FR2547819A1

FR2547819A1 - Acides 3-acylamino-2-oxoazetidine-1-b-oxopropioniques a proprietes therapeutiques

Info

Publication number: FR2547819A1
Application number: FR8409029A
Authority: FR
Inventors: Uwe D Treuner; Hermann Breuer
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1983-06-13
Filing date: 1984-06-08
Publication date: 1984-12-28
Also published as: US4534896A; CA1244036A; IT8421387A0; IT1180190B; GB2141428A; GB8412501D0; JPS6016969A; DE3421785A1; GB2141428B; FR2547819B1

Abstract

B-LACTAMES AYANT UN SUBSTITUANT 3-ACYLAMINE ET EN POSITION 1 UN RADICAL DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST NOTAMMENT UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL METHYLE OU ETHYLE. CES COMPOSES ONT UNE ACTION ANTIBACTERIENNE ET UNE ACTION D'INHIBITION DES B-LACTAMASES.

Description

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Acides 3-acylamino-2-oxoazétidine1 3-oxopropioniques à propriétés thérapeutiques Une action antibactérienne et d'inhibition des Plactamases est manifestée par les 3-lactames ayant pour formule

I R -NH R 2 R 4

i =_H" L 2 = 4

C C-R

I 1 3

/ C N-C-CH-C-OH,

ainsi que par leurs sels et leurs esters hydrolysables Dans la formule I et dans l'ensemble du mémoire descriptif, les symboles 15 sont comme définisci-dessous: R 1 est un radical acyle; R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, 20 cycloalkyle, phényle ou phényle substitué ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chainons (désigné ci-après par R 6), ou bien l'un de R 3 et R 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical azide, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, alcényle, alcynyle, 2phényléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, 25 -CH 2 X 1 lo Xl est un radical azide, amine (-NH 2), hydroxy, alcanoylamine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué) sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano, o Il -A-C-NX 6 X 7, -S-X 2 ou -O-X 2 (o A, X 2, X 6 et X 7 répondent aux 30 définitions ci-après)l, -S-X 2 ou -O-X 2 lo X 2 est un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué) alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, alcanoyle substitué, phénylcarbonyle, (phényl substitué) carbonyle, ou hétéroarylcarbonylel, 35 X 3 3 S Xd ou -S-C-X 4 lo l'un de X et de X est un atome d'hydrog 5 ne et l'autre est un atome d'hydrog 5 ne ou un radical d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 3 et X 4 forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixes, un radical cycloalkyle; et X 5 est un radical formyle, alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényll substitué) carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, o carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle (NH 2-C-), (amino substitué) carbonyle ou cyano (-C-e N), ou -A-C-NX 6 X 7 (o A est -CH=CH-, -(CH 2)n-, -CH 2-O-, - CH 2-NH-, Ou -CH 12-S-CH 2-, N est égal à 0, 1 ou 2 et X 6 et X 7 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 6 est un atome d'hydrogène et X 7 est un radical amine, amine 15 substitué, acylamine ou alcoxy); et R 5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1

à 4 atomes de carbone.

On va donner ci-dessous les définitions des différents termes utilisés pour décrire les -lactames selon cette invention Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble du mémoire descriptif (à moins qu'elles ne soient limitées dans des cas précis), soit en tant

que tels soit en tant que parties de groupements plus importants.

Les termes "alkyle" et "alcoxy' désignent des radicaux 25 à chaîne droite ou ramifiée On préfère les radicaux qui ont de

1 à 10 atomes de carbone.

Les termes "cycloalkyle" et "cycloalcényle" désignent des radicaux cycloalkyle et cycloalcényle ayant 3, 4, 5, 6 ou

7 atomes de carbone.

Le terme "alkyle substitué" désigne des radicaux alkyle substitués par un ou plusieurs atomes ou groupements azide, amine (-NH 2), halogène, hydroxy, carboxy, cyano,

alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, alcanoyloxy, alcoxy, phényloxy, (phényl substitué)oxy, R 6-oxy, mercapto, alkylthio, phénylthio, 35 (phényl substitué)thio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle.

Les termes "alcanoyle", "alcényle" et "alcynyle" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée On préfère

les radicaux qui ont de 2 à 10 atomes de carbone.

Les termes "halogène" et "halo" désignent des atomes

de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

Le terme "carboxyle protégé" désigne un radical carboxyle qui a été estérifié par un groupement protecteur d'acide classique Ces groupements sont bien connusdans la technique; voir, par exemple, le brevet des EtatsUnis

d'Amérique n 4 144 333 Les groupements carboxyle protégés 10 préférés sont les esters benzyliques, benzhydryliques, tbutyliques et pnitrobenzyliques.

