BE897466A - Composes d'azetidine - Google Patents

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BE897466A
BE897466A BE0/211304A BE211304A BE897466A BE 897466 A BE897466 A BE 897466A BE 0/211304 A BE0/211304 A BE 0/211304A BE 211304 A BE211304 A BE 211304A BE 897466 A BE897466 A BE 897466A
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ester
acid
methyl
radical
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H Breuer
H Straub
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Squibb & Sons Inc
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Abstract

Nouveaux Beta -lactames, présentant une activité antibiotique, comportant un substituant (I), (ou des analogues de celui-ci) en position 1 et un substituant acylamino en position 3.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



     MEMOIRE   DESCRIPTIF   déposé à l'appui d'une demande de    
BREVET D'INVENTION formée par
E. R. SQUIBB & SONS, INC. pour : Composés d'azétidine" 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 "Composés d'azétidine"
La présente invention est relative à une nouvelle famille d'antibiotiques de ss-lactame et à l'utilisation de ces composés comme agents antibactériens. On a découvert que le noyau ss-lactame 
 EMI2.1 
 peut être activé biologiquement par un substituant 
 EMI2.2 
 de la formule : R5 - COOH ou par un ester ou sel v de celui-ci, attaché à l'atome d'azote du noyau. 



   Des   ss-lactames   comportant un substituant : 
 EMI2.3 
 ou un ester ou sel de celui-ci en position 1 et un substituant acylamino en position 3 montrent une activité contre toute une série de bactéries gramnégatives et gram-positives. 



   Des exemples de membres de la nouvelle famille d'antibiotiques de ss-lactame de l'invention sont ceux qui répondent à la formule : 
 EMI2.4 
 ainsi que leurs esters et leurs sels. Dans leur 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 utilisation dans la formule I et dans toute la description suivante, les symboles ont les définitions suivantes :

     R-est   un radical acyle ou de l'hydrogène ou un groupe protecteur amino ou azoté ;
R représente l'hydrogène ou le radical méthoxy ;
R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle, phényle substitué ou un hétérocyle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal (que l'on désigne ci-après par
Rx) ou bien l'un des R3 et R4 représente de l'hydrogène, tandis que l'autre représente un radical azido, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, -CH2X1 [où X1 est un radical azido, amino    (-NE 2),   hydroxy, alcanoylamino, phénylcarbonylamino, (phényle substitué) carbonylamino, alkylsulfonyloxy, phénylsulfo- 
 EMI3.1 
 nyloxy, (phényle substitué) subfonyloxy,

   phényle phényle substitué, cyano,-A-C-NXX,-S-X, - (où A, X,X-etX la définition suivante)], 2 2 b 7 est un radical alkyle, alkyle 2 z substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényle substitué) alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, (phényle substitué) alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényle substitué) carbonyle, ou hétéroarylcarbonyle, 
 EMI3.2 
 x 13 f3 -O-C-X.

   1 X5 x5 
 EMI3.3 
 [où l'un des et représente de l'hydrogène, tandis que l'autre représente de l'hydrogène ou un 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 radical alkyle, ou bien X3 et X, lorsqu'on les considère en même temps que l'atome de carbone auquel ils sont attachés, forment un groupe cycloalkyle    et X-représente   un radical formyle, alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényle substitué) carbo- 
 EMI4.1 
 nyle, phénylalkylcarbonyle, (phényle substitué) alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, amino- 
 EMI4.2 
 0 Il carbonyle (NH--C-), amino substitué) carbonyle, ou 2 Il cyano (où A =-CH=CH-, b/ 
 EMI4.3 
 (CH)-'-CH-o-,-CH-NH-, = O, 2n 1 ou 2, et X6 et X7 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, un radical alkyle, 
 EMI4.4 
 phényle ou phényle substitué, ou bien X6 l'hydro- 0 gène et X7 est un radical amino,

   un radical amino substitué, un radical acylamino, ou un radical alcoxy, 
 EMI4.5 
 ou bien et X, sont considérés en même 6 7 temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un hétérocycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal) ; et 
 EMI4.6 
 et sont identiques ou différents et 5 6 représentent chacun l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, phényle, phényle substitué, cyclo- 
 EMI4.7 
 alkyle ou zazou bien et en même X DO temps que l'atome de carbone auquel ils sont attachés, représentent un radical cycloalkyle ou bien l'un des et représentent l'hydrogène, tandis que 5 b l'autre représente un radical azido, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, halogène, alcoxycarbonyle, alcényle, alcynyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle,   carboxyle,

   -CH2-Xl'-S-X2'-0-X2'ou    

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 0 Il - b 7 
A-C-NX. X.On énumère ci-après les définitions de divers termes employés pour décrire les   ss-lactames   de la présente invention. Ces définitions s'appliquent aux termes lorsqu'on les utilise dans la totalité de la description (à moins qu'ils soient limités d'une autre manière dans certains cas), et ce individuellement ou en tant que parties d'un groupe plus important. 



   Les   termes"alkyle"et"alcoxy"dési-   gnent aussi bien des groupes à chaînes droites qu'à chaînes ramifiées. On préfère des groupes comportant de 1 à 10 atomes de carbone. 



   Les termes"cycloalkyle"et"cycloalcényle" désignent des groupes cycloalkyle et cycloalcényle de 3,4, 5,6 ou7 atomes de carbone. 



    L"expression"alkyle substitué"désigne    des groupe alkyle substitués par un ou plusieurs 
 EMI5.2 
 radicaux azido, amino (-NH-), hydroxy, carboxy, cyano, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, alcanoyloxy, alcoxy, phényloxy, (phényle substitué) oxy, mercapto, alkylthio, phénylthio, (phényle substitué) thio, alkylsulfinyle, ou alkylsulfonyle. 



   Les   termes" alcanoyle", l'alcényle" et     "alcynyle"désignent à   la fois des groupes à chaînes droites et des groupes à chaînes ramifiées. On préfère des groupes comportant de 2 à 10 atomes de carbone. 



   Les   termes"halogène"et"halo"   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 désignent le fluor, le chlore, le brome et l'iode. 



   L'expression"carboxyle protégé"désigne un groupe carboxyle qui a été estérifié par un groupe protecteur acide traditionnel. De tels groupes sont bien connus en pratique et on peut se reporter, par exemple, au brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 4.144. 333 délivré le 13 mars 1979. 



  Les groupes carboxyle protégés préférés sont les esters benzylique, benzhydrylique, t-butylique et p-nitrobenzylique. 



   L'expression"phényle substitué"désigne un groupe phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino   (-NH.-), halogène,   hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone), ou carboxyle. 



   L'expression"hétérocycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal" (que l'on désigne également par"Rx") désigne des groupes aromatiques et non aromatiques, substitués et non substitués, contenant un ou plusieurs atomes de soufre, d'oxygène 
 EMI6.1 
 ou d'azote. Des exemples de substituant sont des radicaux oxo (=O), halogène, hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkyl- 
 EMI6.2 
 sulfonyle, phényle, phényle substitué, 2-furfurylidène- 
 EMI6.3 
 OCH=N- 1 amino (--), et alkyle subs- 
 EMI6.4 
 titué (où le groupe alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone). Un type de"hétérocycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal"est le groupe "hétéroaryle".

   Le terme"hétéroaryle"désigne les 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 hétérocycles tétragonaux, pentagonaux, hexagonaux ou heptagonaux, qui sont aromatiques. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes pyridinyle, furannyle, pyrrolyle, thiényle,   l,   2,3-triazolyle, 1,2, 4-triazolyle, imidazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, pyrimidinyle, oxazolyle, triazinyle, et tétrazolyle substitués et non substitués. Des exemples d'hétérocycles non aromatiques   (c'est-à-dire   des groupes hétérocycliques totalement ou partiellement saturés) sont constitués par les groupes azétinyle, oxétanyle, thiétanyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolidinyle, oxazolidinyle, pyrrolidinyle, tétrahydropyrimidinyle, dihydrothiazolyle et hexahydroazépinyle, substitués et non substitués.

   Des exemples des hétérocycles tétragonaux, pentagonaux, hexagonaux ou heptagonaux substitués sont les groupes : l-alkyl-3azétinyle,   2-oxo-l-imidazolidinyle,   3-alkylsulfonyl- 
 EMI7.1 
 2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-benzylimino-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-alkyl-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-phényl (ou phényle substitué)-2-oxo-imidozolidinyle, 3-benzyl- 2-oxo-l-imidazolidinyle, 3- imidazolidinyle, 3-amino-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-[ 3-[ lidinyle, 2-oxo-l-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-oxazolidinyle, 4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrimidinyle, 2-oxo-l-hexahydroazépinyle, 2-oxo-3-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-tétrahydro-   furannyle,   2,   3-dioxo-l-pipérazinyle,   2,   5-dioxo-l-   pipérazinyle,   4alkyl-2, 3-dioxo-l-pipérazinyle,   et 4-phényl-2,

     3-dioxo-l-pipérazinyle.   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



    L'expression"amino substitué"désigne    un groupe répondant à la   formule-NY..Y, où Y-   représente l'hydrogène, un radical alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle ou (phényle substitué) alkyle, et Y2 représente un groupe alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényle substitué) alkyle, hydroxy, cyano, alcoxy, phénylalcoxy ou amino (-NH2). 



   Le   terme"acyle"désigne   tous les radicaux organiques dérivant d'un acide organique (c'est-àdire un acide carboxylique) par enlèvement du groupe hydroxyle. Certains groupes acyle sont évidemment préférés mais cette préférence ne devrait pas être considérée comme une limitation du cadre de l'invention.

   Des exemples de groupes acyle sont constitués par des groupes acyle qui ont été utilisés antérieurement pour acyler des antibiotiques de ss-lactame, notamment l'acide 6-aminopénicillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés, voir, par exemple, Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynn, Academic Press (1972), demande de brevet allemand publiée 2.716. 677, brevet belge 867,994, brevets aux Etats-Unis d'Amérique   n    4. 152. 432,3. 971.778, 4.172. 199, et brevet britannique 1.348. 894. Les parties de ces publications antérieures décrivant divers groupes acyle sont donc à prendre en considération. La liste suivante de groupes acyle est présentée pour exemplifier encore le terme"acyle" ; cette liste ne doit toutefois pas être considérée comme une limitation de ce terme. 



  Des exemples de groupes acyle sont : 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 (a) groupes aliphatiques répondant à la 
 EMI9.2 
 formule : 0 Il R-Ca   dans laquelle Ra est un radical alkyle ; cycloalkyle ; a   alcoxy ; alcényle ; cycloalcényle ; cyclohexadiényle ; ou alkyle ou alcényle substitué par un ou plusieurs radicaux halogène, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio, ou cyanométhylthio ; (b) groupes aromatiques carbocycliques- des formules : 
 EMI9.3 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
 EMI10.2 
 où n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ;

   R,,Rc b c d sentent chacun indépendamment l'hydrogène, un halogène, un radical hydroxyle, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle ; et Re est un radical amino, hydroxyle, un sel carboxyle, un radical carboxyle protégé, un radical formyloxy, un sulfo-sel, un sulfoamino-sel, un radical azido, un halogène, un radical hydrazino, un radical alkylhydrazino, un radical phénylhydrazino, ou un radical   [ (alkylthio) thioxométhyl] thio.   



   Des groupes acyle aromatiques carbocycliques que   l'on   préfère sont ceux qui répondent aux formules suivantes : 
 EMI10.3 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 o - HO-')-CH-C- est de préférence - R e 
 EMI11.2 
 un sel carboxylique ou un sulto-sej) et 
 EMI11.3 
 o il CH-C- est de préférence - e R e 
 EMI11.4 
 un sel carboxylique ou un sulfo-sel). 



   (c) des groupes hétéroaromatiques répondant aux formules   :   
 EMI11.5 
 où n est égal à 0, 1, 2, ou 3 ; R a la définition e donnée précédemment ; et Rf est un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, comportant 1, 2   v   3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène et de soufre. Des exemples ce noyaux hétérocycliques sont : thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle, et tétra- zolyle.

   Des exemples de substituants sont les radi- caux halogène, hydroxyle, nitro, amino, amino protégé, 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou 
 EMI12.1 
 
Des groupes acyle hétéroaromatiques que l'on préfère sont les groupes répondant aux formules susdites dans lesquelles Rf est un radical 2-amino-4thiazolyle, 2-amino-5-halo-4-thiazolyle, 4-aminopyrimidin-2-yle, 5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yle, 2-thiényle, 2-furannyle ou 6-aminopyridin-2-yle. 
 EMI12.2 
 



  (d) Des groupes ( 3-dioxol-pipérazinycarbonyl] de la formule : 
 EMI12.3 
 ou zest un groupe aromatique   t   notamment des aromatiques carbocycliques tels que ceux de la formule 
 EMI12.4 
 et des hétéro-aromatiques, tels que ceux inclus dans la définition de Rf); et Rh est un radical alkyle, alkyle substitué (substitution par un ou plusieurs radicaux halogène, cyano, nitro, amino ou mercapto), arylméthylèneamino    (c'est-à-dire -N=CH-R,   où R 
 EMI12.5 
 a la définition donnée précédemment, arylcarbonyl- 
 EMI12.6 
 0 il amino (c la définition g g 
 EMI12.7 
 donnée précédemment) ou alkylcarbonylamino. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 



  Des groupes [[ pipérazinyl) carbonyl] sont ceux dans lesquels Rh est un radical éthyle, phénylméthylèneamino ou   2-furylméthylèneamino.   



   (e) Des groupes (oxyimino substitué) arylacétyle de la formule : 
 EMI13.2 
   ou R a la définition donnée précédemment et Ri représente de l'hydrogène, un radical alkyle, 1   
 EMI13.3 
 cycloalkyle, alkylaminocarbonyle, arylaminocarbonyle 
 EMI13.4 
 o li (c'est-à-dire de la formule-C-NH-R a la q 
 EMI13.5 
 définition donnée précédemment) ou alkyle substitué (dans lequel le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs radicaux halogène,   ayano,   nitro, amino, mercapto, alkylthio, groupe aromatique (tel que défini par   R),   carboxyle, (y compris les sels), amino, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyle, ou dialcoxyphosphinyle. 



   Des groupes (oxyimino substitué) arylacétyle préférés sont ceux dans lesquels    R   est un radical 2-amino-4-thiazolyle. On préfère parmi cesgroupes, ceux dans lesquels R. est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, l-carboxy-l-méthyl- éthyle, 2,2, 2-trifluoroéthyle ou   l-carboxycyclopro-   pyle. 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 



  (f) Des groupes (acylamino) arylacétyle de la formule : 
 EMI14.2 
 
 EMI14.3 
 ou R a la définition précédente et R. représente g J 
 EMI14.4 
 R Razed \/- amino, alkylamino, (cyanoalkyl)- 
 EMI14.5 
 amino, amido, alkylamido, (cyanoalkyl) amido, 
 EMI14.6 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
Des groupes (acylamino) arylacétyle préférés de la formule précédente sont les groupes dans 
 EMI15.1 
 lesquels R. est un radical amino ou amido. On préfère J aussi les groupes dans lesquels est un radical phényle, ou 2-thiényle. 



  (g) Des groupes [[[3-substitué-2-oxol-imidazolidinyl] de la 
 EMI15.2 
 0 formule : Il O il OC H ! t X\ - 1 R CH2 g 
 EMI15.3 
 où a la définition donnée précédemment et Rk est l'hydrogène, un radical alkylsulfonyl, arylméthylèneamino (c'est-à-dire-N=CH-R, a la q 
 EMI15.4 
 définition donnée précédemment), il - (où R m m 
 EMI15.5 
 représente l'hydrogène, un radical alkyle ou un radical alkyle substitué par halogène), un groupe aromatique (tel que-. défini par R précédemment), un radical alkyle ou un radical alkyle substitué (dans lequel le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs radicaux halogène, cyano, nitro, amino ou mercapto). 



   Des groupes   [ [3-substitué-2-oxo-1-     imidazolidinyllcarbonyll aminolarylacétyle   préférés de la formule précédente sont des groupes dans lesquels Rg représente un radical phényle ou 2-thiényle. 



  On préfère également des groupes dans lesquels Rk est l'hydrogène, un radical méthylsulfonyle, phénylméthylèneamino ou   2-furylméthylèneamino.   

 <Desc/Clms Page number 16> 

 



   Les   termes"sel"et"sels"se   rapportent à des sels basiques formés avec des bases inorganiques et organiques. De tels sels sont des sels d'ammonium, des sels de métaux alcalins, comme les sels de sodium et de potassium (que l'on préfère), les sels de métaux alcalino-terreux, comme les sels de calcium et de magnésium, les sels avec des bases organiques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, la benzathine, la N-méthyl-D-glucamine, les sels d'hydrabamine, les sels avec des amino-acides, comme l'arginine la lysine, etc. Les sels non toxiques, acceptables en pharmacie, sont préférés bien que d'autres sels soient également intéressants, par exemple pour isoler ou purifier le produit. 



   Les sels sont formés d'une manière traditionnelle par réaction de la forme acide libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée fournissant le cation désiré dans un solvant ou dans un milieu dans lequel le sel est insoluble, ou dans de l'eau, et ensuite séparation de l'eau par lyophilisation. En neutralisant le sel avec un acide insoluble, par exemple une résine échangeuse de cations sous la forme hydrogène (notamment une résine de polystyrène-acide sulfonique comme le Dowex 50) ou avec un acide aqueux, et extraction avec un solvant organique, par exemple de l'acétate d'éthyle, du dichlorométhane, etc., on peut obtenir la forme acide libre et si on le désire, on peut former un autre sel. 



   Comme il en sera question dans la description, des 0-lactames comportant, en position 1, un 

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 EMI17.1 
 Ruz / ester du groupe-0-C-COOH sont envisagés comme 
 EMI17.2 
 faisant partie de la présente invention. Des exemples d'esters sont les esters alkyliques, alcényliques, alcynyliques, cycloalkyliques (cycloalkyl) alkyliques, trialkylsilylalkyliques, mono-, di-ou trihaloalkyliques, hydroxyalkyliques, alcoxyalkyliques, carboxyalkyliques, alcoxycarbonylalkyliques, diphénylméthoxycarbonylalkyliques, carbamoylalkyliques, alkylcarbamoylalkyliques, dialkylcarbamoylalkyliques, indanyliques, phényliques, phényliques substitués, phénylalkyliques, (phényle substitué) alkyliques, 
 EMI17.3 
 0 il R-carbonylalkyliques,-CH-O-C-Y.

   x 1 4 Y3 
 EMI17.4 
 l'hydrogène, un radical alkylique ou phénylique et Y4 représente l'hydrogène, un radical alkylique, cycloalkylique (cycloalkyl) oxy, phénylique, ou alcoxy, ou Y3 et Y4 forment ensemble- 
 EMI17.5 
 o 0 - (CHj-,-CH=CH-, \], U y 
 EMI17.6 
 Les esters hydrolysables sont les esters qui peuvent être hydrolysés in vivo pour donner l'acide carboxylique apparenté ; ils montrent l'activité antibiotique de cet acide carboxylique apparenté. Les esters non hydrolysables (esters qui n'hydrolysent 

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 in vivo en l'acide carboxylique apparenté) sont envisagés pour l'utilisation comme intermédiaires dans le cadre de l'invention ; certains d'entre eux 
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 sont également actifs comme antibiotiques. 
 EMI18.2 
 



  Les ss-lactames comportant un substituant : RS -O-C-COOH un ester ou un sel de celui-ci en 
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 position 1 et un substituant amino ou acylamino en position 3 contiennent au moins un centre chiral, c'est-à-dire l'atome de carbone (en position 3 du noyau de ss-lactame) auquel le substituant amino ou acylamino est attaché. La présente invention est relative aux   ss-lactames   décrits ci-dessus, dans lesquels la stéréochimie au centre chiral en position 3 du noyau de ss-lactame est la même que la configuration à l'atome de carbone en position 6 des pénicillines naturelles (par exemple la pénicilline G) et que la configuration à l'atome de carbone en position 7 des céphamycines (par exemple la céphamycine C). 



