FR2551750A1 - 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl-b-oxypropionates a action therapeutique - Google Patents

Abstract

(3-ACYLAMINO)-2-AZETIDINONES AYANT EN POSITION 1 UN SUBSTITUANT DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU BIEN UN SEL OU UN ESTER DE CELUI-CI, FORMULE DANS LAQUELLE: R ET R SONT IDENTIQUES OU DIFFERENTS ET SONT CHACUN UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE OU UN RADICAL HYDROXY, ALCOXY, ALKYLTHIO, ALKYLE, ALKYLE SUBSTITUE, ALCENYLE, ALCYNYLE, CYCLOALKYLE, CYCLOALCENYLE, (CYCLOALKYL)ALKYLE, (CYCLOALCENYL)ALKYLE, PHENYLE, PHENYLE SUBSTITUE, PHENYLALKYLE OU (PHENYL SUBSTITUE)ALKYLE, OU BIEN R ET R FORMENT ENSEMBLE UN GROUPEMENT CZZ DANS LEQUEL Z ET Z SONT IDENTIQUES OU DIFFERENTS ET SONT CHACUN UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE, PHENYLE OU PHENYLE SUBSTITUE; ET R EST UN ATOME D'HYDROGENE ET R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE OU UN RADICAL HYDROXY, ALCOXY OU ALCANOYLOXY, OU BIEN R ET R FORMENT ENSEMBLE UN GROUPEMENT CZZ. CES COMPOSES ONT UNE ACTION ANTIBACTERIENNE.

Description

3-Acylamino-2-oxo-1-azétidinyl-e-oxypropionates à action thérapeutique

Cette invention concerne de nouveaux composés ayant pour formule R

I R- 2 14,

R 1-NH-l C-R 3 R R

1 | 15 17

C N-O-C-C-COOH

I I

l O R R. 6 8 ainsi que leurs sels et leurs esters, qui font preuve d'une action antibactérienne Dans la formule I et dans l'ensemble

de la description, les symboles ont les définitions ci15 dessous.

R 1 est un radical acyle dérivant d'un acide carboxylique; R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont 20 chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons (désigné ci-après par le symbole Rx), ou bien l'un de R 3 et R 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical azide, halométhyle, 25 dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, -CH 2 X 1 lo X 1 est un radical azide, amine (-NH 2), hydroxy, alcanoylamine, phénylcarbonylamine, (phényl substitué)carbonylamine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyl30 oxy, phényle, phényle substitué, cyano, o -A-C-NX 6 X 7, -S-X 2 ou -O-X 2 (o A, X 2, X 6 et X 7 sont comme défini ci-après)l, -S-X 2 ou -O-X 2 lo X 2 est un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, (phényl substitué) alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle ou hétéroarylcarbonylel,

X X

3 13

-O-C-X 4 ou -S-C-X 4 X 5 lo l'un de X 3 et X 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 3 et X 4, pris avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment 10 un radical cycloalkyle; et X 5 est un radical formyle, alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, o aminocarbonyle (NH 2-C-), (amino substitué)carbonyle ou cyano o (-CEN)l, ou -A-C-NX 6 X 7 (o A est -CH=CH-, -(CH 2)n-, -CH 2-O-, -CH 2-NH, ou -CH 2-S-CH 2-, N est égal à 0, 1 ou 2, et X 6 et X 7 sont identiques ou différents et sont chacun un-atome 20 d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien X 6 est un atome d'hydrogène et X 7 est un radical amine, amine substitué, acylamine ou alcoxy, ou encore X 6 et X 7, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons); 25 R 5 et R 6 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxy, alcoxy, alkylthio, alkyle, alkyle substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle,(cycloalkyl)alkyle, (cycloalcényl)alkyle, phényle, phényle substitué, phényl30 alkyle ou (phényl substitué)alkyle, ou bien R 5 et R 6 forment ensemble un groupement de formule =CZ 1 Z 2 dans laquelle Z 1 et Z 2 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phényle substitué; et R 7 est un atome d'hydrogène et R 8 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoxy ou alcanoyloxy, ou bien R 7 et R 8 forment ensemble un groupement de formule =CZ 1 Z 2 (Z 1 et Z 2 sont définis ci-dessus) ou oxo

(= 0).

On trouvera ci-dessous les définitions des différents termes utilisés pour décrire les e-lactames de cette invention Ces définitions s'appliquent aux termes tels

qu'ils sont utilisés dans l'ensemble de la description (à

moins qu'ils soient limités dans des cas précis), soit en tant que tels soit en tant que parties de groupements plus importants. Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent les radicaux à chaîne droite ou ramifiée On préfère les radicaux

ayant de 1 à 10 atomes de carbone.

Les termes "cycloalkyle" et "cycloalcényle" désignent des radicaux cycloalkyle et cycloalcényle ayant

3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone.

Le terme "alkyle substitué" désigne un radical alkyle substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements azide, amine (-NH 2), halogène, hydroxy, carboxy, cyano, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, alcanoyloxy, alcoxy,

phényloxy, (phényl substitué)oxy, Rx-oxy, mercapto; alkylthio, 20 phénylthio, (phényl substituë)thio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle.

Les termes "alcanoyle", "alcényle" et "alcynyle" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée On préfère les radicaux ayant de 2 à 10 atomes de carbone. 25 Les termes "halogène" et "halo" désignent des

atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

Le terme "carboxyle protégé" désigne un groupement carboxyle qui a été estérifié par un groupement protecteur d'acide classique Ces groupements sont bien connus dans la 30 technique; voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 144 333 du 13 mars 1979 Les groupements

carboxyle protégé préférés sont les esters benzylique, benzhydrylique, tbutylique et p-nitrobenzylique.

Le terme "phényle substitué" désigne un radical 35 phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes ou radicaux amine (-NH 2), halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone),

ou carboxyle.

4 2551750

L'expression "hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons" (désigné par le symbole "R ") désigne des radicaux x aromatiques ou non aromatiques, substitués ou non substitués, contenant un ou plusieurs atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre Des exemples de substituants sont les atomes et groupements oxo (=O), halogène, hydroxy, nitro, amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle, phényle, phényle 10 substitué, 2- furfurylidèneamine y Oc, Hu N( g), benzylidèneamine, et les radicaux alkyle substitué (dans lesquels le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone) Un type de "hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons" 15 est le radical "hétéroaryle" Le terme "hétéroaryle" désigne

les hétérocycles à 4, 5, 6 ou 7 chaînons qui sont aromatiques.

