeničilenové kyseliny a jejich derivátů, a 7-aminocefalosporanové kyseliny a jejích derivátů, viz například Cephalosporins and Penicillins, ed. Flynn, Academie Press (1972), pOS č. 2 716 677, zveřejněný 10. října 197Θ, belgický patentový spis č. 867 994, zveřejněný 1 1 . prosince 1978, americký patentový spis Č. 4 152 432, vydaný 1. května 1979, americký patentový spis č. 3 971 778, vydaný 27. července 1976, americký patentový spis č. 4 172 199, vydaný 23. říjne 1979 a britský patentový spis č. 1 348 894, zveřejněný 27. března 1974. Jako příklady výhodných acylových skupin se uvádějí: alifatické zbytky odpovídající obecnému vzorci ve kterém znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo elkooyskupinu s 1 ež 4 atoiay uhlíku, karbocyklické aromatické zbytky obecného vzorce Rb40-(CH2)n-c-
Cnebo v nichž n
Rb má hodnotu 0 nebo 1 a znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkooyekupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, heteri8rimэtické zbytky odpovída^cí obecnému vzorci e tf-S-CH2-Ckde
Kf znamená pyridinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy chloru, [[(4-sub3t.-2,3-sioxo-1 -piperazinyl)k8rbooyljθmln□Jfeoylecetylové zbytky idpooíd@jící obecnému vzorci
v němž «h znamená elkylúvou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, p (subst. oxylmino))aylacetylové zbytky odpovídající obecnému vzorci v němž
«1 znamená 2-8mino-4-tiezolylovou, 5-amino-1 ,2,4-tiediezolylovou nebo pyridinylovou skupinu,,které mohou bý popřípadě substituovány aminoskupinou nebo jedním či dvěma etcmy chlorů a představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou karboxylovou skupinou, která může bý ve formě esteru nebo soH.
Výše zmíněnými. solemi se míní soli tvořené s anorganickými a organickými bázemi..
Maži tyto sod náležej sod 1гошо), sod s alkalCclými kovy, jako sod sodné a draselné (které jsou výhodnn), sod β kovy alkaliclých zemin, jako sod vápenaté a hořečmté, sod s organickými bázemi, například sůl s dicyklohexylaminem, benzatinem, N-metyl-D-gtukвmOnem a hydrabamioem, sod s ^Ιηο^ tepnami, jako s argininem, lysOnem apod. Výhodné jsou oetoxické, farmaceuticky upotřebitelné sod, i když ostatní sod jsou rovněž užitečné, protože mohou slou^t například k izolaci i čištění produktu.
' Popisované sod se vyrábějí běžným způsobem reakcí produktu ve formě volné kyseliny s jedním nebo o^koUka ekvivalenty příslušné. báze p^o^syttuícíí žádaný ketiont ve vhodném rozpouštědle nebo v pros^tředí, v němž je vz^ykaící sůl nerozpustné, nebo ve vodě s následujícím odstraněním vody ly^H-izací. Neettθlizlcí soH nerozpustnou kyselinou, jako katexem v H^-c^lu (napříM^ sulfonovaoou potystyr snovou pзrtsSytřcí, jako je Dowex 50) nebo vodnou kyselinou s následnicí extrakcí organickým rozpouštědlem, například tátem, dichlormetanem ipo!., je možno získat přísněnou sloučeninu ve formě volné kyseliny a popřípadě pak připravit jOncu sůl.
Do rozsahu vynálezu speddj Ь^И1-:^|^1с1вгу nesoucí v poloze 1 ester skupiny vzorce
Jako příklady těchto esterů Je možno uvést ty, které jako esterOvo^é zbytky obsahuj alkylové skupiny, elkenyl^ové skupiny, ilУloyllo) skupiny, iykllllУylloé skupiny, (iykll©lУ:tl)llУylcoé skupiny, R^-alkylové skupiny, trielkyl8ity1вlkyloo) mono-, di- oebo trhhalogeoilУylco) skupi^, htdrαχtalkylloé skupiny, llУlxyelУyllo) skupiny, karboxtalkylové skupiny, llklxykarbocotθlУyllo) skupiny, difenylmetlχykaгblrnřУilУyllo) skupiny, yarbunooteekyloté skupiny, llkylkarbamoltвlkylloé skupiny, dillУylklrbirooУalkyllvé skupiny, lodanylové skupiny, feoylloé skupiny, substituované feny-OTé skupiny, feny!alkylové skupiny, (subst. finyl)llУylco) skupiny, Rχ-^klr^b^^tLllУyl^lo) skupiny, skupiny vzorce ,
v němž znamená atom vodíku, ^kýlovou oebo fent^Mu skupinu i představuje atom vodíku, a-kylovou skupinu, cykllllУylovlt skupinu, cyklon^y^ryskuj^iou, fenyl cvou skupinu nebo llУlxyskupint, nebo společně tvoří zbytek -(GHg)^-, -(CH2)j, -CH=CH- nebo
x3 a \ a skupiny obecného vzorce
O
Alkylovými e alkoxylovými skupinami se zde míní příslušné skupiny jek s přímým tak s rozvětverým řetězcem, přičemž výhodné jsou skupiny obsahující 1 ež 10 atomů uhlíku.
Cykloalkylovými a cykloalkoxylovými skupinami se míní cykloalkylové a cykloalkoxylové skupiny obsahuuíc:í 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku.
Alkenylovými a alkirylovými skupinami se min příslušné skupiny, jak s příoým tak s rozvětverým řetězcem, přičemž výhodné jsou skupiny obsahuje! 2 ež 10 atomů uhlíku.
Výrazem subst.fenyl se míní fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma nebo třemi eminoskupinami, atomy halogenů, · hydroxylovými skupinami, tiffluornnetylovými Skupinemi, alkylovými skupinemi s 1 až 4 atomy uhlíku, аlk-xy,skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovými skupinami.
Symbol R označuje čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterlctklus. Tímto výrazem ' se míní přísluSné substituované a nesubstituované, aromatické a neeromatické skupiny obselmuící jeden nebo několik atomů dusíku, kyslíku nebo síry. Jako příklady substituentů se uvádějí oxoskupina, atomy halogenů, Uydrlxtlová skupina, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, tгilUloríetylc>oá skupina, alkylové skupiny s · 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy“ skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylu! f otyl cvé skupiny, fenylová skupina, substituované fenylové skupiny, 2-furfuryiiennaíinlskupina ( ,CH-«N—)) · Ъenzylidenlmiloskupinэ a gubstiuuDvané alkylové skupiny (kde alkylové část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku). Jedním typem čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenného ·Ueteolctklů je Ueteolaotlloá skupina. V^az Ueteoleooln se týká těch čtyř-, p^ěi-, šesti- ·nebo sedmičlenných helency!^^ které ííJí aromatický charakter. Jako příklady UeterlarylovýcU skupin lze uvést subgtiuuov8n)u a pyridintllolU) ^ren^ovou, pyrI·cltlC)OlU) tiěnylc>vlU) 1 lovou, 1)2)4-tгialotyloolj) iíidθzoltlovlu) tijZllylovlU) tiэdi.эzolylovlU) pyriíidintlovlU) ox^o^^v^, tr’iazitylovou a tetrθzolylovou skupinu. Jako příklady nearomatických Ueterlcyklů (tj. úplně nebo částečně nasycených UeteolctklickýcU skupin) lze uvést substiuoovanou a nesuЪstljuovanlu azetir·ylovlU) lχetantlov7lU) tiej8nyloolU) pipeoidinyloolU) pipe:ocziotlovou, iíidezolj.dintllvlU) lxэzolidintloolU) pyrrllidiryloolU) tetrahtdr-ptriíidintloolu, dλUtdrlti8ZllylovlU a heχahydroθzepintlovou skupinu. Jako příklady substituovaných čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenných heterocyklů se uoádějí '-8l·kyl-3-azetiryrlooý) 2-oxo-1-iíideжoИ^гуХю/, 3’·8lktlsulfontl-2-oxl-1-iíid8zolidintllvý, 3·-Senzyliíino-2-oxoo1-iíid8aolidintlový, 3-alktl-2l0Xl-’1-imidazllidintlloý) 3-fenyl(neto subst.fθryl-22l0χo~1-iíidjzolidinyl-oýi 3-benztl-2~ox.o-1-iíidazolidintlloý) 3-(2-jíinoettl)-2-oxo-1 -iíidΘЯolidintlooý) 3-amino-2··lxo-1-iíid8zolidintlloý) 3-(,(θkkoэtrkeI·bonyljaíir->] -2-lXl-1-iíidjzolidintlloý) 3-|2f(al·klχlkθrbolyt)θmino]-eeyt]-2-oxl-1-iíidθzolidinylooý) 2-oxo-l-pyrrllidintlloý) 2-oxo-3-lxazolidintlloý) 4-Uydrl:qt-6-míeyl-2-pyriíidintlloý) 2-oxl-1-hexaUydroazepintlový» 2-lxo-3-pyгI·olidintlový) 2-o:xo-3-tetrθ^ydolfuoantlloý) 2)3-dilx—-1-pipeoθzintlooý) 2,5-dilxl-1-pipeoazintlloý) 4-alkt1-2)3-dilXl-1-pipeoaziгylloý a 4-fenyl-2)3-dilXl-1-piperazinylový zbytek.
