JPS6084263A - ３‐アシルアミノ‐２‐オキソ‐１‐アゼチジニル‐β‐オキシプロピオネート類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 訳卆、１１ゆ則勿−顆 本発明（Ｊ３−アシルアミノ−２−才キソー１−アゼチ
ノニルーβーオギソプロピオネー　ト類、更に３Ｙシ＜
は、１位に式 ％式％ の置換基を何し、抗菌活性を呈する（３−アシルアミノ
）−２−アゼデジノン類並びにこれらのエステル類お，
ｊ；び塩類に関する。

光ｎｕｏ＋船【ζ蝮叫 本発明に係る」−述の新規化合物は下記式［Ｔｌで示さ
れろ。

Ｒ２Ｒ４ ｎ、、−Ｎｌｌ−Ｃ−Ｃ−Ｒ，ｎ５Ｒ？１　１　１　１ １−足代ＩＩ　ｌ　１において、および本明細書を通じ
て各種記号の定義ｉ−１以下の通りである。

Ｒ，ｉｄカルボン酸から誘導されるアシル、１え、（」
水素」；たはメトキン、 Ｒ３およびＲ１は同一もしくは異なって、それぞイ１水
素、アルギル クロアルキル、フェニル、置換フェニルあるしくＪ４　
、　５　、　（ｉちｌ，＜は７員複素環Ｊ１１；（以下
、１１Ｘと称す）、または旧とＲ．の一方は水素で、他
方（Ｊアット、ハ〔ｌメチル、ンハロメチル、トリハロ
メチル、アルコギンカルボニル、２−フェニルエチニル
、２−フェニルコーチニル、プＪルボキシル、ＣＨ２Ｘ
ｌ、ＥＸ．はアジド、アミノ（−　Ｎ　Ｔｌ　、）、ヒ
ト［１キン、アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル
アミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ、アルキル
スルボニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、（置換
フェニル）スルポニルオキシ、フェニル、置換フェニル
、ンアノ、 １ 一Δ−Ｃ　ＮＸＯＸ７、−Ｓ−Ｘ２または一〇−Ｘ２（
Δ，Ｘ２，ＸＯお，］；ひＸ７（：Ｊ後記と同音義）］
、ＳＸ２もしくｉＪニーｏ−ｘ２［Ｘ２はアルキル、置
換アルギル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルギ
ル、（置換フェニル）アルギル、アルカノイル、フェニ
ルアルカノイル、（置換フェニル）アルカノイル、フェ
ニルカルボニル、（置換フェニル）カルボニルまたはヘ
テロアリールカルボニル」、ｘ３　Ｘ３ １ −０−Ｃ−Ｘ，乙しくｉＪ’．　Ｓ　Ｃ　Ｘ４　［Ｘａ
と１ Ｘ５　Ｘ５ Ｘ４の一方（Ｊ水素で他方は水素またはアルキル、また
はＸ３およびＸ４はそれらが結合する炭素原子と合して
シクロアルギルを形成するもの、おにびＸ５はポルミル
、アルカノイル、フェニルカルボニル、（置換フェニル
）カルボニル、フェニルアルキルカルボニル、（置換フ
ェニル）アルキルカルボニル、カルポギンル、アルコキ
シカルボニル、ア１ ミノカルボニル（ＮＩＬ−Ｃ−）、（置換アミノ）カル
ボニル」＝た（Ｊンアノ（−Ｃ＝Ｎ）ｌ、また（」１ 一ＡーＣーＮＸｏＸ７「ΔｔＪ：　−　ｃ　ｏ　＝　ｃ
　ｒｉ−、−（ＣＩＬ）ｎ−（ｎｔＪ：、０　、ｌ　ま
　ノコｉ．Ｊ：　２　）、　ＣＨ　２　０−、−Ｃｌｌ
　２−ＮＩＴ　−　ま　ノこ（ま　Ｃｌ−Ｔ，−Ｓ−Ｃ
１１，、Ｘｎおよび×７は同一１．、Ｌ＜は異なってそ
れぞれ水、−／ヘ　アルニ）＝ル、フゴーニルムしくｔ
Ｊ置換フェニル、よたｌＪ：Ｘｏｉｊ水索で水素はアミ
ノ、置換アミノ、アソルアミノよノご（」）２ルコギン
、またｉ」Ｘ　ＩＩおよびＸ．、ｉＪそイ］，らか結合
４−る窒素原子と合して４，５。

６らしくは７Ｆｉ複素環基を形成オろもの］、Ｙえ，お
３ｊ二びｒｉ．　ｏ　ｉま同一もｔｙ　＜　ｉＪ！ｌ′
！！なって、それぞれ水素、ハロケン、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、）′ルギルチオ、アルキル、置換アルギル、
アルケニル、アルギニル、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケ
ニル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルア
ルギルらしくは（置換フェニル）アルギル、またｆ．ｊ
：　ｎ．とＲ１．ｌけ合してーＣ　７．　＋　Ｚ　２　
（Ｚ　＋およびＺ２は同一もしくＩＩ異なってそれぞれ
水素、アルギル、フェニルまた（」置換〕」−ニル）、
およびｎ　、ｆｊ：　／に累で、ｒｔ，、ｌＪ水水素ヒ
トじ１キノ、アルコギン、アルカノイルアミノもしくは
ハロゲン、またけＲ．、とＲ８は合して一ＣＺＩＺ，（
Ｚ，と７．　２　＋ｊ：　ｉｉζＩ記と同・ご義）また
はオキソ（−〇）である。

本発明のβーラクタムｌｉｒｉを説明°ケるのに用いる
７１種語句の定義を以］・に挙げろ。これらの定義は、
本明細；１１を通じて個別的にまた＋：ｌ：　、ｌり大
なる基の一部として使用オろ語句に適用される（但し、
特）Ｊｌｌ　ｒｆ場合において池に制御（Ｒされない場
合に限る）。