Les exemples de radicaux hétéroaryle sont les radicaux pyridinyle, furanyle, pyrrolyle, thiényle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, imidazolyle, thiazolyle, thiadia Zolyle, 20 pyrimidinyle, oxazolyle, triazinyle et tétrazolyle, substitués ou non substitués Des exemples d'hétérocyles non -aromatiques (c'est-à-dire de radicaux hétérocycliques totalement ou partiellement saturés) sont les radicaux azétinyle, oxétanyle, thiétanyle, pipéridinyle, pipérazinyle, 25 imidazolidinyle, oxazolidinyle, pyrrolidinyle, tétrahydropyrimidinyle, dihydrothiazolyle et hexahydroazépinyle, " substitués ou non substitués Des exemples des hétérocycles substitués à 4, 5, 6 ou 7 chaînons sont les radicaux 1alkyl3-azétinyle, 2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-alkylsulfonyl-2-oxo30 1imidazolidinyle, 3-benzylimino-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3alkyl-2-oxo-1imidazolidinyle, 3-phényl (ou phényl substitué)2-oxo-1-imidazolidinyle, 3benzyl-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3( 2-aminoéthyl)-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-amino-2-oxo-1imidazolidinyle, 3-l(alcoxycarbonyl)aminol-2-oxo-1imidazol35 idinyle, 3-l 2-l(alcoxycarbonyl)aminoléthyll-2-oxo-1imidazolidinyle, 2-oxo-1-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-oxazolidinyle, 4hydroxy-6méthyl-2-pyrimidinyle, 2-oxo-1-hexahydroazépinyle,

2-oxo-3-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-tétrahydrofuranyle, 2,3-dioxo-

1-pipérazinyle, 2,5-dioxo-1-pipérazinyle, 4-alkyl-2,3dioxo-1-pipérazinyle et 4-phényl-2,3-dioxo-1-pipérazinyle.

Le terme "amine substitué" désigne un radical de formule -NY 1 Y 2 dans laquelle Y 1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle ou (phényl substitué)alkyle, et Y 2 est un radical alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, hydroxy, cyano, alcoxy, phénylalcoxy ou amine (-NH 2). 10 Le terme "acyle" désigne tous les radicaux

organiques dérivant d'un acide organique (c'est-à-dire d'un acide carboxylique) par élimination du groupement hydroxyle.

On préfère naturellement certains radicaux acyle, mais cette préférence ne doit pas être considérée comme une limitation 15 du champ d'application de cette invention Des exemples de radicaux acyle sont les radicaux acyle qui ont été utilisés dans le passé pour acyler les antibiotiques de la série des 3-lactames, y compris l'acide 6- aminopénicillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés; 20 voir par exemple Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynn, Academic Press ( 1972), la demande de brevet allemand N 2 716 677 publiée le 10 octobre 1978, le brevet belge N 867 994 publié le 11 décembre 1978, le brevet des EtatsUnis d'Amérique N 4 152 432 du 1 er mai 1979, le brevet des 25 Etats-Unis d'Amérique N 3 971 778 du 27 juillet 1976, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 172 199 du 23 octobre 1979, et le brevet britannique-N 1 348 894 publié le 27 mars 1974 Les parties de ces références qui décrivent différents radicaux acyle sont incorporées ici à titre de référence La liste suivante de radicaux acyle est présentée pour donner d'autres exemples du terme "acyle"; elle ne doit pas être considérée comme limitant ce terme Des exemples de radicaux acyle sont: (a) les radicaux aliphatiques ayant pour formule 35 O R -C a dans laquelle Ra est un radical alkyle; cycloalkyle; alcoxy;

alcényle; cycloalcényle; cyclohexadiényle; ou alkyle ou alcényle substitués par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio ou cyano5 méthylthio.

(b) Les radicaux aromatiques carbocycliques ayant pour formule R (CR n

CH 2 N I

20 I I O it CH-C, Re me

*CH -O-CI CH 2 -O-C-,

Rb Rb, 35 O O )-CH 2Il

v-CH 2-C2 9 l 'H 2-S-C-

ou Rb, o N est égal à 0, 1, 2 ou 3; Rb, Rc et Rd sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, amine, cyano ou trifluorométhyle, ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminomêthyle; et Re est un radical amine ou hydroxyle, un sel carboxylique, un groupement carboxyle protégé, un radical formyloxy, un sulfosel, un sel de sulfoamine, un radical azide, un atome

d'halogène, ou un radical hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine ou l(alkylthio)thioxométhyllthio.

Les radicaux acyle aromatique carbocycliques préférés comprennent ceux qui ont pour formule

O

HO CH 2,

H 2-c_,

CH 2 NH 2

HO /O c H (Re est de préférence un Re sel carboxylique ou un sulfosel) et CH-C (Re est de préférence un R e

sel carboxylique ou un sulfosel).

(c) Les radicaux hétéroaromatiques ayant pour formule O Il Rf (CH 2) -C_,

O

Il Rf-CH-CR e O Rf-O-CH 2-C, O Rf -S-CH 2-C, 0 0

O O

Il Il Rf-C Co N est égal à 0, 1, 2 ou 3; Re est comme défini ci-dessus; et Rf est un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, 20 substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 Ide

préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre.

Des exemples de noyaux hétérocycliques sont les noyaux thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle et tétrazolyle Des exemples de substituants sont les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, amine, amine protégé, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1-à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou

HOOC-CH-CH 2-O-C-NH

NH 2 Les radicaux acyle hétéroaromatique préférés comprennent les radicaux des formules ci-dessus dans lesquelles Rf est un radical 2-amino4-thiazolyle, 2-amino-535 halo-4-thiazolyle, 4-aminopyrimidin-2-yle, 5amino-1,2,4thiadiazol-3-yle, 2-thiényle, 2-furanyle ou 6-aminopyridin2-yle

(d) Les radicaux ll( 4-substitué-2,3-dioxo-1-

pipérazinyl)carbonyllaminolarylacétyle ayant pour formule

O O

II i t R -C-CH-NH-C-N N-Rh I Rg O O dans laquelle R est un radical aromatique (y compris les g radicaux aromatiques carbocycliques tels que ceux qui ont pour formule Rc et que les radicaux hétéroaromatiques inclus dans la définition de Rf); et Rh est un radical alkyle, alkyle substitué (dans lequel le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine ou mercapto), arylméthylèneamine 'c'est-à-dire de formule -N=CH-R dans laquelle R est tel que défini cig g dessus), arylcarbonylamine (c'est-à-dire de formule o -NH-C-Rg dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus) ou alkylcarbonylamine. Les radicaux ll( 4-substitué-2,3-dioxo-1-pipérazinyl) carbonyllaminolarylacétyle préférés comprennent ceux dans

lesquels Rh est un radical éthyle, phénylméthylèneamine ou 30 2furylméthylèneamine.