Le terme "phényle substitué" désigne un radical phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes ou groupements amine (-NH 2), halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 15 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone), ou carboxyle. L'expression "hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons" (désigné par "R 6 ") désigne des radicaux substitués ou non substitués, aromatiques ou non aromatiques, contehant un ou plusieurs atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre Des exemples de substituants sont les atomes ou groupements oxo (=O), halogène, hydroxy, nitro, amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle, phényle, phényle substitué, 225,O CH=N furylamine (L_), benzylimine et alkyle substitué (le radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone) Un type de "hétérocycl e à 4, 5, 6 ou 7 chaînons" est le radical "hétéroaryle" Le terme 'hétéroaryle"désigne les hétérocycles 30 à 4, 5, 6 ou 7 chaînons qui sont aromatiques Des exemples de groupements hétéroarylesont les radicaux pyridinyle, furanyle, pyrrolyle, thiényle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, imidazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, pyrimidinyle, oxazolyle, triazinyle et tétrazolyle, substitués ou non substitués Dns 35 exemples d'hétérocycles non aromatiques (c'est-à-dire les radicaux hétérocycliques totalement ou partiellement saturés) sont les radicaux azétinyle, oxétanyle, thiétanyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolidinyle, oxazolidinyle, pyrrolidinyle, tétrahydropyrimidinyle, dihydrothiazolyle et hexahydroazépinyle, substitués ou non substitués Das exemples des hétérocycles à 5 4, 5, 6 ou 7 chaînons substitués sont les radicaux 1- alkyl-3azétinyle, 2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-alkylsulfonyl-2-oxo- 1imidazolidinyle, 3-benzylimino-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3alkyl-2-oxo-1- imidazolidinyle, 3-phényl (ou phényl substitué)2-oxo-1-imidazolidinyle, 3- ( 2-aminoéthyl)-2-oxo-1-imidazolidinyle, 10 3-amino-2-oxo-1imidazolidinyle, 3-l(alcoxycarbonyl)aminol-2oxo-l-imidazolidinyle, 3-l 2l(alcoxycarbonyl)aminoléthyll-2oxo-l-imidazolidinyle, 2-oxo-1pyrrolidinyle, 2-oxo-3oxazolidinyle, 4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrimidinyle, 2oxo-1hexahydroazépinyle, 2-oxo-3-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-furanyle, 2,3dioxo-1-pipérazinyle, 2,5-dioxo-1-pipérazinyle, 4-alkyl-2,

3-dioxo-1-pipérazinyle et 4-phényl-2,3-dioxo-1-pipérazinyle.

Le terme "amine substitué" désigne un radical de formule -NY 1 Y 2, dans laquelle Y 1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle ou 20 (phényl substitué)alkyle, et Y 2 est un radical alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle,

hydroxy, cyano, alcoxy, phénylalcoxy ou amine (-NH 2).

Le terme "acyle" désigne tous les radicaux organiques dérivant d'un acide organique (c'est-à-dire d'un acide carboxylique) par élimination du groupement hydroxyle On préfère bien entendu certains radicaux acyle, mais cette préférence ne doit pas être considérée comme une limitation du champ d'application de cette invention Des exemples des radicaux acyle sont les radicaux acyle qui ont été utilisés 30 dans le passé pour acyler des antibiotiques de la série des 3-lactames, y compris l'acide 6aminopénicillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés; voir, par exemple, Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynn, Academic Press ( 1972), la demande de brevet allemand 35 n 2 716 677, publiée le 10 octobre 1978, le brevet belge n 867 994 publié le 11 décembre 1978, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 152 432 délivré le ler mai 1979, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 971 778 délivré le 27 juillet 1976, -5 le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 172 199 délivré le 23 octobre 1979, et le brevet britannique n 1 348 894 publié 5 le 27 mars 1974 Les parties de ces références qui décrivent différents radicaux acyle sont incorporées ici à titre de référence La liste suivante de radicaux acyle est présentée pour donner d'autres exemples du terme "acyle"; elle ne doit pas être considérée comme limitant ce terme Des exemples de 10 radicaux acyle sont: (a) les radicaux aliphatiques ayant pour formule o Ra-d dans laquelle Ra est un radical alkyle; cycloalkyle; alcoxy; 15 alcényle; cycloalcényle; cyclohexadiényle; ou alkyle ou alcényle substitués par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio ou cyanomnthylthio. (b) Les radicaux aromatiques carbocycliques ayant pour 20 formule R c Rb Rd 25 (C H 2 n-C,' R c Rb Rd O CH-,

R

R c Rb no Rd O Job

2547819.

R S-CH 2-C ou RC-6 R Rb éCHCH 2-S-& 110 dans lesquelles N est égal à 0, 1, 2 ou 3; Rb, Rc et Rd sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, amine, cyano, trifluorométhyle, 15 un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aminométhyle; et Re est un groupement amine ou hydroxyles un sel carboxylique, un groupement carboxyle protege, un radical formyloxy, un sulfosel, un sel de sulfoamine, un groupement azide, un atome 20 d'halogène, ou un radical hydrazine, alkylhydrazine,

phénylhydrazine ou l(alkylthio)thioxométhyllthio.

Les radicaux acyle aromatiques carbocycliques préférés comprennent ceux qui ont pour formule

HO < CH 2 O

Il

CH 2 _,

CH 2 NH 2

HO CH-CI (Re est de préférence un sel R e carboxylique ou un sulfosel) et -7 </ l H (Re est de préférence un sel e

carboxylique ou un sulfosel).