   En ce qui concerne les ss-lactames préférés de formule   l,   les formules structurales ont été dessinées pour montrer la stéréochimie au centre chiral en position 3. En raison des conventions de nomenclature, les composés de formule I, dans laquelle
R2 représente l'hydrogène, ont la configuration S et les composés de formule I, dans laquelle R2 est le radical méthoxy, ont la configuration R. 



   Des mélanges racémiques sont également inclus dans le cadre de l'invention, mélanges qui contiennent les ss-lactames décrits ci-dessus. 



   Les ss-lactames comportant un substituant : 

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 R R \/' - ou un ester ou un sel en position 1 du 
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 noyau de ss-lactame et un substituant acylamino en position 3 de ce noyau de 9-lactame ont une activité vis-à-vis de toute une série d'organismes gramnégatifs et gram-positifs. Le substituant ci-dessus (ou un ester ou un sel) est essentiel à l'activité des composés de l'invention. 



   On peut utiliser les composés de la présente invention comme agents pour combattre les infections bactériennes (notamment les infections de l'appareil urinaire et les infections respiratoires) chez les mammifères, notamment chez les animaux domestiques (par exemple les chiens, les chats, les vaches, les chevaux, etc. ) et chez les êtres humains. 



   Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, on peut administrer un composé suivant la présente invention à un mammifère qui en a besoin en une quantité d'environ 1, 4 mg/kg/jour à environ 350   mg/kg/jour,   de préférence à raison d'environ 14 à environ 100 mg/kg/jour. Tous les modes d'administration que l'on a utilisés antérieurement pour les pénicillines et les céphalosporines aux lieux des infections sont également envisagés pour la nouvelle famille de 9-lactames de l'invention. De telles méthodes d'administration englobent les administrations orale, intraveineuse, intramusculaire et aussi la forme de suppositoires. 



   On peut préparer les   P-lactames   de l'invention au départ d'un amino-acide répondant à la formule : 

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 EMI20.1 
 Dans le cas où   R   représente de l'hydrogène, le groupe amino est d'abord protégé par un groupe protecteur classique (par exemple,   t-butoxycarbo-   nyle, benzyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, etc. ), ce qui donne un composé de la formule 
 EMI20.2 
 
 EMI20.3 
 e dans laquelle A désigne un groupe protecteur amino ou azoté. Dans la formule III, et dans toute la description suivante, le   symbole "Al" désigne   un groupe protecteur azoté ou amino.

   Pour certains produits de la formule   I,   le groupe acide désiré 
 EMI20.4 
 il it "Ri être utilisé comme groupe protecteur et être ainsi incorporé au début de la séquence des réactions. 



   Le groupe carboxyle d'un amino-acide protégé de formule III ou sa contrepartie dans laquelle   R   est un radical acyle est ensuite mis en réaction avec une amine de la formule générale : IV    Y-O-NH  
Dans la formule IV et dans la description suivante, le symbole"Y"désigne notamment un radical benzyle, trityle, pivaloyle, -CH2CH(NHA2)CO2alkyle, t-butyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle, 2-cyanoéthyle, 2-triméthylsilyléthyle, trichloréthyle, p-anisyle, (où le    symbole "A2" désigne   un groupe protecteur azoté).

   La réaction se développe en présence d'un 

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 agent de combinaison, tel que du   l-éthyl-3- (3-dimé-   thylaminopropyl) carbodiimide ou du dicyclohexylcarbodiimide, et donne un composé répondant à la formule 
 EMI21.1 
 
Le groupe hydroxyle d'un composé de formule V est converti en un groupe nucléofuge, en utilisant par exemple un réactif classique, tel que du chlorure de méthanesulfonyle (le méthanesulfonyle est désigné ci-après par"Ms"). 
 EMI21.2 
 



  Le groupe totalement protégé répondant à 
 EMI21.3 
 la formule : R VI ¯ R.-NH-C----C ---R. 1 3 /NH-O-Y 0 
 EMI21.4 
 est cyclisé par traitement avec une base, par    sexempts du   carbonate de potassium. La réaction est de préférence menée dans un solvant organique, tel que de l'acétone, sous des conditions de reflux, et donne un composé répondant à la formule : 
 EMI21.5 
 
A titre de variante, la cyclisation d'un composé de la formule V peut être réalisée sans conversion préalable du groupe hydroxyle en un groupe nucléofuge. Le traitement d'un composé de formule V 

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 avec de la triphénylphosphine et du diéthylazodicarboxylate ou du tétrachlorure de carbone, donne un composé de formule VII. 



   Les deux méthodes décrites ci-dessus pour la cyclisation d'un composé de formule V ont pour résultat l'inversion de la stéréochimie des substi- 
 EMI22.1 
 tuants et 
Une réduction sélective d'un composé de formule VII (en utilisant une hydrogénation catalytique si Y est le radical benzyle ou par traitement avec une base, tel que du sulfure de sodium   oud9rhydroxyde   de sodium si Y est un radical pivaloyl, ou avec du DBU si Y représente un radical   -CH-CH(NHA-)CO-alkyle,   donne le composé correspondant répondant à la formule : 
 EMI22.2 
 
L'alkylation d'un acide hydroxamique de formule VIII avec une forme activée et protégée (si nécessaire) d'un composé répondant à la formule :

   
 EMI22.3 
 peut être réalisée en formant d'abord l'anion de l'acide hydroxamique avec une base appropriée et en faisant réagir ensuite le composé résultant avec une forme active d'un dérivé d'acide acétique de formule IX. Les formes activées et protégées des composés de la formule IX répondent à la formule : 

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 EMI23.1 
 dans laquelle   Y est   un groupe nucléofuge approprié, tel qu'un atome d'halogène (de préférence du brome ou du chlore), un groupe mésylate ou triflate, ru l'un quelconque des autres groupes nucléofuges bien    connus en pratique, et Y représente l'hydrogène 6   ou un groupe ester. Le procédé susdit d'alkylation   a été   décrit comme étant une succession de deux phases mais en fait ces deux phases peuvent être réalisées simultanément.

   Le produit résultant répond à la formule : 
 EMI23.2 
 
La suppression de la protection du substituant 3-amino d'un composé de formule X peut être réalisée en utilisant des techniques connues. Si, par exemple, le groupe protecteur est du t-butoxycarbonyle, on peut utiliser de l'acide trifluoracétique pour supprimer la protection du groupe amino. Si le groupe protecteur est du benzyloxycarbonyle, on peut employer une hydrogénation catalytique (par exemple avec du palladium sur charbon). Si le groupe protecteur est du o-nitrophénylsulfényle, on peut utiliser de l'acide p-toluènesulfonique en combinaison avec du p-thiocrésol. 



  Le composé dont la protection a été supprimée répond à la formule : 

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 EMI24.1 
 et il constitue un intermédiaire clef pour la préparation des composés de la présente invention. Les composés de formule XI font partie intégrante de l'invention. 



   On peut employer des techniques bien connues d'acylation pour convertir un composé de forumle XI en le composé correspondant répondant à la formule : 
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 dans laquelle   R   est le radical acyle. Des exemples de techniques sont une réaction avec un acide carboxylique   (RI-OH)   ou un halogénure correspondant d'acide carboxylique ou un anhydride d'acide carboxylique. Les réactions avec un acide carboxylique se développent le plus facilement en présence d'un carbodiimide, tel que du dicyclohexylcarbodiimide, et une substance capable de former un intermédiaire réactif in situ, par exemple du N-hydroxybenzotriazole ou du N-hydroxysuccinimide.

   Dans les cas où le groupe acyle   (R-)   contient une fonctionnalité réactive (par exemple des groupes amino ou carboxyle), il peut être nécessaire de protéger d'abord ces 

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 groupes fonctionnels, de réaliser ensuite la réaction d'acylation et finalement de supprimer la protection du produit résultant. 



   La suppression de la protection du groupe d'acide carboxylique, suivie par une estérification (si on le désire) donne les produits désirés de formule I. 



   Des procédés d'estérification sont encore illustrés dans les Exemples donnés par la suite. 



   D'autres moyens sont disponibles pour convertir un intermédiaire de formule X en un produit de formule   I.   A titre d'exemple, un composé de formule X peut être mis en réaction avec du 
 EMI25.1 
 N-méthyl-N-triméthylsilyl-trifluoroacétamide (MSTFA) et un silane, tel que de l'iodotriméthylsilane pour séparer les    groupes "Al" et "Y6" et   donner le composé 3-triméthylsilylamino correspondant, qui peut être acylé en utilisant des procédés décrits précédemment. 



   Les produits de formule I dans laquelle R2 est le radical méthoxy peuvent également se préparer au départ du composé correspondant de formule VII, dans laquelle R2 est de l'hydrogène. 



  Une halogénation (de préférence une chloration) de l'azote d'amide d'un composé de formule VII donne un composé répondant à la formule : 
 EMI25.2 
 

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Les réactifs et les procédés de N-chloration d'amides sont bien connus en pratique. Des exemples des réactifs sont l'hypochlorite de butyle tertiaire, l'hypochlorite de sodium et le chlore. 



  La réaction peut être menée dans un solvant organique (par exemple un alcanol inférieur, tel que le méthanol) ou dans un système solvant à deux phases (par exemple de l'eau et du chlorure de méthylène) en présence d'une base, tel que du borate de sodium décahydraté. La réaction est de préférence menée à la température ambiante. 



   Une réaction d'un composé de formule XIII avec un agent de méthoxylation, par exemple un méthylate de métal alcalin, donne un composé (en combinaison avec son énantiomère si   R3 et R4   sont identiques ou si XIII est un mélange racémique) répondant à la formule : 
 EMI26.1 
 
La réaction peut être menée dans un solvant organique, par exemple un solvant organique polaire, comme du tétrahydrofuranne, à température réduite. 



   A titre de variante, on peut convertir un composé de formule VII en un composé de formule XIV en utilisant un procédé à une seule phase. 



  L'agent de méthoxylation peut d'abord être mélangé avec un composé de formule VII et le réactif de 

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 N-chloration est ensuite ajouté au mélange de réaction. 



   La conversion d'un composé de formule XIV en les produits désirés de formule   I   (ou en un ester de ceux-ci) peut se réaliser en employant les procédés décrité précédemment pour la conversion d'un intermédiaire de formule XIV en un produit de l'invention. 



   Une autre voie pour la préparation des composés de l'invention comprend une synthèse plus directe des composés de formule X. La réaction d'un amino-acide N-protégé de formule III avec un composé, formé par réaction d'un composé de formule XIa avec du N-hydroxyphtalimide, suivie par 
 EMI27.1 
 réaction avec de l'hydroazine, donne un composé 
 EMI27.2 
 répondant à la formule : "o""T R1-m-C C\ XV . 4 1 3 5j R--NH-C-------C \, , il u 
 EMI27.3 
 En suivant les procédés décrits ci-dessus, le groupe hydroxyle d'un composé de formule XIV peut être converti en un groupe nucléofuge et le composé résultant peut être cyclisé pour donner le composé correspondant de formule X. 



   Les matières de départ de formule II peuvent s'obtenir facilement en utilisant des procédés connus en pratique, voir, par exemple Synthesis, page 216 (1979) et J. Orq. Chem., 44 : 3967 (1979). 

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   Les tableaux suivants présentent des composés suivant l'invention, que l'on a préparés en utilisant la méthodologie décrite ci-dessus. 



  Cette méthodologie est encore illustrée pour des composés spécifiques dans les exemples suivant les tableaux. Dans les composés présentés dans ces tableaux, la stéréochimie de l'oxime est syn. 



   TABLEAU I. 
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 EMI29.1 
 TABLEAU II. 
 EMI29.2 
 

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 EMI30.1 
 (Tableau II, suite) 
 EMI30.2 
 

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 EMI31.1 
 (Tableau II, suite) 
 EMI31.2 
 

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 EMI32.1 
 TABLEAU III. 
 EMI32.2 
 
 EMI32.3 
 - IV. 
 EMI32.4 
 

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 EMI33.1 
 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 
 EMI34.1 
 TABLEAU V. 
 EMI34.2 
 
 EMI34.3 
 sel de potassium s81 de potassium 
 EMI34.4 
 

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 EMI35.1 
 TABLEAU VI. 
 EMI35.2 
 

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  TABLEAU VII. 
 EMI36.1 
 
 EMI36.2 
 
<tb> 
<tb> 



  R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> Rx
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3
<tb> H <SEP> CH <SEP> (H. <SEP> CH3) <SEP> CH3 <SEP> (mélange
<tb> diastéréomère)
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> C(CH3)2-CO2K
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C@H@ <SEP> C <SEP> (CH@)@-CO@K
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C(CH3)2-CO2K
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> C <SEP> (CH2)2-CH3K
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> (H. <SEP> C2H5) <SEP> C(CH3)2-CO2K
<tb> (mélange <SEP> diastéréomère)
<tb> H <SEP> El <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> 
 

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 TABLEAU VIII. 
 EMI37.1 
 TABLEAU IX. 
 EMI37.2 
 
 EMI37.3 
 
<tb> 
<tb> 



  R3 <SEP> R4 <SEP> Rv
<tb> CH <SEP> H <SEP> sel <SEP> de <SEP> potassium
<tb> H <SEP> CH3CH3 <SEP> sel <SEP> de <SEP> potassium
<tb> H <SEP> CH <SEP> (CH3)2 <SEP> sel <SEP> de <SEP> potassium
<tb> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> CH <SEP> sel <SEP> de <SEP> potassium
<tb> H <SEP> CH2N3 <SEP> sel <SEP> de <SEP> potassium
<tb> H <SEP> CH2-O-CH3 <SEP> CH
<tb> 
 

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 TABLEAU X. 
 EMI38.1 
 



   Exemple 1. 



  Ester 1, 1-diméthyléthylique de l'acide [3S (Z)   I-   
 EMI38.2 
 [ (méthoxyimino) acétyla aminoj-2-oxo-l-azéridinvl] A) Hydroxomate de O-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N- (benzoyloxycarbonyl) On laisse tomber goutte à goutte une solution de dicylcohexylcarbodiimide (57, 5 g ; 0, 28 mole) dans du tétrahydrofuranne anhydre (60 ml) dans une solution de   N-&alpha;-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine   (66,9 g ; 0,28 mole), de l-hydroxybenzotriazole hydraté (42,0 g ; 0,28 mole) et de t-butylaminoxyacétate (41,2 g ; 0,28 mole) dans du tétrahydrofuranne anhydre (1,4 1) à O-5 C. On agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante. On sépare le précipité (dicy-   c1ohexylurée)   par filtration et on évapore le filtrat sous vide.

   On dissout le reste dans de l'acétate 

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 d'éthyle, on lave avec du NaHC03 à 5% et avec de l'eau. Le séchage sur du   Mus04, suivi   par une filtration et une évaporation, donne une huile brute qui se solidifie par traitement avec un mélange refroidi à la glace d'éther et d'éther de pétrole (1/2) ; production : 83,6 g ; point de fusion :   64-680C.   



  B) Ester   l,     l-diméthyléthylique   d'acide (S)- [ [3- [(benzyloxycarbonyl)amino-2-oxo-1-azétidinyl]oxy] acétique. 



   Méthode I
On ajoute ce la triphénylphosphine (26,2 g ; 
 EMI39.1 
 0, 1 mole) à une solution de 0- thyl)-a-N- hydroxamate (36,8 g ; 0,1 mole) dans 500 ml d'acétonitrile anhydre. On ajoute goutte à goutte à la température ambiante, une solution de triéthylamine (20,9 ml ; 0,15 mole) et de tétrachlorure de carbone (9,7 ml ; 0,1 mole) dans 50 ml d'acétate d'éthyle anhydre et on agite le mélange pendant la nuit, puis on évapore sous vide. Le reste est dissous dans du chloroforme, lavé avec une solution tampon aqueuse de pH 4 (citrate/   HCl),   séché sur du   MgSO.   et filtré. Le solvant est ensuite séparé sous pression réduite et le reste est chromatographié sur gel de silice avec de l'éther/ acétate d'éthyle (2/1).

   Une recristallisation du produit dans de l'éther/éther de pétrole donne des cristaux incolores ; production ; 20,6 g ; point de fusion :   87-880C.   



   Méthode II. 



   On ajoute de la pyridine anhydre (4,75 g ; 

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 60 mmoles) à une solution d'hydroxamate de   O-(t-     butyloxycarbonylméthyl)-a-N- (benzyloxycarbonyl)-L-    sérine (11, 05 g ; 30 mmoles) dans 150 ml de dichlorométhane anhydre. Une solution de chlorure de méthanesulfonyle (6,8 g ; 60 mmoles) dans 6 ml de dichlorométhane est versée goutte à goutte dans ce mélange à   OOC.   Le mélange est agité pendant la nuit à la température ambiante, versé dans del'eau glacée et extrait de façon répétée avec du dichlorométhane. 



  La couche organique combinée est lavée deux fois 
 EMI40.1 
 avec du HCl dilué, avec de l'eau, avec du NAHCO 3 5%, puis de l'eau, et séchée sur du   MgSO.   Une
4 filtration et une concentration sous vide donnent une huile qui se solidifie par agitation avec de l'éther ; production : 9,4 g ; point de fusion :   92-940C.   



   Ce produit, combiné avec le produit d'un second traitement (total de 11, 2 g ; 26 mmoles) dans 50 ml d'acétone anhydre est versé goutte à goutte dans une suspension soumise à reflux de carbonate de potassium anhydre (21,1 g ; 0,15 mole) dans 100 ml d'acétone anhydre. On agite le mélange énergiquement et on le soumet à reflux pendant 1,5 heure, puis on le refroidit jusqu'à la température ambiante, on filtre et on évapore sous vide. Le reste est dissous dans de l'éther, lavé à l'eau et séché sur du   MgSO.   Une filtration et une concentration sous vide donnent le produit cité en rubrique en tant que pro- duit brut qui est recristallisé dans de l'éther/ éther de pétrole ; production. de 7, 41 g ; point de fusion de   82-85 C.   