(e) Les radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle ayant pour formule O

-C-C=N-O-R

l 1

R

g dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et Ri est un

atome d'hydrogne ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylatome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkyl-

255 '1750

aminocarbonyle, arylaminocarbonyle (c'est-à-dire de formule O I' -C-NH-R dans laquelle R est tel que défini ci-dessus) ou g g alkyle substitué (dans lequel le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio, aromatiques (tels qu'ils sont définis par Rg), carboxyle (y compris leurs sels), amide, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxy10 carbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxyphosphinyle,

hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle ou dialcoxyphosphinyle).

Les radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle préférés comprennent ceux dans lesquels R est un radical 2g amino-4-thiazolyle On préfère également les radicaux dans 15 lesquels Ri est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle,

1-carboxy-1-méthyléthyle, 2,2,2-trifluoréthyle ou 1-carboxycyclopropyle.

(f) Les radicaux (acylamino)arylacétyle ayant pour formule O

-C-CH-NH-C-R.

t J R g dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus et Rj est un 25 radical de formule R c Rb R d un radical amine, alkylamine, (cyano _ CH 2) n-O-, alkyl)amine, amide, alkylamide, (cyanoalkyl)amide, ou un NH NH O Nradical de formule -CH 2-NH-C,-CH-CH 2-C-NH-CH radical de formule -CH 2NHC ",, -CH-CH 2-C-NH-CH 3, )- il HO - >-( 2 0-e O 2-N(CH 2-CH 2-OH)2 CH 3 OH OH il CH, ou HO

HOS <

o o Les radicaux (acylamino)arylacétyle préférés de la formule ci-dessus comprennent ceux dans lesquels Rj est un radical amine ou amide On préfère également les radicaux

dans lesquels Rg est un radical phényl ou 2-thiényle.

(g) Les radicaux lll 3-substitué-2-oxo-lrimidazoli20 dinyllcarbonyllaminolarylacétyle ayant pour formule O il il 1-1 i 4 -C-CHNH-C-N N; N -Rk Rg CH 2 CH 2 dans laquelle Rg est tel que défini cidessus et R k est u atome d'hydrogène, un radical alkylsulfonyle, arylméthylène30 amine (c'est-à-dire de formule -N=CH-R dans laquelle R est g g o tel que défini ci-dessus), C-Rm (o Rm est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkyle substitué par halogène), aromatique (tel que défini par Rg ci-dessus), alkyle ou alkyle substitué (dans lequel le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène,

cyano, -iitro, amine ou mercapto).

Les radicaux l 3-substitué-2-oxo-1-imidazolidinyll-

carbonyllaminolarylacétyle préférés de la formule ci-dessus comprennent ceux dans lesquels Rg est un radicalphényle ou 2-thiényle On préfère également les radicaux dans lesquels Rk est un atome d'hydrogène ou un radical méthylsulfonyle, phénylméthylèneamine ou 2-furylméthylèneamine. Les termes "sel" et "sels" désignent les sels basiques formés avec des bases minérales ou organiques Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium et de potassium {qui ont la préférence), les sels de métaux alcalino-terreux comme les sels de calcium et de magnésium, les sels formés avec des bases organiques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthylD-glucamine et d'hydrabamine, les sels formes avec des acides aminés comme l'arginine, la lysine et les acides aminés similaires On préfère les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, encore que d'autres sels soient également utilisables, par exemple pour isoler ou purifier le produit. 20 On forme les sels de manière classique en faisant réagir la forme acide libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée fournissant le cation voulu dans un solvant ou dans un milieu dans lequel le sel est insoluble, ou bien dans l'eau et en éliminant l'eau par 25 cryodessiccation En neutralisant le sel avec un acide insoluble comme une résine d'échange de cations sous la forme hydrogène (par exemple une résine d'acide polystyrène sulfonique comme le "Dowex 50 "), ou bien avec un acide aqueux et extraction avec un solvant organique, par exemple 30 l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane ou un solvant similaire, on peut obtenir la forme acide libre et, le cas

échéant, former un autre sel.

La demande de brevet britannique N O 83 20497, publiée sous le N 2 125 794, décrit des antibiotiques et des 35 intermédiaires de la série des 5lactames, ayant pour formule

R R

2 4

R 1-NH C 3I IR 5 RS

C N-O-C-COOH

ainsi que leurs sels et leurs esters, formule dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un radical acyle, R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, et R 3, R 4, R 5 et R 6 sont tels que définis ci-après De plus, cette demande de brevet décrit des intermédiaires ayant pour formule 15 R -4

A 1-NH-CH C-R 3

2 lN-O-CH 2 CHCO 2 alkyle 20 & NHA 2 dans laquelle A 1 et A 2 sont des groupements protecteurs de la

fonction amine.

Comme exposé dans l'ensemble de la présente

description, les 6-lactames ayant en position I un ester de 25 formule

,R 7

-O-C C-COOH

I i

R 6 R 8

sont considérés conme faisant partie intégrante de cette *invention Des exemples de groupements formateurs d'esters comprennent les radicaux alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, (cycloalkyl)alkyle, Rx-alkyle, trialkylsilylalkyle, mono-, di ou trihaloalkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, carboxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle, diphénylméthoxycarbonylalkyle, carbamoylalkyle, alkylcarbamoylalkyle, dialkylcarbamoylalkyle, indanyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, Rx-carbonylalkyle, II -CH-O-C-Y 4 lo Y 3 est un atome d'hydrogène ou un radical Y 3 alkyle ou phényle et Y 4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, (cycloalkyl) oxy, phényle ou alcoxy, ou bien Y 3 et Y 4 forment ensemble un groupement de formule -(CH 2)2-' -(CH 2) 3-' -CHCH-, oul, et O

__ -CH Y

i Y 3 Les esters hydrolysables sont ceux qui peuvent être hydrolysés in vivo en donnant comme produit l'acide carboxylique d'origine; ils font preuve de la même action 15 antibiotique que l'acide carboxylique d'origine Les esters non hydrolysables (esters qui ne s'hydrolysent pas in vivo en redonnant l'acide carboxylique d'origine) sont considérés comme pouvant être utilisés dans cette invention comme

intermédiaires; certains d'entre eux sont également actifs 20 comme antibiotiques.