Hytldolýzlvθtelгýíi estery jsou ty estery, které Je možno Utd:ιollýzovat in vivo ze vzniku ^pp^á^^^í karSlxtlloé kyseliny. Hehutro-ýzovot¢lггé entery (estery, které pe nehydrolýzují in vivo za vzniku odpovídej ;ci karSoxyllvé kyseliny) se pro účely tohoto vynálezu pouuívají jako meeiprodukty, přičemž některé z nich jsou rovněž účinné jako tiká.
*5 А
Beta-lakeemy nesoucí v poloze 1 substituent -O-C-COOH (nebo Jeho ester Si sůl) e aminový nebo acyleminový subbtituent v poloze 3, obsahuJící alespoň jedno chirální centrum, a to uhlíkový atom (v poloze 3 bete-lakaamového Jádra), ne který je nevázán aminový nebo acyleminový subssituent. Vyndez je zaměřen na ty shora popsané Seta-lektamy, v nichž stereochemie ne chirálním centru v poloze 3 Sete-^ktem^^vého jádra je stejná jeko konfigurace ne uhlíkovém atomu v poloze 6 přírodních penncilinů (například peni.cilinu G) e konfigurace na uhlíkovém atomu v poloze 7 přírodních cefamycinů (například cefamrcinu. C).
Pokud jde o výhodné Seta-lekaamy obecného vzorce I, jsou strukturní vzorce kresleny tbk, abý z nich byle patrne stereochemie ne chirálním centru v poloze 3. Vzhledem k nomeeAlaturním konvencím maeí sloučeniny obecného vzorce I konfiguraci S.
Do rozsahu vynálezu spadej rovněž racemické obsáhli jící shora popsané bete-lakeamy.
Re
Bjta-laktpmy nesoucí v poloze 1 subs^1^:L1^uent -O-C-COOH (nebo jeho ester. či sůl) e acyleminový subí^^^t^uent v poloze 3 beta-llkaвmového jádra, vykazuuí účinnost proti ředě £^Μ^8^νηί^ a grempooiiivních organismů. Subbsituent
V‘
-O-C-C(OH
(.nebo jeho ester či sůl) má^okud jde o účinnost sloučenin podle vynálezu^zádední význam.
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat jako léčiva k pobrání bakteriálních infekcí (včetně infekce močových cest a dýchacího ústrojí) u různých druhů savců, jako jsou domácí zvířata (například psi» kočky, hovězí dobytek, koně apod.) a lidé.
K potírání bakteriálních infekcí u sevců je možno sloučeniny podle vynálezu aplikovat v mrnoství zhruba od 1,4 mg/kg/den do 350 m^kg/den, s výhodou zhruba od 14 mg^kg/den do 100 m^kg^den.
K aplikaci nové skupiny bete-^l^i^ltU^ů podle vynálezu je možno používat věechny způsoby, jimiž byly v !i^ul(^o^:i používány peniciliny a cefalosporiny tak, aby se dostaly do miste infekce. Mezi tyto aplikační cesty náležejí aplikace orální, ^trave^sní a , jakož i aplikace čípků.
Při výrobě beta-lěkaamů obecného vzorce I je možno obecně vycházet z aminokyseliny obecného vzorce II ttvNH-C
OH
C-R3
OH ’ (ID
0^
V případě, že . . znamená atom vodíku, chrání se nejprve aminoskupine pomocí klasické • chráncí skupiny (například terc.bu0OJQl:erbouylové skupiny, SeuiyloxykarSouylové . skupiny, o-uitrofeiylзulfeIylové skupiny apod.), za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
OH
H Α,-NH-CH ----------
OH (III) ve kterém
A| znamená chránicí skupinu smiroskupiny nebo dusíku.
V obecném vzorci III a v celém popisu se symbolem A^ označuje chránicí skupina dusíku nebo aminoskupiny. Pro určitá produkty obecného vzorce I je možno jako chránicí skupinu A, použít žádaný acylový zbytek ., který se tedy do výsledného produktu zavede Jiř ns počátku syntézy.
Tato< · chráněná aminokysseina obecného vzorce III se pak podrobí reakcí . s produktem vzniklým reakcí aktivované a chráněné formy derivátu kyseliny octové, obecného vzorce IXa
ve kterém
znamená vhodnou odStěpitelnou skupinu, jako atom halogenu (s výhodou bromu nebo chloru), mesylátovou skupinu, triiu.oorccttoyrskupinu nebo libovolnou jinou odStěpitelnou skupinu známou v daném oboru a znamená atom vodíku nebo esterový zbytek, s N-^hfdrotoftalimidem, a pak s hydrazinem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV
(XV*)
Vlastním předmětem Vyélezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, vyznačující se tím, íe se cyklizece shora uvedená sloučenina obecného vzoi^-e· XV*’,..
Tito cyklizeci je možno uskuutečnlt například tak, že se hydrooylové skupina ve sloučenině obecného vzorce XV'převede na odětěpitelnou skupinu za pocítí například klasického reakčního činidla, jako je meCsnsujftrylclh.orid a vzniklý meeiprodukt se cyklizuje působením báze, například uhličitanu draselného. Tato reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, jako v acetonu, ze varu pod zpět rým chladičem.
Alternativně je možno tuto cyklizaci uskutečni i. bez předchozího převedení hydrooylové skupiny na odštěpitelnou skupinu, a to působení® toifenylfteiinu a dictylčztдikRrbtoylátu nebo tetrcchtomctρnu na sloučeninu obecného v^orce XV*.
Obě shora popsané cyklizační Katody mej za následek inverzi stereochemie substituentů R3 a R^.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou snadno dostupné postupy známými z dosavadního stavu techniky [viz například Synttiesls, str. 216 (1979) e J. Org. Chem. 44, 3 967 (1979)j .
Vynález ilustrují následující příklady provedení, Jimiž se vSak rozsah v žádném směru neomšele,
Příklad 1 ,1-dimettletyleeter (S)-/[3-(enzzyloy/kabbonyrl)amino-2-oxo-1 -azetidirylj oxy/octové kyseliny
I
A) 0- (terč,butylloykβrbltylmetyl)-elfe-N-(benzyloχlkerbOlnFl)-L-ser*ii-hy^d^:^<^2^e^w^t «
K roztoku 66,9 g (0,28 mol) N-alfe-(ber?llooykarblIirl)-I>-eгiш, 42,0 (0,28 mol) 1-hydгlxybetnzlti8Zol-hydrátu a 41,2 g (0,28 mol) terc.butyaaminooyacetátu v 1,4 litru suchého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 ež 5 °C přikape roztok 57,5 g (0,28 mol) dicykllhtoylktrbldiimidu v 60 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se přes *noc míchá při teplotě míítnoosi, pek se vysrážená dicykloheoylmočovlne odfiltruje a filtrát * se odpaří ve vakuu. Ztytek se rozpustí v etylacetátu, roztok se promyje 5% roztokem hydngennhliCitanu sodného a vodou, vysuSí se síranem hořečnatým e po filtraci se odpaří na surový olejovitý zbytek, který po trituraci s ledově chladnou směsí Ateru e patrolat-eru (1:2) ztuhne. Získá se 83,6 g žádaného produktu o teplotě tání 64 ež 68 °C.