(c) Les radicaux hétéroaromatiques ayant pour formule 10 Rf-CH-CRf -H-C R e o Rf-0-CH 2 -C Rf-S-CH 2, O O f dans lesquelles N est égal à 0, 1, 2 ou 3; Re est comme défini ci-dessus; et Rf est un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7

chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre.

Des exemples de noyaux hétérocycliques sont les noyaux thiényle, 25 furyleg pyrrolyle, pyridinyle, pyrazolylé, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle et tétrazolyle Des exemples de substituants sont les atomes d'halogène, les groupements hydroxyle, nitro, amine, amine protégé, cyano, trifluorométhyle, les radicaux alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou

HOOC-CH-CH 2-0-C-NH

NH 2 Les radicaux acyle hétéroaromatiques préférés comprennent les radicaux des formules ci-dessus dans lesquelles

Rf est un radical 2-amino-4-thiazolyle, 2-amino-5-halo-4thiazolyle, 4aminopyrimidin-2-yle, 5-amino-1,2,4-thiadiazol3-yle, 2-thiényle, 2furanyle ou 6-aminopyridin-2-yle.

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-8 (d) Les radicaux ll( 4-substitué-2,3-,dïoxo-l-oipérazinyl) carbonyllaminolarylacétyle ayant pour formule

O O

N-Rh

C-H-NH-C-N N-R

I \/h g O O O O dans laquelle Rg est un groupement aromatique (y compris les 10 groupements aromatiques carbocycliques tels que ceux qui répondent à la formule R c R et les groupements hétéroaromatiques qui sont inclus dans la définition de Rf); et Rh est un radical alkyle alkyle substitué (dont le radical alkyle est substitué par un ou 20 plusieurs atomes ou groupements halogène, cyanz, nitro, amine ou mercapto), arylméthylèneamine (c'est-à-dire de formule -N=CH-Rg dans laquelle Rg est comme défini ci-dessus,)s O g g 1 arylcarbonylamine (c'est-à-dire de formule -NXH Rg dans

laquelle Rg est comme défini ci-dessus) ou aylkycarbonylamine.

Les radicaux ll( 4-substitué-2,3-dioxo pipérazifylt) carbonyllaminolarylacétyle préférés comprennent ceux dans lesquels Rh est un radical éthyle, phénylméthylàneamine eu 2-furylméthylèneamine. (e) Les radicaux (oxyimino substitu&Darylacétyle ayant pour formule o O Il -C-î=NO-Ri R g dans laquelle Rg est comme défini ci-dessus et R est un atcme d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alklo scardxle, Oarylaminocarbonyle (c'est dire de formule dans arylaminocarbonyle (c'està-dire de formule -'2 Nf-Rg dans laquelle Rg est comme défini ci-dessus) ou alkyle substitué (dont le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio, groupements aromatiques (tels que définis par Rg), -carboxyle (y g compris leurs sels), amide, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle,

diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle ou dialcoxyphos10 phinyle).

Les radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle préférés comprennent ceux dans lesquels Rg est un radical 2-amino-4thiazolyle Sont également préférés les radicaux dans iesquels

Ri est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1-carboxy-115 méthyléthyle, 2,2,2-trifluoréthyle ou 1-carboxycyclopropyle.

(f) Les radicaux (acylamino)arylacétyle ayant pour formule

-C-CH-NH-C-R

a

I J

R

g dans laquelle Rg est comme défini ci-dessus et Rj est un radical de formule R 5 nil)-O, un radical amine, alkylamine, (cyanoalkyl) -2) amine, amide, alkylamide, (cyanoalkyl)amide, ou un radical de NH NH O formule CH 2-NH C-CH 2-C-NH-CH 3

HO

/ \ / \ SO 2-N(CH 2-CH 12-OH) 2 CH 3,

O Hr N OH

OH C H

I 4 wg><<p i XN NJ-CH, ou HO H o Les radicaux (acylamino)arylacétyle préférés de la formule ci-dessus comprennent les radicaux dans lesquels R J est un radical amine ou amide Sont également préférés les radicaux dans lesquels R est un radical phényle ou 2-thiényle. g (g) Les radicaux lll 3substitué -2-oxo-1-imidazolidinyllcarbonyllaminolarylacétyle ayant pour formule

O O C

11 11 /c\

-C-CH-NH-C-N N-R

Rk Rg AH CH 2 dans laquelle Rg est comme défini ci-dessus et Rk est un atome d'hydrogène, un radical alkylsulfonyle,arylméthylèneamine (c'est-àdire de formule -N=CH-Rg dans laquelle Rg est comme O défini ci-dessus), 4-Rm (dans laquelle Rm est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical halo-alkyle), un groupement aromatique (comme défini par Rg cidessus), un radical alkyle ou un radical alkyle substitué (dont le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements

halogène, cyano, nitro, amine ou mercapto).

Les radicaux ll 3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyll carbonyllaminolarylacétyle préférés de la formule ci-dessus 25 comprennent ceux dans lesquels Rg est un radical phényle ou 2-thiényle Sont également préférés les radicaux dans lesquels Rk est un atome d'hydrogène ou un radical méthylsulfonyle,

phénylméthylèneamine ou 2-furylméthylèneamine.