R 5 R 7

Les e-lactames ayant un substituant -O-C C-COOH R 6 R 8 (ou un ester ou un sel de ce substituant) en position 1 et un 25 substituant amine ou acylamine en position 3 contiennent au moins un centre chiral l'atome de carbone (en position 3 du noyau f-lactame) auquel le substituant amine ou acylamine est fixé Cette invention a pour objet les 5-lactames qui ont été décrits ci-dessus, dans lesquels la stéréochimie au 30 centre chiral en position 3 du noyau e-lactame est la même que la configuration sur l'atome de carbone en position 6 des pénicillines naturelles (la pénicilline G par exemple) et que la configuration sur l'atome de carbone en position 7 des céphamycines naturelles (la céphamycine C par exemple). 35 Sont également inclus dans le champ d'application de cette invention les mélanges racémiques qui contiennent

les -lctames décrits ci-dessus.

Les B-lactames de formule I, ainsi que leurs sels, sont actifs contre une gamme d'organismes gram-négatifs et gram-positifs Les composés de cette invention peuvent être utilisés comme agents pour combattre les infections bactériennes (y compris les infections des voies urinaires et les infections respiratoires) chez les mammifères, tels que les animaux domestiques (par exemple les chiens, les

chats, les vaches, les chevaux, etc) et chez l'homme.

Pour combattre les infections bactériennes chez les 10 mammifères, on peut administrer un composé de cette invention à un mammifère malade à une dose d'environ 1,4 mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence d'environ 14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour faire parvenir les

pénicillines et les céphalosporines sur le foyer de l'infection sont également considérés coumme pouvant être utilisés avec la nouvelle famille de e-lactames de cette invention.

Ces modes d'administration comprennent les voies orale,

intraveineuse, intramusculaire, et les suppositoires.

Les e-lactames de cette invention peuvent être préparés à partir d'un acide aminé de formule OH R

NH 2-CH

II D É

I 3

NH-i O On commence par protéger le groupement amine avec un groupement protecteur classique {par exemple le radical tbutoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, 30 etc), ce qui donne un composé de formule

III I H R

A -_NH-CH 30/'j __o35 O

Dans la formule III, et dans l'ensemble de la description, le

symbole "A 1 " désigne un groupement protecteur d'azote Pour certains produits de formule I, le radical acyle voulu

"R 1 " peut être utilisé comme groupement protecteur "A 1 " et être donc incorporé au début de la séquence réactionnelle.

La réaction d'un acide aminé N-protégé de formule III avec un composé de formule R R

IV,5 ,7

H 2 N-O-C-C-COOZ 3 R 6 R 8

donne un composé de formule V

OH R

R 4

A 1-NH

CH CR 3

I R 5 R 7

NH-O-C-C-COOZ

R 6 R 8

Dans la formule V, et dans l'ensemble de la

description, le symbole Z 3 représente un groupement protecteur

de la fonction carboxyle.

On transforme le groupement hydroxyle d'un composé de formule V en un groupement labile en utilisant, par exemple, un réactif classique tel que le chlorure de méthanesulfonyle (celui-ci sera désigné ci-après par le symbole "Ms") On cyclise le composé totalement protégé, de formule VI O Ms ÉR 4 A

3 3

l NH-O-C COOZ 3 6 8 en le traitant avec une base, le carbonate de potassium par exemple- On mène de préférence la réaction dans un solvant organique tel que l'acétone, au reflux, et on obtient ainsi un composé ayant pour formule

VII R

= 4 Al-NH-CH C-R R R

|-| 315 17

NH-O-C-C-COOZR 6 R 8

Ou bien, on peut réaliser la cyclisation d'un composé de formule V sans transformer d'abord le groupement hydroxyle en un groupement labile Le traitement d'un composé de formule V par de la triphénylphosphine et du diéthylazodicarboxylate ou du tétrachlorure de carbone, donne un

composé de formule VII.

Chacune des deux méthodes décrites ci-dessus pour la cyclisation d'un composé de formule V a pour résultat

l'inversion de la stéréochimie des substituants R 3 et R 4.

On peut supprimer la protection du substituant 3amino d'un composé de formule VII en utilisant des-techniques 20 reconnues de l'homme du métier Si, par exemple, le groupement protecteur est un radical tbutoxycarbonyle, on peut utiliser l'acide trifluoracétique pour supprimer la protection du groupement amine Si le groupement protecteur est un radical benzyloxycarbonyle, on peut avoir recours à une hydrogénation 25 catalytique (avec du palladium sur charbon par exemple) Si le groupement protecteur est un radical o-nitrophénylsulfényle, on peut utiliser de l'acide para-toluènesulfonique en association avec du p-thiocrésol Le composé dont la protection a été supprimée a pour formule 30 VIII :C 4

NH -CH -R

| 1 5 17

C N-0-C -c OZ

68

et c'est un intermédiaire clé pour la préparation des composés de cette invention Les composés de formule VIII font partie

intégrante de cette invention.

On peut utiliser des techniques d'acylation bien connues pour transformer un composé de formule VIII en le composé correspondant ayant pour formule i IX R z 4

R 1-NH-CH C-R 3

l ___ _ R 5 R 7

-o C-coz.

0 RR R 8

6 8

Des exemples de techniques comprennent la réaction avec un acide carboxylique (R 1-OH) ou un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant Les réactions avec un acide carboxylique se font le mieux en présence d'un 15 carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide, et d'une substance capable de former un intermédiaire réactif in situ, telle que le N-hydroxybenzotriazole ou le N-hydroxysuccinimide Dans les cas o le radical acyle (R 1) contient des groupements fonctionnels réactifs (tels que des groupements amine ou carboxyle), il peut être nécessaire de protéger d'abord ces groupements fonctionnels, puis de procéder à la réaction d'acylation, et enfin de supprimer la

protection du produit résultant.

La suppression de la protection du groupement acide 25 carboxylique, suivie d'une estérification (le cas échéant), donne les produits voulus de formule I dans laquelle R 2 est un

atome d'hydrogène.

D'autres moyens sont disponibles pour transformer un intermédiaire de formule VII en un produit de formule I. 30 Par exemple, on peut faire réagir un composé de formule VII avec du N-méthyl-N-triméthylsilyltrifluoracétamide (MSTFA) et un silane tel que l'iodotriméthylsilane, pour couper les

groupements "A," et "Z 3 " et obtenir le composé 3-triméthylsilylaminé correspondant, que l'on peut acyler en utilisant 35 les modes opératoires décrits ci-dessus.

On peut préparer les produits de formule I dans laquelle R 2 est un radical méthoxy à partir du composé correspondant de formule VII En halogénant (de préférence en chlorant) l'azote amide d'un composé de formule VII dans laquelle A 1 est un radical benzyloxycarbonyle ou benzylcarbonyle, on obtient un composé de formule

"

X, Cl R

A 1-4 I H-C R 3

Al C R R 7

.,C N-O-C C-OZ

_ Z 3.