Β) 1 ,1-dimeeyleeyle8ter (S)-/[3-(tnnzyloxlkarblnyl)-βmino-2-lχ0l 1-ezetidinyl] oojr/octové kyseliny
Metoda I
K roztoku 36,8 g (0,1 mol) O-fterc.buloxykaгblnllomtyl)-affв-N-(benzllloykθrboriУL)-L-strnnlhydlOxpmáth v 500 ml suchého acetonitrilu se přidá 26,2 g (0,1 mol) trifenylfosfinu, pak se při teplotě místnooti přikape roztok 20,9 ml (0,15 mol) trielytemiiu π 9,7 ml (0,1 mol) v 50 ml suchého acetoontrilu, směs se přes noc míchá e pak ..e odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpuutí v chloroformu, roztok se promyje vodným pufreo o pH 4 (citrát/HCl), vysuS! se síranem ^řeS^tým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Odparek se clromaaogrefuje na silikagelu za pouuití sm^!^:i éteru a etylacetátu (2:1). Jako lučního Činidla. Po přeinstalování vymytého produktu ze směsi eteru a p·trlltterh se ve výtěžku 20,6 g získá bezbarvý krystalický produkt o teplotě tání 87 až 88 °C.
Metoda II
K roztoku 11,05 g (30 móD 0-(terC(htlyloχkcarblnllmetyl)-aff--N-(benzylloykθrbOIiИ.)-L-ttrinlУydlOχaщátu ve 150 ml euchého dicllormetanh se přidá 4,75 g (60 mmol) suchého pyridinu a k této směsi se při teplotě 0 °C přikape roztok 6,8 g (60 raml) metaniuhflJiflcHoridu v b ml diúllorottanh. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě míítnooti, pak ' se vyHJe do ledově chladné vody a opakovaně se extrahuje dichloroeteneo. Spojené organické vrstvy se dvakrát, prooyyí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% roz:* *kew lydrogeťiUličitaдu sodného s znovu vodou, vysuS! se síranem ^^СПм^о a po filtraci se zahnutí ve vakuu na olejovitý zbytek, * který při oícbián! s etereo ztuhne. Získá se 9,4 g produktu o teplotě tání 92 až 94 °C.
Tento produkt se spojí s* produktem získaným ve stejném druhém pokusu (celková
11,2 g, 25 moll, ro^j^L^ustí se v 50 ml suchého acetonu a roztok se přikape к suspenzi
21,1 g (0,15 oo!) bezvodého uhličitanu draselného *ve 100 ml suchého acetonu, vroucí pod zpětným chladičem.
Reakční směs se 1,5 hodiny intenzivně míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a po filtraci se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v eteru, roztok se promyje vodou, vysuSí se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se sloučenina uvedené v názvu v surové..formě, která po překrystalování ze směsi éteru a petroleteru poskytne 7,41 g žádaného produktu o teplotě tání 82 až 85 °C.
Příklad 2
1,1vdimetyletylester (3S—trans)-([3-/(benzyloxykarbonyl)amino/-4-metyl-2-oxo-1-azetidínyl]oxy)octové kyseliny
A) 0-terč.butyloxykarbonylmetyl)-alfa-N-(benzyloxykarbonyl)-L-treonin-hydroxamát
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu IA) s tím, že se N-alfa-(benzyloxykarbonyl )-L-serin nahradí N-al^a-(benzyloxykarbonylJ-L-^reoninem. Získá se sloučenina uvedená v·.názvu ve formě oleje, který ztuhne při míchání přes noc se směsí dióhlormetanu n petroleteriL. Pevný produkt taje při 57 ež 58 °C.
B) 1,1-dimetyletylester (3S-trans)- ^[3-/(benyzloxykarbonyl)amino/-4-metyl-2-oxo-1-azetidinyljoxypoctové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako v příkladu 1B) (metoda I) s tím, že se 0-(terc.butyloxykarbonylmetyl)-alfa-N-(benzyloxykarbonyl)-L-serin-hydroxamát nahradí 0-(terč.butyloxykarbonylmetyl)-alfa-N-(benzyloxykarbonyl)-L-treonin-hydroxamátem. Po chromatografiěkém vyčistění zkrystaluje olejovitý produkt po několikatýdenním skladování v chladničce. Krystalický produkt taje zhruba při 30 °C.
Příklad 3
Difenylmetylester (S)- |[3-/(benzyloxykarbonyl)amino/-2-oxo-1 -azetidinylj oxyjoctové kyseliny
A) O-(difenylmetoxykarbonylmetyl)-alfa-N-(benzyloxykarbonylmetyl)-L-serin-hydroxamát
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1A) s tím, že se terc.butylaminoxyacetát nahradí difenylmetylaminoxyacetátem. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě surového oleje.
B) Difenylmetylester (S)-|[3-/(benzyloxykarbonyl)-amino/-2-oxo-1-azetidinyljoxyj octové kyseliny
Olejovítá sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako v příkladu IB) (metoda II) s tím, že se 0-(terc.butyloxykarbonylmetyl)-alfa-N-(benzyloxykarbonyl)-L-serin-hydroxamát nahradí 0-(difenylme toxykarbonylmetyl)-alfa-N-(benzyloxykarbonylmetyl)-L-serin-hydroxamátem.
Příklad 4
Difenylmetylester (3S-trans)-2-[[3-/(benzyloxykarbonyl)amino/-4-metyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxyJ-2-metylpropanové kyseliny
A) 0-[1-metyl—-(difenylmetoxykerbonyl)etyl] -al£a-N-(benzyloxykarbonyl)-L-treonin-hydroxnmát
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1A) s tím, že se N-alfa-(benzyloxykarbonyl )-L-serin nahradí N-nlfa-(benzyloxykarbonyl)-L-treoninem a terč.butylaminoxyacetát difenylmetylaminooxyisobutyrátem. Získá se sloučenina uvedená v názvu, která se rozpustí v duchém acetonitrilu, roztok se vysuší molekulárním sítem (3 x 10^θ m) a ^dpaří se ve vakuu, čímž se získá žádaný produkt ve formě surového oleje.
B) Difen/lmtyleater (3S-trans)-2- |[3-/(benzyloxykarbonyl)amino/-4-metyl-2-oxo-1-ezetidi]yrl]o:yf|-2-nietylprop8nové kyseliny ,
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1B) (metoda I) s;tím, že se C-(tepc.bцtlloolkarboliУmβtyУ)-alfв-N2(benzllooykarbonyl)2L2Strin-1l7droxamát nehradí 0- l-meeyl-1 -(difentlmetooykarbornDetyl 2aLLfa-N-(binzyloxlkerbrill)-L-pfrinin-lyrooaamátem. Získaná sloučenina uvedená v názvu se vyčistí chro^attorríi^í a pek se ořekiptstaluje ze směsi eteru a oetroléteru. Výsledný produkt pezultuje ve formě bezbarvých krystalů, tajících ze rozkladu při 115 °C.
Příklad 5
Dife]irlιneeyУlettr (3S-tPtis)-][3-/(terc.butyroxykarboilyll8miir/-4-metyl-2-oxr-1 dintllootjoctové kyseliny
A) 0-2[12meeyl-1 -(diferllLLщetoχolktrbOiileeylLlθlft2N-(terc.buroxškarbrnilL-L-treriii2 ^hydrox^dt »
Pracuje' se analogickým postupem jako v příkladu IA) s tím, že se namísto N-2afa2( 2(beiZllrxykerbonnlL)2L“8erinu použije N-atfe2(teгc.butyroJlrktPbriyl)2L-tperiii a namísto terč.butyaθminrxlθcetátu difenylmetyltminoDχltceát. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající při 87 až 92 °C.