Les termes "sel" et "sels" désignent les sels basiques 30 formés avec des bases minérales ou organiques Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels des métaux alcalins comme les sels de sodium et de potassium (qui sont préférés), les sels de métaux alcalinoterreux comme les sels de calcium et de magnésium, les sels formés avec des bases organiques, 35 par exemple le sel de dicyclohexylamine, la benzathine, la N-méthyl-Dglucamine, les sels d'hydrabamine, les sels formés avec des acides aminés comme l'arginine, la lysine et les acides aminés similaires On préfère les sels non toxiques et il pharmaceutiquement acceptables, encore que d'autres sels soient également utilisables, par exemple pour isoler ou purifier le produit. On forme les sels d'une manière classique en faisant réagir la forme acide libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée fournissant le cation voulu dans un solvant ou dans un milieu dans lequel le sel est insoluble, ou bien dans de l'eau, et en éliminant l'eau par cryodessication En neutralisant le sel avec un acide insoluble comme une résine d'échange de cations sous la forme hydrogène (par exemple, une résine d'acide polystyrène sulfonique comme le "Dowex 50 ") ou bien avec un acide aqueux et extraction avec un solvant organique, par exemple l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane ou un solvant similaire, on peut obtenir la forme acide libre et, le cas échéant, former un

autre sel.

L'expression "ester hydrolysable" désigne tout groupement ester qui peut être hydrolysé in vivo pour donner comme produit l'acide carboxylique correspondant Des exemples de groupements ester comprennent les radicaux alkyle, phényle, phényle substitué, phénylallyle, (phényl substitué) alkyle, O i' -CH-O-C-Y 2 lo Y 1 est un atome d'hydrogène ou un radical 25 alkyle ou phényle et Y 2 est un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, phényle ou alcoxy, ou bien Y 1 et Y 2 forment ensemble un grou ou t-Co groupement (CH 2)2, (CH 2)3, -CH=CH-, ou et CH Y Yi Y 1 Les 0- lactames ayant un substituant -C-CH-C-OH (ou un ester hydrolysable ou un sel de celui-ci) en position 1 et un substituant amine ou acylamine en position 3 contiennent au 35 moins un centre chiral l'atome de carbone (en position 3 du noyau 9-lactame) auquel le substituant amine ou acylamine est fixé Cette invention a pour objet les P-lactames qui ont été décrits ci-dessus, dont la stéréochimie au centre chiral occupant la position 3 du noyau P-lactame est la même que la configuration de l'atome de carbone occupant la position 6 5 des pénicillines naturelles (la pénicilline Gpar exemple), et que la configuration de l'atome de carbone occupant la position 7 des céphamycines naturelles (la céphamycine C, par

exemple).

Sont également compris dans le champ d'application de 10 cette invention les mélanges racémiques qui contiennent les

P-lactames décrits ci-dessus.

Les composés de formule I (ainsi que leurs sels et leurs esters hydrolysables) peuvent être utilisés comme agents pour lutter contre-les infections bactériennes (y compris les 15 infections des voies urinaires et les infections respiratoires) chez les mammifères tels que les animaux domestiques (par exemple, les chiens, les chats, les vaches, les chevaux, etc)

et chez l'homme.

Pour lutter contre les infections bactériennes chez 20 les mammifères, un composé selon cette invention peut être administré à un mammifère malade à raison d'environ 1,4 mg/kg/ jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence environ 14 mg/kg/ jour à environ 100 mg/kg/jour Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour traiter le foyer de 25 l'infection par des pénicillines et des céphalosporines sont également envisagés comme pouvant être utilisés avec la nouvelle famille de 3-lactames selon cette invention Ces modes d'administration comprennent les voies orale, intraveineuse,

intramusculaire et sous forme de suppositoires.

Les composés de formule I (ainsi que leurs sels et leurs esters hydrolysables) peuvent également être utilisés pour inhiber l'action des 5-lactamases (enzymes) On peut les utiliser pour protéger des substances qui sont inactivées par les P-lactamases de la dégradation par ces enzymes, et pour améliorer l'action antibactérienne des antibiotiques qui sont

affectés par les P-lactamases.

Les 3-lactames de cette invention peuvent être préparés à partir d'un composé ayant pour formule

II A -NH R

CH C-R

I I 3

O dans laquelle A 1 est un groupement protecteur de l'azote, par exemple un radical benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle ou triphénylmëthyle On peut réaliser l'introduction du groupement 1-activateur en commençant par silyler un composé 10 de formule II à l'aide, par exemple, de monosilyltrifluoracétamide, d'un mélange de chlorure de triméthylsilyle et de triéthylamine, de bis-triméthylsilyltrifluoracétamide, ou de Nméthyl-N-triméthylsilyltrifluoracétamide. On peut faire réagir le dérivé 1-silylé résultant avec 15 un composé ayant pour formule III O RO

C-CCH-C-OA 2

dans laquelle X est un groupement labile tel qu'un atome d'halogène, un radical méthanesulfonyle ou toluènesulfonyle, et A 2 est un groupement protecteur de la fonction carboxyle, pour obtenir un composé ayant pour formule IV

A -NH R 4

CE CHR

c CH-C-0 A 2.