Les réactifs et les modes opératoires de Nchloration des amides sont bien connus dans la technique.

Des exemples de réactifs sont l'hypochlorite de tert-butyle, 15 l'hypochlorite de sodium et le chlore On peut mener la réaction dans un solvant organique (par exemple dans un alcanol inférieur tel que le méthanol) ou bien dans un mélange de solvants à deux phases (par exemple eau et chlorure de méthylène) en présence d'une base telle que le 20 borate de sodium décahydraté On mène de préférence la

réaction à une température réduite.

La réaction d'un composé de formule X avec un agent méthoxylant, par exemple un méthylate de métal alcalinl donne un composé (en combinaison avec son énantiomère si R 3 et R 4 sont identiques ou si X est un mélange racémique) ayant pour formule xi OCH 3

A 1 NH-CH C-R 3

1 R a

_ O I II

1 o gel -O 3

/C R 6 R 80

On peut mener la réaction dans un solvant organique,

par exemple dans un solvant organique polaire tel que le 35 tétrahydrofuranne, à une température réduite.

Ou bien, on peut transformer un composé de formule VII en un composé deformule XI en utilisant un mode opératoire en une seule étape On peut d'abord mélanger l'agent méthoxylant avec un composé de formule VII, puis

ajouter le réactif de N-chloration au mélange réactionnel.

La transformation d'un composé de formule XI en le produit voulu de formule I peut se faire en utilisant les modes opératoires décrits cidessus pour la transformation d'un intermédiaire de formule VII en un produit de cette invention. On peut facilement obtenir les produits de départ 10 de formule II en utilisant des modes opératoires reconnus dans la technique; voir par exemple Synthesis, page 216

( 1979) et J Org Chem, 44: 3967 ( 1979).

On peut obtenir les produits de départ de formule IV en faisant d'abord réagir un composé de formule 15

XII

R 5,R 7

C=C -CO Oalkyle, R 6 avec un composé de formule XIII alkyle

C=N-OH

/ alkyle pour obtenir un composé de formule XIV alkyle R C=N-O-C CH-CO Oalkyle, alkyle R 6 ou bien en faisant réagir d'abord un composé de formule XII 35 avec un composé de formule XV alkyl-o

C=N-OH

S / alkyle pour obtenir un composé de formule XVI alkyl-O R R ,7 C=N-O-C CH-CO Oalkyle. alkyle 6 L'hydrolyse d'un composé de formule XIV ou XVI 15 donne un sel du composé correspondant, ayant pour formule XVII R R ,7

H 2 N-O-C-CH-COOH R 6

L'hydrolyse partielle d'un composé de formule XVI au moyen d'acide chlorhydrique donne un sel de formule XVIII 17

H Cl'H N-O-C CH-CO Oalkyle.

2 y R 6 Cette méthode est avantageuse si le groupement ester alkylique est un groupement protecteur convenable (Z 3). 30 Avant de pouvoir ajouter un groupement protecteur de la fonction carboxyle (Z 3) à un composé de formule XVII, il faut d'abord protéger le groupement amine en utilisant des techniques classiques On peut ensuite ajouter le groupement protecteur (Z 3) de la fonction carboxyle, et éliminer le groupement protecteur de la fonction amine pour

obtenir le produit de départ correspondant de formule IV.

Ou bien, on peut faire réagir un composé de formule XIII ou XV avec un composé de formule

255 1750

XIX ,7

Z 4-C C-CO Oalkyle.

4 l

R 6 R

56 8 dans laquelle Z 4 est un groupement labile tel que le chlore ou un radical para-toluènesulfonyle ou méthanesulfonyle, pour obtenir un composé de formule 10 xx alkyle R ( 7 C=N-O-C C-CO Oalkyle ou I l

/ R 6 R 8

alkyle 6 8

XXI

alkyl-O R R

\, 5 ,'7

C=N-O-C C-CO Oalkyle.

I l alkyle 6 8 Le traitement d'un composé de formule XX ou XXI de la manière décrite ci-dessus pour le traitement d'un composé de formule XIV donne le produit de départ correspondant de

formule IV.

Les exemples suivants constituent des formes de 25 réalisation spécifiques de cette invention.

EXEMPLE 1

Ester diphénylméthylique d'acide ( 3 S-trans)-l 3-lLl(t-butyloxy) carbonyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl-p-propanoique A) Acide Nphtaloyl-3-aminoxypropanoique On a versé goutte à goutte une solution de 29,6 ml ( 0,36 mole) de pyridine dans 25 ml de dioxanne sec dans une solution de 26,6 g ( 0,18 mole) d'anhydride phtalique et de ,5 g ( 0,18 mole) de chlorhydrate d'acide 3-aminoxypropanoique dans 100 ml de dioxanne sec On a mis le mélange 35 au reflux pendant 3 à 4 heures puis on l'a fait évaporer sous vide On a repris le résidu dans de l'eau froide et on l'a ajusté à p H 8 par addition de carbonate de sodium Apres extraction au chloroforme, on a acidifié la phase aqueuse à p H 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué puis on l'a de nouveau extraite plusieurs fois au chloroforme On a séché sur sulfate de calcium les couches organiques réunies puis on les a fait évaporer sous vide On a fait cristalliser le résidu dans de l'éthanol chaud, ce qui a donné 7,2 g du

composé du titre, point de fusion 128-139 C (décomposition).

B) Ester diphénylméthylique de l'acide N-phtaloyl-a-aminoxypropanoigue On a versé goutte à goutte une solution de 8,6 g ( 0,044 mole) de diphényldiazométhane fraîchement préparé dans 70 ml de dioxanne dans une solution de 9,5 g ( 0,04 mole) d'acide N-phtaloyl-e-amninoxypropanoique dans 30 ml de dioxanne à la température ambiante Apres avoir agité pendant une nuit 15 et concentré sous vide, on a dissous le résidu dans du chloroforme et on l'a lavé deux fois avec une solution de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau Par séchage sur sulfate de calcium, filtration, évaporation du solvant sous vide et agitation avec de l'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60 C), on a obtenu 15,0 g du composé du titre sous la forme de cristaux légèrement colorés en rose, point

de fusion 114-118 C.

C) Ester diphénylmêthylique de l'acide e-aminoxypropanoique On a dissous de l'ester diphénylméthylique d'acide 25 N-phtaloyl-e-aminoxypropanoique ( 16,1 g e 0,04 mole) dans

ml de dichlorométhane, et on a refroidi la solution à O OC.