 <Desc/Clms Page number 41> 

 



  C) Ester 1,   l-diméthyléthylique   d'acide [3S (Z)]- [ [3- [ [ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl]   amino]-2-oxo-l-azéridinyl] oxv] acétique.    



   De l'ester 1,   l-diméthyléthylique   d'acide (S)-[[3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-2-oxo-1-azétidinyl] oxy] acétique (1,4 g ; 4,0 mmoles) est dissous dans 25 ml de diméthylformamide anhydre et hydrogéné avec 1 g d'un catalyseur à   lo%   de palladium sur charbon. 



  Après 20 minutes, le catalyseur est filtré et on 
 EMI41.1 
 ajoute un mélange d'acide (Z) - 4 mmoles), de l-hydroxybenzotria- zole hydraté (0,. 15 g ; 1,0 mmole), de dicyclohexylcarbodiimide (0, 81 g ; 4,4 mmoles) et de 30 ml de diméthylformamide. Le mélange est agité pendant la nuit à la température ambiante. La dicyclohexylurée précipitée est séparée par filtration et le solvant est enlevé sous vide. Le reste est dissous dans de l'acétate 
 EMI41.2 
 d'éthyle, lavé avec du NaHCO-à 5% et séché sur du MgSO.. filtration et une évaporation sous vide donne le composé en rubrique qui se solidifie par agitation avec de l'éther/éther de pétrole ; point de fusion de 120 C, décomposition. 



   Exemples 2-5. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 1C, mais en substituant le composé cité dans la colonne I suivante à l'acide   (Z)-2- amnino-&alpha;-(méthoxyimino)-4-   thiazoleacétique, on obtient le composé cité dans la colonne II. 

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  Colonne I Colonne II 2. Acide (Z)-2-amino-a Ester 1,   1-diméthyléthy-   
 EMI42.1 
 [ d'acide [3S (Z)]- 1, 1-diméthyl-2-oxo- [ éthoxy]imino]-4-thia- zoleacétique l-diméthyl-2-oxoéthoxy]   [2- (diphénylméthoxy)- ligueimino] acétyl] amino]-2-oxo-   
1-azétidinyl] oxy]acéti- que ; le produit est une huile. 



  3. Acide   (R)-&alpha;-[[(4-éthyl- Ester 1, 1-diméthyléthyl-  
2,   3-dioxo-l-pipérazinyl)   ique d'acide [3S (R)]- [ [3- carbonyl]amino]benzène- [[[[(4-éthytl-2,3-dioxo-1- acétique pipérazinyl) carbonyl]   amino]phény1acéty1]amino]- 2-oxo-1-azétidiny1]oxy]   acétique ; point de fusion de 100 C, décomp. 



  4. Acide phénylacétique Ester 1,   1-diméthyléthy-   lique d'acide (S)- [ [3- [ (phénylacétyl) amino]-2- oxo-1-azétidinyl] oxy] acétique ; point de fusion de   53-56 C,   déc. 



  5. Acide   Q-[[[ (4-méthoxy- Ester   1, 1-diméthyléthyli- phényl)   méthoxy]carbony1]   que d'acide   (S)- [ [3- [ [ [ [ [ (   amino] benzèneacétiquer-méthoxyphényl)méthoxy] carbonyl] amino]phénylacétyl]   amino]-2-oxo-1-azétidiny1]   oxy] acétique, point de fusion de 55-62 C. 



   Exemple 6 Ester 1, 1-diméthylique d'acide   (3S-trans)- [ [3- [ (ben-   zyloxycarbonyl)   amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidiny1]   oxy]   acétique.   
 EMI42.2 
 



  A) Hydroxamate de 0- (benzv10xvcarbonv1) En suivant le procédé de l'Exemple LA mais en substituant de la N-a- nine à la N-a--benzy1oxycarbonyl) on obtient 

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 le composé cité en rubrique sous forme d'une huile qui se solidifie par agitation pendant la nuit avec du dichlorométhane/éther de pétrole ; point de fusion de   57-58 C.   



  B) Ester d'acide 1,   l-diméthyléthylique   d'acide 
 EMI43.1 
 (3S-trans)- méthvl-2-oxo-l-azétidinvlJ 
En suivant le procédé del'Exemple 1B (méthode I) mais en substituant de l'hydroxamate de   O-(t-butyloxycarbonylmétyl)-&alpha;-N-(benzyloxycarbonyl)-   L-thréonine à l'hydroxamate de 0- (t-butyloxycar-   bonylméthyl)-&alpha;-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine,   on obtient le composé cité en rubrique. Après chromatographie, le produit huileux cristallise après quelques semaines de stockage au réfrigérateur ; pointée fusion d'environ   30 C.   



   Exemple 7 Ester diphénylméthylique d'acide (S)- [ [3- [ (benzyloxycarbonvl)   aminoJ-2-oxo-l-azétidinvlJoxv]acétique.   
 EMI43.2 
 



  A) Hydroxamate de O-(diphénylméthoxyearbonylméthyl)-aN- 
En suivant le procédé de l'Exemple 1A, mais en substituant du diphénylméthylaminoxyacétate au t-butylaminoxyacétate, on obtient le composé cité en rubrique sous forme d'une huile brute. 



  B) Ester diphénylméthylique d'acide   (S)- [ [3- [ (ben-   zyloxycarbonyl) amino]-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 1B (méthode II) mais en substituant de l'hydroxamate de 

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   O-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)-&alpha;-N-(benzyloxy-   carbonylméthyl)-L-sérine à l'hydroxamate de 0- (t-   butyloxycarbonylméthyl)-a-N- (benzyloxycarbonyl)-L-    sérine, on obtient le composé cité en rubrique sous forme d'une huile. 



   Exemple 8. 



  Ester diphénylméthylique d'acide (3S-trans -2- [ [3- [(benzyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidi-   nvl] oxv]-2-méthvlpropanoique.    
 EMI44.1 
 



  A) Hydroxamate de 0- carbonvl) éthvl]-a-N- En suivant le procédé de l'Exemple 1A mais en substituant de la N-a- thréonine et du diphénylméthylaminoxyisobutyrate à la N-a- et au t-butylaminoxy- acétate, on obtient le composé cité en rubrique qui est dissous dans de l'acétonitrile anhydre, séché sur un tamis moléculaire (3 Angstroems) et évaporé sous vide pour donner une huile brute. 



  B) Ester diphénylméthylique d'acide (3S-trans)-2- 
 EMI44.2 
 [[3-[ azétidinvl 
En suivant le procédé de l'Example 1B (méthode I), mais en substituant de l'hydroxamate de   o4l-méthyl-l- (diphénylméthoxycarbonyl) éthyl]-a-N-   (benzyloxycarbonyl)-L-thréonine à l'hydroxamate de   O-(t-butyloxycarbonylméthyl]-&alpha;-N-(benzyloxycarbonyl)     - L-sérine,   on obtient le composé cité en rubrique. 



  Une recristallisation du produit purifié par voie chromatographique dans de l'éther/éther de pétrole donne des cristaux incolores d'un point de fusion de 

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 115 C, décomposition. 



   Exemple 9. 



  Ester diphénylméthylique d'acide   (3S-trans)- [ [3- [ (t-   butyloxycarbonyl)   amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]     oxv] acétique.    
 EMI45.1 
 



  A) Hydroxamate de 0- carbonvl) En suivant la procédure de l'Exemple 1A, mais en substituant de la N-a- thréonine et du diphénylméthylaminoxyacétate à la   N-&alpha;-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine   et au t-butylaminoxyacétate, on obtient le composé cité en rubrique, d'un point de fusion de 87-920C. 



  B) Ester diphénylméthylique d'acide   (3S-trans)- [ [3-   [(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl] oxy]acétique. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 1B (méthode I) mais en substituant de l'hydroxamate de   O-[1-méthyl-1-(diphénylméthoxycarbonyl)éthyl]-&alpha;-N-   (t-butyloxycarbonyl)-L-thréonine à l'hydroxamate de 
 EMI45.2 
 O-(t-butyloxyearbonylméthyl]-a-N-(benzyloxyearbonyl) - on obtient le composé cité en rubrique sous forme d'une huile incolore qui cristallise par agitation avec de l'éther de pétrole ; point de fusion de 73-74 C. 



   Exemple   10.   



  Ester méthylique d'acide   (3S-trans)- [ [3- [ (benzyloxy-   carbonyl) amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]oxy] acétique. 
 EMI45.3 
 



  A) Hydroxamate de o- (benzvloxycarbonvl)-L-thréonine. 

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 EMI46.1 
 



  En suivant le procédé de l'Exemple 1A mais en substituant de la N-a- L-thréonine et du méthylaminoxyacétate à la N-a- (méthoxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et au t-butylaminoxyacétate, on obtient le composé en rubrique, d'un point de fusion de 99-100 C. 
 EMI46.2 
 



  B) Ester méthylique d'acide (3S-trans)- oxycarbonyl) amino]-4-méthyl-2-oxo-I-azétidinyl]oxy] [ [3- [ (benzy-acétique. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 1B (méthode I), mais en substituant de l'hydroxamate de   O-(méthoxycarbonylméthyl)-&alpha;-N-(benzyloxycarbonyl)     - L-thréonine à   l'hydroxamate de 0- (t-butyloxycarbo-   nylméthyl)-&alpha;-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine,   on obtient le composé en rubrique sous forme d'une huile incolore. 



   Exemple   11.   



  Ester diphénylméthylique d'acide   (S)- [ [3- [ (phényl-   acétyl)   amino]-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy] acétique.   
 EMI46.3 
 



  A) Hydroxamate de 0- - En suivant le procédé de l'Exemple 1A, mais en substituant de la N-a- sérine et du diphénylméthylaminoxyacétate à la N-a- (benzyloxycarbonyl) et au t-butylaminoxy- acétate, on obtient le composé cité en rubrique (on utilise du chloroforme/acétone comme éluant pour la chromatographie), d'un point de fusion de 88-91 C. 



  B) Ester diphénylméthylique d'acide   (S)- [ [3- [ (phényl-   acétyl) amino]   2-oxo-1-azétidinvl] oxy] acétique.   

 <Desc/Clms Page number 47> 

 



   En suivant le procédé de l'Exemple 1B (méthode I), mais en substituant de l'hydroxamate de   O-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)-&alpha;-N-(phénylacétyl)     -L-sérine   à l'hydroxamate de 0- (t-butyloxycarbonyl-   méthyl)-a-N- (benzyloxycarbonyl)-L-sérine,   on obtient le composé cité en rubrique sous forme d'une huile incolore. 



   Exemple 12. 



  Ester diphénylméthylique d'acide (S)-2- [ [3- [ (phénylacétyl)   amino]-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]-2-méthyl-     propanolcrue.   
 EMI47.1 
 



  A) Hydroxamate de 0- carbonvl) éthvl]-a-N- En suivant le procédé de l'Exemple 1A mais en substituant de la N-a- sérine et du diphénylméthylaminoxyisobutyrate à la N-a- et au t-butyla- minooxyacétate, on obtient le composé cité en rubrique (on utilise du   chloroforme/acétone   comme éluant pour la chromatographie) sous forme d'une huile que l'on dissout dans de l'acétonitrile anhydre, que   l'on   sèche sur un tamis moléculaire (3 Angstroems) et que l'on évapore sous vide. 



  B) Ester diphénylméthylique d'acide   (S)-2-[[3- [ (phé-   nylacétyl) amino]-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]-2-méthylpropanoîque. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 1B (méthode I) mais en substituant de l'hydroxamate de   O-[1-méthyl-1-(diphénylméthoxycarbonyl)éthyl]-&alpha;-N-   (phénylacétytl)-L-sérine à l'hydroxamate de 0- (t-   butyloxycarbonylméthyl)-a-N- (benzyloxycarbonyl)-L-    sérine, on obtient le composé en rubrique d'un point 

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 de fusion de 63-730C, décomposition. 



   Exemple 13. 
 EMI48.1 
 



  Ester diphénylméthylique d'acide (3S-trans)- [   [ [3-oxy] acétique.    



  A) Hydroxamate   deo- (diphénylméthoxycarbonylméthyl)     -&alpha;-N-(phénylacétyl)-L-thréonine.   



   En suivant le procédé de l'Exemple 1A, 
 EMI48.2 
 mais en substituant de la N-a- thréonine et du diphénylméthylaminoxyacétate à la   N-&alpha;-(benyloxycarbonyl)-L-sérine   et au t-butylaminoxyacétate, on obtient le composé en rubrique d'un point de fusion de 119-122 C. 
 EMI48.3 
 



  B) Ester diphénylméthylique d'acide (3S-trans]-[[3- [    (phénylacétyl) amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]   acétique. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 1B (méthode I), mais en substituant l'hydroxamate de   O-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)-&alpha;-N-(phénylacétyl)     - L-thréonine à   l'hydroxamate de 0- (t-butyloxycarbonyl-   méthyl)-&alpha;-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine,   on obtient le composé en rubrique sous forme d'une huile. 



   Exemple 14. 
 EMI48.4 
 



  Ester diphénylméthylique d'acide (3S-trans)-2- [   [ [3-oXY]-2-méthylpropanoiaue.   



  A) Hydroxamate de O-[1-méthyl-1-(diphénylméthoxycarbonyl)   éthyl]-&alpha;-N-(phénylacétyl)-L-thréonine.   



   En suivant le procédé de l'Exemple 1A, mais en substituant de la   N-a- (phénylacétyl)-L-   thréonine et du diphénylméthylaminoxyisobutyrate à 

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 la   N-a- (benzyloxycarbonyl) -L-sérine   et au t-butylaminoxyacétate, on obtient le composé en rubrique, d'un point de fusion de   88 C.   



  B) Ester diphénylméthylique d'acide (3S-trans)-2- [[3-[(phénylacétyl)amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl] oxy] -2-méthylpropanoïque. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 1B (méthode I), mais en substituant de l'hydroxamte de   O-[1-méthyl-1-diphénylméthoxycarbonyl)éthyl]-&alpha;-N-   (phénylacétyl)-L-thréonine à l'hydroxamate de 0- (t-   butyloxycarbonylméthyl)-&alpha;-N-(benzyloxycarbonyl)-L-   sérine, on obtient le composé en rubrique, d'un point de fusion de   780C ; déco  
Exemple 15. 



  Sel potassique d'acide [3S   (Z)]- [ [3- [ [ (2-amino-4-   thiazolyl) (méthoxyimino)-acétyl]amino]-2-oxo-1-   azétidinvlloxylacétique  
Du N-méthyl-N-triméthylsilyltrifluoracétamide (0,20 g ; 1,0 mmole) (ci-après MSTFA) est ajouté à une suspension d'acide [3S   (Z)]- [ [3- [ [ (2-   amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl] amino]-2oxo-1-azétidinyl] oxy]-acétique,1,1-diméthyléthyl ester (0,20 g ; 0,5 mmole ; voir exemple 1) dans 5 ml d'acétonitrile anhydre à   OOC.   On poursuit l'agitation pendant 30 minutes à   0 C   et on ajoute de l'iodotriméthylsilane (0,10 g ; 0,5 mmole). Après agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, on évapore le mélange sous vide. Le reste est repris dans 5 ml d'éther absolu et on ajoute 0,5 ml de méthanol.

   On   sépare le précipité   par filtration 30 minutes plus tard, on met en suspension dans 5 ml 

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 d'eau glacée et on ajuste le pH à 6,5 avec de l'hydroxyde de potassium   IN.   Une chromatographie à phase inversée de cette suspension sur une résine HP-20, en utilisant de l'eau comme éluant et la lyophilisation des fractions appropriées donnent 120 mg du composé cité en rubrique, d'un point de fusion supérieur à l70 C, décomposition. 



   Exemple 16. 



  Sel sodique d'acide [3S   (R)]- [ [3- [ [ [ [ (4-éthyl-2,   3dioxo-l-pipérazinyl)   carbonyl] amino] phénylacétyl]     amino]-2-oxo-azétidinvl] oxv] acétique.    



   La séparation du groupe ester à partir de l'ester   l,     l-diméthyléthylique   d'acide [3S (R)]- 
 EMI50.1 
 [[3-[[[[ amino]phénylacétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy] acétique (voir Exemple 3) est réalisée en utilisant du MSTFA et de l'iodotriméthylsilane comme décrit dans l'Exemple 15. Après décomposition du produit silylé brut dans de l'éther grâce à du méthanol, on ajoute 0,5 ml d'oxyde de propylène et de l'eau glacée, et on ajuste le pH à 6,5 avec du NaHC03 à 5%. La couche organique est séparée et la phase aqueuse est lyophilisée ; la production, après chromatographie sur du HP-20 avec un éluant d'eau/acétone   (8/4),   est de 230 mg ; point de fusion supérieur à   160' C,   décomposition. 



   Exemple 17. 
 EMI50.2 
 



  Ester diphénylméthylique d'acide [3S-[3a (R), 4ss]]- [[3-[[[[ amino] nvl] oxyl acétique. 

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   De l'ester 1,   l-diphényméthylique   d'acide   (3S-trans) -[[3-[ (benzyloxycarbonyl) amino]-4-rnéthyl-2-      oxo-l-azétidinyl] oxy] acétique (1,   53 g ; 4,2 mmoles) (voir Exemple 6) est dissous dans 20 ml de diméthylformamide anhydre. Après addition de 1, 4 g de palladium sur charbon   (10%)   comme catalyseur, on fait barboter un courant d'hydrogène à travers la solution pendant environ 1 heure.

   Après filtration, on 
 EMI51.1 
 ajoute un mélange de réaction (30 ml, OOC) comprenant de l'acide (R)    -a-[[ (4-éthyl-2, 3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl] amino] benzèneacétique   (1,34 g ; 4,2 mmoles), du l-hydroxybenzotriazole hydraté (0,70 g) et du dicyclohexylcarbodiimide (0,92 g ; 4,4 mmoles) dans 30 ml de diméthylformamide anhydre et on agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante. 



  L'urée précipitée est séparée par filtration, le solvant est enlevé sous vide et le reste est chromatographié sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. Le produit huileux cristallise par traitement avec de l'éther de pétrole ; production ; 0, 25 g ; point de fusion : 103-110 C ; décomposition. 



   Exemple 18. 
 EMI51.2 
 



  Sel sodique d'acide [3S- 4-thiazolyl) [3a (oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique. 



   Du MSTFA (0,43 ml ; 2,2 mmoles) est ajouté 
 EMI51.3 
 à une solution d'acide (3S-trans)- carbonyï)-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azêtidinyl] acétique (0,73 g ; 2,0 mmoles) (voir Exemple 6) dans 20 ml d'acétonitrile anhydre à   0 C.   On ajoute de l'iodotriméthylsilane (0,56 ml ; 4,4 mmoles) 30 minutes 

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 plus tard   àO C   et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante. Après évaporation sous vide, le reste est dissous dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute de l'ester de l-hydroxybenzotriazole d'acide   (Z)-2-amino-&alpha;-(méthoxy-   imino)-4-thiazoleacétique (0,64 g ; 2,0 mmoles) et on agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante. Le solvant est séparé sous vide.