R 5 Les groupements protecteurs A 1 et A 2 doivent être choisis de manière qu'il soit possible d'éliminer le groupement 30 A 1, en laissant le groupement A 2 en place, ce qui donne un composé ayant pour formule V

NH 2 R 4

C-R c H C-R

1 I 3

C N-C-CH-C-OA 2

boit 81 i 11

0 OR 50

Les techniques d'élimination des groupements protecteurs utilisées sont classiques, et elles dépendront du groupement

2547819.

protecteur particulier (A 1) qui est présent Le traitement par un acide (acide formique ou acide trifluoracétique par exemple) coupe un groupement protecteur triphénylméthyle ou t-butoxycarbonyle Un groupement protecteur bénzyloxycarbonylamine peut être coupé par traitement avec de l'iodure de triméthylsilyle Le traitement par du phosgène ou du pentachlorure de phosphore permet de couper un groupement protecteur amide Les composés de formule V sont des intermédiaires nouveaux, et en tant que tels ils font partie

intégrante de cette invention.

Les techniques d'acylation classiques peuvent être utilisées pour préparer les produits de formule I (dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène) à partir d'un composé de formule V Des exemples de techniques d'acylation comprennent la réaction avec un acide carboxylique (R 1-OH), ou avec

un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant.

La réaction avec un acide carboxylique se fait le plus facilement en présence d'un carbodiimide et d'une substance capable de former un ester actif in situe tel que-le N-hydroxybenzotriazole Dans les cas o le radical acyle (R 1) contient des groupements fonctionnels réactifs (tels que les groupements amine ou carboxyle), il peut être nécessaire de commencer par protéger ces groupements fonctionnels, avant de procéder à la réaction d'acylation, et enfin de supprimer les groupements protecteurs du produit résultant Le composé résultant a pour formule VI

R -NH E 4

H -R 3

o N IIHC;H-0 _A 2 L'élimination du groupement protecteur de la fonction 35 acide carboxylique d'un composé de formule VI, suivie d'une estérification (le cas échéant), donne le produit voulu de formule I dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène Il est également possible de préparer les produits de cette invention qui sont des esters d'un composé de formule I en utilisant le

groupement ester voulu comme groupement protecteur A 2.

Ou bien, on peut préparer les composés selon cette invention en commençant par silyler un composé de formule II, comme décrit ci-dessus, puis en faisant réagir le composé 1-silylé avec un composé ayant pour formule

VII O R

X-l-_H-CH=CH-Z dans laquelle X est un groupement labile comme défini cidessus et Z est un radical alkyle ou aryle, pour obtenir un composé ayant pour formule VIII

A 1 NH R

-C-CH-CH=CH-Z.

L'ozonation d'un composé de formule VIII donne 20 l'aldéhyde correspondant ayant pour formule lx

1 C R

CHI, =-R

l 1 3

D' N-C-CH-C-H 25 R 50

que l'on peut oxyder pour obtenir l'acide correspondant ayant pour formule x

A 1-NH R 4

i -R 3 Ox N-C-t FH-COH 8 5 L'élimination du groupement protecteur d'un composé de formule X, suivie d'une acylation, donne le composé correspondant de formule I Les techniques d'élimination du

groupement protecteur et d'acylation sont décrites ci-dessus.

Encore un autre procédé de préparation des composés selon cette invention consiste à faire réagir un composé de

2547819.

formule II avec un réactif de Grignard, puis à faire réagir l'intermédiaire résultant avec un composé de formule III pour obtenir le composé correspondant de formule IV Ce dernier peut être transformé en un produit de formule I par le mode

opératoire qui est décrit ci-dessus.

Les 5-lactames de formule I dans laquelle R est un radical méthoxy peuvent être préparés à partir du composé correspondant de formule VI L'halogénation de l'azote amide d'un composé non méthoxylé de formule'VI donne, in situ, un intermédiaire ayant pour formule XI Cl

R -N R 4

CHC-R

N-C-CH-C-OA 2.

0 d O R 5 La réaction d'un intermédiaire de formule XI avec un agent méthoxylant, par-exemple avec un méthylate de métal alcalin, 20 donne un composé ayant pour formule XII

R -NH OCH 3 R

Ml -? _R 3

C N-C-CH-C-OA 2.

O R 50

L'élimination du groupement protecteur d'un composé de formule XII donne le produit correspondant de formule I dans laquelle

R 2 est un radical méthoxy.

Les composés préférés de cette invention sont ceux 30 dans lesquels R 2 est un atome d'hydrogène Sont également préférés les composés dans lesquels R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Les radicaux acyle R 1 préférés sont ceux qui ont pour formule: 35 /<i S N-O-Ri H 2 N dans laquelle Ri est un radical méthyle, éthyle, phényle, 2,2,2-trifluoréthyle, carboxyméthyle, 1carboxy-l-méthyléthyle, 1-carboxycyclopentyle ou 1-carboxycyclopropyle. Les exemples suivants constituent des formes de

réalisation spécifiques de cette invention.