On a ajouté goutte à goutte de l'hydrate d'hydrazine ( 3,5 ml; 0,072 mole) à O C, et on a continué l'agitation pendant 4 heures à la température ambiante On a séparé par filtration 30 sous vide le phtalhydrazide qui avait précipité, et on a concentré le filtrat sous vide On a dissous l'huile résiduelle dans de l'éther, on a séparé par filtration les impuretés insolubles et on a chassé à nouveau le solvant par distillation sous vide pour obtenir un rendement quantitatif 35 d'un sirop que l'on a utilisé directement dans l'étape suivante. D) Hydroxamate de O-l 2l(diphénylméthoxy)carbonylléthylll-aN-l(t-butyloxy)carbonyll-L-thréonine On a versé goutte à goutte une solution de 6,33 g ( 0,03 mole) de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec, dans une solution de 6,73 g ( 0,03 mole) 5 de N-a-l(t-butyloxy)carbonyll-Lthréonine, 4,71 g ( 0,03 mole) d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 8,33 g ( 0,03 mole) d'ester diphénylméthylique d'acide eamiinoxypropanoique dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec à 0-50 C On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante On a 10 séparé par filtration la dicyclohexylurée qui avait précipité et on a concentré le filtrat sous vide On a dissous l'huile résiduelle dans de l'acétate d'éthyle, on a séparé par filtration la dicyclohexylurée insoluble,-et on a lavé le filtrat cinq fois avec une solution de bicarbonate de 15 sodium à 5 %, une fois avec une solution aqueuse d'un tampon à p H 4 (citrate), puis avec de l'eau Par séchage sur sulfate de magnésium, puis filtration et évaporation sous vide, on a obtenu 12,4 g d'un résidu huileux On a dissous ce résidu huileux dans de l'acétonitrile et on l'a séché sur tamis a moléculaire ( 3 A) On a chassé le solvant sous vide et on a utilisé l'huile brute dans l'étape suivante sans aucune autre purification. E) Ester diphénylméthylique de l'acide ( 3 S-trans)-l 3-Ill(tbutyloxy)carbonyllaminol-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylloxyl25 Bpropanoique On a ajouté de la triphénylphosphine ( 7,58 g; 0,029 mole) à une solution de 12,41 g ( 0,026 mole) d'hydroxamate de O-l 2l(diphénylméthoxy)carbonyllêthyll-aN-l(t-butyloxy)carbonyll-L-thréonine dans 130 ml d'acétonitrile 30 sec On a ajouté goutte à goutte, à la température ambiante, une solution de 6,04 ml ( 0,043 mole) de triéthylamine et de 2,81 ml ( 0,029 mole) de tétrachlorure de carbone dans 13 ml

d'acétonitrile sec, et on a agité le mélange pendant une nuit.

On a chassé le solvant sous vide et on a dissous le résidu dans du chloroforme, on l'a lavé deux fois avec une solution aqueuse d'un tampon à p H 4 (citrate), on l'a séché sur sulfate-de magnésium, on l'a filtré et on l'a fait évaporer sous vide On a chromatographié le résidu sur gel de silice,

2 51750

en éluant avec un mélange 2:1 d'éther et d'acétate d'éthyle.

* On a rassemblé et on a concentré sous vide les fractions qui ne contenaient pas d'oxyde de triphênylphosphine, et on les a purifiées par une seconde chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange 3:1 de toluène et d'éther Par évaporation des fractions appropriées, on a obtenu 4,6 g du

composé du titre sous la forme d'une huile très visqueuse.

EXEMPLE 2

1 de sodium de l'acide l 3 S-L 3 c(Z),4 ell-3-ll( 2-amino-4thiazolyl) (méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1azétidinyljoxyl-e-propanoique A) Trifluoracétate d'acide ( 3 S-trans)-lE( 3-amino-4-méthyl-2oxo-1azétidinyl)oxyl propanoique On a dissous de l'ester diphénylméthylique d'acide ( 3 S-trans)-l 3-llE(t-butyloxy)carbonyllaminol-4-méthyl-2-oxo1azétidinyljoxyl-3-propanoique ( 3,66 g; 8,05 mmoles); voir l'Exemple 1 E) dans une solution de 1,6 ml ( 1,47 mmole) d'anisole dans 16 ml d'acide trifluoracétique à 10 C On a 20 fait évaporer le mélange sous vide (température du bain 0 à 5 C) 10 minutz lus tard, et on a agité le résidu avec de l'éther sec On a séparé la couche organique du produit semi-solide, que l'on a séchée sous vide sur de l'anhydride

phosphorique, ce qui a donné 1,17 g du composé du titre.

B) el de sodium de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 t 1 l-ll 3-ll( 2-amino4thiazolyl)(méthoxyimino)acetyllaminol-4-méthyl-2-oxo1azétidinlloxylEpropano que On a ajouté du N-méthyl-Ntriméthylsilyltrifluoracéta ide ( 0,93 ml; 5,04 moles) à une suspension de 0,48 g 30 ( 1,59 mmole) de trifluoracetate d'acide ( 3 S-trans)-l( 3. amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxyl-e-propanoique dans 6 ml d'un mélange 1:1 d'acétonitrile et de tétrahydrofuranne sec à O C, et on a continué l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante Apres avoir éliminé les solvants sous 35 vide, on a dissous le résidu huileux dans 5 ml de tétranydrofuranne sec puis on l'a ajouté à un mélange de 0, 51 g ( 1,59 minole) d'ester de 1-hydroxybenzotriazole d'acide (Z)-2aminoa-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique sec dans 5 ml de têtrahydrofuranne sec, à O C Après avoir agité pendant une nuit et fait évaporer sous vide, on a repris le résidu dans de l'éther, on a ajouté 1 ml de méthanol, puis un mélange de glace et d'eau froide, et on a ajusté le p H du mélange à

6,5 en lui ajoutant une solution de bicarbonate de sodium.

On a séparé la couche aqueuse, on l'a lavée avec un supplément d'éther puis on l'a lyophilisée Par chromatographie en phase inverse sur résine "HP-20 " en utilisant l'eau comme 10 éluant, et lyophilisation des fractions correspondantes, on a obtenu 210 mg du composé du titre, point de fusion supérieur

à 100 C, décomposition.

EXEMPLE 3

Sel de sodium de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 Bll-ll 3-ll( 2-amino-415 thiazolyl) El ( 1-carboxy-1-méthyléthoxy)iminolacétyl laminol-4méthyl-2oxo-l-azétidinylloxyl-e-propanolque On a ajouté du N-méthyl-Ntriméthylsilyltrifluoracétamide ( 1,11 ml; 6,02 mmoles) à une suspension de 0,57 g ( 1,9 mmole) de trifluoracétate d'acide ( 3 S-trans)-l ( 3amirnc20 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxyl-0-propanoique dans 6 ml d'un

mélange 1:1 d'acétonitrile et de tétrahydrofuranne secs à O C.