B) Difeiylmeeyleeter US-trans)-][3-/(ttPi.butylrxlkaгbonyl)emino/-4-meeyl222rxr-1-az^lány!^^] octové kyseliny
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1B) (metoda I) s tím, že se namísto O-(tepc.bulyOoxykarbonllmetyl)-θfa--N-(eingyroxykαrbrnyl)-L-8eгi2-lddroxεmátu použije O- [1 2^<^i^i^121 - (dif eilrlmetrxlkarbornFl) etyl] -alf a-N- (terč. butylrxlkагbrrn(rl) -L-tr i min-hydroxamát. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvého oleje, který zkryytaluje při míchání s petroleterem. KryuItalický produkt taje při 73 ež 74 °C.
Příklad 6 .
ΜΙτ^Ιι^ιΙ^^ρ (3S-tpeis)-{[3-/(tinlyroJykarbriyl)tmino/-4-meeyl-2-rxo-1-8ZetidiiyLl oxoo octové kyseliny t
A) O-.(metorχгkarbonnУmeeyУ)-alfa-N- (btizllrxykаpbrnl1) 2L2treonin-hydгoxemát
Pracuje se analogickým postupem jeko v příkladu IA) s tím, že se N-alfa2(beizylrxy2 karborilL-L-serii . nahradí N-alfe-Cbeizyloolkαrbrnyl)2L2trroninem e ttrc.butylamiiricetá2 tem meidlaminoKdecetátera. Získá se sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 99 až 100 °C.
B) Μ1^«ι!ιγ (3S-trtis)2^32-blbenlyroyykabbOIylaomiir/24-metyl-22rxo-1 -irttidiilí£-oxyjoctové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu, rezultující ve foirně bezbarvého oleje, še získá analogickým postupem jeko v příkladu 1B (metoda I) s tím, že se O-(terc.Uutyroxlktpbriylmej^y.) 2alfθ-N-(beilzyloolktrbrnyl) -L-serin-hydroxamát nahradí O--(meeoxyУaгbonnlLneetl )-alfa-N-(benzyloxykarbonyl)2L-treonin-Уydooxэmátem.
Příklad 7
DifelnllmeeylL!tter (S)-] [3-/(tilytctelylaAminr/-2-oor212tzttidinyl]oxy}rctové kyseUny
A)0-(difeiylmetωol:etPoniltLettl)-2αft2N--(feiyltretll)-L-spri2-УyProxfimát
1
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1 A) s tím rozdílem, že se namísto N-elfa-( benzyloxykarboxvD-L-serinu použije N-elfa-CfenylacetyD-L-serin a namísto terc.butylaminoxyícctátu difenylmetyllminoxyθlceát. Získá se sloučenina uvedená v názvu, která po sloupcové ch?o^aatgrrfi.i za pouuití .směsi chloroforau a acetátu jako elučníhi činidla taje při 89 ai 91 °C.
B) Difenylmeeylester (S)- 3-/(fenylacetyl)amino/-2-oxo-1-aze'tidinyl ixy octové kyseliny
Pracuje se analogickým postupem jako .v příkladu 1B) (metoda I) s tím, ie se namísto O-(terc.bulyloxyCarbonylmβtyl)-·аlf--N~(benlyloэyCarbonyl)-L-serinhУyrroxθmátž použije 0-(di:eenllmetoxykcrbbnylmetyl )--afa-N-(fenylacetyl)-L-serinbyý(lroxamát. ' Sloučenina uvedená v názvu rezultuje ve formě bezbarvého oleje.
Příklade
DifenylmeetyBeter (S)-2-[ [3-/( -azetidinyl] ó:xi}-2-metylpr opa nové kyseliny
A) 0-0 -metyl-! -(difenylmetoxykarbonyDetylj -alfθ-NN(fenyl8celyl-LLseβrin-Уydooxatát
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1A) β tím, ie se namísto N-alfa-(benzyloxykarbonyl)-L-serinu pouuije N--aiQ-(ienylacetyl)-L-serin a namísto terc.buyyaaminoxyacetátu difenylmetylαminooylioObžylát. Získaná sloučenina uvedená v názvu se v^Saití sloupcovou chrornaatgrefií za pouuití směsi chloroformu a acetonu jako elučního činidla. ,
Olejivitý produkt se rozpuutí v suchém · acetonitгilž, roztok se vysuěí molekulárním sdem (3 x I0-10 m) α odpnří se ve vakuu.
B) diienllmeeylester (S)-2— [3-/(finylacelyl)aπlinl/-2-oxl-1-azetidinylíloзy]-2-metylpropanivé kyseliny
Pracuje se analogů kým postupem jeko v příkladu IB) (metoda I) s.tím, ie se namísto 0—(terc.bulyloxyCarbonll□etyl)-aif(ι-N-(tinlyOoxykαrbonyl)-L-serin-lydloxθmátu použije 0-Ц -meeyl-1-(difenylmetlxykcrbolyl)etylj-αlfθ-N-(ferylαcetyl-LL-e¢rin-УydlOXθmát. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 63 ai 73 °C.
Příklad 9
Diienρlmeeyleeter (3S-treis)-][3-/(eilya8eelyl)atmino/44-tetll-2-lxl-1-azetidinyl] obletové kyseliny
A) 0-(difenylttУoxykarbonylmttyll-ali8-N-(ftiylacetyl(-L·-ttloniN-Уydroχ8tát
Pracuje ^se analogickým postupem jako v příkladu 1A) s tím, ie se namísto N--afa-(benzylixykarbinyl)-L-serinu pouuije N--aia-(ienylacetyl)-L-treinin a namísto terc.butylaminixyecetátu diienylmetylaminoixiactát. Sloučenina·uvedená v názvu taje při 119 ei 122 °C.
. B) Diienylmeeyleeter (3S-tгans)-<[[3-/(tiУya8celyl)amino/-4-metyl-2-lxoo--aaetidinl(]ixy] octové kyseliny
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu IB) (metoda · 1} s tím, ie se namísti 0-(eercbutlylQlkk8b0oIylmttll)aвifa-N-(tinlylo:ypkθrЪonyl)-L-seгin-УydlOXθmáУu použije 0-(difenllmttlxykcabolylmetel)--sfa-N-(itnylecβtyl)-L-ttlonilN-Уfdгoχamátc Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formS oleje. ‘ ,
Příklad 19
Difeitylmetylester (3S-trans)-2-{[3-/(f•nylecetyl)emino/-4-metyl-2-oxo-1-nzetidinyl]oxy|-2-metylpropanové kyseliny
A) O—Ц-meSyl-1~(diferylmetooykerbortyl)etyl -alfa-N^fenylecetyD-L-rreonin-lirdrooa- mát . '
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu IA) s tím, že se namísto N-alfa-(benzylooykQrboiirD-L-serinu použije N-вlfe-(fexorl8ceeyl)-L·-trelnio a namísto tsrc.butylθшioo:xyecctátu difenylmβtllaoinololiolbUyyát. Získá se sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 88 °C. · '
B) Difeoylmeeyleetsr (3S-trans )-2-{ [-/(eoI:y^Lacelyl)aθmino/-4-oetyl-2-l0l-1-azetidinyl] o;oy}-2-metllpropaoové ^βοϊ^
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu IB) (metoda I) s tím, že se namísto 0-(terc.UyllloУkkabbo]ylLmetll)-'alaв-N-bbonlyl(O!lkcarbooll)-L-зer0n-lydooxθmátu použije O- 1-ooeyl-1-difβoyloetoχrkcebbool)etyl -alfa-N-(eoy)aaetlDl)-Ь-eooonOn-Уydrooaoát. Získá se sloučenina v názvu, tající za rozkladu při 78 °C.