   Après addition d'éther et d'eau glacée, on ajuste le pH à 6,5 avec du   NaHCO-. La   couche organique est séparée et la phase aqueuse est lyophilisée. Une chromatographie sur HP-20 avec de l'eau/acétone (8/2) comme éluant, donne le composé cité en rubrique   (260     mg).   



   Exemple 19. 
 EMI52.1 
 



  Sel disodique d'acide [3S- ]]- 4-thiazolyl)- amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinvl] En suivant le procédé de l'Exemple 18, mais en substituant de l'ester de l-hydroxybenzotriazole d'acide (z)-2-amino-o.- 1, 1-diméthyl-2-oxoéthoxyJiminoJ-4-thiazoleacétique à l'ester de l-hydroxybenzotriazole d'acide (Z) amino-a- on obtient le sel sodique d'acide [3S-[3a ]-[[3-[[2-amino- 4-thiazolyl)]] oxoéthoximino]-acétyl] tidinyï] Le produit est lyophilisé et mis en suspension dans une solution d'acide trifluoracétique   (10   ml) et d'anisole (1 ml) à-10 C. 



  L'acide trifluoracétique est séparé par filtration 10 minutes plus tard à   OIC,   on ajoute de l'éther et 

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 de l'eau glacée, et on ajuste le pH à 6,5 grâce à du    NaHCO . Après   lyophilisation de la phase aqueuse, le produit brut est chromatographié sur une résine HP-20 avec de l'eau comme éluant ; point de fusion de 200 C, décomposition. 



   Exemples 20-22. 



   En suivant le procédé de Exemple 1C, mais en substituant de l'ester méthylique d'acide (3S-trans)-[[3-[(benzyloxycarbonyl)-amino]-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique (voir Exemple 10) à l'ester 1,   l-diméthyléthylique   d'acide   (S) -[[3-   
 EMI53.1 
 [ acétique, et l'acide cité dans la colonne l suivante (benzyloxycarbonyl) amino]-2-oxo-l-azétidinyl] oxy] l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique, on obtient le composé cité dans la colonne II. 



  Colonne I Colonne   II   
 EMI53.2 
 Ester d'acide (méthoxyimino)-4-r'""'i .,.".. thiazoleacetique. .-.., ,." (méthoxyiminolacétyll- méthyamino] -4-méthyl-2-oxo- 1-azétidinyl] oxy]acétique, point de fusion de   990C,   déc. 
 EMI53.3 
 



  21. Acide (Z) méthylique d'acide [[2- méthoxy) thyl-2-oxoéthoxy] (diphénylméthoxy)-1, imino]-4-thiazole-diméthyl-2-oxoéthoxy]- acétique   imino] acétyl] amino-4-mé-     thyl-2-oxo-l-azétidinyl]-   oxy] acétique ; point de fusion de   88-90 C,   déc. 

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  Colonne I Colonne II 22. Acide   (R) -a-[[ (4-éthyl- Ester   méthylique d'acide
2, 3-dioxo-1-pipé- [3S-[3a (R), 4ss]]-[[3- 
 EMI54.1 
 razinyl) 3-dioxoamino] tique   amino] phénylacétyl] amino]     4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]     oxylacétique ;   point de fusion de 100 C ; déc. 



   Exemple 23. 
 EMI54.2 
 



  Sel sodique d'ester méthylique d'acide [3S-[3a 4ss]]-[[3-[[ méthyléthoxy) imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l- (Z),azétidinyl]oxy]acétique. 



   En utilisant de l'acide trifluoracétique, de l'anisole et du bicarbonate de sodium (comme décrit dans l'Exemple 19), on prépare le composé cité en rubrique en partant d'ester méthylique d'acide 
 EMI54.3 
 [3S- diphénylméthoxy)    [3a (Z), 4ss]] - [ [3- [ [ (2-amino-4-thiazolyl) [ [2- (acétyl]     amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]   oxy] acétique, d'un point de fusion d'environ   192 C,   décomposition. 



   Exemple 24. 



  Acide   [3S-[3&alpha;(R),4ss]]-[[3-[[[[[(4-méthoxyphényl)méthoxy]-   carbonyl] amino]phénylacétyl]amino-4-méthyl-2-oxo-1azétidinyl] oxy]acétique. 



   De l'ester diphénylméthylique d'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique (4,4 g ; 10, 0 mmoles) est dissous dans une solution de 33 ml d'acide trifluoracétique et d'anisole (3,3 mi ; 30,0 mmoles)   à-lo C.   

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  Le mélange est évaporé sous vide 10 minutes plus tard et on agite le reste avec de l'éther, on sépare par filtration et on sèche sur    P20S   pour obtenir des cristaux incolores de trifluoracétate d'acide   (3S) -[[3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]    acétique (production de 2,87 g). Le sel (2,87g ; 10,0 mmoles) est mis en suspension dans de l'acétonitrile anhydre, on ajoute du MSTFA (5,57 ml ; 30,0 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. 



  Après évaporation sous vide, on dissout le reste dans du tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute un mélange d'ester l-hydroxybenzotriazole d'acide   [ [ [ (4-méthoxy-   phényl)   méthoxy] carbonyl] amino] benzèneacétique   (4,3 g ; 10,0 mmoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne à   OOC,   on agite pendant la nuit à la température ambiante et on évapore sous vide. Après addition d'éther, le produit silylé brut est décomposé avec 1 ml de méthanol. Après séparation des solvants sous vide, le reste est agité avec de l'éther/éther de pétrole pour donner des cristaux incolores du composé cité en rubrique. 



   Exemple 25. 
 EMI55.1 
 



  Sel sodique d'acide (S)- amino]-l-azétidinvl] 
De l'ester diphénylméthylique d'acide (S)-[[3-[(phénylacétyl)amino-2-oxo-1-azétidinyl]oxy] acétique (1, 78 g ; 4,0 mmoles) (voir Exemple   11)   est dissous dans 30 ml de méthanol absolu et hydrogéné avec 1,2   g d'un   catalyseur à 10%. de palladium sur charbon. Après 10 minutes, le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous vide. 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 



  Le reste est dissous dans un mélange d'éther et d'eau glacée et le pH est ajusté à 6,5 par du    NaHC03'   Une chromatographie à phase inversée de la phase aqueuse lyophilisée sur une résine HP-20 avec de l'eau/acétone comme éluant et une lyophilisation des fractions appropriées donnent 255 mg du composé cité en rubrique, d'un point de fusion de   56-70 C,   décomposition. 



   Exemple 26. 
 EMI56.1 
 



  Sel sodique d'acide (S)-2- amino]-1-azétidinyl]oxY]-2-méthylpropanoique. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 25, mais en substituant 4, 0mmoles d'ester diphénylméthylique d'acide (S)-2-[[3-[(phénylacétyl)-amino]-2-   oxo-l-azétidinyl] oxy]-2-méthylpropanolque   (voir Exemple 12) aux 4,0 mmoles d'ester diphénylméthylique d'acide (S)- [[3-[(phénylacétyl)amino]-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique, on obtient 630 mg du composé cité en rubrique d'un point de fusion de 88 C. 



   Exemple 27. 
 EMI56.2 
 



  Sel sodique d'acide (3S-trans)- [ 
En suivant le procédé de l'Exemple 25, mais en substituant de l'ester diphénylméthylique d'acide   (3S-trans) -[[3-[ (phénylacétyl) amino]-4-     méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)   oxy) acétique (voir Exemple 13) à l'ester diphénylméthylique d'acide (S)-[[3-[(phénylacétyl)amino]-2-oxo-1-azétidinyl]oxy] acétique, on obtient le composé cité en rubrique, d'un point de fusion de   77-130 C,   décomposition. 

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  Exemple 28. 



  Sel sodique d'acide (3S-trans)-2- 3-   [ [4-méthyl-2-oxo-propanoique.   



   En suivant le procédé de l'Exemple 15, mais en substituant de l'éther diphénylméthylique 
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 d'acide (3S-trans)-2- méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-2-méthylpropanoique (voir Exemple 14) à l'ester diphénylméthylique d'acide (S)-[[3-[(phénylacétyl)amino]-2-oxo-1-azétidinyl]oxy] acétique, on obtient le composé cité en rubrique d'un point de fusion de 135-145 C, décomposition. 



   Exemple 29. 
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  Acide (3S-trans)-2- méthvl-2-oxo-l-azétidinyl] De l'ester diphénylméthylique d'acide (3S-trans)-2- amino-4-méthyl- 2-oxo-l-azétidinyl] 51 g ; 3,0 mmoles) (voir Exemple 8), est agité avec une solution de 1 ml d'anisole dans 10 ml d'acide trifluoracétique à-10 C pendant 10 minutes ;. Le mélange est évaporé sous vide et le reste est dissous dans de l'éther. Après addition d'éther de pétrole, on récolte le précipité résultant ; production de 0,85 g ; point de fusion de   125-126 C,   décomposition. 



   Exemple 30. 
 EMI57.4 
 



  Sel sodique d'acide [3S-[3a 4-thiazolyl) oxo-l-azétidinvl]oxY]-2-méthvlpropanoique. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 18, mais en substituant de l'acide   (3S-trans)-2- [ [3-   

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 [benzyloxycarbonyl) amino]-4-méthyl-2-oxo-lazétidinyl]oxy]-2-méthylpropanoique (voir Exemple 29) à l'ester diméthylphénylique d'acide (3S-trans)-   [[3-[ (benzyloxycarbonyl) amino-4-méthyl-2-oxo-l-      azétidinyll oxyl acétique,   on obtient le composé cité en rubrique, d'un point de fusion supérieur à 190 C, décomposition. 



   Exemple 31. 
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  Ester méthylique d'acide (3S-trans)-2- oxycarbonyl) amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]   [ [3- [ (benzy-2-méthvlpropanoique.   



   A une suspension agitée d'acide (3S-trans)- 2- [[3-(benzyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-1azétidihnyl]oxy]-2-méthylpropanoïque (1,68 g ; 5,0 mmoles) (voir Exemple 29) dans 10 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute de la 4-diméthylaminopyridine (30 mg), du méthanol anhydre (0,81 ml ; 210 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (1,13 g ; 5,5 mmoles)   ào C. On   agite le mélange de réaction pendant 3 heures à la température ambiante. Le précipité (dicyclohexylurée) est séparé par filtration et on évapore le filtrat sous vide. Le reste est repris dans de l'éther, filtré, lavé avec une solution tampon aqueuse de pH 4 (citrate/HCl), une solution de    NaHCO , puis   on sèche sur    Mgs04   et on filtre. Une évaporation sous vide donne le composé en rubrique. 



   Exemple 32. 



  Sel sodique d'ester méthylique d'acide [3S-[3a (Z), 4ss]] -2- [[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[(1-carboxy-1-méthyl)- éthoxy] imino]acétyl]amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]   oXV]-2-méthvlpropanoique.   

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   En suivant les procédés des Exemples 1C et 23, mais en partant de l'ester méthylique d'acide 
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 (3S-trans)-2- 2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-2-méthylpropanoïque (voir Exemple 31), on obtient le composé cité en rubrique, d'un point de fusion supérieur à   150 C,   décomposition. 



   Exemple 33. 



  Ester diphénylméthylique d'acide   (3S-trans)- [ [3- [ (t-   butyloxycarbonyl) amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]oxy] acétique. 
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  A) (3S-trans)-3- 4-méthyl-2-azétidinone. 



   De la   (3S-trans) -3- (t-butyloxycarbonyl-     amino) -l-benzyloxy-4-méthyl-2-azétidinone (10,   2g ; 33,3 mmoles) est dissoute dans du méthanol anhydre et hydrogénée avec 1, 66 g de palladium sur carbone   (10%)   comme catalyseur. Après 45 minutes, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite. 



  Une agitation du reste (6,94 g) avec de l'éther/ éther de pétrole donne le composé en rubrique ; production de 6,60 g ; point de fusion supérieur à   144 C,   décomposition. 



  B) Ester diphénylméthylique d'acide   (3S-trans)- [ [3-   [(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azéti-   dinyl] oxy] acétique.    



   De la triéthylamine (0,61g ; 6,0 mmoles) est ajoutée goutte à goutte à une solution de (3S-trans)- 3- (t-butyloxycarbonylamino)-1-hydroxy-4-méthyl-2azétidinone (1,08 g ; 5,0 mmoles) et de diphénylméthylchloracétate (1,43 g ; 5,5 mmoles) dans 10 ml 

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 de diméthylformamide anhydre. On agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante. on sépare le précipité par filtration et le solvant est enlevé sous vide. Le reste est repris dans de l'acétate d'éthyle, filtré, lavé avec une solution à 5% de NaHC03 et avec de l'eau, puis séché sur   Mags04   et évaporé sous vide pour donner une huile incolore ; production de 2, 0g. Par stockage en réfrigérateur, le composé en rubrique cristallise, point de fusion de   73-740C.   



   Exemple 34. 



  Ester 1, l-diphénylméthylique d'acide (3S-trans)-   [[3-[ (t-butyloxycarbonyl) amino]-4-méthyl-2-oxo-l-      azétidinvl]   oxyl acétique. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 33B, mais en substituant du t-butylchloracétate au diphénylméthylchloracétate, on obtient le composé en rubrique sous forme d'une huile qui cristallise au stockage en réfrigérateur. 



   Exemple 35. 



  Ester   l,   l-diphénylméthylique d'acide (3S-trans)- (3- 
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 amino-4-méthvl-2-oKo-l-azétidinvl) oxyl On d'acide trifluoracétique et de 0,88 ml d'anisole   à-10 C,   de l'ester 1,   l-diméthyléthylique   d'acide (3S-trans)-[[3-[(5-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique (1,44 g ; 4,4 mmoles) (voir Exemple 34). On évapore la solution sous vide 10 minutes plus tard à   0 C   et on agite le reste avec de l'éther, on sépare par filtration et on sèche sur du PO pour obtenir des cristaux incolores du 

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 trifluoracétate du composé en rubrique ; production : 0,61 g ; point de fusion de   111-112 C,   décomposition. 



   On met le sel (1,38 g ; 4,0 mmoles) en suspension dans de l'acétonitrile anhydre à   OOC.   On ajoute du N-méthyl-N-triméthylsilyltrifluoracétamide (1, 56 ml ; 8,0 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante. Après addition de méthanol (0,32 ml ; 8,0 mmoles) à   0 C,   on achève la précipitation du composé en rubrique en ajoutant de l'éther anhydre. Le précipité incolore 
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 est récolté et séché sur du ; production : 0, 92g ; point de fusion supérieur à 115 C, décomposition. 



   Exemple 36. 



  Acide   [3S-[3a   (R),   4P]]- [ [3- [amino   (phénylacétyl) amino]- 
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 4-méthvl-2-oxo-l-azétidinvlJoxv]acétique. 



  Le sel sodique d'acide [3S-[3a [ phénylacétyl]    (R), 4ssJJ-oxy] acétique   (0,493 g ; 1, 0 mmole) (préparé à partir de l'acide brut grâce à du   NaHCO-, avec   ensuite purification sur une résine HP-20) est dissous dans un mélange d'acide trifluoracétique (2 ml) et 
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 d'anisole (0, 2 ml) à-10 C. La solution est évaporée sous vide 10 minutes plus tard à 0 C et on agite le reste avec de l'éther pour obtenir le sel trifluoracétate du composé en rubrique, d'un point de fusion supérieur à   55 C,   décomposition. 



   A une suspension du sel (0, 21   g ;   0,5 mmole) dans 4 ml d'acétonitrile anhydre, on ajoute du MSTFA (0,29 ml ; 1,5 mmole) à   OOC.   On laisse réchauffer la solution résultante jusqu'à 

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 la température ambiante et on refroidit   ào C à   nouveau 30 minutes plus tard. On ajoute du méthanol anhydre (0,06 ml ; 0,5 mmole) et le composé en rubrique est précipité par addition d'éther anhydre, récolté par filtration et séché sous vide sur du    PO ;   production 0, 11 g. 



   Exemple 37. 



  Ester 2,2-diméthylpropionyloxyméthylique d'acide (3S-trans)-[[3-[[(phénylacétyl)amino]-4-méthyl-2oxo-1-azétidinyl] oxy]acétique. 
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  Du sel sodique d'acide (3S-trans)- méthyl-2-oxo-3-[ acétique (0,94 g ; 3,0 mmoles) (voir Exemple 27) est dissous dans 20 ml de diméthylformamide. De l'iodométhylpivalate (1, 45 g ; 6,0 mmoles) est ajouté à   10 C   et le mélange est agité pendant la nuit à la température ambiante. Le solvant est séparé sous vide et le reste est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'eau, une solution de
NaHC03, et de l'eau, et ensuite séché (Na2SO4). 



  Après séparation du solvant sous vide, l'huile résultante est agitée avec de l'éther de pétrole et l'huile insoluble est séparée (0,86 g), puis purifiée par chromatographie sur    silo   avec un mélange d'acétate d'éthyle/éther (1/3) comme éluant pour donner une huile incolore ; production de 0,43 g. 



   Exemple 38. 
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  Trifluoracétate d'acide (3S-cis)- 2-oxo-l-azétidinyl) oxylacéticrue. 



  A) 0- nvl-allo-L-thréonine. 

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   En suivant le procédé de l'Exemple 1A, mais en substituant de la N-t-butyloxycarbonyl-alloL-thréonine et du diphénylméthylaminooxyacétate à la   N-a- (benzyloxycarbonyl) -L-sérine   et au t-butylaminooxyacétate, on obtient le composé en rubrique d'un point de fusion de   140-143 C.   



  B) Ester diphénylméthylique d'acide   (3S-cis) -[[3-[ (t-   butoxycarbonyl)   amino]-4-méthyl-2-oxo-azétidinyl] oxy]-   acétique. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 1B (méthode I), mais en substituant de la   0- (diphényle-     méthoxycarbonylméthyl)-N-t-butyloxycarbonyl-allo-   L-thréonine à l'hydroxamate de 0- (t-butyloxycarbonylméthyl)   a-N- (benzyloxycarbonyl) -L-sérine,   on obtient le composé cité en rubrique. Après chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther comme éluant, le produit huileux est solidifié par agitation avec de l'éther de pétrole ; point de fusion de   105-108 C.   
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  C) Trifluoracétate d'acide (3S-cis)- méthvl-2-oxo-l-azétidinvl] De (3S-cis) l-azétidinyl) (1, 5 g ; 3, 5 mmoles) est dis- sous dans un mélange de 15 ml d'acide trifluoracétique et de 1,5 ml d'anisole à-10 C. Après repos   àO C   pendant 10 minutes, on ajoute 30 ml d'éther. Le précipité est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide sur du    P20S   pour donner un solide hygroscopique ; production de 0,53 g. 

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  Exemple 39. 



  Ester phénylméthylique d'acide (3S-trans) [ azétidinv] A) N- thréonineamide. 



   De la N-(t-butyloxycarbonyl)-L-thréonine (82,2 g) est dissoute dans 1 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 40,5 g de diméthyl (phénylméthyl) amine. 