Après avoir agité pendant 30 minutes à la température ambiante, on a chassé les solvants par distillation sous vide On a dissous ie résidu huileux dans 5 ml de tétrahydro25 furanne sec puis on l'a ajouté, à la température ambiante, à un mélange réactionnel de 0,84 g ( 1,9 mmole) d'acide (Z)-2amino-a-l( 1-diphénylméthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy) imino4thiazoleacétique, 0,3 g ( 1,9 mmole) de 1-hydroxybenzotriazole et 0,39 g ( 1,9 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide 30 dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec, que l'on avait agité au préalable pendant deux heures à 50 C On a continué l'agitation pendant 3 heures à la température ambiante, on a séparé le précipité par filtration et on a éliminé le solvant sous vide On a repris le résidu dans de l'éther, on a ajouté 35 1 ml de méthanol, puis un mélange de glace et d'eau froide, et on a ajusté le p H du mélange à 6,5 en lui ajoutant une solutioh de bicarbonate de sodium On a séparé la couche aqueuse et on l'a lyophilisée, et on a chromatographié le sel de sodium d'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 Jll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)l( 1-diphénylméthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy) iminolacétyllamino J-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl-3-propanoique résultant sur résine "HP-20 ", en éluant avec un mélange d'eau et d'acétone La lyophilisation des fractions appropriées a donné une poudre incolore que l'on a ajoutée à un mélange froid, à 100 C, de 3,8 ml d'acide trifluoracétique et de 0,38 ml d'anisole Après avoir agité à la température ambiante 10 pendant 30 minutes, on a chassé le solvant par distillation sous vide On a ajouté de l'éther et de l'eau glacée, et on a ajusté immédiatement le p H du mélange à 6,5 en lui ajoutant une solution de bicarbonate de sodium Après lyophilisation de la couche aqueuse séparée, on a purifié le composé brut du 15 titre par chromatographie en phase inverse sur résine "HP-20 ", en éluant avec de l'eau Par lyophilisation des fractions appropriées, on a obtenu 0,29 g d'un solide incolore qui se décomposait à plus de 1100 C.

EXEMPLE 4

Ester méthylique de l'acide ( 3 S-trans)-ll 3-ll(phénylméthoxy) carbonyllaminol-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylloxyl-epropanoique A) Chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide g-aminoxypropanoique On a versé goutte à goutte et lentement une solution de 37,9 g ( 0,44 mole) d'acrylate de méthyle dans ml de dioxanne sec dans un mélange de 41,3 g ( 0,4 mole) d'éthylacétohydroxamate et de 2,2 g ( 0,04 mole) de méthylate de sodium dans 400 ml de dioxanne sec à 20 'C On a agité le 30 mélange pendant 5 heures à la température ambiante puis on.l'a concentre sous vide On a repris le liquide résiduel dans de l'éther sec, on l'a filtré et on l'a fractionne sous vide On a recueilli la fraction dont le point d'ébullition était de 100 à 1150 C sous 16 mm de mercure, et elle a donné 53,6 g de substance On a dissous 18,9 g ( 0,10 mole) de cette substance dans 20 ml de dioxanne sec, on a ajouté 1,8 ml ( 0,1 mole) d'eau, et on a saturé le mélange d'acide chlorhydrique gazeux en refroidissant légèrement On a fait évaporer la solution limpide sous vide, et on a fait cristalliser l'huile résiduelle après lui avoir ajouté de l'isopropanol, en la refroidissant ( 10 C) On a ajouté de l'éther refroidi dans 5 la glace, en agitant, et on a recueilli par filtration sous vide les cristaux incolores et hygroscopiques, et on les a séchés sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a

donné 12 g du composé du titre.

B) Hydroxamate de O-l 2-(méthoxycarbonyl)éthyll-a-N-lE(phényl10 méthoxy) carbonyll-L-thréonine On a versé goutte à goutte une solution de 5,07 g ( 0,02 mole) de l(phénylméthoxy)carbonyll-L-thréonine dans ml d'eau, dans une solution de 4,67 g ( 0,03 mole) de chlorhydrate de méthyl-gaminoxypropionate, et on a ajusté le 15 p H de cette solution à 4-5 par addition simultanée de soude 2 N En réglant le p H à 4-5, on a ajouté une solution de 4,22 g ( 0,022 mole) de chlorhydrate de N-éthyl-N'-( 3diméthylaminopropyl)carbodiimide dans 5 ml d'eau, et on a continué l'agitation pendant 3 heures On a extrait le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle et on a lavé la couche organique successivement avec de l'acide citrique 1 N, du bicarbonate de sodium 5 N et de l'eau, puis on l'a séchée sur sulfate de calcium Par filtration et élimination du solvant sous vide, on a obtenu un produit incolore cireux. 25 C) Ester méthylique de l'acide ( 3 S-trans)-Ll 3-ll(Ephénylméthoxy)carbonyllaminol4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl-epropanoique On a préparé le composé du titre à partir de 4,95 g ( 14 mmoles) d'hydroxamate de O-l 2(méthoxycarbonyl)30 éthyll-a-N-l(phénylméthoxy)carbonyll-L-thréonine, 4, 04 g ( 15,4 mmoles) de triphénylphosphine, 3,22 ml ( 23,1 mmoles) de triéthylamine et 1,50 ml ( 15,5 mmoles) de tétrachlorure de carbone, en utilisant les mêmes conditions que dans l'Exemple 1 C Par chromatographie du produit brut de la réaction sur gel de silice (en éluant avec du toluène), on a obtenu une huile incolore et très visqueuse, avec un

rendement de 2,7 g.

EXEMPLE 5

Ester méthylique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 ell-3-ll( 2-amino-4thiazolyl) (méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1azétidinylloxyl-f-propanoique On a dissous 0,765 g ( 2,38 mmoles) d'ester méthylique d'acide ( 3 Strans)-ll 3-ll(phénylméthoxy)carbonyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1azétidinylloxyl-e-propanoique dans ml de diméthylformamide sec, et on a hydrogéné la solution en utilisant comme catalyseur 0,4 g de palladium 10 sur charbon ( 10 %) Au bout de 40 minutes, on a séparé le catalyseur par filtration et on a ajouté le filtratà une solution de 0,76 g ( 2,38 mmoles) d'ester de 1-hydroxybenzotriazole d'acide (Z)-2-amino-a(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique dans 10 ml de diméthylformamide sec On a agité le 15 mélange pendant une nuit à la température ambiante On a éliminé le solvant sous vide, on a repris le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on l'a filtré, on l'a lavé avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 % et on l'a séché sur sulfate de calcium Par filtration et évaporation sous vide, 20 on a obtenu un résidu qui se solidifiait par agitation avec de l'éther sec Rendement 0,46 g, point de fusion supérieur à

C, décomposition.