Příklad· 11
Trifluorecetát (3S-ciз)—[[3-θoiio-4-oeSyl-2-oxb-1-azetidioylj oxy} octové kyseliny
A( · 0-(dife]y<Lmetoχyk8гbbOolmetyl )-N-ttrr .bužyloxoУarrbOol-)-llo-L-trsooio
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1A) s tím,, · že se namísto N-alfa-(beozylooykэгbonol)-L-serinu použije N-tsrc.butyll0lkθrrboyl-θSll-L-.trslnio a namísto tercebutylaminoaxyaetátu difeoιylmetyleminoxolcceát. Získá se sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 140·ež 143 °C. .
B) Dife)oylmeeyleeter (3S—cčs)—{[3-/(terc.butooykarbonnl)эmino/-4-meeyl-2-oxco-ieeidinyl]oxy}octové kyseliny (
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1B) (metoda I) s tím, že se namísto O-(terc.bulyOoзyfkθrbonylmβtyl)-elfa-N- (benzyl ooyCsrbooyl)-L-s er0n-Уydrox8mát použije 0-(difeiylmetoxykcrbbOolmetyl)~N-ttrc.bιltyloxylcrrbnol--alo-L·^--y*onio. Získá se sloučenina uvedená v názvu, která se podrobí chromaatgrraii na si^kare^ za pobití směsi e^lncetátu a ďteru jako elučního činidle. · Získaný olejovitý produkt ztuhne po trituraci s petroléterem a taje při 105 až 108 °C. o
C) Trifluoracetát (3S·-cis)-((3-emioo-4-raetyl-2-ooo-1-ezetidinyl)ooy]octové kyseliny ,1,5 r (3,5 mmol) difeoylooSyleзteru (3Š-ciз)-{[3-/(eerc.buloyykarbl0ll))mioo/-4-oeeyl-2-lxo-1-θzetidioylj ox^yioct^ové kyseliny se při teplotě -10 °C rozpuutí ve směsi 15 ml trifuooroctové kyseliny a 1,5 ml soísoIu. Směs se nechá 10 minut stát při teplotě 0 °C a pak se k ní přidá 30 ml éteru. Vypučená sraženina se odfiltruje a po promytí íterem·se vysuSí ve vakuu nad oxidem fosforečiým. Ve výtěžku 0,53 r se získá hygroskopický pevný meaeeiál.
Příklad 12 (3S-trans)-3-f( terc.butylo0lkaгborol)amino]-4-motyl-2-ooo-1-^пу^сИоу^сИ·^
243496
A) N -(terc.butyloxykerbonyl)TN--(fenylmetoxy)-L-treonin9mid
82,2 g T-(Uerc.butylooykarbonyl)-L-treooiou se rozpustí v 1 litru etylacetátu e k roztoku se přidá 40,5 g diiieyl(feoylieUil.)aiiou. Po desetilinuoovél míchání se směs ochladí oa -10 °C a přikepe se k oí 31 ,05 g leeul-chlorforiiátu. ' Směs se 30 minut, lichá při teplotě -10 °C a pak se k oí při -10 °C přidá roztok 40,65 g (feoylmeUooy)aminu ve 300 mil etylacetátu. Reakční teplota se pak během 90 minut oechá vystoupit oa 5 °C, reekčrií směs se odpaří ve vakuu a zbytek se znovu rozpuutí v 1 litru etylacetátu. Tee-ozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se ze chlazení promyje vodou, zředěnou kyselioou chlorovodíkovou (hodnota pH vodné fáze nemá být nižší oež 2,5), roztokem h^í^^^r^í^^^e^^^uill^i^it^ř^ou sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečoatým se rozpouštědlo odpeří· ve vakuu ne olejovitý zbytek, který zkryiteluje po trituraci s petrole—ercm. Získá se 79,4 g sloučeoioy uvedené v oázvu, o teplotě tání 87 °C.
o
Β) N -(terč. butylooykerbbiyl)-0-(mleylзulfoiyl)-T~(fenyllet<b0l)-L-teboninelid
244 g N -(terč. butyУbxykarbooyУ)τT-(feiylletb}0l)-L-trooninř)lιidu se rozpuutí v 1,2 litru pyridinu, roztok se ochladí na 0 °C e za míchání při teplotě 0 ež 5 °C se k němu přikepe 120 g leeθnisУfcnylclh.orídu. Po 2,5 hodinách se reekčcí směs vlije do 1 500 ml 2N kyseli-oy chlorovodíkové e ledu, a hodnota pH této siIsí se koncentrovanou kyselioou chlorovodíkovou upraví oa.4. Po jednbhodinovél míchání vykryitaluje sloučenina uvedená v oázvu, která se bdffltrsje e promyje se vodou e petro]. éterem. Po vysušení při teplotě líítiObti získá 356,4 g žádaoého produktu, který obsahuje značné neoživí vody e taje z& rozkladu při 128 ež 130 °C.
C) (3S-tranc)-3-[(terc.bulyboyyкabboϊyl-amino]-4-letyl-2ooχo-1 -(feiylleetO'o)яa.zeidio
200 & uhličitanu draselného se rozpautí ve 300 ml vody, přidá se 1.5 litru 1 ,2-dio cbloret-.iu, směs s* zahřeje k varu pod zpětrým chladičem, přidá se k 178 g N*‘-(terc.huty—oχykrrbonil)“0~(leeyltulfoiyl)-T~(fenylíjih. ··'; v I ,2v^:Leh:loret^)^nu e výaledoá směs se 2 hodiny vaří ·pod zpětným chlediSei. Vre-vy se odd^ě!, orgiiicná vrstva «ts ozpaaí, zbytek se roz^i^usií v etylacetátu, roztok se dvakrát promyje vodou a po vysušení sítaneei hořečnatým se znovu odpa-í. Olejovitý odparek zkrysteluje po triuoz-ici s petrdéte-'r<·. Získá se 76,7 g sloučeniny uvedená v názvu, rojící při 78 °C.
’’ ř í k 1 e d 13
-e* ylpropylester[3S“-[3oafe(Z) ,4beta]] ·-]{ 3- ?/72-£/(tr(firylietyy )amine(iitooyiiii<·). t-2-oxo-azetidiyylj, oxy^c^ové kyseliny
A » T|[2-/(tri^(^e>yyl^et^yl )aliio/-4-ti.azblll] (leUboyrimilCC> (etyl j-L-treciilíL
1’ g L--treooinu ae · suspenduje ve 140 ml 9ceeooiirils,-přidá se 46 il bistriietylиИуУт-цЮй a st-ís se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem.
K výsledné t· se přidá roztok 48,‘4 g (Z)-2-[(tгifiУllшelyl)эmino]-яfa->-iil·ůboxyilíilb)-4-ti9Zblcctcvé kyseliny ve 250 ml diletyУforlэlidu, 15,9 g NhyldoxoУeeiobuiezolu a 24,1 g dicykУbhexylkαr·bodiilidu. Reakční směs se 2 hodiny míchá pří teplotě m-ncosi, pak se . vykrystalovaná dJyrklohexyllbčovioe odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu, odparek se rozpuutí ve 300 ml ocetcni-rHu a tento roztok se smísí s roztokem sily-ovaného L-trec-niou.
. Sir<%3 se přes noc míchá pří teplotě místro.·.—!, pek se zfiltruje, filtrát £e odpaří v» vakuu, ke zbytku se přidá voda, hodnota pH vodné fáze se upraví na 7,5 - provede se .xtrnkce eUyУacetátel. Vodná fáze se pak 2K ky.‘)eliobu chlorovodíkovou okyselí oa pH 2,5 a vysrážená sloučenině uvedená v názvu se odfiltruje. Získá se 46,9 g žádaného ; icduktu.
I
243498 14
B) N2 -{Q2-/(trifetylmetyl) 8mi.no/-4-Иа2о1у1] (metotyimino)ncetyl} -N-£/(difenylmetoxy)karbonyl/metoxy] -L-treoninamid
Postupem popsaným v příkladu 12A) se N-[2-/(tгifeyylmetyl)amino/-4-teRoolyl] (meooxyidno o)) cly!}—L—treonin nechá reagovat s [/(difoly1lletooy)karbonyl/metoxyj aminem, ze vzniku sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amoofní pevné látky.