  Après agitation pendant 10 minutes, on refroidit le mélange   à-10 C   et on ajoute goutte à goutte 31,05 g de chloroformiate de méthyle. Le mélange est agité pendant 30 minutes à-10 C, puis on ajoute à   - 10 C   une solution de 40,65 g de (phénylméthoxy) amine dans 300 ml d'acétate d'éthyle. On laisse la température s'élever jusqu'à   50C   sur une période de 90 minutes. Le mélange de réaction est évaporé sous vide et redissous dans 1 litre d'acétate d'éthyle. 



  La matière insoluble est séparée par filtration et le filtrat est lavé, avec refroidissement, en utilisant de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué   (pH   de phase aqueuse non inférieure à 2,5), une solution de bicarbonate de sodium et de la saumure. Après séchage   (MgSO),   le solvant est séparé sous vide pour donner une huile qui cristallise par traitement avec de l'éther de pétrole en donnant 79,4 g du composé cité en rubrique, d'un point de fusion de   87 C.   
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  B) (phénylméthoxy)-L-thréonineamide. 



  Du méthoxy)-L-thréonineamide (244 g) est dissous dans 

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 1,2 litre de pyridine et on refroidit la solution jusqu'à   0 C.   On ajoute goutte à goutte à   0-5 C,   avec agitation, 120 g de chlorure de méthanesulfonyle. 



  Après 2,5 heures, le mélange de réaction est versé dans un mélange de 1500 ml d'acide chlorhydrique 2N et de glace, et on ajoute du   HCl   concentré pour régler le pH du mélange à 4. Le composé en rubrique cristallise et, après agitation pendant 1 heure, il est séparé par filtration, lavé à l'eau et à l'éther de pétrole. Après séchage à la température ambiante, la production est de 356,4 g, contenant une quantité considérable d'eau, point de fusion de 128-130 C, décomposition. 
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  C) (3S-trans)-3- méthvl-2-oxo-l- azétidine. 



   [ (t-butyloxycarbonyl) amino]-4-On dissout du carbonate de potassium (200 g) dans 300 ml d'eau, on ajoute 1,5 litre de 1, 2-dichloréthane et on soumet le mélange à reflux. 
 EMI65.2 
 



  2 On ajoute une suspension de 178 g de carbonyl)-0- thréonineamide dans du 1,2-dichloréthane et on soumet le mélange à reflux pendant 2 heures. Les couches sont refroidies et la couche organique est évaporée, redissoute dans de l'acétate d'éthyle, lavée deux fois avec de l'eau, séchée   (mags04)   et évaporée à nouveau. Le reste huileux cristallise par traitement avec de l'éther de pétrole, en donnant 76,7 g du composé en rubrique ; point de fusion de   780C.   



  D)   (3S-trans)-l-hydroxy-3- [ (t-butyloxycarbonyl) amino]-     4-méthvl-2-azétidinone.   

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  De la (3S-trans)-3- amino]-4-méthyl-2-oxo-l- azétidine est hydrogénée par voie catalytique pour former le composé en rubrique en utilisant le procédé de Mattingly et col., J. Org. Chem., 45 : 410 (1980). 
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  E) Ester phénylméthylique d'acide (3S-trans)-3- [ tidinvlloxylacéticrue. 



  De la (3S-trans)-l-hydroxy-3- oxycarbonyl) 6g) est dissoute dans 300 ml de diméthylformamide. On ajoute 25,2 g d'ester phénylméthylique d'acide bromoacétique, et 17 ml de triéthylamine, puis le mélange est agité pendant 3 heures à la température ambiante. 



  Le précipité résultant est séparé par filtration, le filtrat est évaporé sous vide, le reste est dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solution est traitée à l'eau, le pH étant ajusté à 7. La phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée   (mags04)   et évaporée pour donner 33,4 g du composé en rubrique sous forme d'une huile. 



   Exemples 40-50. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 39 mais en substituant l'ester approprié à l'ester phénylméthylique d'acide bromoacétique, on obtient les composés énumérés ci-après. 
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  40. Ester éthylique d'acide (3S-trans)- carbonyl) amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidiny1]oxy) acétique. 



  41. Ester 2-hydroxyéthylique d'acide (3S-trans)- [ dinyl] 

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 42. Ester 2-méthoxyéthylique d'acide (3S-trans)- [ oxylacétique. 



  43. Ester 2-méthylpropylique d'acide (3S-trans)- [ [ [3-oxy]acétique. 



  44. Ester   l-éthylpropylique   d'acide   (3S-trans)- [ [3-   [(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azéti-   dinylloxylacétique.   
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  45. Ester phénylique d'acide (3S-trans)- butyloxycarbonyl) aminoJ-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJ-   [ [3- [ (t-oxyl acétique.    



  46. Ester 2-méthylphénylique d'acide (3S-trans)- [[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-1azétidinyl] oxy]acétique. 
 EMI67.3 
 



  47. Ester 5-indanylique d'acide (3S-trans)- [ dinylloxylacétique. 



  48. Acide indanylique d'acide (3S-trans)- butyloxycarbonyl) amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi-   [ [3-nyl] oxy] acétique.    



  *49. Ester   (5-méthyl-2-oxo-1,   3-dioxo-4-yl) méthylique 
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 d'acide (3s-trans)- méthyl-2-oxo-l-azétidinylJoxyJacétique. 



  50. Ester (2, 2-diméthyl-l-oxopropoxy) méthylique d'acide (3S-trans)- méthyl-2-oxo-l-azétidinylJoxyJacétique. 



   Exemple 51. 



  Trifluoracétate d'ester phénylméthylique d'acide (3S-trans) [[3-amino -4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxy] acétique. 

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  De l'ester phénylméthylique d'acide (3S-trans)- méthyl-2-loxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (3, 6 g) est dissous dans 5 ml de dichlorométhane et la solution est refroidie à-10 C. On ajoute 25 ml d'acide trifluoracétique goutte à goutte et on agite le mélange pendant 20 minutes   à-10 C.   Après évaporation, on traite le reste avec de l'éther, ce qui donne 2,5 g du composé cité en rubrique. 



   Exemple 52-62. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 51, mais en substituant l'ester approprié à l'ester 
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 phénylméthylique d'acide (3S-trans)- carbonyl) amino]-4-rnéthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]- acétique, on produit les composés énumérés ciaprès. 



  52. Trifluoracétate d'ester éthylique d'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxy]acétique. 



  53. Trifluoracétate d'ester 2-hydroxyéthylique d'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxy]acétique. 



  54. Trifluoracétate d'ester 2-méthoxyéthylique d'acide   (3S-trans) -[ (3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl) oxy]-    acétique. 



  55. Trifluoracétate, d'ester 2-méthylpropylique d'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxy]acétique. 



  56. Trifluoracétate d'ester   l-éthylpropylique   d'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxy]acétique. 

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  57. Trifluoracétate d'ester phénylique d'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxy]acétique. 
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  58. Trifluoracétate d'ester 2-méthylphénynque d'acide (3S-trans) acétique. 



  59. Trifluoracétate d'ester 5-indanylique d'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxy]acétique. 



  60. Trifluoracétate d'ester 2-indanylique d'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxy]acétique. 
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  61. Trifluoracétate d'ester (5-méthyl-2-oxo-1, 3-dioxo- 4-yl) d'acide (3S-trans)- thyl-2-oxo-l-azétidinyl) 62. Trifluoracétate d'ester (2, 2-diméthyl-l-oxo- éthoxy) méthylique d'acide (3S-trans)- méthyl-2-oxo-l-azétidinyDoxy] 
Exemple 63. 



  Ester phénylméthylique d'acide [3S-[3a (Z), 4ss]]-[[3- 
 EMI69.3 
 [ 4-méthvl-2-oxo-l-azétidinvl] 
De l'acide   (Z)-2-amino-&alpha;-(méthoxyimino)-   4-thiazoleacétique (1,32 g) est dissous dans 22 ml de diméthylformamide absolu. On ajoute 1,1 mole de triéthylamine et on refroidit le mélange à-25 C. 



  On ajoute du phosphochloridate de diphényle (1,36 ml) et on maintient la température   à-25 C   pendant 50 minutes. On ajoute ce mélange à une solution préparée au départ de 2,5 g de trifluoacétate d'ester phénylméthylique d'acide   (3S-trans)- [ (3-amino-4-   

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 méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxy]acétique et de 4,6 ml de triéthylamine dans 22 ml de diméthylformamide 
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 également refroidis à-25 C. On agite le mélange de réaction à-25 C pendant 2, 5 heures, on l'ajoute avec agitation à 70 ml de phosphate potassique monobasique 0,5 M, on dilue avec 70 ml d'eau et on recouvre d'acétate d'éthyle. Le pH est ajusté à 6 par addition d'acide chlorhydrique 2N.

   La phase aqueuse est à nouveau extraite avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques combinées sont lavées à l'eau, séchées avec du   MgSO, filtrées   et évaporées pour donner 2,3 g du composé en rubrique sous forme d'une mousse que l'on traite avec de l'éther de pétrole et que l'on filtre. 



   Exemples 64-66. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 63 mais en substituant l'ester approprié au trifluoracétate d'ester phénylméthylique d'acide (3S-trans)- 
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 [ on obtient les composés énumérés ci-après. 



  64. Ester   (5-méthyl-2-oxo-1,   3-dioxo-4-yl) méthylique d'acide   [3S-[3&alpha;(Z),4ss]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-   (méthoxyimino) acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl] oxy]acétique. 
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  65. Ester (2, 2-diméthyl-I-oxo-propoxy) méthylique d'acide [3S-[3a (Z), 4ss]]-[[3-[[ (2-amino-4-thiazolyl) -(méthoxyimino)   acétyl] amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi-   nyl] oxy]acétique. 
 EMI70.4 
 



  66. Ester [ d'acide [3S-[3a (Z), 4j3]]- imino) acétyl] acétique. 

 <Desc/Clms Page number 71> 

 
 EMI71.1 
 



  Exemple 67. 



  Ester phénylique d'acide [3S-[3a amino-4-thiazolyl) méthvl-2-oxo-l-azétidinvl] 
On met en suspension dans 50 ml d'acétonitrile, 2, 1 g de trifluoracétate d'ester phénylique d'acide   (3S-trans)- [ (3-amino-4-méthyl-2-   oxo-l-azétidinyl) oxy]acétique et on ajoute 2, 1 g de N-méthyl (triméthylsilyl) trifluorométhylacétamide pour former une solution. Après refroidissement à   0 C,   on ajoute de l'ester de N-hydroxybenzotriazole d'acide   (Z)-2-amino-&alpha;-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique.   Le mélange est agité pendant 3 heures à la température ambiante, évaporé sous vide, redissous dans de l'acétate d'éthyle, lavé (avec refroidissement) en utilisant de la saumure, et on règle au pH 7 tandis qu'on lave. 



  La phase organique est séchée   (MgSO.),   évaporée, et le reste est traité avec de l'éther pour donner 2,6 g du composé en rubrique. 



   Exemples 68-73. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 67, mais en substituant l'ester approprié au trifluoracétate d'ester phénylique d'acide   (3S-trans)- [ (3-     amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)   oxy]acétique, on obtient les composés énumérés ci-après. 
 EMI71.2 
 



  68. Ester éthylique d'acide [3S-[3a amino-4-thiazolyl) azétidinyl] 69. Ester 2-hydroxyéthylique d'acide [3S-[3a [[3-[[ 2-oxo-l-azétidinylJ 

 <Desc/Clms Page number 72> 

 
 EMI72.1 
 70. Ester 2-méthoxyéthyle d'acide [3S-[3a [[3-[[ amino]-2-oxo-l-azétidinyl] 71. Ester 2-méthylpropylique d'acide [3S-[3a, [[ 2-oxo-l-azétidinyl) 72. Ester l-éthylpropylique d'acide [3S-[3a [[3-[[ amino) acétique. 



  73. Ester 2-indanylique d'acide [3S-[3a [ (méthoxyimino) acétyleamino]-2-oxo-l-azétidinyl] (Z), 4ssJJ-[[3-[[ (2-Exemple 74. 



  Sel potassique d'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl) amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique. 



   De l'ester phénylméthylique d'acide 
 EMI72.2 
 (3S-trans)- amino-4-méthyl- 2-oxo-l-azétidinyl]oxy) acétique (3, 6 g) est dissous dans 100 ml de méthanol. Après traitement avec du charbon, on ajoute 1,8 g de palladium à 5% sur charbon et on fait passer de l'hydrogène à travers le mélange agité à la température ambiante. Après 1 heure, le mélange est filtré et le filtrat est dilué avec de l'eau, neutralisé avec du carbonate de potassium et lyophilisé, ce qui donne le composé cité en rubrique. 



   Exemple 75. 
 EMI72.3 
 



  Ester (2, 2-diméthyl-l-oxopropoxy) méthylique d'acide (3S-trans)- méthyl-2-oxo-l-azétidinyijoxy] 

 <Desc/Clms Page number 73> 

 
 EMI73.1 
 Du sel potassique d'acide (3S-trans)- [[3-[ azétidinylJoxyJacétique mole) est dissous dans 40 ml de diméthylformamide, on refroidit la solution à   0 C,   on ajoute 0,7 ml de triéthylamine, puis 3,1 g d'ester iodométhylique d'acide 2,2diméthylpropionique. Après agitation pendant la nuit à OOC, le solvant est séparé sous vide et le reste huileux est dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle, lavé trois fois avec de l'eau glacée, séché   (MgSO.)   et évaporé pour donner 2,4 g du composé en rubrique. 



   Exemples 76-78. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 75, mais en substituant le composé approprié à l'ester iodométhylique d'acide 2,2-diméthylpropionique, on obtient les composés énumérés ci-après. 
 EMI73.2 
 



  76. Ester (5-méthyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) méthylique d'acide (3S-trans)- méthyl-2-oxo-l-azétidinylJoxyJacétique. 



  77. Ester [ d'acide (3S-trans) 2-oxo-l-azétidinylJ 78. Ester [ 2-diméthyléthyl) carbamoyl] d'acide (3S-trans)- méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxyJacétique. 



   [ [3- [ (t-butyloxycarbonyl]-4-Exemple 79. 



  Acide   (S)- [ [3- [ (benzyloxycarbonyl) amino]-2-oxo-l-     azétidinyljoxy] acétique.    



   On mélange avec 4 ml d'anisole, 15, 4 g (voir Exemple 7) d'ester   diphénylméthylique   d'acide 

 <Desc/Clms Page number 74> 

   (S)- [ [3- [ (benzyloxycarbonyl) amino]-2-oxo-l-    azétidinyl] oxy] acétique. A   OOC,   on ajoute lentement 40 ml d'acide trifluoracétique et on maintient le mélange à cette température pendant 10 minutes. 



  On évapore le mélange de réaction sous vide à la température ambiante, on dissout dans de l'acétate d'éthyle et on évapore à nouveau. Le rezte huileux est dissous dans 100   ml   d'acétate d'éthyle, on ajoute de l'eau glacée et on règle le pH du mélange à 6,5. La phase à l'acétate d'éthyle est extraite une fois de plus avec une solution diluée de bicarbonate de sodium. 



   On refroidit les phases aqueuses combinées (glace), on recouvre de 100 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie au pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse est extraite deux fois de plus avec de l'acétate d'éthyle, les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont séchés (MgS04) et évaporés pour donner 6 g du composé en rubrique sous forme d'un sirop. 



   On dissout le composé en rubrique dans un mélange de méthanol et d'eau, on règle la solution au pH de 6,5 avec de l'hydroxyde de sodium dilué et on lyophilise pour obtenir le sel sodique correspondant sous forme d'un solide amorphe. 



   Exemple 80. 



  Ester (2, 2-diméthyl-1-oxopropoxy) méthylique d'acide (S)- [[3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-2-oxo-1-azétidinyl]-   oxylacétique.   
 EMI74.1 
 



  De l'acide (S) amino) acétique (3 g ; voir 

 <Desc/Clms Page number 75> 

 Exemple 79) est dissous dans   200   ml de   dimethyl-   formamide et on refroidit la solution à   0 C.   On ajoute 0,   01   mole de 1,   8-diazabicyclo- [5.   4.   0]-undéc-7-   ène, puis 2,7 g d'ester iodométhylique d'acide 2,2diméthylpropionique. Après 10 minutes, on dilue le mélange avec 75 ml d'acétate d'éthyle, on refroidit (eau glacée), on lave à l'eau glacée, puis avec une solution diluée glacée de bicarbonate de sodium et de nouveau avec de l'eau glacée. Après séchage   (MgSO.), le   filtrat est évaporé pour donner 4 g du composé en rubrique qui cristallise au repos ; point de fusion de 73-75 c. 



   Exemple 81. 
 EMI75.1 
 



  Ester [ 2-diméthyléthoxy) carbonyll d'acide (S)- (2,aétidinyl]acétique. 



   Suivant le procédé de l'Exemple 80, mais en substituant de l'ester 1,   l-diméthyléthyli-   que d'acide chloracétique à l'ester iodométhylique d'acide 2,2-diméthylpropionique, et en laissant la réaction se développer pendant 6 heures, on obtient le composé en rubrique d'un point de fusion de 90-   920C.   



   Exemple 82. 



  Ester   l-éthylpropylique   d'acide   [3S-[3a (Z), 4ssJJ-   
 EMI75.2 
 [[3-[[2-[[ [méthoxyimino] (triphénylméthyl) aminoJ-4-thiazolylJ-acétique. 



  A) N-[[2-[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl][méthoxyimino] acétyl]-L-thréonine. 



   On met en suspension de la N-thréonine 

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 (11 g) dans 140 ml d'acétonitrile. Après addition de 46 ml de   bis-triméthylsilylacétamide. on.   chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. 
 EMI76.1 
 



  On dissout 48, 4 g d'acide (z)-2- phénylméthyl) aminoJ-a- acétique dans 250 ml de diméthylformamide et on ajoute 15,9 g de N-hydroxybenzotriazole et 24,1 g de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante. 



  Les cristaux (dicyclohexylurée) sont séparés par filtration et le filtrat est évaporé sous vide, puis le reste est dissous dans 300 ml d'acétonitrile et est combiné avec la solution de L-thréonine silylée. 



   Le mélange est agité pendant la nuit à la température ambiante, filtré, évaporé sous vide, traité avec de l'eau, puis le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7,5, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée au pH de 2,5 par l'addition d'acide chlorhydrique 2N. Le composé en rubrique précipite et est séparé par filtration (46,9 g). 
 EMI76.2 
 



  B) N2¯[[2-[ [méthoxyimino] méthoxyl-L-thréonineamide. 



  De la N-[[2-[ thiazolyl]- est mise en réaction avec de la [ méthoxylamine en suivant le procédé décrit dans l'Exemple 39A pour obtenir le composé en rubrique sous forme d'un solide amorphe. 