語句「アルキル−Ｉおにび「アルコキシ」とは、直鎖、
１九１；び分枝鎖基の両方を指体する。炭素数１〜１０
の基が好ましい。

語句「シクロアルギル」および「シクロアルケニル」と
は、炭素数３、４、５、６または７のンク「Ｊアルギル
およびシクロアルケニルを指体する。

語句「置換アルギル」とは、Ｉ＠もしくはそれ以−Ｉ−
〇）アンド、アミノ（−ＮＨ，）、ハロゲン、ヒドロＳ
１−ン、プノルポ゛キシ、ンアノ、アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボ′ニル、アルカノイルオキシ、アルコ
キン、フェニルオキシ、（置換）ｊｏ、ニル）オキシ、
ｎｘ−オキシ、メルカプト、アルキルヂす、フェニルチ
オ、（置換フェニル）チオ、アルギルスルフィニルまた
はアルキルスルホニル２１（で置換され）こアルニ）−
ルを指体オる。

語句「アルカノイル１、［アルケール−ｊお、ｊ−び「
アルキニル１とは、直ｎ′１お、及び分枝ｍ’ｉ　ｊ：
’：の両方を指体する。炭素数２〜１０のにＩ；が好ま
しい。

語句「ハロゲンＪＪＵよび「ハ〔１」とは弗素、塩素、
臭素お、ｌ；び沃素を指体する。

語句「保護されノコツノルポギノル−１とは、通常）酸
保護Ｊ１ｔてエステル化したカルボキシル、ｊｉｊ′；
を指体する。これらの猜は当該分野で周知である（例え
ば１９７９年３月１３日発行の米国特許第４１４４３３
３号参照）。好ましい保護されたカルボキシル基はベン
ジル、ベンズヒドリル、［〜ブヂルお、Ｊ＋びｐ−ニト
ロヘンシルエステルである。

語句［置換フェニル−１とは１．２または３個のアミノ
（−Ｎ　ｔｒ　２）、ハロケン、ヒドロＡ−ンル、トリ
フルオロメチル、アルギル（炭素数１〜４）、アルコギ
ン（炭素数１〜４）また（Ｊカルボキシル基で置換さイ
またフェニルを指体する。

語句［４，５，６もしくは７員複素環基（ｒｔＸとゼド
す）−１とは、１個もしくはそれ以−にの窒素、酸素よ
たは硫黄原子をｒＴする、置換お、１び非置換の芳香族
お、ｌ；び非芳香族ノ、（を指体する。置換基の具体例
（ｊ、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ、二１・
〔Ｊ、アミノ、ファン、トリフルオロメチル、炭素Ｖｉ
Ｉ〜４のアルギル、炭素数１〜４のアルコキノ、アルキ
ルスルホニル、フェニル、置換フェニル、２−フルフリ
リデンアミノ ベンジリデンアミノおよび置換アルギル基（置換３＋ｌ
；　ｌｊ炭素数１〜４）である。４．５．６もしくは７
員複索環」１（の１例は、ヘテロアリールＪ、（である
。

語句「ヘテロアリール」とは、芳香族の４．５．６ｔＪ
Ｌ　＜は７０複素環」スを指体する。ヘテ［１）′リー
ルＪルの具体例は、置換および非置換ピリジニル、フラ
ニール、ピロリル、チェニル、１．２，３１、リアゾリ
ル、１，２．４−）リアゾリル、イミダゾリル、デアゾ
リル、デアジアゾリル、ピリミジニル、オキザゾリル、
トリアジニルおよびテトラゾリルである。非芳香族複素
環」１ｔ（即し、完全または部分飽和複素環Ｊ、ｌ、）
の具体例は、置換１’；　、１：び非置換アゼチニル、
オキセタニル、チェタニル、ピペリノニル、ピペラジニ
ル、イミダゾリジニル、オギサゾリジニル、ピロリジニ
ル、テトラヒト【１ピリミン＝ル、ジヒドロチア′プリ
ルおよびヘギ→Ｊ゛ヒト「Ｊアゼピニルである。置換４
．５．６らしくは７ｄ複索ｆ１πＪ古の具体例（Ｊ、１
−）′ルキシー３−アゼチーニール、２−オキソ−Ｉ−
イミダゾリジル、３−アルギルスルホニル−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル、３−ベンジルイミノ−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル、３−アルキル−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル、３−フェニル（または置換
フェニル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−
ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−（
２−アミノエチル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル、３−アミノ−２−オキソ−ｌ−イミダゾリジニル、
３−［（アルキルスルホニル）アミノコ−２−才ギソー
　１−イミダゾリノニル、３−１：２−［（アルコキン
カルボニル）アミノコニアルコ−２−オギソー１−＝イ
ミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−
才キソー３−オギザゾリジニル、４−ヒドロギシー〇−
メチルー＝２−ピリミジニル、２−才キソー１−へキザ
ヒ１ζロアゼピニル、２−オキソ−３−ピロリノニル、
２−才キソー３−テトラヒドロフラニル、２．３−ンオ
ギソー１〜ピペラジニル、２．５−ジオキ゛へ−１−ピ
ペラジニル、４−アルキル−２゜３−ジオキソルｌ−ピ
ペラジニル、および４−フェニル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジニルである。

語句「置換アミノ」とは、式：　ＮＹＩＹｔ　（ｙ＋け
水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルア
ルキル お、１；びＹ，ｉＪアルギル、フェニル、置換フェニル
、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルギル、ヒト
しノギノ、シアノ、アルコキシ、フェニルアルコキノよ
／−＋Ｊアミノ（−Ｎｒｒ，）である）の基を指体する
１。