C) n2-} [2-/(rrifnУ1lmftyl)mino/-4-tiяzo1yl]-(mftoxyimine))ccftУJ-0-(mefyyзulfoJnУ.)-N-[/( dffeyylπf^toxy ]karbonyl/metoxyy-L-treoniamíd.
2a použití postupu popsaného v pokladu 12B) se na N2-.£[2//(tffnУl1ylmeУy))emieo/-4-t:Lazoyyl]-(meoo:yrim1no)acety1JN- /(di^tylmetoty)korbotyl/metoty -L-treoniyamid působí uhličitnyem draselým za vzniku sloučeniny uvedené v názvu. .
D) [3S-/3Glfa(Z) ,4beta/j ]{{3-//2][/(trifeУylnftyl)8lino/-4-t1ezo1y1 ]ttθzoУyl](πleOoэyrilino)acetyy//8Πlino/-2oOxo-1 -azet^i^dlir^j^í^jo^o^ojocl^o^vé kyseliny
Za pouiití postupu popsaného v příkledu 12C) se na N2-} 2-/(ХгКоууПк!/!)/!^/^-tiazolyl] -(metoxyim^i^o)acetyl} -0- '(me3^y.su^Li^ony1)rN-[/(diennylmetojy)karbony1/letoxy]-L-troonnnmi.d působí uhličitefem draselrým za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 14 ,
-etylpropyl.es ter [3S—/3θϋ^Ζ) ,4beta/] -j { 3-(//2- /(trifenyllf tyl)tline0-4-titzoly1] (metoxy^ino^cetyl/Ain^o] -2~oxo ·-1 -az^idityl} oxy}octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem podle příkladu 13 za poušití [/(1-^1propoxy)ka 1^0^1/-^1(:^] aminu namísto [/(<i.ifeyylιe<t0oxy)krb0ony//me0O2qr] aminu.
Příklad 15 1]fty1propyyeftfr[3S-/ЗfitLfэ(2))4beftaJ-{{ 3-[/(2-8lino-4-tiУZO1yl)(letoχyiline)θУCfyy/emino)-2-ooo-1-эzetidiey1L]oxy}octové kyseliny
1,2 g teru [35-/33^8(2^41^8/1- { 3- //2-[Дtffoetyymetyy)elino/] ]4-ttazoyyj]-(ftOoyyilino)tcetyl/fθmino]-2-oxo-1-azftideyylOoxy}octové kyseliny se při teplotě mj^tní^o^ti rozpustí ve 12 ml 97% kyseliny mra vědí, reakční směs se 4 hodiny dchá, pak se filtruje a filtrát se j(í^^ s 35 ml dichloxmetanu. Po přidání vody se organická fáze promyje vodou a zředěným roztokem hydrogeneSl1čitynu sodného, vysuěí se síranem hořečnatým a odpořf se. Získá se 0,43 g sloučeniny uvedené v názvu.·
Příklad 1u l·iffnyymlfyУef te? (35-·/3ίϋη(Ζ) ^beta/j /{{3-[/(2-elino-4-tiezolyy)lftooylllnn)8yefyУ// я[niiO.'0-2-ooo-1]θzetidenyl.| ooy}octové kyseliny.
Pracuje se analogickým postupem jeko v příkladu 15 s tím, že se namísto 1-(1/1propylesteiu [3S-/33yfa(Z),4beta/]- 3-1//2- /(rrifeyyylftyl)filino/-4-tiazo1y1] (metoxyiíaino)асе’ty1/'ami^^o /2-ooc-1-Уzetidenyy0ooyJoctové kyseliny poi^3^i^,je d1ffnyllefyУefter [35-/3.:^у(2)|4Ь((у/]-{|3 //2-[/( tifeer1ylfety).)r‘(ieno/-4-ifaooУyl | (meOoxyilino)θyefyУ//УIeino]/2/Ooo-1-yzftidenyl)oxy Jcctové kyseliny. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
PPíkyad17
Ώiffnylmlfylef ster (tryns)-!{4-)azi0nlfty1j зЗ-/(terc.ty1o0yχyУэr0onyy)fimino/-2o0xo-1 ]0^ft1dinyy‘·0o}}octové kyseliny
A) 5-(chlormetyl)-4,5-dihydro-4-oxazolkerboxfimid
114 g mooobydrátu chloracsteldetydu ε 84 g isolyenoacetemidu se rozpustí v 1 000 ml metanolu, roztok se ochladí ne 0 až 3 °C a ze míchání se k němu přidá roztok 38 g 1,8-ditztbiiyllo[5,4,f]undec-7-enu ve 200 ml metanolu. Reakční směs se při shore uvedené teplotě 30 minut míchá, pak se cHLedicí lázeň odstření e směs se míchá jeStě 1 hodinu. Rooppoutědlo se odpaří ve vekuu a zbytek se dvekrát pověří pod zpětným chladičem vždy s 1 000 ml etylacetátu. Spojené horké extrakty se vyčeří aktivním uhlím, ještě za horka se zfiltrájí a odpaří se. Získá se sloučenina uvedená v názvu, ve formě krystalického zbytku tajícího po překrystelování z etylacetátu při 110 ež 112 °C.
B) 4-cllor-DL-troon0nвmidfhhjdochlorid
5-(illormetjl)-4,5-dlУydoo-4oOX800lkαbbox8mid se rozpuutí v 1 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkové e roztok se 2 hodiny zahřívá na 50 °C. Kyyslina chlorovodíková se odpaří ve vakuu a zbytek se tritupuje s isopropanolem. Ve výtěžku 133,9 g se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě nehnědlých krystalů.
C) 4-chlor-DL'treonin g 4-cllbr-DL-ertbninemid-lydrocill(oridu se rozpuutí ve 350 ml vody a roztok se prolije sloupcem 1,8 kg i^onl^c^j^rnLČe Amberlyst 15. Sloupec se k odstranění chlorovodíkové kyseliny promyje vodou. ,Maeeiál se z kolony vyjme a za míchání se 5 hodin zehřívá ne 60 °C. Po ochlazení se :p]*ysltyřiie znovu vnese do kolony a vymyje se 5% vodným roztokem ^ΙχΗΙο^^ογά kyseliny· Frakce obaehuUlícf DLchlortreonin se shromáždí, odpaří se ne malý objem a odparek se k odstranění trichloroctové kyseliny extrahuje čtyřikrát vždy 400 ml éteru. Vodná fáze se ljbfilizsje e zbytek se rozpětí Ve 200 ml isopropanolu, z nřhož vyklyjtelsje 27 g sloučeniny uvedené v názvu. Druhý podíl produktu, o lmobnobti 7 · g, se získá z mm tečných louhů odpařením, rozmícháním olejov^ého zbytku s éterem, odpařením Aeru a zpracováním nerozpustného mteriálu isopropanolem.
D) N (terč · butylO2yrlαrbbl0jL)-·4'·chlor-DL·^ treonini g 4-cllor-DL·-treoninu se suspenduje v» 43'ml vody a 71 ml · terč.but«nolu,
2N hydroxidem sodným se pH upraví ne hodnotu 7,0, přidá se 34,3 g dí-terc.butyl-ρyrcltre8nátu a reakční směs se 3 hodiny míchá ze udržování pH na hodnotě 7,5. Po zpracování reakční směsi se získá sloučenina uvedená t názvu ve formě sirupu.