Exemple 1

Ester méthylique de l'acide (S)-D,2-dioxo-3-ll(phénylméthoxy) carbonyllaminol-l-azétidinepropionique On a agité dans 30 ml d'acétonitrile (séché sur tamis moléculaire) 4,40 g d'ester phénylméthylique d'acide (S)-( 2oxo-3-azétidinyl)carbamique et 4 g de Nméthyl-N-triméthyl15 silyltrifluoracétamide (ci-après MSTFA), à une température de C pendant 2 heures sous atmosphère d'argon On a chassé l'acétonitrile par distillation sous vide (ainsi que l'excès de MSTFA et le trifluoracétamide qui s'était formé) Au résidu huileux on a ajouté 0, 02 millimole d'ester méthylique 20 d'acide g-chloro oxopropionique On a maintenu le mélange pendant 2 heures à 45 C sous argon On a fait évaporer le chlorure de triméthylsilyle qui s'était formé et on a fait subir au résidu huileux une chromatographie sur gel de silice (en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, ce qui a donné 3,1 g du composé du titre sous la forme d'une huile qui a cristallisé au bout de 2 jours,

point de fusion 114-116 C.

IR (fil m): 1798 cm 1 (CO du 0-lactame); 1750 cm 1; 1730 cm-1 H-RMN (DMS Od 6; 90 M Hz): 8 = 3,62 (s; 3 H), 3,8 (s; 2 H); 30 3,5-3,92 (m, 2 H); 4, 88 (m, 1 H); 5,04 (s; 2 H); 7,38 (s; H); 8,16 (d, 1 H large) ppm. Exeml> le 2 Ester méthylique de l'acide (S)-3-ll( 1,1-diméthyléthoxy) 35 carbonylll amino l,2-dioxo-l-azétidinepropionique En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant comme composé de départ l'ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide (S)-( 2-oxo-3-azétidinyl) carbamique, on a obtenu le composé du titre sous la forme d'un solide cristallin. IR (film): 1795 cm 1 ( CO du P-lactame); 1750 cm-1; -1 1720 cm 1 H-RMN (DMSO-d 6; 90 M Hz): 6 1,41 (s, 9 H); 3,8 (s, 2 H); 3,47-3,9 (m, 2 H); 3,67 (s; 3 H); 4,82 (m, 1 H large); 7,74

(d, 1 H large) ppm.

Exemple 3

Ester méthylique de l'acide ( 3 S-trans)-3-ll( 1,1-diméthyléthoxy) carbonyllaminol-4-méthyl-f,2-dioxo-1-azétidinepropionigue En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en 15 utilisant comme composé de départ la ( 3 S-trans)-3-ll( 1,1diméthyléthoxy)carbonyllaminol-4-méthyl-2azétidinone, on a

obtenu le composé du titre sous la forme d'une huile.

IR (film): 1800 cm 1 (CO du P-lactamne); 1748 cm 1; 1725 cm-1.

H-RMN (DMS Od 6, 90 M Hz): 8 1,40 (s, 9 H); 1,53 (d, 2 H); 3,7 (s, 3 H); 3,78 (s, 2 H); 4,15 (m, 2 H); 5,72 (d, 2 H large) ppm.

Exemple 4

Ester méthylique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 l-3-ll( 2-amino-425thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminol-4-mthyl-5,2-dioxo azétidinepropionique A) Ester méthylique de l'acide ( 3 S-trans)-3-amino4méthyl-5,2-dioxo-l-azétidinepropionique On a dissous 0,3 g d'ester méthylique d'acide ( 3530 trans)-3-ll( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyllaminol4-méthyl-,2dioxo-l-azétidinepropionique dans 10 ml d'un mélange 7/3 de dichlorométhane et d'acide trifluoracétique, et on a agité la solution pendant 15 minutes à -10 C Apres évaporation et traitement à l'éther, on a obtenu 0,31 g du composé du titre 35 sous la forme d'une substance cristalline, point de fusion

C, décomposition.

-1 -1

IR (film): 1803 cm; 1 1760 cm 1 1 H-RMN (DMSO-d 6; 90 M Hz): 5 = 1,6 (d, 3 H); 3,69 (s, 3 H); 3,8 (d, 2 H); 4,38 (m, 1 H); 4,61 (d, 1 H); 7,58 ( 3 H large) ppm. B) Ester méthylique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 Pl 3-ll( 2amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-1,2dioxo-lazétidinepropionique On a dissous dans 20 ml de diméthylformamide (séché sur tamis moléculaire) 0,4 g d'acide (Z)-2-amino-a-méthoxy-410 thiazoleacétique, 0,3 g de N-hydroxybenzotriazole et 0,43 g de dicyclohexylcarbodiimide, et on a àgité la solution à O C pendant 1 heureo On a agité 0,63 g d'ester méthylique d'acide ( 3 S-trans)-3 -amino4 méthyl-,2-dioxo-l-azétidinepropionique et 0,4 g de MSTFA dans 10 ml de diméthylformamide (absolu) à 15 la température ambiante pendant 30 minutes On a ajouté la seconde solution réactionnelle à la première et on a continué l'agitation à O C pendant 12 heureso On a ensuite ajouté 2 ml d'isopropanol et au bout de 10 minutes on a séparé par filtration la dicyclohexylurée qui s'était formée, On a fait 20 évaporer le filtrat et on a dissous le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on a lavé avec une solution de bicarbonate de sodium à 2 % et avec de la saumureo On a séché la phase organique sur sulfate de sodium et on l'a fait évaporer, ce qui a donné 0,4 g d'un résidu huileuxo On a fait subir à ce résidu une chromatographie sur gel de silice (en diluant avec de l'acétate d'éthyle), ce qui a donné 0,17 g du composé du titre sous la forme d'un éthérat, point de fusion 91 C, décomposition. IR (K Br): 1800 cm t 1755 cm 1 HRMN (DMSO-d 6; 90 M Hz): 86 115 (d,'3 H) y 3,64 (s, 3 H); 3,82 (d, 2 H); 3,85 (s, 3 H); 4,15 (m, 1 H) 4,6 (m, 1 H) 6,78 (s, 1 H); 7,3 (large 2 H); 9,32 (d; 1 H large) o