、４ 語句［アノル１とはＹ丁機酸（即ちカルボン酸）からヒ
ドロギンルノ１１、を除去して誘導されろ全ての有機Ｊ
１１；を指体′４°ろ。勿論、一定のアシル基が選択さ
れるが、この選択（Ｊ本発明の技術的範囲を制限すると
見ろへきではない。アシル基の具体例は、βーラクタム
抗生物ｆｆ（６−７ミノペニンラン酸お、）こび誘導体
・１１シびに７−アミツセフアロスボラン酸お、１：び
誘導体を包含）をアシル化′４゛るのに従来より使用さ
れているアンル」ルである（例えばフリン杆ｒｃａｐｈ
ａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｐｃｎｉｃｉｌｌｉｎ
ｓＪ　（アカデミツク・プレス、１９７２午）、１９７
８年Ｉｎ月１０１１出版の西独国特許公開公報第２７１
６６７７号、１９７８年１２月１１日出版のベルギー特
許第８（ｉ７９９４号、１９７９年５月１３発行の米国
特許第４１５２４３２号、１９７６年７月２７１１発行
の米国特許第３９７１７７８号、１９７９年１０月２３
［」発行の米国特許第４１７２１９９何、および＋　９
７／Ｉ年３月２７目発行の英国性３′１第１３　４　８
　８　９　４号参照）。これらの各種アシル基を記載す
る参照部分を参考としてここに導入する。

以下にアンル２Ｊ、のリストを挙げて、語句「アンル」
を更にｇ’ｆｔ，　＜例示するが、これににって該語句
が制限されろと考えるべきてはない。具体的なアンルｉ
．ｌ；　ｉＪ以上の通りである。

（ａ）式 ％式％ て示されろ脂肪族基 「式中、ＲａｌＪアルキル、シクロアルキル、アルコギ
ン、アルケニル、ンクロアルケニル、シクロへギザジェ
ニル、または置換アルギルム１，＜は置換アルケニル（
置換基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプ
ト、アルギルチオもしく（」シアノメチルチオから選ば
れろ置換基（個ないしそれ以−に）である］ （ｂ）式・ て示されろ炭素環式芳香族基 「式中、ｎ（」０、１、２′上たは３、Ｒｈ，Ｒｃおよ
びＩＮ（１　＋Ｊそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒ
ト［ｌ二１−ンル、ニー１・口、アミノ、シアノ、ｌ−
リフルオ【１メチル、炭素数Ｉ〜４のアルキル、炭素１
ｉｋｌ〜４のアルコキシまたはアミツメデル、Ｒ．ｅは
アミノ、ヒト〔！ギンル、カルボキシル塩、保護され）
こプＪルボ；）−ンル、ホルミルオキソ、スフレホ塩、
スルホアミノ塩、アジド、ハ「ｌゲン、ヒドラジノ、ア
ルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは「（アル
ギル）チオギソメチル］チオである］好ましい炭素環式
芳香族アンルＶ，は、（　１’ｊｃ　ｉｊ好Ｊｇ　ｌ，
　＜　＋Ｊカルボギソル塩また（ＪスルホＨ，’Ａ　）
、お、ｊ；び （ｒｔｃｉＪ好ましくはカルボキシル塩よ）こはスルホ
塩）で示されろ基を包含する。

（ｃ）式： ］ ％式％ ０　０ １１１１ ｆｌｒ−ＯＣＨ２−に−１Ｒｆ−８−ＣＴＴ、−Ｃ−０ １１ＩＩ 」：たｉＪｌ　ｒンｆ、−Ｃ−Ｃ−て示されろ複索玖；
′）′Ｊ・香放基 １式中、ｎ（」０．１．２またｆＪ、　３．１ＮＦ（」
窒素、酸素および硫黄原子の１．２．３よたは４個（好
上１．　＜　ｔＪ：　Ｉまた（」２個）を含む置換また
（」非置換５．６ムｌ、　＜　ｔＪ：　７　ｎ＋’Ｊ素
１３’、’ＨＪ、ｌ；で、ｎ　ｅ（ｊ：　ｌｌ’ｌ　Ｒ
己と同色義］ 複索環括の例として、チ上ニル、フリル、ピ［ｌすＪし
、ビリンール、ビリソ゛リル、ピラジニル、チアゾリル
、ピリミノゴール、チアノアゾリルおよびテトラゾリル
か挙げられろ。置換ＪＪ、の例として、ハＣｌゲン、ヒ
ト［Ｊキノル、二ｌ−ｏ、アミノ、保護さ相）こアミノ
、シアノ、トリフルオ〔１メチル、炭素数１〜４のアル
ギル、炭素数１〜４のアルコギン　よ　）こ（」 １ ｔＴＯＯｃ　ＣＦ■　ＣＨ７（ｌ　ＣＮＩＴ−で示さ１
已。

れる基が挙げられる。

好ましい複素環芳香族アンル基は、［が２−アミノ−４
−チアゾリル、２−アミノ−５−）＼ロー４−ヂアソリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１
，２，ｉ−チアジアゾール−３−イル、２−チェニル、
２−フラニルまたは６−アミノビリノン−２−イルであ
るｌ１ｉｉ記大（を包含４′ろ、。