E) N-(torč.'bstjlooykθrbocnjL“4“8Zidb-DL-treboin
16,8 g N(terc.butyloxjlαrebnjl)-4-illor-DL-ereb01ins sa :rozpuutí ve 170 ml etan^u a 70 ml vody a hodnota pH se přidáním 9,5 g uhličitanu draselného upraví na 11. Přidá se 13 g aziůu sodného e pH směsi se při teplotě οί^ηο^ί 24 hodiny udržuje na hodnotě 11. Meennol s« odpaří ve vakuu, vodná fáze se převrství etylacetátem a přidáním kyseliny fosforečné se směs okyyelí ne pH 2,5. Vodná fáze se ještě extrahuje tejlaietátemϊ spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnetým a odepři se. Získá se 16,5 á sloučeninty uvedené v názvu, ve formě sirupu.
Diftoylmβeejetttг [/K2 -(^rc.buyy^ :jrkax,boojΊ)44α9ii0oD}L-ttbon0tшL.do/ooj] octové kyseliny
16,4 g N-(terc.butyboэQrkerboojl)-4-8ilOo-DL-treooinu se rozpuutí ve 250 lsI eeerahydrofuranu n k roztoku se přidá nejprve 16,3 g diftojlmeeyjesteru (amino·cQr)octové kyseliny a 40 ml vody, e pak 0,97 g N-hydroxoУeeozbe:J.ezolu a 13,1 g dicjllohexylkarbbdLimids. Reakční směs se přes noc mchá, vy a rážené dicjklohtoylmočbvin© se odd^^iuje, filtrát se odpaří ve vakuu, ·OLtjbvϊLtý zbytek se rozpuutí v ttjlaittáts, roztok se z^ltru243498
Je e filtrát se promne roztokem hydrogenuhličitanu sodného a rostokra chloridu sodného. Po vysušení zíráním hořečnatým a odpaření rozpouUtědle ve vakuu ae získá 36 g surového produktu ve formě oleje. Tento mterrál se vyčistí chromsttvgrSií na silkksgelu za použití směsi ^ί^Ιοη^α^ a etylscetát^u (70 : 30)' jako elučního čvnidls.
G) Dive^lmetylester f/H -(Огг^ЫОц^озу^^ог11 j-é^szito-^metyleuY.fon^j-Db-trevnin^iOLd^^/oxyJocO^ové kyseliny
6,5 g dJii^enylm^e^o^]^<^steru terc.tot^voytortovy^-ě-tz^Vo-DL-lireonlnemito/voy]octové kyseliny se meeyluje postupem pvpsarým v příkladu 12B), čími se získá 6,8 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu.
H) Difenylmeolester (trans)-[/4-(szidcmeeoD-3- [(terc.buyyooykker bory lamino] -2-oxo-1-taetidinyl/oxy]octové kresliny ч 6,8 g dittiylmetylesteru £/N:2-(terc.butlloolksrrronl)-4-azidc--0-.(Жeeylluhf 01^)-DL trevninamidoOo^y octové kyseliny se cyklizuje postupem popsaným v příkladu lí^<C) sa vzniku 3,8 g olejovitá sloučeniny uvedené v názvu.
Claims (3)
1 1 %
v němž znamená 2-smrcv4-tiвzvlylvvvu,,5.seinov1,2í4-ttιйdi®4δclyVovvt nebo pyridiny lovou skupinu, 4teré mohou být popřípadě substituovány aniloskupinot nebo jedním či dvěma atomy - chloru » představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou kerboxylowu skupinou, která může být ve formě logicky přijatelného esteru nebo sooi, e
E3' E4'
B5 8 Rg nezávisle ne sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 ež 4 atomy uhlíku, jejich fermakologicky p^:i;^E^,^(»ný^ch esterů nebo sooí, vyzm^uící se tím, že se cyklizuíe sloučenina obecného vzorce.XV (XV)
OH
R1NH-C
HH-O· ——C-COOH ve kterém
Η» Rp *4» s R mj shora uvedený význam, nebo její ester, ze vznLklé sloučeniny se popřípadě odětěpí scylový zbytek ve významu symtolu R( nebo/t esterový zbytek e volná karbo^lová kyselina obecného vzorce I se ' popřípadě převede na sůl.
1. Zpdaob výsoty nových bets-lsktsmů obecného vzorce I
R.NH-C - (X) >COOH ve kterém R1 znamená atom vodíku nebo scylový zbytek vybraný ze skupiny zahranící alifatické zbytky v^]^c^víí^íSÍ^<^:í obecnému vzorci v* kterém znamená alkylovou skupinu β 1 ti 4 atomy uhlíku nebo tliooysiupinu s 1 ai
4 atoim u^íkUu ksrbocykkické aromtické zbytky obecného vzorce
Rb nebo
Rb v nichž n má hodnotu 0 nebo 1 a Rb znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroakupinu, alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 stony uhlíku, heteroaromatické zbytky odppvíddjící obecněnu vzorci
JJ
Rf-S-CH2-Ckde
Rf znamená pyridinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy chloru, [/(4-вubt.-2,3-·dixvo11-piperazinyl)kaгVolyrleamino]eelηrlacetylové zbytky odpooídající obecnému vzorci
II c- N NRh
H.
znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a (subsi.
ozy^no^ relace tylové zbytky vdpovídející obecnému vzorci
Г
-C-C=N-O-K,
2 Způsob podle bodu 1, vyznntčujcí se tím, ie se pouuijí výchozí látky obecného vzorce XV, ve kterém scylový zbytek ve významu symbolu Rf odpovídá . obecnému vzorci
0 o /—\ 11 í slk — N N-C-1H-CH-C-
a zbývaSící obecné symtoly ma(í shora uvedený význam.
3« Způsob podle bodu i, vyxjnSčujcí se tím, ie se pouuijí výchozí látky obecného vzorce XV, ve kterém scylový zbytek ve významu symbolu R, odpovídá obecnému, vzorci kde
Rj_ znamená atom vodíku nebo slkylvvvu skupinu s 1 ti 4 atomy uhlíku, popřípadě substituto vanou ksrbvxylovou skupinou, která může být ve formě farmakoVogicky přijatelného esteru nebo soli, s zbývaSjcí obecné symboly m(í shors uvedený význam.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40494582A | 1982-08-04 | 1982-08-04 | |
| CS835759A CS243474B2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Method of new beta-lactams production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS26785A2 CS26785A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS243498B2 true CS243498B2 (en) | 1986-06-12 |
Family
ID=23601669
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS85267A CS243498B2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Method of new beta-lactams production |
| CS83267A CS26783A2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Zpusob vyroby novych beta-laktamu |
| CS835759A CS243474B2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Method of new beta-lactams production |
| CS85268A CS243499B2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Method of new beta-lactams production |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83267A CS26783A2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Zpusob vyroby novych beta-laktamu |
| CS835759A CS243474B2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Method of new beta-lactams production |
| CS85268A CS243499B2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Method of new beta-lactams production |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4939253A (cs) |
| JP (1) | JPS5993046A (cs) |
| KR (1) | KR900001211B1 (cs) |
| AR (1) | AR241158A1 (cs) |
| AT (1) | AT382367B (cs) |
| AU (1) | AU568086B2 (cs) |
| BE (1) | BE897466A (cs) |
| CH (1) | CH655309A5 (cs) |
| CS (4) | CS243498B2 (cs) |
| DD (1) | DD213919A5 (cs) |
| DE (1) | DE3328047A1 (cs) |
| DK (1) | DK354683A (cs) |
| ES (1) | ES524698A0 (cs) |
| FI (1) | FI832675A (cs) |
| FR (1) | FR2531427A1 (cs) |
| GB (1) | GB2125794B (cs) |
| GR (1) | GR79368B (cs) |
| HU (1) | HU191058B (cs) |
| IE (1) | IE55839B1 (cs) |
| IL (1) | IL69381A (cs) |
| IN (1) | IN160955B (cs) |
| IT (1) | IT1224129B (cs) |
| LU (1) | LU84947A1 (cs) |
| NL (1) | NL8302746A (cs) |
| NO (1) | NO832801L (cs) |
| NZ (1) | NZ205111A (cs) |
| PL (3) | PL257440A1 (cs) |
| PT (1) | PT77155B (cs) |
| RO (1) | RO86511B (cs) |
| SE (1) | SE8304256L (cs) |
| SU (1) | SU1329617A3 (cs) |
| YU (1) | YU43324B (cs) |
| ZA (1) | ZA835470B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4939253A (en) * | 1982-08-04 | 1990-07-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs |
| US4548747A (en) * | 1983-05-02 | 1985-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-sulfonylaminocarbonylmethoxy-2-azetidinones |
| ATE39356T1 (de) * | 1983-05-31 | 1989-01-15 | Squibb & Sons Inc | (((3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy>methyl>phosphins|ure. |