Exemple 5

Ester méthylique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 pll-3-ll 2-amino-4thiazolyl) l( 1-carboxy-l-méthyléthoxy)iminolacetyllaminol-4méthyl-5,2-dioxo-1azétidinepropionique A) Acide l 3 S-l 3 d(Z),4 fll-3-ll( 2-amino-4thiazolyl) l( 1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy) iminolacétyllaminol5 4-méthyl-e,2-dioxo-1-azétidineprooionique En suivant le mode opératoire de l'exemple 4, mais en utilisant comme acide de départ l'acide (Z)-2-amino-a-l( 1diphénylméthoxycarbony-l-1-méthyléthoxy) iminol-4-thiazoleacétique,

on obtient le composé du titre.

B) Acidel 3 S-l 3 a(Z),4 fll-3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)l( 1carboxy-lméthyléthoxy)iminolacétyllamininol-4-méthyl-g,2-dioxo1azetidinepropionique On lyophilise de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 fll-3-lf( 2-amino4-thiazolyl)l( 11-diphénylméthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy)iminol 15 acétyllaminol-4-méthyl-g,2-dioxo-1-azétidinepropionique et on le met en suspension dans une solution d'acide trifluoracétique et d'anisole à -10 C On chasse par distillation l'acide trifluoracétique 10 minutes plus tard à O C, et on ajoute de l'éther et de l'eau glacée et on ajuste le p H à 6,5 avec du bicarbonate de sodium Apres avoir lyophilisé la phase aqueuse, on fait subir au produit brut une chromatographie pour obtenir

le composé du titre.

Exemple 6

Sel de potassium de l'acide 3 (S-trans)-3-ll( 1,1-diméthyléthoxy) carbonyllaminol-4-méthyl-1,2-dioxo-1-azétidinepropionique A) Ester 1,1diméthyléthylique de l'acide ( 3 S-transl 4-méthyl-2-oxo-l-( 1-oxo-4phényl-3-butényl)-3-azétidinyll carbamique On a dissous dans 20 ml dlacétate d'éthyle séché 2 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (-3 Strans)-( 4-méthyl-2oxo-3-azétidinyl) -carbamique et 1,01 g de triéthylamine En 15 minutes, on a ajouté goutte à goutte une solution de 1,1 g de chlorure de triméthylsilyle dans 15 ml d'acétate d'éthyle. 35 Apres avoir agité pendant 12 heures à O C, on a séparé par filtration le chlorhydrate de triîthylamine qui s'était folne et on a fait évaporer le filtrat On a dissous le résidu huileux dans 20 ml de dichlorométhane, on a ajouté 10 mmoles de chlorure de

2547819.

4-phényl-3-butényle, et on a agité la solution pendant 2 heures.

L'évaporation a donné un résidu huileux que l'on a chromatographié sur gel de silice (en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle), ce qui a donné

le composé du titre sous la forme d'une mousse.

B) Sel de potassium de l'acide ( 3 S-trans)-3-ll( 1,1diméthyléthoxy) carbonyll-aminol-4-méthyl-,2-dioxo-1-azétidine 10 propionique On a dissous dans 30 ml de dichlorométhane de l'ester lil-diméthyléthylique d'acide ( 3 S-trans-l 4-méthyl-2-oxo-l-( 1oxo-4-phényl-3-butényl)-3azétidinyllcarbamique, et à -70 C on a fait barboter un courant d'ozone et d'oxygène dans la -15 solution jusqu'à ce que le produit de départ disparaisse On a ajouté goutte à goutte une solution de 0,75 g de

triphénylphosphine et on a continué l'agitation pendant 1 heure.

A une température de O C, on a ajouté goutte à goutte une

solution de 0,7 g d'acide méta-chloro-perbenzo Lque.

Après avoir agité pendant 2 heures, on a fait évaporer la solution et on a dissous le résidu huileux dans 20 ml d'acétate d'éthyle On a ajouté 20 ml d'éther et on a isolé la substance acide contenue dans la solution sous la forme de sels de potassium après avoir ajouté du sel de potassium d'acide 2-éthylhexanoïque (le précipité contenait les sels de potassium de l'acide benzoique et de l'acide méta-chlorobenzoique) On a chromatographié le mélange de sels de potassium sur résine "SP-20 " en utilisant de l'eau comme eluant, ce qui a donné 210 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre; IR (K Br) 1795 cm 1, point de fusion 187 C (décomposition).