（（ｊ）式。

て示ざイする［［（１−置換−２，３−ジオキソ−１−
ビペラノニル）カルボ二ノ１ハアミノ］アリールアセデ
ルＪ古 ［式中、Ｒｇは芳香族）ｉし て示されろ基のような炭素環式芳容ｊＩＪミ基およびＲ
「の定義の範囲に含まれる複素環芳香族′２工を包含）
、Ｒｈ１Ｊアルギル、置換アルキル（ハロゲン、シアノ
、二１・Ｉ′１１アミノちｌ、　＜　＋Ｊメルカプトか
ら選ばれるｌ’７１％　’ｌ！ｇ１個ないしそれ以上て
置換されたアル−１−ル）、アリールメチレンアミノ：
　−Ｎ＝ＣＩＩ−１已ｇ（ｎＩ！は前記と同息義）、ア
リールカルボニル１ アミノ：　−Ｎ＋ｒ−ｃ−Ｒｇ　（Ｒｇは前記と同位″
＆、）、また（Ｊアルギルカルボニルアミノである１好
ｊ：１．い「［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ビ
ペラノニル）カルボニル］アミノ］アリールアセチル２
１１．は、Ｒｂがエヂル、フェニルメチレンアミノよた
（」２−フリルメチレンアミノである基を包含する。

（ｅ）式 ％式％ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル「式
中、Ｒ，ｇｉＪ前記と同音義、Ｒ１は水素、アルギル、
シクロアルキル、アルギルアミノカルボ１ ニル、アリルルアミノカルボニルニーＣ−Ｎ１１−ｒＢ
　（ｎｇ　ｉＪ：ｉｊｆ記と同彦義）、または置換アル
ギル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト
、アルキルチオ、芳香族基（Ｒｇで表わされるようなｐ
ｒｐ　）、カルボキシル（その塩を含む）、アミド、ア
ルニ１↓）−ノカルポ′ニル、フェニルトメ）・ギンプ
Ｊルポニル、ジフェニルメトギシツノルボニル、ヒトロ
キシアルコギシポスフイニル、ジヒドロキシホスフィニ
ル、ヒドロキシ（フェニルメ）・ギン）ポスフイニルム
しく（」ジアルコギン７１；スフイニルから選ばれろ置
換店１個ないしそれ以」二で置換されたアルギル）であ
ろ］ 好ましい（置換オギシイミノ）アリールアセチル基は、
Ｒｇが２−アミノ−４−デアゾリルである基を包含し、
またＲ１がメチル、エヂル、カルボキシメチル、Ｉ−カ
ルボキシ−１−メヂルエヂル、２　、２　、２−１−リ
フルオロエチルまノこは１−カルボギンノクロプロピル
であるにｌ；ム好ましし）。

（「）式： ％式％ て示さイ１、ろ（アノルアミノ）アリールアセチル基古
し式中、Ｒｇ！Ｊ前記と同色氏、ｆｌ、ｉはて示されろ
基、アミノ、アルキルアミノ、（シアノアルギル）アミ
八　アミド、）フルキルアミド、（ソアノアルキル）ア
ミド、 Ｈ ＮＩＩ２　０ １１ −　Ｃｌ１−Ｃ１１，−Ｃ−ＮＩＩ−（、＋１３、で示
されろコルである１ 好ましい（アンルアミノ）アリールアセチル基はＲ１か
アミノまたはアミドである前記基を包含し、またＲｇが
フェニルまた（：１２−チェニルである基ム好」叫、い
、。

（ｇ）式・ ）１１ １’ｊＦ！　ＣｒＬ　ＣＨｔ で示される「［［３−置換−２−才キソー１−イミダゾ
リジニル］カルボニル］アミノ］アリールアセチル括 １式中、　ｒ工ｇは１）η記と同意義、Ｒｋは水素、ア
ルキルスルホニル、アリールメチレンアミノ・−Ｎ＝（
Ｅｌｌ−１１ｇ　（：［１ｇは前記と同意義）、ｊ） Ｇ−Ｔｌ　ｍ　（ＩＩ　ｍ　ｆＪ水素、アルキルもしく
は））ｒ７ノｊン；１′・川魚アルギル）、芳香族コ。

Ｉ；　（＋’＋ｉｊ記ｌ老ｇで示さイ１ろような基）、
アルギルまた（」置換アルギル（ハロ）ｆン、ンアへ二
１・口、アミツムしくはメルカプトから選げイ１．ろ置
換基１個ない（、それ以１−で置換されたアルギル）で
あろ］ 好」責、い（［３−置換−２−オキソ−１−イミダソリ
ジニル］カルボニル１アミノ］アリールアセチル括１１
、Ｒ，ｇかフェニルまたけ２−チェニルであろ１ｊｉｉ
記ｊ１１、を包含し、また１１ｋか水素、メチルスルボ
ニル、フェニルメチレンアミノ士た（」２−フリルメチ
レンアミノであるＪＩｊ；も好ましい。

語句「塩１および「塩類Ｊとは、無機おｊ；び有機塩基
とノーに１［ヨ成した塩Ｊ、（性基を指体Ａ゛ろ。かか
る塩と１７では、アンモニウム塩、ナｉ・リウノ、やカ
リウ１８などのアルカリ金属塩（これらが好ましい）、
カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、
有機塩基との塩（例えばノンクロヘキシルアミン塩、ヘ
ンザヂン塩、Ｎ−メヂル〜Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバ
ミン塩）、アルギニン、リノンなとのアミノ酸類との塩
が包含される。非毒性の医薬的に許容しうる塩が好まし
いが、他の塩も例えば生成物を１１１離または精製オろ
のに有用である。

かかる塩は通常の方法で、即Ｌ″）遊離酸形状の生成物
を該塩か溶解しない溶媒らしくｉｌｌ媒体、また（Ｊ水
中にて所望のカチオンを（−１与する１当ＦＡもしく（
」それ以」−の適当な塩基と反応させ、次いで凍１１’
ｉ乾燥で脱水するごとにより形成される。塩を水素］９
（のカ千オン交換樹脂（例えばＤｏｗ○Ｘ５０の如きポ
リスチレンスルポン酸樹脂）なとの不溶酸ま／ｊ１．Ｊ
水性酸で中和１７、有機溶剤（例えば酢酸エチル、ンク
ロロメタン等）て抽出することにより、遊離酸形状を得
ることができ、次いで要すれば別の塩を形成する。