 <Desc/Clms Page number 77> 

 
 EMI77.1 
 



  0 C) N- [méthoxyimino] phénylméthoxv) carbonvl] Du N- thiazolyl] [méthoxyimino]    [ [2- [ (triphénylméthyl) amino]-4-thiazolyl]-carbonyl] méthoxy]-L-thréonineamide   est mésylé en suivant le procédé décrit dans l'Exemple 39B pour obtenir le composé en rubrique sous forme d'un solide amorphe. 



  D) Ester diphénylméthylique d'acide [3S-[3a (Z), 4ss]]-[[3- 
 EMI77.2 
 [[2-[[ acétvl] Du N- thiazolyl] N-t amide est traité avec du carbonate de potassium, en suivant le procédé décrit dans l'Exemple 39C, pour obtenir le composé cité en rubrique. 



   Exemple 83. 



  Ester   l-éthylpropylique   d'acide [3S-[3a (Z), 4ss]]-[[3- 
 EMI77.3 
 [[2-[[ imino] 
En suivant le procédé de l'Exemple 82, mais en substituant de la [l-éthylpropoxy) carbonyl]-   méthoxy] amine   à la [[(diphénylméthoxy)carbonyl]métho-   xylamine,   on obtient le composé en rubrique. 



   Exemple 84. 



  Autre préparation du composé de l'Exemple 72Ester   l-éthylpropylique   d'acide   [3S-[3&alpha;   (Z),   4ss]]-   
 EMI77.4 
 [ (méthoxyimino) acétyl]amino]-2-oxo-l-azêtidinvl] 

 <Desc/Clms Page number 78> 

 
De l'ester   l-éthylpropylique   d'acide   [3S-[3&alpha;(Z),4ss]]-[[3-[[2-[[(triphénylméthyl)amino]4-   thiazolyl] [méthoxyimino]acétyl]amino]-2-oxo-1-   azétidinyl] oxy] acétique   (1,2 g) est dissous dans 12 ml d'acide formique à 97% à la température ambiante. Après agitation pendant 4 heures, le mélange est filtré et le filtrat est mélangé avec 35 ml de dichlorométhane.

   On ajoute de l'eau et on lave la phase organique à l'eau et avec du bicarbonate de sodium dilué, puis on sèche sur   MgS04   et on évapore pour obtenir 0,43 g du composé cité en rubrique. 



   Exemple 85. 
 EMI78.1 
 



  Ester diphénylméthylique d'acide [3S-[3a [ (méthoxyimino) acétyle amino]-2-oxo-l-azétidinvl]oxv] 
En suivant le procédé de l'Exemple 84, mais en substituant de l'ester diphénylméthylique d'acide   [3S-[3&alpha;(Z),4ss]]-[[3-[[2-[[(triphénylméthyl)-   amino]-4-thiazolyl] [méthoxyimino]acétyl]amino]-2-oxo- 1-azétidinyl]oxy]acétique à l'ester   l-éthylpropyli-   que d'acide   [3S-[3&alpha;(Z),4ss]]-[[3-[[2-[(triphényl-   méthyl)   amino] 4-thiazolyl] [méthoxyimino) acétyl] amino]-   2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique, on obtient le composé en rubrique. 



   Exemple 86. 
 EMI78.2 
 



  Ester (5-méthyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) méthylique d'acide [3S-[3a (Z), 4ssJ]-[[3-[[ (2-amino-4-thiazolyl) -(méthoxyimino) acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidi-   nylloxylacéticrue.   



   On dissout du sel sodique d'acide 

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 EMI79.1 
 [3S- imino) acéty1]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidiny1]oxy]- acétique (0,95 g, voir Exemple 18) dans 25 ml de diméthylformamide, refroidi à   0 C   et on ajoute 0,38 g del, 8-diazabicyclo [5. 4.   0] undéc-7-ène,   puis 0,83 g de   5- (bromométhy1) -2-oxo-4-phényl-l,   3-dioxole. Après agitation pendant 4 heures, on sépare le diméthylformamide sous vide, on dissout le reste avec de l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau glacée avec une solution de bicarbonate de sodium et de la 
 EMI79.2 
 saumure, on sèche sur Mags04 et on évapore. Le reste est dissous dans de l'acétate d'éthyle. Par addi- tion d'éther de pétrole, le compoosé en rubrique précipite sous forme d'un solide amorphe
Exemple 87. 



  Ester (acétyloxy) méthylique d'acide   [3S-[3a (Z), 4ss]]-   
 EMI79.3 
 [ (méthoxyimino) acétyl] no]-4-méthvl-2-oxo-azétidinvlJoxvJacétique. 



  A [3S- imino) acétyll acétique (3,2 g ; voir Exemple 18) dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute goutte à goutte 1,86 g d'acétate de chlorométhyle avec agitation que l'on poursuit pendant 3 jours. Le solvant est évaporé sous vide et le reste est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'eau glacée, une solution aqueuse glacée de bicarbonate de sodium et de la saumure glacée, puis on sèche sur    CaS04.   Après filtration et séparation du solvant sous vide, le reste est chromatographié sur gel de 

 <Desc/Clms Page number 80> 

 silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,08 g du composé en rubrique, se décomposant au-dessus de 74 C. 



   Exemple 88. 



  Sel potassique d'acide   [3S- [3o. (z), 4P]]- [ [3-f [ (2-   amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl] amino]-4- 
 EMI80.1 
 (azidométhvl)-2-oxo-l-azétidinvl] A) S- oxy] acétique.114 g de chloroacétaldéhyde monohydraté et 84 g d'isocyanoacétamide sont dissous dans 1000 ml de méthanol. Le mélange est refroidi à O-3 C et on ajoute une solution de 38 g de 1,8diazabicyclo [5. 4. O]undéc-7-ène dans 200 ml de méthanol avec agitation. A cette température, on poursuit l'agitation pendant 30 minutes et, après enlèvement du bain de refroidissement, cette agitation est encore poursuivie pendant 1 heure supplémentaire. Le solvant est séparé sous vide et le reste est traité deux fois au reflux avec 1000 ml chaque fois d'acétate d'éthyle.

   Les extraits chauds combinés sont traités au charbon, filtrés tandis qu'ils sont encore chauds, et évaporés pour donner le composé en rubrique sous forme d'un reste cristallin, d'un point de fusion de   110-112 C   après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle. 



  B) Chlorhydrate de 4-chloro-DL-thréoninamide. 



   On dissout du   5- (chlorométhyl)-4,   5-dihydro-4-oxazolecarboxamide dans 1500 ml d'acide chlorhydrique 2N et on chauffe à 50 C pendant 2 heures. 



  L'acide chlorhydrique est séparé sous vide et le reste est trituré avec de l'isopropanol pour 

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 donner le composé en rubrique sous forme de cristaux brunâtres ; production : 133,9 g. 



  C) 4-Chloro-DL-thréonine. 



   On dissout 70 g de 4-chloro-DL-thréoninamide sous forme de son chlorhydrate dans 350 ml d'eau.   Oniait   passer la solution à travers une colonne remplie de 1,8 kg d'Amberlyst 15. On lave la colonne à l'eau pour séparer l'acide chlor- 
 EMI81.1 
 hydrique. La matière est retirée de la colonne et chauffée à 60 C pendant 5 heures avec agitation. 



  Après refroidissement, la résine est remise dans la colonne qui est ensuite éluée avec une solution de 5% d'acide trichloracétique dans de l'eau. Les fractions contenant la DL-chlorothréonine sont récoltées, évaporées à un petit volume et extraites quatre fois avec 400 ml d'éther chaque fois, pour séparer l'acide trichloracétique. La phase aqueuse est lyophilisée et le reste est dissous dans 200 ml d'isopropanol, à partir duquel le composé en rubrique cristallise (production de 27 g). On obtient une seconde récolte de 7 g de produit à partir de la liqueur-mère par évaporation, traitement du reste huileux avec de l'éther, séparation de l'éther et traitement de la matière insoluble à nouveau avec de l'isopropanol. 



    D) N- (t-Butvloxvcarbonvl) -4-chloro-DL-thréonine.    



   On met en suspension 22 g de 4-chloroDL-thréonine dans un mélange de 43 ml d'eau et de 71 ml de t-butanol. Par addition d'hydroxyde de sodium 2N, on règle le pH à 7,0, on ajoute 34,3 g de di-t-butylpyrocarbonate et on maintient le pH 

 <Desc/Clms Page number 82> 

 du mélange à 7,5 pendant 3 heures avec agitation. Un travail du mélange de réaction donne le composé en rubrique sous forme d'un sirop. 
 EMI82.1 
 



  E) N- (t-Butyloxycarbonyl)-4-azido-DL-thréonine.On dissout 16, 8 g de   N- (t-butyloxycar-     bonyl) -4-chloro-DL-thréonine   dans 170 ml de méthanol et 70 ml d'eau. On règle le pH à 11 par l'addition de carbonate de potassium (9,5 g). On ajoute ensuite 13 g d'azothydrure de sodium et on maintient le pH à 11 pendant 24 heures (température ambiante). On sépare le méthanol sous vide, et on recouvre la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle, puis on règle le pH à 2,5 par l'addition d'acide phosphorique. On extrait la phase aqueuse deux fois de plus avec de l'acétate d'éthyle ; les phases organiques combinées sont séchées   (MgSO.)   et évaporées pour donner 16,5 g du composé en rubrique sous forme d'un sirop. 



  F) Ester diphénylméthylique d'acide    [[N2¯ (t-butyloxy-     carbonyl) -4-azido-DL-thréoninamidoJoxyJacétique.    



   On dissout 16,4 g de   N- (t-butyloxycar-   bonyl)-4-azido-DL- thréonine dans 250 ml de tétrahydrofuranne. A la solution, on ajoute 16,3 g d'acide (aminooxy) acétique sous forme de son sel diphénylméthylique et 40 ml d'eau, et puis 0,97 g de Nhydroxybenzotriazole et 13,1 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après agitation pendant la nuit, la dicyclohexylurée précipitée est séparée par filtration. Le filtrat est évaporé sous vide et le reste huileux est dissous dans de l'acétate d'éthyle, filtré et lavé avec une solution de bicarbonate de sodium et de la 

 <Desc/Clms Page number 83> 

 saumure. Après séchage sur   MgS04   et évaporation du solvant sous vide, on obtient 36 g de produit brut sous forme d'une huile.

   La matière est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/acétate d'éthyle   (70/30).   



  G) Ester diphénylméthylique d'acide   [[N2¯ (t-butyl-     oxycarbonyl)-4-azido-0- (méthylsulfonyl)-DL-thréonina-    mido) oxy] acétique. 



   On soumet à mésylation 6,5 g d'ester diphénylméthylique d'acide   [[N- (t-butyloxycarbonyï)-     4-azido-DL-thréoninamido] oxy] acétique   suivant le procédé décrit dans l'Exemple 39B pour obtenir 6,8 g du composé en rubrique sous forme d'une huile. 
 EMI83.1 
 



  H) Ester diphénylméthylique d'acide (trans)- azidométhyl)   [ [4-l-azétidinyl] oxy] acétique.    



   On soumet à cyclisation 6,8 g de l'ester diphénylméthylique d'acide    [[N2¯ (t-butyloxy-   carbonyl)-4-azido-O- (méthylsulfonyl)-DL-thréoninamido]oxy] acétique suivant le procédé décrit dans l'Exemple 39C et on obtient ainsi 3,8 g du composé en rubrique sous forme d'une huile. 
 EMI83.2 
 



  I) Trifluoracétate d'acide (trans)- (azidométhyl)-2-oxo-l-azétidinyl] On dissout 3, 8 g d'ester diphénylméthylique d'acide (trans)- [ acétique dans 30 ml d'anisole à la température ambiante et on refroidit jusqu'à-10 C. A cette température, on ajoute 30 ml d'acide trifluoracétique 

 <Desc/Clms Page number 84> 

 et on maintient le mélange à-10 C pendant 30 minutes. On ajoute 70 ml d'éther et le composé en rubrique précipite (0,6 g). On obtient une seconde récolte de 0,6 g de produit par évaporation du filtrat et traitement du reste huileux avec de l'éther. 



  J) Sel potassique d'acide   [3S-[3a (Z), 4ssJJ-[[3-   [ [ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl]amino]- 
 EMI84.1 
 4- On met en suspension 0, 33 g de trifluoracétate d'acide (trans) oxo-l-azétidinyl] dans 20 ml d'acétoni- trile et on ajoute 0,6 ml de N-méthyl-N-triméthylsilyltrifluoracétamide pour obtenir une solution après agitation pendant 30 minutes. On refroidit la solution à   OIC   et on y ajoute 0,35 g   d'ester ce   N-hydroxybenzotriazole d'acide   (Z) -2-amino-a- (méthoxy-   imino)-4-thiazoleacétique. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2,5 heures. On ajoute 1 ml d'une solution d'éthylhexanoate de potassium et on évapore le mélange sous vide jusqu'à petit volume. Par addition d'éther, le composé en rubrique précipite en donnant 0,55 g de matière brute.

   Ce produit brut est purifié par chromatographie sur une résine HP-20. Le composé en rubrique est élué avec de l'eau/acétone ( 80/20), ce qui donne 95mg de produit. 



   Exemple 89. 
 EMI84.2 
 



  Ester méthylique d'acide (trans)- carbonyl)-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] méthylthio) acétique. 

 <Desc/Clms Page number 85> 

 A) Ester méthylique d'acide bromo (méthylthio) acétique. 



   On chauffe pendant 1 heure à   600C   dans 150 ml de tétrachlorure de carbone, 24,0 g d'ester méthylique d'acide (méthylthio) acétique, 32,8 g de N-bromosuccinimide et 100 mg de 2, 2'-azobis- (2méthylpropionitrile). Après refroidissement et filtration, le solvant est séparé sous vide et le reste est distillé, ce qui donne 26,8 g d'ester méthylique d'acide bromo (méthylthio) acétique sous forme d'une huile rouge. 
 EMI85.1 
 



  B) Ester méthylique d'acide (trans} carbonyl)-4-mêthyl-2-oxo-l-azétidinyl] thio) acétique. 



  On dissout 2, 16 g de 3- bonyl)   amino]-l-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone   et 2,20 g d'acide bromo (méthylthio) acétique sous form9 de son ester méthylique dans 50 ml de diméthylformamide. On ajoute 1, 11 g de triéthylamine dans 30 ml de diméthylformamide sur une période de 3 heures et on agite le mélange pendant 2 jours à la température ambiante. Le solvant est séparé sous vide et le reste est mis en suspension dans 20 ml d'acétate d'éthyle. Après séparation du sel d'ammonium par filtration, la solution est concentrée et chromatographiée sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 2,0 g de produit sous forme d'une huile. 
 EMI85.2 
 



  IR (film) : 1780, 1745, 1710 cm. 



  RMN : = 1, 38 (s, 9H) 2, 22 (s, 3H) 3, 76 (s, 3H) ; 5, 63 et 5, 66 (2s, 1H) ; 7, 60 (br, d, lH). 

 <Desc/Clms Page number 86> 

 



   Exemple 90. 



  Ester   l-méthyléthylique   d'acide [3S-[3a (Z), 4ss]]- 
 EMI86.1 
 [[3-[1 (méthoxyimino) acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique. 



  A) (3S-trans)-3- hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone. 



  On dissout 10, 5 g de (3S-trans)-3- butyloxycarbonylamino)-l-benzyloxy-4-méthyl-2-azéti- dinone dans 250 ml de méthanol et on soumet à hydrogénation avec 1, 43 g de palladium sur carbone (10%) comme catalyseur. Après 45 minutes, le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous vide. Le composé en rubrique cristallin est séché (dessinateur à vide) à la température ambiante, ce qui donne 7,3 g du composé en rubrique, d'un point de fusion de   161-162 C,   décomposition. 



  B) Ester l-méthyléthylique d'acide   (3S-trans)- [ [3-   [(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl] oxy] acétique. 



   On verse goutte à goutte 11, 3 g de triéthylamine dans une solution de 19,5 g de 
 EMI86.2 
 (3S-trans)-3- méthyl-2-azétidinone et de 14, 8 g d'ester l-méthyl- (t-butyloxycarbonylamino)-l-hydroxy-4-éthylique d'acide chloracétique dans 400 ml de diméthylformamide anhydre. L'ensemble est agité à la température ambiante pendant 3 jours. On sépare le chlorhydrate de triéthylamine par filtration et on enlève le solvant à   350C   sous vide. L'huile résiduelle est reprise dans de l'éther, l'extrait est laissé au repos au réfrigérateur pendant environ 2 jours, filtré, et l'éther est à nouveau évaporé 

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 sous vide. Le composé en rubrique huileux résultant (30 g), contenant environ 2g d'impuretés, est utilisé dans la phase suivante sans autre purification. 
 EMI87.1 
 



  C) Trifluoracétate d'ester l-méthyléthylique d'acide (3s-trans) acétique. 



   On dissout 30 g d'acide   (3S-trans)- [ [3-   
 EMI87.2 
 [ oxo-l-azétidinyl] sous forme de son ester 1-méthyle- étylique, dans un mélange de 230 ml d'acide trifluoracétique et de 23 ml d'anisole   à-10 C. On   poursuit l'agitation à-2 C pendant 30 minutes. Après évaporation de la solution d'acide trifluoracétique sous vide à basse température (10 à   20 C),   le reste huileux est dissous dans 350 ml d'éther anhydre et immédiatement après cette opération, le trifluoracétàte commence à cristalliser. La mise en place du mélange éthéré au réfrigérateur augmente le rendement.

   Après séparation par filtration, le composé en rubrique est lavé deux fois avec de l'éther anhydre et finalement avec de l'éther de pétrole   (40-600C) pour   donner au séchage en dessiccateur (P205) 18 g de produit, d'un point de fusion de   125,     5 C.   



  D) Ester   1-méthyléthylique   d'acide [3S-[3a (Z), 4ss]]- 
 EMI87.3 
 [ (méthoxyimino) acétyl]amino]-4-méthvl-2-oxo-l-azétidinvl] 
Tout en agitant, on ajoute 5,8 g de triéthylamine anhydre dissoute dans 50 ml de diméthylformamide anhydre à une solution de 17, 5 g de trifluoracétate d'ester   1-méthyléthylique   d'acide (3S-trans)-[[3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]oxy] acétique (0,053 mole) et 16,9 g d'ester de 

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 l-hydroxybenzotriazole d'acide   (Z) -2-amino-a- (méthoxy-   imino)-4-thiazoleacétique (0,   053   mole) dans 200 ml de diméthylformamide refroidi jusqu'à 0 C. Après 2 heures (lorsque l'addition de triéthylamine est terminée), on laisse augmenter lentement la température du mélange de réaction jusqu'à 20 C.

   Une agitation à cette température est poursuivie pendant 4 heures supplémentaires. Le diméthylformamide est séparé sous vide, l'huile résiduelle reprise dans de l'acétate d'éthyle est secouée avec une solution aqueuse glacée de bicarbonate de sodium   (IN)   et ensuite avec de l'eau glacée. La couche à l'acétate d'éthyle, qui est séchée avec du NaSO4, est évaporée sous vide pour donner 18,8 g du composé en rubrique. Une chromatographie sur gel de silice avec du tétrahydrofuranne/acétate d'éthyle (1/1) donne un produit pur d'un point de fusion de   87-95 C,   décomposition. 