Claims

Revendications

1 Composé ayant pour formule

R 1-NH R 2 R 4

C-R 3

A-C-CH-C-OH,

O' O 5 O

éventuellement sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable ou d'un ester hydrolysable, formule dans laquelle R est un radical acyle dérivant d'un acide carboxylique; R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont chacun 15 un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle, phényle substitué, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons, ou bien l'un de R 3 et R 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical azide, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, alcényle, 20 alcynyle, 2-phényléthényle, 2phényléthynyle, carboxyle, x x

X 13 13

-CH 2 X 1, -S-X 2, -O-X 2 -O X 4 -S-C-X 4 ou -A 67

X 5 5

X 1 est un radical azide, amine, hydroxy, alcanoylamine, 25 alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué) sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano, -A-C-NX 6 X 7, -S-X 2 ou -O-X 2; X 2 est un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, 30 (phényl substitué)alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, alcanoyle substitué, phénylcarbonyle, (phényl substitué) carbonyle, ou hétéroarylcarbonyle; l'un de X 3 et X 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 3 et X 4 forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixésun radical cycloalkyle; X 5 est un radical formyle, alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué) alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, (amino substitué)carbonyle, ou cyano; A étant-CH=CH-, -(CH 2)n, -CH 2-O-, -CH 2NH ou -CH 2-S-CH 2; N est égal à 0, 1 ou 2; 5 et X 6 et X 7 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 6 est un atome d'hydrogène et X est un radical amine, amine substitué, acylamine ou alcoxy); et R 5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de

1 à 4 atomes de carbone.

2 Composé selon la revendication 1, dans la formule

duquel R 2 est un atome d'hydrogène.

3 Composé selon la revendication 1, dans la formule

duquel R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont chacun 15 un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.

4 Composé selon la revendication 1, dans la formule

duquel R 5 est un atome d'hydrogène.

Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R 2 est un atome d'hydrogène; R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; et

R 5 est un atome d'hydrogène.

6 Composé selon la revendication 5, qui est l'ester

méthylique de l'acide (S)-g,2-dioxo-3-ltl(phénylméthoxy) 25 carbonyllaminol-l-azétidinepropionique.

7 Composé selon la revendication 5, qui est l'ester méthylique de l'acide (S)-3-rl( 1,l-diméthyléthoxy)carbonyll

amino P,2-dioxo-1-azétidinepropionique.

8 Composé selon la revendication 5 qui est l'ester 30 méthylique de l'acide ( 3 S-trans)-3-lli(ll,-diméthyléthoxy) carbonyllaminol-4-méthyl- , 2-dioxo-1-azétidinepropionique. 9 Composé selon la revendication 5 e qui est l'ester méthylique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 fll-3-ll( 2-amino-4thiazolyl)

méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-,2-dioxo-1-azétidine 35 propionique.

Composé selon la revendication 5, qui est l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 Pll-3ll( 2-amino-4-thiazolyl)l(l-carboxy-1m 6thyléthoxy)iminclacétyllaminol-4méthyl- ,2-dioxo-1-azétidine propionique. 11 Composé selon la revendication 5, qui est le sel

de potassium de l'acide ( 3 S-trans)-3-ll( 1,1-diméthyléthoxy) 5 carbonyllaminol-4-méthyl-3,2-dioxo-1-azétidinepropionique.

12 Composition à action thérapeutique, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon l'une

quelconque des revendications 1 à 11 o

13 Composé ayant pour formule 10 NH 2 B 4 I Cf H C-R 3

C_ -N-C-CH-C-OA 2

O L 5 g

O R 50

dans laquelle A 2 est un groupement protecteur de la fonction 15 carboxyle; R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle, phényle substitué ou un hétérocycle à 4, , 6 ou 7 chaînons, ou bien l'un de R 3 et R 4 est un atome 20 d'hydrogène et l'autre est un radical azide, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, alcényle, alcynyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, 13 X 3 Il sx, ox -CH 2 X 1 ' -S-X 2, -O-X 2, -O-l-X 4, -S-C-X 4 ou -A-C-NX 6 X 7;X

X 5 5

est un radical azide, amine, hydroxy, alcanoylamine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué) sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano, o -A-C-NX 6 X 7, -S-X 2 ou -O-X 2; X 2 est un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, alcanoyle substitué, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle, ou hétéroarylcarbonyle; l'un de X 3 et X 4 est un atome d'hydrogène 35 et l'autre est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 3 et X 4 forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un radical cycloalkyle; X 5 est un radical formyle, alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué) carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, (amino substitué) carbonyle, ou cyano; A est -CH=CH-,-(CH 2)n-, -CH 2-0-, -CH 2-NH ou -CH 2-S-CH 2; N est égal à 0, 1 ou 2; et X 6 et X 7 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 6 est un atome d'hydrogène et X 7 est un radical amine, amine substitué, acylamine ou alcoxy; 10 et R 5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1

à 4 atomes de carbone.