Ｎｏ、２１２５７９４で公開の英国特３γ出願第８３２
０４９７に、β−ラクタム抗生物質並びに式：１ Ｅ式中、Ｒ１は水素またはアンル、Ｒ７は水素またはメ
トキノ、お、［；びＲ３，Ｒ４，Ｒ６およびＲ６は１ｊ
１１記と同意義］ の中間体お、１びその塩およびエステルが開示されてい
る、更に、この特許出願には式： ％式％ ［式中、Ａ１お、ＬびΔ、はアミノ保護基である］の中
間体ら開示されている。

本明細ノーを通じて記載されている１位に一０〜Ｃ−Ｃ
−ＣＯＯｒ−Ｔ　基のエステルを有する１ ｏＲａ β−ラクタｌ−，類は、本発明の不可欠部として意図さ
れている。エステルの具体例としては、アルキル、アル
ケニル、アルギニル、シクロアルキル、（シクロアルギ
ル）アルキル、ＲＸ−アルキル、トリアルキルンリルア
ルキル、モノ、ジもしくはトリハロアルギル、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシアルギル、カルボギシアルギル
、アルコギシヵルポ゛ニー月ノアルキル、ジフェニルメ
ト；１−ンカルホ゛ニルアル ルバモイルアルキル、ジアルキルカルバモイルアルキル
、インダニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアル
キル、（置換フェニル）アルギル、］Ｉ ＲＸ−カルボニー　ルア　）Ｉｉキル、−　Ｃ　Ｉ−１
　−　０　−　Ｃ　−　Ｙ。

Ｙ。

［Ｙｌは水素、アルギルまたはフェニル、およびＹ４は
水素、アルキル、シクロアルキル、（シフ「ノアルキル
）オニ１−ノ、フェニルもしくはアルニｌ二１−ソ、」
：ノこｌｊＹ，、とＹ４が合１，て−（ＣＩ＋２）２−
、−　（　Ｃ　Ｈ　２）３−、−　Ｃ　Ｉ　＝　Ｃ　Ｉ
−１−また（Ｊの」°．ステルが包含される。

加水分解１，うろエステル（Ｊ、生体内で加水分解１、
て出発カルボン酸をイτｊ与するエステルであって、こ
れらは出発カルボン酸の抗生物質活性を呈する。

非加水分解性エステル（生体内で出発カルボン酸に加水
分解しないエステル）は、本発明において中間体と１，
ての使用が意図され、これらの幾つかも抗生物質と１，
て作用する。

１位に　ｎ，、Ｒ７ １ −（１−Ｃ−Ｃ−　ＣＯＯＨ　置換基　（また１ Ｒ．　ｒｌ。

はそのエステルもしくは塩）および３位にアミノよノこ
（」アノル）２ミノｔｌ’ｊ換３Ｊ二を有オろβ−ラク
タム類は、少なくとも１つのキラル（ｃｌ＋ｉｒａｌ）
中心−炭素原子（βーラクタノ、核の３位の）を含有し
、こＡ１にアミノまた（Ｊアシルアミノ置換基が結合し
ている。本発明は」二連のβーラクタト類に指向するも
のであり、ここでβーラククノ、核の３位のギラル中心
の立体化学は、天然に生成するペニシリン類（例えばペ
ニシリンＧ）の６位の炭素原子に関する立体配置お、］
、び天然に生成′ケろセファマイシン類（例えばセファ
マイシン０）の７位の炭素原子に関する立体配置と同一
−ζある。

また、」−記βーラクタム類を存するラセミ混合物ら、
本発明の技術的範囲内に包含されろ。

式［Ｉ］のβ−ラクタム類並びにこれらの塩類は、一連
のグラノ、陰性菌」３よびグラノ、陽性菌に対して活性
を打４−る。これらの本発明化合物は、家畜（例えばイ
ヌ、ネコ、ウシ、ウマなど）お、］；びヒトのような哺
乳動物種の閑３′旧β染（尿管感染および呼吸器感染を
含む）を押えるための薬剤として使用することができる
。

哺乳動物の菌類による感染を押えるたぬ、その必要のあ
る哺乳動物に本発明化合物を約１．４〜３５０　ｍｇ／
　ｋｇ／口、好ましくは約１４〜１００ｍｇ／ｋｇ／ｎ
の投り量で投ノｊすることができる。本発明の新規β−
ラクタノ・類を使用するため、ペニシリン類およびセフ
ァ「１スポリン類を感染部位に分り、するのに？ｊｔ来
用いられているすべての投′ｊ方法を採用することがで
きる。これらの投与方法は経［ｉ的、静脈内、筋肉内投
り方法おにび座薬としての投ｊｊ方法を包含する。

本発明のβ−ラクタム類（」、式。

のアミノ酸から製造］゛ろことがてきろ。アミノ基を先
４゛通′ｊ：；の保護Ｊ、Ｉ；　（例えばｔ−ブトキソ
力ルホール、ヘンジルオキシ力ルボニル、０−ニトロフ
ェニールスルフェニル等）で保護して、式。

の化合物を得る。式［１１１１において、および本明細
書を通じて記号「Ａ１」とは、窒素保護基を指体する。

弐［■］の特定生成物の場合、保護基“Ａ１”として所
定のアノル基“Ｒ１”を使用し、これを反応連鎖の初期
に尋人することができる。

式［＋１１］のＮ−保護アミノ酸を、式ａ　Ｒ７ １ ｒ１２Ｎ　ＯＣＧ−ＣＯＯＺａ　［ＩＶ］１ Ｒａ　Ｔ（ｎ の化合物と反応させて、式： の化合物をｉ−１る。式［Ｖ］において、および本明細
ｆ）を通じて記号「Ｚ３」はカルボギンル保護乱を表わ
す。