EXEMPLE 6

Ester méthylique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 Bl-ll 3-lE( 2-amino-425 thiazolyl)l( 1-carboxy-1-méthyléthoxy)iminolacétyllaminol-4méthyl-2-oxo-1azétidinylloxyl propanoique On a agité pendant 2 heures à 50 C de l'acide (Z)2-amino-a-l( 1-diphénylméthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy) iminol4thiazoleacétique ( 1,05 g; 2,38 mmoles), 0,37 g ( 2,38 mmoles) de 1hydroxybenzotriazole et 0,49 g ( 2,38 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml de diméthylformamide sec, pendant 2 heures à 50 C, et on a séparé le précipité par

filtration sous vide.

On a hydrogéné de l'ester méthylique d'acide ( 3535 trans)-ll 3lll(phénylméthoxy)carbonyllaminol-4-méthyl-2-o Xo-1azétidinylloxyl-propanolque ( 0,765 g; 2,38 mmoles; voir l'Exemple 4) dans 15 ml de diméthylformamide sec en présence de 0,4 g de palladium sur charbon ( 10 %) comme catalyseur ( 40 minutes environ) On a rassemblé les deux filtrats et on

les a agités pendant une nuit à la température ambiante.

Après avoir éliminé le solvant sous vide, on a repris le 5 résidu dans de l'acétate d'éthyle, on l'a filtré, on l'a lavé avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 % et on l'a séché sur sulfate de calcium Par filtration et évaporation sous vide, on a obtenu 1,3 g d'ester méthylique d'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 fll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)l( 110 diphénylméthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy)iminolacétyllaminol-4méthyl-2-oxo1-azétidinylloxyl--propanoique brut, que l'on a purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle, ce qui a donné 0,96 g d'une

substance ayant un point de fusion supérieur à 55 C, avec 15 décomposition.

On a refroidi à 10 C une solution de 2,93 ml d'acide trifluoracétique et d'anisole ( 10:1), puis on l'a ajoutée à 0,83 g ( 1,33 mmole) de l'azétidine ci-dessus Apres avoir agité à O C pendant 15 minutes, on a éliminé le solvant 20 sous vide (température du bain 5 C) On a repris le résidu dans de l'éther et dans de l'eau glacée et on a ajusté le p H

à 6,5 par addition d'une solution de bicarbonate de sodium.

On a séparé la couche aqueuse, on l'a lavée à l'éther et on l'a lyophilisée On a purifié le sel brut par chromatographie 25 en phase inverse sur résine "HP-20 ", en éluant avec un mélange d'eau et d'acétone Par iyophilisation des fractions appropriées et agitation avec de l'éther sec, on a obtenu 0,395 g du composé du titre sous la forme d'un solide

incolore, décomposition à une température supérieure à 56 C.

Claims (10)

REVENDICATIONS

1 Composé de formule

R LR

_ 2 R 4

R 1-NH- C-R

i l

N-O -C-COOH,

xz t R 6 8 éventuellement sous la forme d'un ester ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, formule dans laquelle: R 1 est un radical acyle dérivant d'un acide carboxylique R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy 15 R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle, phényle substitué, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chainons, ou bien l'un de R 3 et R 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radicaloazide, halométhyle, dihalomethyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, -CH 2 X 1, carboxyle -S-X 2

0 'X

il 23, 3 -O-X 2, -A-C-NX 6 X 7, -O-C-X 4 ou -S-C-X 4; X 1 étant un radical

X 5 X 5

azide, amine, hydroxy, alcanoylamine phénylcarbonylamine, (phényl substitué)carbonylamine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano, -A-C-NX 6 X 7, S-X 2 ou -O-X 2; X 2 étant un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, (phényl substitué)alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle ou hétéroarylcarbonyle; l'un de X 3 et X étant un 35 atome d'hydrogène et l'autre étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 3 et X 4, pris avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, formant un radical cycloalkyle X 5 étant un radical formyle, alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, (amino substitué)carbonyle ou cyano; A étant -CH=CH, -(CH 2)n-' -CH 2-O-, -CH 2-NH ou -CH -S-CH; n étant égal à 0, 1 ou 2; et X 6 et X 7 étant identiques ou différents et étant chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien Xé étant un atome d'hydrogène et X 7 un radical amine, amine substitué, acylamine ou alcoxy, ou encore X 6 et X 7 pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, formant un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons; R 5 et R sont identiques ou différents et sont 6 chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical 15 hydroxy, alcoxy, alkylthio, alkyle, alkyle substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, (cycloalkyl)alkyle, (cycloalcényl)alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle ou (phényl substitué)alkyle, ou bien R 5 et R 6 forment ensemble un groupement de formule =CZ 1 Z 2;20 R est un atome d'hydrogène et R est un atome

7 8

d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoxy ou alcanoyloxy, ou bien R et R 8 forment ensemble un groupement de formule =CZ 1 Z 2 ou oxo (=O); et Z 1 et Z 2 sont identiques ou différents et sont 25 chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle

ou phényle substitué.

2 Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel R 2 est un atome d'hydrogène.

3 Composé selon la revendication 1 ou 2, dans la 30 formule duquel R 3 et R 4 sont chacun, indépendamment, un atome

d'hydrogène ou un radical alkyle.

4 Composé selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel R 3 et R sont chacun, indépendamment, un atome

d'hydrogène ou un radical méthyle.

5 Composé selon la revendication 1, 2, 3 ou 4, dans la formule duquel R 5, R 6, R 7 et R 8 sont chacun un atome d'hydrogène.

6 Composé selon l'une quelconque des revendications

2551750 33

1 à 5, dans la formule duquel R 1 est un radical de formule --C=N-O-Ri s HN H 2

et Ri est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 110 carboxy-lméthyléthyle, 2,2,2-trifluoréthyle ou 1-carboxycyclopropyle.

7 Composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 5, dans la formule duquel R 1 est un

radical de formule 15 _l-C=N-O-CH 3 H 2 N 8 Composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 5, dans la formule duquel R 1 est un

radical de formule

O CH

Il / 3

-C-C=N-O-C-COOH

Il 3

NEN, H 2 N

9 Composition à action thérapeutique, en particulier à action antibactérienne, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon l'une quelconque

des revendications 1 à 8.