| US4534896A (en) * | 1983-06-13 | 1985-08-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-2-oxoazetidine-1-(β-oxopropionic acid) |
| US4548751A (en) * | 1983-08-03 | 1985-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | (2-Oxo-1-azetidinyloxy)-2-propenoic acid |
| AU581180B2 (en) * | 1983-08-26 | 1989-02-16 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 1-(1h-tetrazol-5-ylalkoxy)-2-azetidinones |
| CA1243679A (en) * | 1983-09-14 | 1988-10-25 | Henner Straub | 3-ACYLAMINO-2-OXO-1-AZETIDINYL-.beta.-OXYPROPIONATES |
| EP0135194A1 (en) * | 1983-09-16 | 1985-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Azetidinones and their production |
| WO1985004876A1 (en) * | 1984-04-24 | 1985-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-azetidinone derivatives and process for their preparation |
| US4576749A (en) * | 1983-10-03 | 1986-03-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones |
| US4559335A (en) * | 1983-10-03 | 1985-12-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-carboxymethyloxy (or thio) carbonyl-2-azetidinones |
| US4551277A (en) * | 1983-11-09 | 1985-11-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-(3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)-4-oxo-2-butenoic acid |
| US4581170A (en) * | 1984-08-03 | 1986-04-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
| EG18314A (en) * | 1985-09-26 | 1993-02-28 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing of 2-oxo-1((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)-azitidines |
| US5112968A (en) * | 1989-07-28 | 1992-05-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Monobactam hydrazide derivatives |
| EP1827449A4 (en) * | 2004-11-17 | 2008-01-23 | Smithkline Beecham Corp | USE OF NOVEL ANTIBACTERIAL COMPOUNDS |
| RS52068B (en) | 2005-12-07 | 2012-06-30 | Basilea Pharmaceutica Ag. | USEFUL MANOBACTAM ANTIBIOTICS |
| WO2014164526A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Oxamazin antibiotics |
| US20140275007A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Oxamazin antibiotics |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ196202A (en) * | 1980-02-07 | 1984-07-31 | Squibb & Sons Inc | Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type) |
| EP0048953B1 (en) * | 1980-09-29 | 1988-03-09 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Beta-lactam antibiotics |
| US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
| WO1982001873A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| US4939253A (en) * | 1982-08-04 | 1990-07-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs |
-
1983
- 1983-07-21 US US06/515,727 patent/US4939253A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-22 FI FI832675A patent/FI832675A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-22 HU HU832602A patent/HU191058B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-26 ZA ZA835470A patent/ZA835470B/xx unknown
- 1983-07-28 GR GR72076A patent/GR79368B/el unknown
- 1983-07-29 GB GB08320497A patent/GB2125794B/en not_active Expired
- 1983-08-01 IL IL69381A patent/IL69381A/xx unknown
- 1983-08-02 NZ NZ205111A patent/NZ205111A/en unknown
- 1983-08-03 DK DK354683A patent/DK354683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-03 CS CS85267A patent/CS243498B2/cs unknown
- 1983-08-03 IE IE1830/83A patent/IE55839B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 AT AT0281283A patent/AT382367B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 KR KR1019830003626A patent/KR900001211B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 CS CS83267A patent/CS26783A2/cs unknown
- 1983-08-03 NL NL8302746A patent/NL8302746A/nl unknown
- 1983-08-03 SE SE8304256A patent/SE8304256L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-08-03 PT PT77155A patent/PT77155B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 CS CS835759A patent/CS243474B2/cs unknown
- 1983-08-03 SU SU833635150A patent/SU1329617A3/ru active
- 1983-08-03 NO NO832801A patent/NO832801L/no unknown
- 1983-08-03 AU AU17556/83A patent/AU568086B2/en not_active Ceased
- 1983-08-03 DE DE19833328047 patent/DE3328047A1/de not_active Ceased
- 1983-08-03 CS CS85268A patent/CS243499B2/cs unknown
- 1983-08-03 ES ES524698A patent/ES524698A0/es active Granted
- 1983-08-04 FR FR8312862A patent/FR2531427A1/fr active Granted
- 1983-08-04 YU YU1627/83A patent/YU43324B/xx unknown
- 1983-08-04 DD DD83253715A patent/DD213919A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 IT IT22430/83A patent/IT1224129B/it active
- 1983-08-04 PL PL25744083A patent/PL257440A1/xx unknown
- 1983-08-04 PL PL24330883A patent/PL243308A1/xx unknown
- 1983-08-04 PL PL25744183A patent/PL257441A1/xx unknown
- 1983-08-04 JP JP58143603A patent/JPS5993046A/ja active Pending
- 1983-08-04 AR AR293815A patent/AR241158A1/es active
- 1983-08-04 BE BE0/211304A patent/BE897466A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 RO RO111814A patent/RO86511B/ro unknown
- 1983-08-04 CH CH4244/83A patent/CH655309A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 LU LU84947A patent/LU84947A1/fr unknown
- 1983-08-11 IN IN525/DEL/83A patent/IN160955B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS243498B2 (en) | Method of new beta-lactams production | |
| AU718918B2 (en) | 4-substituted-3-(2-amino-2-cycloalkyl methyl)-acetamido azetidin-2-one derivatives as cysteine proteinase regulators | |
| JP6896628B2 (ja) | 細菌感染症の治療のための抗微生物性ポリミキシン | |
| US20130274256A1 (en) | Novel inhibitors of bacterial biofilms and related methods | |
| ES2273364T3 (es) | Compuestos dde d[cefemo y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. | |
| KR100254666B1 (ko) | 혈소판 응집 저해 작용을 갖는 신규 화합물 | |
| JPH0656663A (ja) | Ｎ−複素環アルキル置換フェニル誘導体の投与による破骨細胞媒介骨吸収の新規な抑制方法 | |
| EP1225895A1 (en) | Fab i inhibitors | |
| JP2022137011A (ja) | 大環状広域スペクトル抗生物質 | |
| PT86074B (pt) | Processo para a preparacao de novas sulfonas de cefalosporinas substituidas uteis como agentes anti-inflamatoriase anti-degenerativos | |
| WO1999032497A1 (fr) | Derives de phosphonocephem, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| JP5138589B2 (ja) | 神経因性疼痛を抑制するピロリジン類縁体及びその製造方法 | |
| GB2156350A (en) | Active thioesters | |
| DK164404B (da) | 3-amino-2-oxo-azetidinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende derivaterne | |
| GB2141428A (en) | 3-acylamino-2-bcta-dioxo-azetidine-propanoic acid derivitives | |
| PT94347B (pt) | Processo para a preparacao de sais cristalinos de adicao a acidos da cefalosporina | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| EP0243924B1 (en) | 2-oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines | |
| JPH05503290A (ja) | 新規２―スピロシクロプロピルセファロスポリンスルホン誘導体およびそれらの製造法 | |
| UA45414C2 (uk) | Похідні бензоксазиндіону, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб посилення росту бактерій та спосіб лікування бактеріальної інфекції | |
| IT8009577A1 (it) | Nuovi derivati 1-oxadetiacefalosporina, loro produzione, e loro impiego come antibatterici | |
| KR20220084398A (ko) | 설포닐우레아 고리 치환 모노시클릭 β-락탐계 항생제 | |
| FR2553418A1 (fr) | Derives d'acides (oxo carbonamido heterocyclique) cephem carboxyliques a proprietes antibacteriennes | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4126682A (en) | 7-acyl-3-(carboxyalkyl and carbamoylalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins and antibacterial compositions and methods employing them |