式［Ｖ］の化合物のヒドロキシル基を脱＃１６可能基に
、例えばメタンスルホニルクロリド（以下、メタンスル
ホニルをＭｓと称す）などの通常の試藁を用いて変換４
゛ろ。

氏゛ Ｍｓ １　、、、、Ｉ？４ Ａ１　ＮＩＬ−ｅｌｌ−Ｃ−Ｒａ　Ｉｌｓ　ｎｑｒｌ、
、ｎ。

の完全ｔＪ゛保護された化合物を、塩Ｊｌ；（例えば炭
酸カリウノ＼）で処理して環化オろ。反応（」有機溶媒
（例えばアセトン）中、連流条件下で行うことが好まし
く、これによって式 ％式％ の化合物が得らイする。

これに代えて、先・１′ヒトｌ′Ｊキノル」１１．を脱
ｉ＃１２”Ｊ能基に倹換且−４゛に、式［〜ｌ］の化合
物のＪ１°１化を遂行オろことができる。式［Ｖ］の化
合物をトリフェニルポスフィンおよびジエチルアゾンカ
ルホギソレートまたは四塩化炭素で処理して、式［ｖＩ
　＋　］の化合物を得る。

弐［Ｖ］の化合物の閉環の−１−記両方法によって、■
工、およびＲ４置換基の立体化学の転化が起る。

式［ＶＩ＋］の化合物の３−アミノ置換３；ｌ；の脱保
護は、公知の方法で遂行することができろ。例えば保護
基がｔ−ブトキンカルボニルである場合、トリフルオ［
７酢酸を用いて）２ミノノ、（を脱保護オろことができ
る。保護基かベンジルカルボニルであるｌｊ、３合、接
触（例えばパラジウム／活性Ａｕ）水素添加を用いるこ
とができる。保護鳥（がＯ−ニド［７フエニルスルフエ
ニルの場合、ｐ−トルエンスルホン酸を１）−チオクレ
ゾールと組合せて使用することかできろ。保護された化
合物は式。

Ｒ。

Ｒ，ＲＩｌ　０ を（Ｔ　ｌ−１これ（」本発明化合物の製造の主要中間
体である。式［ＶｌｌＩｌ＋の化合物は本発明の不可欠
部を＋ｉ’、Ｉ成オろ。

周知のアシル化法を用いて、弐ｍｌ＋］の化合物を、（ ４ ｏ、Ｃ−Ｎ　−０−Ｃ−Ｃ−Ｃ−ＯＺ。

１１１ Ｒ６Ｒ６０ の対応化合物に変換４−ることかできろ。アシル化法の
具体例（」、カルボン酸（Ｒ，−０Ｈ）また（」そのカ
ルボン酸ハライドもしくＣＪ無水カルボン酸との反応を
包含する。カルボン酸との反応（」、ノック［）へキシ
ルカルボジイミドなどのカルボッイミドおｌ−びＮ−ヒ
ドロギソベンゾトリアゾールよたｔＪ：　Ｎ−−ヒトロ
ギシスクノンイミドなどの元の位置で反応性中間体を形
成しろろ物質の存在下で、最ム容易に進行する。アシル
ｊｊ：　（ｎ　、　）が反応性中間体（例ばアミノまた
はカルホギシル基）を含有する場合、先ずこれらの′α
能基を保護し、次いでアシル化反応を行い、最後に得ら
れる生成物を脱保護オろことが必要である。

カルボン酸Ｊ、（を脱保護し、次いて要すればエステル
化してＲ７が水素である式［ｒｌの所望生成物を得ろ。

式［Ｖｌ＋１の中間体を式［＋］の生成物に変換するの
に、他の方法が（ｒ効である。例えば、式［Ｖｌ＋、１
の化合物をＮ−メチル−Ｎ−トリメデルシリル−トリフ
ルオロアセトアミド ーｌ”　ｌ−リメチルノラノなどのノックと反応させて
Δ，′°およびＺ３”’　ｊ，＋ζを開裂し、対応オろ
３−１、リメヂルシリルアミノ化合物を得ることができ
、これを−に述の操作でアンル化オろことかできる。

Ｒ２がメトギンである式［１］の生成物は、式［ＶＩｌ
］の対応化合物から製造ずろことができる。

Ａ，がヘンンルオキシカルポ′ニルまたはベンジルカル
ボニルである式［Ｖｌ’ｌ］の化合物のアミド窒素をハ
ロゲン化（好ましくは塩素化）して、Ｃ，Ｅ　ｎ。

１　・ Ｃ−Ｎ−０−Ｃ−Ｃ−Ｃ−０７。

０　、　ｌ　ｌ　Ｉｌ ｌ）。■え．Ｉ　Ｏ の化合物を１−Ｉろ。アミドをＮ−塩素化する試薬４〕
５１−ひ操作（」、゛１１該分ｇ１！−て周知である。

試薬の具体例（Ｊ次亜塩素酸ｔ−ブチル、次亜塩素酸す
トリウノ、１〕よび塩素である。反応（ｊ有機溶媒（例
えばメタノ　ールなとの低級アルカノール）または二相
溶媒系（例えび水／塩化メチレン）中、硼酸すｌ・リウ
！、・１０水和物などの塩基の（ｊ（［下で行うことが
できる。反応（」低温で行うのが好ましい。