   Exemple 91. 
 EMI88.1 
 



  Ester 2-propénylique d'acide [3S-[3a [ (méthoxyimino) acétyl] méthvl-2-oxo-l-azétidinvl] A) Ester 2-propénylique d'acide (3S-trans)- butyloxycarbonyl) amino]-2-méthyl-4-oxo-l-azétidinyl]-   (zJ, 4ssJJ-[[3-oxy] acétique.    



   A une solution de 17, 3 g de (3S-trans)-3- (t-butyloxycarbonylamino)-l-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone, on ajoute 12,9 g d'ester 2-propénylique d'acide chloracétique dans 350 ml de diméthylformamide anhydre. 



  On laisse le mélange en repos pendant 4 jours à la température ambiante et on le traite ensuite comme décrit dans l'Exemple 90B. La production est de 

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 25,5 g d'ester brut. 



  B) Trifluoracétate d'ester 2-propénylique d'acide (3S-trans)-[[3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]oxy] acétique. 
 EMI89.1 
 



  25, 5 g de l'acide (3S-trans)- [ [3- [ (t-butyloxycarbonyl)   amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-   oxy] acétique, sous forme de l'ester   2-propénylique   brut, sont ajoutés à un mélange agité de 200 ml d'acide trifluoracétique et de 20 ml d'anisole, refroidis   à-10 C.   Après réaction à-2 C pendant 25 minutes, on sépare l'excès d'acide trifluoracétique sous vide à basse température variant de 20 à 25 C. Le reste huileux est repris dans 250 ml d'éther anhydre et maintenu au réfrigérateur. Le composé en rubrique cristallisé est séparé par filtration, lavé deux fois avec de l'éther anhydre, finalement avec de l'éther de pétrole (40-60 C) et séché au dessiccateur sur du   PO pour   donner 17,7 g 
 EMI89.2 
 de produit d'un point de fusion de 112-113 C. 



  C) Ester 2-propénylique d'acide [3S-[3a [[ (méthoxyimino) acétyl]arnino]-4méthvl-2-oxo-l-azétidinyl]oxv]aeétique. 



   A un mélange soumis à agitation de 17,4 g de trifluoracétate d'ester 2-propénylique d'acide (3S-trans)-[[3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique (0,053 mole) et de 16, 9 g d'ester de 1- 
 EMI89.3 
 hydroxybenzotriazole d'acide (Z) -2-amino-a- (méthoxy-imino)-4-thiazoleacétique dans 200 ml de diméthylformamide, refroidi   àO C,   on ajoute graduellement 5,8 g de triéthylamine dans 40 ml de diméthylformamide anhydre. 



  La température de la solution est ensuite maintenue 

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 à   5 C   pendant 1 heure, puis à   10 C   pendant 2 heures, et finalement on laisse reposer pendant la nuit à la température ambiante. Le traitement se fait de la manière décrite dans l'Exemple 90D. La production est de 18 g et le point de fusion est de 75-80 C, décomposition. 



   Exemple 92. 



  Ester 2-propynylique d'acide [3S-[3a (Z), 4ss]]-[[3- 
 EMI90.1 
 [[ méthvl-2-oxo-l-azétidinvl] A) Ester 2-propynylique d'acide (3S-trans)- [   (2-amino-4-thiazolyl- (méthoxyimino) acétyl]amino]-4-dinyl] oxy] acétique.    



   En suivant le procédé de l'Exemple 91A, mais en substituant de l'ester 2-propynylique d'acide chloracétique (1,7 g) à l'ester 2-propynylique d'acide chloracétique, on obtient 2,2 g du composé en rubrique sous forme d'une huile que l'on utilise dans la phase suivante sans purification. 



  B) Trifluoracétate d'ester 2-propynylique d'acide (3S-trans)-[[3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique. 



   On réalise la suppression de la protection de l'huile précédente (2,2 g) avec de l'acide trifluoracétique/anisole (25 ml/2, 5 ml) en utilisant le procédé de l'Exemple 92B. La production est de 1, 7 g et le point de fusion est de   106-107 C.   
 EMI90.2 
 



  C) Ester 2-propynylique d'acide [3S-[3a [[ 2-oxo-l-azétidinyl] On combine 1, 6 g de trifluoracétate 

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 d'ester 2-propynylique d'acide   (3S-trans)- [ [3-amino-     4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy] acétique   avec 1,6 g d'ester de 1-hydroxybenzotriazole d'acide   (z)-2-amino-     &alpha;-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique,   de la façon décrite dans l'Exemple 92. Une chromatographie sur gel de silice avec du tétrahydrofuranne/éther (1/1) donne 1, 1 g du composé en rubrique, d'un point de fusion de 69-750C, décomposition. 



    Exemple 93.    



  Ester propylique d'acide   [3S-[3a (Z), 4ss]]-[[3-[[ (2-   amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl] amino]-4- 
 EMI91.1 
 méthyl-2-oxo-l-azétidinYl] A) Ester propylique d'acide (3S-trans)- butyloxycarbonyl) amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidiny1]oxyl acétique. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 91A, mais en substituant de l'ester propylique d'acide chloracétique (3,0 g) à l'ester 2-propénylique d'acide chloracétique, on obtient 4,2 g du composé en rubrique d'un point de fusion de   72 C.   



  B) Trifluoracétate d'ester propylique d'acide (3S-trans)-[[3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]oxyacétique. 



   Le traitement de l'ester précédent (4,2 g) avec 50 ml d'acide trifluoracétique et 5 ml d'anisole suivant l'Exemple 91B donne 3,3 g du composé en rubrique. 



  C) Ester propylique d'acide   [3S-[3a (Z), 4ssJJ-[[3-   
 EMI91.2 
 [[ (méthoxyimino) acéty1JaminoJ- 4*-méthvl-2-oxo-l-azétidinvl] 

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 (2-amino-4-thiazoly1)On ajoute 4,88 ml de MSTFA   (95%)   (2,5 mmoles) à une suspension de trifluoracétate 
 EMI92.1 
 d'ester propylique d'acide (3S-trans)- 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique dans 60 ml d'acétonitrile anhydre à OPC. On poursuit l'agitation jusqu'à dissolution du trifluoracétate. On laisse ensuite la solution claire au repos pendant la nuit. 



  Après évaporation de l'acétonitrile sous vide, l'huile résiduelle (3, 39 g) est dissoute dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 2,96 g d'ester de l-hydroxybenzotriazole d'acide   (Z)-2-amino-&alpha;-(métho-   xyimino)-4-thiazoleacétique (8,44 mmoles) et on agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. 



  Le solvant est séparé sous vide à   300C   et le reste est repris dans de l'acétate d'éthyle, secoué avec une solution aqueuse glacée de bicarbonate de sodium   (IN)   et ensuite avec de l'eau glacée. La couche à l'acétate d'éthyle est séchée avec du Na2S04 et le composé en rubrique (4 g d'huile) est chromatographié sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. La production est de 3,1 g et le point de fusion est de 68-71 C, décomposition. 



   Exemple 94. 



  Ester 2-chloréthylique d'acide [3S-[3a (Z), 4ss]]-[[3- [ [ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl] amino]-4-   méthvl-2-oxo-l-azétHinyl]   oxy] acétique. 



  A) Ester 2-chloréthylique d'acide (3S-trans)   [[3-[ (t-   butyloxycarbonyl)   amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-   oxy] acétique. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 91A mais en substituant de l'ester 2-chloréthylique d'acide 

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 chloracétique (4,32 g) à l'ester 2-propénylique d'acide chloracétique, on obtient 5,2 g du composé en rubrique (on utilise de l'acétate d'éthyle/éther, 1/1, comme éluant pour la chromatographie sur gel de silice). 



  B) Trifluoracétate d'ester 2-chloréthylique d'acide (3S-trans)-[[3-amino-2-méthyl-4-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique. 



   En utilisant de l'acide trifluoracétique et de l'anisole (comme décrit dans l'Exemple 91B), on prépare le composé en rubrique au départ du dérivé amino précédent protégé par t-butyloxycarbonyle. La production est de 4,9 g. 



  C) Ester   2-chloréthyliçpe   d'acide   [2S-[2a, 3ss (Z) ]]-[[3-   [ [ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl] amino]-2- 
 EMI93.1 
 méthyl-4-oxo-l-azétidinyl] On combine 2, 0 g de trifluoracétate d'ester 2-hloréthylique d'acide (3S-trans)- amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] avec 1,89 g d'ester de l-hydroxybenzotriazole d'acide   (Z) -2-     amino-a- (méthoxyimino) -4-thiazoleacétique   de la manière décrite dans l'Exemple 91C pour obtenir 1,66 g du composé en rubrique (on utilise du tétrahydrofuranne/ éther, 1/1) comme éluant pour la chromatographie sur gel de silice). Le point de fusion est de 84-85 C, décomposition. 



   Exemple 95. 



  Ester cyclohexylique d'acide   [3S-[3a (Z), 4ss]]-[[3-   [ [ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl] amino]-4- 
 EMI93.2 
 méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] De l'acide (3S-trans)- carbonyl) amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] acétique, sous forme de l'ester cyclohexylique (2, 23g), 

 <Desc/Clms Page number 94> 

 préparé de façon analogue au procédé de l'Exemple 91A, est dissous dans une solution de 25 ml d'acide trifluoracétique et de 2,5 ml d'anisole   à-10 C.   



  On évapore le mélange sous vide 25 minutes plus tard et le reste est agité avec de l'éther, séparé par filtration et séché sur du    P20S   pour donner des cristaux incolores de trifluoracétate d'ester cyclohexylique d'acide   (S) -[[3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azé-   tidinyl]oxy]acétique (production de 1, 53 g). Le sel (1,50 g) est mis en suspension dans 30 ml d'acétonitrile, on ajoute du MSTFA (2,37 ml) à   0 C   et laisse reposer la solution pendant la nuit. Après évaporation sous vide, le reste (1, 75g) est dissous dans du tétrahydrofuranne anhydre (25 ml), on ajoute de l'ester de l-hydroxybenzotriazole d'acide (z)-2-amino-a- (méthoxyimino)-4-thiazoleacétique et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures.

   On sépare le 
 EMI94.1 
 tétrahydrofuranne sous vide à 30 C, on reprend le reste dans de l'éther, on secoue avec du    NAHCO   aqueux glacé   (IN)   et deux fois avec de l'eau froide. La couche à l'acétate d'éthyle séchée est évaporée sous vide, et l'huile restante (2, 14 g) est chromatographiée sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle pour donner 1,58 g du composé en rubrique, d'un point de fusion de   85-90 C,   décomposition. 



   Exemple 96. 



  Ester cyclopentylique d'acide   [3S-[3a (Z), 4ssJJ-[[3-   [ [ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl] amino]-4méthyl-2-oxo-1-azétidinyl] oxy]acétique. 



   En suivant le procédé se l'Exemple 95, mais en substituant de l'ester cyclopentylique d'acide 

 <Desc/Clms Page number 95> 

 
 EMI95.1 
 (3S-trans) 2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique à l'ester cyclohexylique d'acide (3S-trans)- 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, on obtient le composé en rubrique d'un point de fusion de 90-950C, décomposition. 



   Exemple 97. 



  Ester cyclopentylméthylique d'acide   [3S-[3&alpha;   (Z),   4ss]]-     [ [3- [ [ (2-amino-4-thiazolyl)   (méthoxyimino) acétyl]- 
 EMI95.2 
 amino]-4-méthvl-2-oxo-l-azétidinvl] De l'ester cyclopentylméthylique d'acide (3S-trans) oxo-l-azétidinylaoxy] accessible au départ de (3S-trans)-3- méthyl-2-azétidinone et d'ester cyclopentylméthylique d'acide chloracétique, est soumis à la suppression de la protection et traité pour donner le composé en rubrique en suivant le procédé décrit dans l'Exemple 90B à 90D. Le point de fusion est de   73-80 C,   décomposition. 



   Exemple 98. 
 EMI95.3 
 



  Ester 2, 2-diméthylpropylique d'acide [3S-[3a [ 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] De l'acide (3S-trans)- carbony) amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azêtidinyl] acétique, sous la forme de son ester 2, 2-dimethyl- propylique, est converti via le trifluoracétate correspondant en le composé en rubrique (point de fusion de   74-76 C,   décomposition) en utilisant le procédé de l'Exemple   9lA   à 91C. 

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   Exemple 99. 



  Ester   2 -éthylbutylique d'acide [3S-(3&alpha;(Z),4ss]]-     [ [3- [ [ (2-amino-4-thiazolyl)   (méthoxyimino) acétyl] amino]-   4-méthyl-2-oxo-l-azétidinvl] oxy] acétique.    



   En suivant le procédé de l'Exemple 91A à 91C, on convertit l'ester 2-éthylbutylique d'acide 
 EMI96.1 
 (3S-trans) oxo-l-azétidinyl] acétique en passant par le sel trifluoracétate pour obtenir l'ester cité en rubrique, d'un point de fusion de 56-60 C, décomposition. 



  Exemple 100. 



  Ester 2,2, 2-trifluoréthylique d'acide [3S-[3a (Z), 4ss]]-   [ [3- [ [ (2-amino-4-thiazolyl)   (méthoxyimino) acétyl] amino]- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl] oxy]acétique. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 90, on soumet à désacylation en son trifluoracétate l'ester 2,2, 2-trifluoréthylique d'acide (3S-trans)- 
 EMI96.2 
 [[3-[ azétidinyl] et on combine ensuite avec l'ester de l-hydroxybenzotriazole d'acide (Z)-2-amino-   &alpha;-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique   pour obtenir le composé cité en rubrique d'un point de fusion de   75-810C, décomposition.    



   Exemple loi. 
 EMI96.3 
 



  Acide [3S-[3a 2, 4-thiadiazol-3-yl) (méthoxyimino) acétyl] azétidinyl] De l'acide (3S-trans)-    (Z), 4ss]]-[[3-[[ (S-amino-l,amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]   oxy] acétique, sous la forme de son ester diphénylméthylique   (15   g ; 34 mmoles) est dissous dans une solution de 112 ml d'acide 

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 trifluoracétique et de 11, 2 ml d'anisole   à-10 C.   



  Le mélange est évaporé sous vide 10 minutes plus tard et on agite le reste avec de l'éther, on sépare par filtration et on sèche sur P205 pour obtenir 7,3 g de cristaux de trifluoracétate d'acide (3S)- [[3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique. 



  On met en suspension le sel (7,3 g) dans 30 ml d'acétonitrile anhydre, on ajoute 3,34 ml de MSTFA et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. Après évaporation sous vide, on dissout le reste dans du tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 2,   Og   d'ester de l-hydroxybenzotriazole d'acide   (Z)-5-amino-1,   2,4-   thiadiazol-3-yl-a- {méthoxyimino)   acétique et on agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante, puis on évapore sous vide. Après addition d'éther, le produit silylé brut est décomposé avec 0,5 ml de méthanol. Le produit non dissous est séparé par filtration, dissous dans du tétrahydrofuranne et chromatographié sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther (1/1) pour obtenir le composé en rubrique, d'un point de fusion de 165-   166 C.   



   Exemple 102. 



  Ester   l-méthyléthylique   d'acide   [38-[31 (Z), 4ssJJ-   [ [3- [ [ (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl) (méthoxyimino)acétyl] amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique. 



   On met en suspension dans 25 ml d'acétonitrile anhydre, 1,35 g de trifluoracétate d'ester   l-méthyléthylique   d'acide   (3S-trans)- [ [3-amino-4-     méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy] acétique,   on ajoute 2,28 ml de MSTFA à   OC ,   on poursuit l'agitation 

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 pendant 30 minutes et on laisse au repos pendant la nuit à la température ambiante. Après évaporation sous vide, le reste (1,92 g) est dissous dans 13 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 1,75 g d'ester de 1-hydroxybenzotriazole d'acide (Z)-5-amino-l, 2,4-   thiadiazol-3-yl-&alpha;-(méthoxyimino)   acétique, on agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante et on évapore sous vide.

   On reprend le reste dans de l'acétate d'éthyle, on secoue avec du   NaHCO-aqueux   glacé   (IN)   et ensuite avec de l'eau glacée. La couche à l'acétate d'éthyle est séchée sur    Na2S04   et chromatographiée sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant. La production du composé en rubrique est de 1,10 g, le point de fusion étant de   83-850C.   
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  Exemple 
103.Sel monosodique d'acide   [3S-[3a (Z), 4ssJ]-[[3-[[ (6-amino-   2-pyridinyl) (méthoxyimino)   acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-     l-azétidinyl] oxy] acétique.    



   En suivant le procédé de l'Exemple   loi,   
 EMI98.2 
 mais en substituant de l'ester de l-hydroxybenzotriazole d'acide (z)-6-amino-2-pyridinyl-ct- imino) acétique à l'ester 1-hydroxybenzotriazole d'acide (z)-5-amino-l acéti- que, on obtient l'acide libre du composé en rubrique. 



  Il est mis en suspension dans de l'eau glacée, on ajuste le pH à 6,5 avec de l'hydroxyde de sodium IN et on lyophilise la solution claire pour obtenir le sel,   pointée fusion   de   140 C,   décomposition. 

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  Exemple 104. 



  Sel monosodique d'acide (3S-trans) 6dichloro-4-pyridinyl) - [[3-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique. 



   En suivant le procédé de l'Exemple 103, mais en substituant de l'ester 4-nitrophénylique d'acide 2,6-dichloro-4-pyridinylthioacétique à l'ester de l-hydroxybenzotriazole d'acide (z)-6-   amino-2-pyridinyl-a- (méthoxyimino)   acétique, on obtient le composé cité en rubrique, d'un point de 
 EMI99.2 
 fusion de 97-100 C., décomposition. 



  Exemple 105. 



  Ester l- d'acide [3S-[3a (méthoxyimino) acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxyl acétique. 



  De l'acide [3S-[3a amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)'acétyl]amino]-4méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxyl sous forme de son sel monopotassique (0,40 g), est dissous dans 10 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute 0,20 g   de a-chloréthyl-cyclopentylcarbonate   et 0,083 g d'iodure de potassium à la température ambiante et on agite le mélange à cette température ambiante pendant 2 jours. On évapore le solvant sous vide et on reprend le reste dans de l'acétate d'éthyle, on lave successivement avec de l'eau, une solution de NaHC03 IN et de l'eau, puis on déssèche sur   NaSO.

   Après   séparation du solvant sous vide, l'huile résultante (0,34 g) est purifiée par chromatographie sur gel de silice avec un mélange   d'étheret de   tétrahydrofuranne 

 <Desc/Clms Page number 100> 

 (1/1) comme éluant pour obtenir 0, 31 g du composé en rubrique sous forme d'une huile qui cristallise après traitement avec de l'eau, point de fusion de   85-90 C,   décomposition. 



   Exemple 106. 
 EMI100.1 
 



  Ester l- oxy) éthylique d'acide [3S- xyimino) acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-a tidinyl]-   [ (éthoxycarbonyl)oxy] acétique.    