式［Ｘ］の化合物をメトギン化剤（例えばアルカリ金属
メトギン化剤ド反応させて、式：％式％ の化合物（Ｒ１とＲ４が同一・の場合また（Ｊ化合物［
Ｘ］がラセミ混合物である場合、そのエナンチオマーと
の混合物）をｆｒ：Ｉる。反応Ｃ」有機溶媒（例えばテ
トラヒドロフランなどの極性有機溶媒）中、低温で行う
ことができる。

また式［Ｖｌ＋］の化合物は、単一工程操作で式［ｘ１
］の化合物に変換することができる。″）シずメトギン
化剤を式［ＶＩ＋］の化合物と混合し、次いて反応混合
物にＮ−塩素化試薬を加える。

式［Ｘ＋］の化合物の式［Ｉ］の所望生成物への変換（
」、弐ｒ，Ｖｊｌ］の中間体の本発明生成物への変換に
説明しノこ操作を用いて遂行オろことができる。

式１−１１１の出発物質（Ｊ公知の操作で容易に得るこ
とができる。例えば、ｒｓｙｒ．ｔｈｅｓｉｓＪ　（２
　１　６頁、１９７９年）およびｒＪ．　Ｏｒｇ．　Ｃ
ｈｅｍ．Ｊ　（４　４　：３９６７、１９７９年）参照
。

式［１ｖ］の出発物質は、式 １１、Ｒ７ （　Ｉ Ｃ　＝　Ｃ−Ｃｏｏ−フルキ／ｌ，　［ＸＩ！］囃 ｎ の化合物を式。

アルギル ＼ Ｃ＝　Ｎ　−ＯＩＩ　［ＸＩｌ＋］ ／ アルギル の化合物と反応させて、式 ％式％ ［］ の化合物を？１．１ろか、また！Ｊ：［ＸＩ＋１の化合
物を式：アルギル−０ ＼ Ｃ＝　Ｎ−ＯＬＴ　［ＸＶ］ ／ アルギル の化合物と反応さ且て式： ％式％ の化合物を１１．）るごとにより、製品オろごとがてき
る。

式（ＸＩＶｉｌまたは［ＸＶＩ］の化合物を加水分解し
て、ｎ、　Ｒ７ １ Ｈ，Ｎ−，０−Ｃ−Ｃ１１−Ｃ０ＯＨ［Ｘｌｌｌ１］「 Ｒａ の対応化合物の塩を得る。式［ＸＶ＋］の化合物を１１
Ｃ夕で部分加水分解して、式 ％式％ の塩を得ろ。この方法は、アルキルエステル基が適当な
保護Ｊ１１、（Ｚ、）である場合にｆＴ刊である。

式ｒＸＶＩＩ＋］　ノ化合物にカルボ：ｌ’　ノル保ｉ
ｆ＆ｊ＋’；（Ｚ３）をイー１加しうる前に先ず通常の
方法でアミノ基を保護しなζノればならない。次にカル
ボキシル保護基（χ３）を（；Ｉ加し、アミノ保護基を
除去して式［ＩＶ］の対応出発物質を１１１ることかで
きる。

また、式［ＸｌＴｌ］または［ＸＶ］の化合物を式。

Ｒ５Ｒ？ １ ｚ、−ｃ　−ｃ−ｃｏｏ・アルキル　［Ｘｌ、Ｘ］１ Ｒａ　Ｒ− ［式中、Ｚ４は脱離可能な２１（（例えば塩素、ｐトル
エンスルホニルまた（Ｊメタンスルホニル）である１ の化合物と反応さ且て、式・ アルキル　ｎ、Ｒ７ ＼　１１ Ｃ−−Ｎ　−０−Ｃ−Ｃ−ＣＯＯ・アルキル／　１１ アルギル　ｎ。ｎｎ　［ｘｘ］ 上　ノこけ アルキル−ＯＲｌｎ、７ ＼　１１ アルキル　ｎ、　ｒｔＩｌ［ＸＸ１１ の化合物を得ろごとかてきろ。式［ＸＩＶｌの化合物の
処理で説明した方法で、式［ＸＸ］またｉＪｌ［ＸＸｌ
］の化合物を処理して、式１１ＶＩの対応出発物質を得
ろ。

次に挙げろ実施例（」本発明の１、′ｊ別な具体例であ
る。

実施例Ｉ （３Ｓ　−、ｌ−ランス）−［３−［［［Ｑ−ブヂルオ
ギン）カルボニル１アミノ］−４−メチル−２−オギソ
ー１−アゼヂンニール］オキシコーβ−プロピオン酸ジ
フェニルメヂルエステルの製造、− Δ）Ｎ−フタロイル−β−アミノオキシプロピオン酸 ２５ｍ！の乾燥ジオギザン中の２９．６ｍｊｉ！［０３
６モル）のピリジノの溶液を、Ｉ’００ｍｆｌの乾燥ジ
オＡ−ザン中の２６．６ｇ（０，１８モル）の無水フタ
ル酸１３よび２５．５ｇ（０゜１８モル）のβ−アミノ
オキシブ「Ｊピオン酸・塩酸塩の溶液に滴下する混合物
を３〜４時間還流し、次いで減圧蒸発する。

残渣を冷水に溶か１７、炭酸ナトリウムを添加してｐｕ
８に、Ｊ、ｌ、］　％才ろ。クロロホルＪ・で抽出後、
水性相を苗塩酸てｒｌｌ１２に酸性化し、再度クロロホ
ルノ、てり、父日抽出する。集めた有機層をＣａ５Ｏ，
で乾燥１−１次いて減圧蒸発する。残渣を温エタノール
か１゛・晶出して、７’　、　２　ｇの標記化合物を１
−）る。融点１２８〜１３９°Ｃ（分解）。