   En suivant le procédé de l'Exemple 105, mais en substituant   du a-iodoéthyl-éthylcarbo-   nate au a-chloréthyl-cyclopentylcarbonate, on obtient le composé cité en rubrique d'un point de fusion de   120-125 C,   décomposition. 



   Exemple 107. 



  Ester   l,   1-diméthyléthylique d'acide [3S-[3a (Z), 4ss]]-   [[[[3-[[ (2-amino-4-thiazolyl)   (méthoxyimino) acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl] oxyl acétyl] oxy] acétique
A une solution de sel sodique d'acide 
 EMI100.2 
 [3S- imino) acétyl] acétique dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute goutte à goutte 4,14 g d'iodoacétate de tbutyle. On poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 3 heures. Le solvant est évaporé sous vide à la température ambiante et le reste est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'eau glacée, une solution aqueuse glacée de NaHC03 et de la saumure glacée, puis séché sur    CaS04.   



  Après filtration et séparation du solvant sous vide, le reste est chromatographié sur gel de silice en 

 <Desc/Clms Page number 101> 

 éluant avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 2,9 g du composé en rubrique, d'un point de fusion de   770C,   décomposition. 



   Exemple 108. 



  Sel monosodique d'acide [3S- [3a (z), 4x]]- [ [3- [ [ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl] amino]- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl] oxy]acétique. 



   Une solution de 0,33 g de triéthylamine dans 5 ml de diméthylformamide anhydre est versée goutte à goutte dans une solution de 0,33 g de tri- 
 EMI101.1 
 fluoracétate d'acide (3S-cis)- oxo-l-azétidinyl) et de 0, 35 g d'ester de l-hydroxybenzotriazole d'acide (Z)-2-amino-2- (méthoxyimino)-4-thiazoleacétique dans 20 ml de diméthylformamide à   OOC,   et on poursuit l'agitation pendant 3 heures à la température ambiante. Le solvant est évaporé sous vide. On met en suspension le reste dans 10 ml de n-butanol et on ajoute une solution de 0,55 g de 2-éthylhexanoate de sodium dans 10 ml de n-butanol. Le mélange est agité pendant 4 heures à la température ambiante. On récolte le précipité à la trompe, on lave avec du n-butanol et de l'éther, puis on sèche sous vide sur du   PO.

   Après   chromatographie à phase inversée sur une résine HP-20, en éluant avec de l'eau, et lyophilisation des fractions appropriées, on obtient le composé en rubrique ; production de 0, 14 g, décomposition au dessus de 170 C. 



   Exemple 109. 
 EMI101.2 
 



  Sel disodique d'acide [3S-[3a amino-4-thiazolyl)-2- 

 <Desc/Clms Page number 102> 

 (Z), 2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-   2-méthylpropanoique.   



  A) Sel monosodique d'ester diphénylméthylique d'acide 
 EMI102.1 
 [3S-[3a (carboxyméthoxy) 2-oxoéthylidène] 
On ajoute 1, 3 ml de MSTFA à une suspension de 0,63 g de trifluoracétate d'acide (3S-cis)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl0oxy]acétique dans 10 ml d'acétonitrile anhydre à   OOC   et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante.

   Après évaporation sous vide, le reste est dissous dans 15 ml de tétrahydrofuranne 
 EMI102.2 
 anhydre et on ajoute cette solution à 0 C à un mélange de 0, 97 g d'acide (Z) méthoxy) -2-amino-a-[[2- (diphényl-acétique, de 0,34 g de l-hydroxybenzotriazole et de 0,45 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml de tétrahydrofuranne, que l'on a fait réagir pendant 2 heures à   50 C.   Après agitation pendant la nuit à la température ambiante, le précipité est évaporé sous vide. On ajoute de l'eau glacée et de l'éther au reste et on règle le pH à 6,5 avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium. La couche organique et les produits insolubles sont séparés, et la phase aqueuse est lyophilisée.

   Une chromatographie sur 
 EMI102.3 
 colonne de résine HP-20 en éluant avec de l'eau et de l'eau/acétone (7/3) donne le produit pur ; 0, 56g ; point de fusion supérieur à 168 C, décomposition. 



  B) Sel disodique d'acide [3S-[3a amino-4-thiazolyl)-2- carboxyméthoxy)-4-méthyl-2- 

 <Desc/Clms Page number 103> 

   (Z), 4aJ]-2-[[ [i- (2-oxo-3-azétidinyl] amino]-2-oxoéthylidène] amino] oxy]- 2-méthylpropanoique.   



   On met en suspension 0,29 g (0,47 mmole) 
 EMI103.1 
 d'acide [3S-[3a 2- amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque, sous forme de son sel monosodique d'ester diphénylméthylique lyophilisé, dans une solution de 2,1 ml d'acide trifluoracétique et de 0, 21 ml d'anisole à   - 10 C.   Après agitation pendant 10 minutes à   OOC,   on sépare l'acide trifluoracétique sous vide (température de bain égale ou inférieure à   5 C).   On ajoute de l'éther et de l'eau glacée et on ajuste le pH à 6,5 grâce à une solution à 5% de bicarbonate de sodium. 



  Après lyophilisation de la couche aqueuse, le produit brut est chromatographié sur une résine HP-20 en éluant avec de l'eau ; production de 0, 16 g, décomposition au-dessus de   60 C.   



   Exemple   110.   
 EMI103.2 
 



  Ester [ d'acide [3S-[3a imino) acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-   (3-pentyloxy) carbonyl]méthyliqueacétique.   



  A) Ester   [ (3-pentyloxy) carbonyl]méthylique   d'acide bromacétique. 



   On dissout de l'ester 3-pentylique d'acide bromacétique (300 g ; 1, 6 mole) dans 300 ml de diméthylformamide. On ajoute du sel potassique d'acide bromhydrique (142 g) de manière graduelle avec agitation, et on poursuit l'agitation du mélange pendant la nuit. On le verse ensuite dans un litre 

 <Desc/Clms Page number 104> 

 
 EMI104.1 
 d'eau glacée et on ajoute 500 ml d'éther. Après lavage à l'eau et avec une solution de puis séchage avec du MgSO., est évaporé. 



  A la distillation, on récupère 156 g d'ester de départ et on obtient 103, 5 g du composé en rubrique 
 EMI104.2 
 (point d'ébullition de 160-1620C à 12 mm de Hg). B) Ester [ d'acide (3S-trans) 2-oxo-1-azétidinvl] (3-pentyloxy) carbonylJméthy1iqueOn dissout de la   (3S-trans)-3- [ (t-butyl-   oxycarbonyl)   amino]-l-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone   (21,6 g) dans 250 ml de diméthylformamide. A OOC, on ajoute 26,7 g de l'ester   [ (3-pentyloxy) carbonyl]-   méthylique d'acide bromacétique, puis 17 ml de triéthylamine. On agite le mélange pendant la nuit et on évapore le diméthylformamide sous vide. Le reste huileux est dissous dans 300 ml d'acétate d'éthyle, lavé avec une solution glacée de   NaHCO-   et ensuite trois fois avec de l'eau glacée.

   Après séchage sur   MgSO., on   évapore le solvant sous vide, ce qui donne 35,6 g du composé en rubrique sous forme d'une huile. 
 EMI104.3 
 



  C) Ester [ d'acide (3S-trans)-   (3-pentyloxy) carbonylJméthyliqueacétique.   



   On dissout de l'acide (3S-trans]- [ [3- [(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidi-   ny1JoxyJacétique   sous forme de son ester   [ (3-pentyloxy)     carbony1Jméthy1ique   dans du dichlorométhane.   A-10 C,   on ajoute lentement 50 ml d'acide trifluoracétique. 



  La température est maintenue à-10 C pendant 

 <Desc/Clms Page number 105> 

 10 minutes, et on évapore le solvant sous vide pour obtenir 13 g du composé en rubrique sous forme d'une huile. 
 EMI105.1 
 



  D) Ester [ d'acide [3S-[3a (méthoxyimino) acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy] (3-pentyloxy) carbonyl]méthyliqueacétique. 



   De l'acide   (Z) -2-amino-a- (méthoxyimino) -   4-thiazoleacétique (6g) est dissous dans 100 ml de diméthylformamide. On ajoute 5 ml de triéthylamine et, après refroidissement à-25 C, on ajoute 6,2 ml de phosphochloridate de diphényle. On agite le mélange à-25 C pendant 50 minutes et on l'ajoute à une solution préparée en utilisant 13 g d'acide 
 EMI105.2 
 (3S-trans) acétique sous forme de son sel [ méthylique, 21 ml de triéthylamine et loo ml de -[ (3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl) oxy]-diméthylformamide à-25 C. On agite le mélange de réaction à-25 C pendant 2,5 heures.

   Le solvant est évaporé sous vide, le reste est dissous dans 400 ml d'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau glacée, une solution de NaHC03 et de l'eau glacée, séché   (mags04)   et évaporé à nouveau pour donner le composé en rubrique sous forme d'une mousse solide que l'on traite avec de l'hexane. La production est de 8,7 g, la pureté est de 83% (chromatographie sur colonne liquide à haute pression), point de fusion de   76-80 C.   



   Exemple   111.   
 EMI105.3 
 



  Ester l-[ d'acide [3S-[3a (méthoxyimino) acétyl]amdno]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]- 

 <Desc/Clms Page number 106> 

   (3-pentyloxy) carbonyl]éthylique acétique.    



  A) Ester   3-pentylique   d'acide L-lactique. 



   On traite au reflux un mélange de 180 g d'acide L-lactique, de 528 g de 3-pentanol et de 1 ml de   H2S04   concentré dans un appareil DeanStark jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de formation d'eau (environ 3 heures). Le mélange est lavé à l'eau, avec une solution de    NAHCO   et avec de la saumure, séché (MgS04) et distillé pour donner le composé en rubrique, d'un point d'ébullition de 79-80 C à 15 mm de Hg. 



  B) Ester 1-[(3-pentyloxy)carbonyl] éthylique d'acide bromacétique. 



   On dissout 47 g d'ester 3-pentylique d'acide L-lactique dans 150 ml d'éther. On ajoute ensuite 36,6 ml de diméthylphénylamine et on refroidit le mélange à-10 C, puis on ajoute 53 g de bromure de bromoacétyle. La température est maintenue en-dessous de   50C   et on agite le mélange pendant plusieurs heures à la température ambiante. Ce mélange de réaction est versé dans 500 ml d'eau glacée et la phase organique est lavée avec une solution de NH3PO4, une solution de NaHC03 et de l'eau, puis séchée   (mags04)   et le solvant est évaporé. Le reste est fractionné sous vide pour donner le composé en rubrique sous forme d'un liquide incolore, d'un point d'ébullition de   146-148 C   à 15 mm de Hg. 
 EMI106.1 
 



  C) Ester l-[ d'acide [3S-[3a (Z), 4ss]]-[[3-[[ (méthoxyimino] amino]-4-méthvl-2-oxo-l-azétidinvl] oxv] acétique. 

 <Desc/Clms Page number 107> 

 



   En suivant le procédé de l'Exemple 110, parties B, C et D, mais en utilisant de l'ester 1-[(3-pentyloxy)carbonyl]éthylique d'acide L-bromacétique, on obtient le composé cité en rubrique.

Claims (1)

  1. EMI108.1
    REVENDICATIONS. EMI108.2 p R6 1. ss-Lactames comportant un substituant : 6 - position 1 et un substituant acyl- EMI108.3 amino ou amino ou un substituant amino protégé en position 3, ainsi que leurs esters ou sels, formule dans laquelle R et R6 sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, phényle, phényle substitué, cycloalkyle, ou un hétérocycle tétragonal, pentagonal, EMI108.4 hexagonal ou heptagonal, ou bien R-et forment 5 6 avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cycloalkyle ou un hétérocycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal, ou bien l'un des symboles R-etR représente de l'hydrogène, tandis que l'autre représente un radical azido, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, halogène, alcoxycarbonyle,
    alcényle, alcynyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, carbo- xyle,-CH-X,-S-X, EMI108.5 0 o ! I - un radical 2 6 EMI108.6 azido, amino, hydroxy, alcanoylamino, phénylcarbonyl- 0-X-, ou-A-C-NX-X, où X-représenteamino, (phényle substitué) carbonylamino, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényle substitué) sul- EMI108.7 fonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano, EMI108.8 o f - 6 EMI108.9 alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényle substitué) alkyle, alcanoyle, A-C-NX.
    X.-S-X ou-0-X. ; X-est un radicalphénylalcanoyle, (phényle substitué) alcanoyle, phényle- carbonyle, (phényle substitué) carbonyle, ou hétéroarylcarbonyle ; A représente-CH=CH-,- (CH)-, <Desc/Clms Page number 109> EMI109.1 -CH-O-,-CH-NH-,ou-CH-S-CH2 1 ou 2 ; et X-etX, sont identiques ou difféb 7 rents, représentent chacun de l'hydrogène, un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien X6 6 de l'hydrogène et est un radical amino, amino substitué, acylamino ou alcoxy, ou bien b 7 lorsqu'on les considère en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés forment un hétérocycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal.
    2. P-Lactames suivant la revendication 1, dans lesquels R et R6 représentent tous deux de l'hydrogène.
    3. P-Lactames suivant la revendication l, répondant à la formule : EMI109.2 ainsi que les esters et les sels, formule dans laquelle : R-est un radical acyle, ou de l'hydrogène ou un groupe protecteur amino ou azoté ; R2 représente l'hydrogène ou le radical méthoxy ;
    R3 et R, qui sont identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle, phényle substitué ou un hétérocycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal, ou bien l'un des R3 et R4 représente de l'hydrogène, tandis que l'autre représente un radical :
    azido, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényl- éthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, <Desc/Clms Page number 110> EMI110.1 EMI110.2 A un raaicaj roxy, alcanoylamino, phénylcarbonylamino, (phényle substitué) carbonylamino, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényle substitué) sulfonyloxy, phényle, phényle EMI110.3 0 il substitué, cyano,-A-C-NXX,-S-X EMI110.4 un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényle substitué) alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, (phényle substitué) alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényle substitué) carbonyle ou un hétéro-arylcarbonyle ;
    l'un des symboles X3 et X4 représente de l'hydrogène tandis que l'autre représente de l'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X3 et X4, lorsqu'ils sont considérés en même temps que l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un groupe cycloalkyle ; X représente un radical formyle, alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényle substitué) carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényle substitué) alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, (amino substitué) carbonyle, ou cyano ;
    A représente -CH=CH-, -(CH2)n-, -CH2 -O-, EMI110.5 ; n est égal à 0, 1 ou 2 ; et 2 2 2 - - CH -NH- ou -CH -ô-CHX et X, qui sont identiques ou différents, repré- 6 7 sentent chacun de l'hydrogène, un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien X6 représente de l'hydrogène et X7 représente un radical amino, EMI110.6 amino substitué, acylamino ou alcoxy, ou bien encore X sont considérés en même temps b 7 <Desc/Clms Page number 111> que l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle tétragonal, pentagonal, hexagonale ou heptagonal ;
    R5 et R,, quai sont identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, phényle, phényle substitué, cycloalkyle ou un hétérocycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal, ou bien R5 et R, en même temps que l'atome de carbone auquel ils sont attachés, représentent un cycloalkyle, ou un hétérocycle tétragonal, pentagonal, EMI111.1 hexagonal ou heptagonal, ou bien l'un des RS 5 6 représente de l'hydrogène tandis que l'autre repré sente un radical azido, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, halogène, alcoxycarbonyle, alcényle, alcynyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, EMI111.2 0 il - CH-X-,-S-X.-0-X., ou A-C-NX6X7" 2 EMI111.3 4. p-Lactames suivant la revendication 3, dans lesquels représente de l'hydrogène.
    2'5. ss-Lactames suivant la revendication 4, dans lesquels R3 et R4 représentent chacun de l'hydrogène.
    6. ss-Lactames suivant la revendication 4, dans lesquels R3 est de l'hydrogène et R4 est le radical méthyle.
    7. ss-Lactamés suivant la revendication 4, dans lesquels R3 est le méthyle et R4 est l'hydrogène.
    8. ss-Lactames suivant la revendication 4, dans lesquels R et R6 sont chacun de l'hydrogène. <Desc/Clms Page number 112>
    9. ss-Lactames suivant la revendication 4, dans lesquels R et R6 snt chacun du méthyle.
    10. ss-Lactames suivant la revendication 4, dans lesquels R représente le radical (Z)- [ (2amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyle.
    11. ss-Lactames suivant la revendication 3, dans lesquels R2, R3, R4, R5 et R6 représentent chacun de l'hydrogène.
    12. ss-Lactames suivant la revendication 3, dans lesquels R2, R3 et R6 représentent chacun de l'hydrogène et R4 représente le radical méthyle. EMI112.1
    13. P-Lactames suivant la revendication 3, dans lesquels R,R,R-etR représentent chacun 2 4 o 6 de l'hydrogène et R3 est le radical méthyle.
    14. ss-Lactames suivant la revendication 3, dans lesquels R1 représente EMI112.2 et R. est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1-carboxy-1-méthy1éthy1e, 2,2, 2-trifluoréthyle ou 1-carboxycyclopropy1e.
    15. ss-Lactames suivant la revendication 12, dans lesquels R1 représente : EMI112.3 <Desc/Clms Page number 113> et Ri est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, l-carboxy-l-méthyléthyle, 2,2, 2-trifluoréthyle ou 1-carboxycyclopropyle.
    16. A-Lactames suivant la revendication 3, dans lesquels R représente EMI113.1 EMI113.2 - ion 12, dans lesquels R, 1 ésente EMI113.3 EMI113.4 18. Composé suivant la revendication 3, qui est l'acide [3S-[3a 4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl] L/. p-LacT : ames suivant j. a revenaicaoxo-l-azétidinyl] oxy] acétique ou un ester ou un sel de celui-ci.
    19. Composé suivant la revendication 18, qui est l'ester 1, l-diméthyléthylique d'acide EMI113.5 [3S-[3a imino) acétyl] (Z), acétyl]oxy]acétique.
    20. Composés suivant la revendication 3, dans lesquels R est le radical acyle.
    21. Composés suivant la revendication 3, dans lesquels zest l'hydrogène.
    22. Composés suivant la revendication 3, dans lesquels R est un groupe protecteur amino <Desc/Clms Page number 114> ou azoté.
    23. Composés suivant la revendication 18, dans lesquels l'ester est un ester alcoxycarbonylalkylique.
    24. Composés suivant la revendication 23, dans lesquels l'ester est un ester 3-pentyloxy- carbonylméthylique.
    25. Composés suivant la revendication 23, dans lesquels l'ester est un ester 3-pentyloxycarbonyl-l-éthylique.
    26. Composés suivant la revendication 23, dans lesquels l'ester est un ester 3-heptyloxycarbonylméthylique.
    27. Nouveaux ss-lactames, tels que décrits ci-dessus et/ou illustrés par les Exemples donnés.
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