Ｂ）Ｎ−フタロイル−β−アミノオキシプロピオン酸ジ
フェニルメチルエステル ７０ｍ！のジオキサン中の新たに調製した８、６ｇ（０
，、０４／１モル）のジフェニルジアゾメタンの溶液を
、３０ｍ！のジオキサン中の９．５ｇ（０，０／１モル
）のＮ−フタ〔１イル−β−アミノオオキプロピオン酸
の溶液に室温で滴下する。−夜撹拌お、及び減ｎ″、濃
縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、Ｎａ　Ｉｆ　ＣＯ
、＋溶液で２回洗い、次いで水洗する。Ｃａ５０４１−
で乾燥し、シ濾過し、溶媒を減圧蒸発し、石油エーテル
と」（に撹拌（沸点４０〜６０℃）シテ、１５．０ｇの
標記化合物をややピンク色の結晶で得ろ、、融点１１４
〜＋＋８°ｃ。

Ｏ）β−アミノオオキプロビオン酸シフゴロ；−ルメヂ
ルエステル Ｎ　フタロイル−β−アミノオキシプ【Ｊピオン酸ンフ
」°、二−ルメヂルコーステル１６．１ｇ（０，［１７
Ｉモル）を８０Ｊ’のジクロロメタンに溶解し、０℃に
冷却する。ヒドラジン水和物３．５ｍｊｉ！［０，０７
２モル）を０℃で滴下１２、室温で撹拌を４時間続（）
る。沈殿ｌ刀こフタルビドラシトを吸引除去し、戸液を
減圧濃縮する。残留油状物をエーテルに溶解し、不溶不
純物をシ戸去し、溶媒を再度減圧留去して、定量収率の
シ【７ツブを得、これを直接次工程に用いる。

Ｄ）０−［２−［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］
エヂル］−α−Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル
］−トレオニン・ヒドロキサメートＩＯＪの乾燥テトラ
ヒト〔１フラン中の６，３３ｇ（０，０３モル〕のジシ
クロヘキシルカルボジイミド（＋’）ＣＣ）の溶液を、
２００ｍＲ，の乾燥テトラヒドロフラン中の６．７３ｇ
（０，０３モル）のＮ−α−［（ｔ−ブチルオキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−トレ才二−ン、４．７１ｇ（０，０３
モル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ｈ
ＯＢＴ）および８゜３３ｇ（０，０３モル）のβ一つ２
ミノオキシプロピオン酸ジフエニルメチルエステルの溶
液に０〜５℃で滴下オろ。混合物を室温で一夜撹拌する
。沈殿したジシクロへギンルウレアを枦去し、ｒ液を減
圧濃縮ずろ。残留油状物を酢酸エチルに溶解し、不溶の
ジシクロへキシルウレアを一過で分離し、Ｔ液を５％Ｎ
ａＨＣＯ３溶液で５回、クエン酸塩緩衝水溶液（ｐｌ−
Ｔ　４　）で１回、次いで水で洗う。ＭｇＳＯ４」二で
乾燥後、濾過および減圧蒸発して１２．４ｇのＡ１１状
残渣を得る。油状残渣をアセトニトリルに溶解］２、モ
レキュラーシ−ブス（３人）−１−で乾燥する。溶媒を
減圧除去し、粗油状物を更に精製せずに次工程に用いろ
。

ｒｃ）（３Ｓ−トランス］−［３−［［［Ｑ−ブチルオ
キシ）カルボニル］アミノ］−４−メチル−２−オキソ
−１−アゼチジニル」オニ１−シ］−β−プロピオン酸
ジフェニルメチルエステル １３０ｍｆ！、の乾燥アセトニトリル中の１２．／ＩＩ
ｇ（０，０２６モル）の０−Ｉ２−［（ジフェニルメト
キシ）カルボニル］エチル］−α−Ｎ　−［（Ｌ−ブチ
ルオキシ）カルボニル］−Ｌ−１−レオニン・ヒドロキ
サメ−１・の溶液に、トリフェニルポスフィン７゜５８
ｇ（０，０２９モル）を加えろ。１３Ｊの乾燥アセトニ
トリル中の６．０４Ｊ（０，０４３モル）のトリエチル
アミンよｊよび２．８１ｍｉ、（０，０２９モル）の四
塩化炭素の溶液を室温で滴下し、混合物を一夜撹拌する
。溶媒を減圧除去し、残渣をり［１０ポルムに溶解し、
クエン酸塩緩衝水溶液（ｐＨ４）で２回洗い、Ｍｇ５Ｏ
，Ｊｉで乾燥し、シ濾過し、減圧蒸発する。残渣をシリ
カゲルにてエーテル／酢酸エチル（２：　ｌ　）で溶離
するクロマトグラフィーに付す。トリフェニルホスフイ
ンオキシドを含イｊ　ｌ、　ｒ、にい各画分を集め、減
圧濃縮１１、シリカゲルにてトルエン／エーテル（３：
Ｉ）で溶崗１１する第２のクロマトグラフィーで精製す
る。適切な両分を蒸発１．と４．６ｇの標記化合物を高
粘稠油状物で得る。

実施例２ ［３Ｓ−［３α（７，：）、／Ｉβ］］−３−［［（２
−アミノ−４−チ）″プリル）（メト；１−ソイミノ）
アセチル］アミノ１−４−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジニルコオギシ］−β−プロピオン酸す）・リウム
塩の製Ｊｆｉ　：　− Ａ）（３Ｓ−）ランス）−［（３−アミノ−４−メチル
−２−オキソ−１−アゼチジニル）オキシ］−β−プロ
ピオン酸トリフルオロアセテート塩（３Ｓ　−１−ラン
ス）−［３−［［［（Ｌ−ブチルオキシ）プＪルポニー
ル］アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１−アゼデシ
ニル）オキシ〕−β−プロピオン酸ジフェニルメチルエ
ステル（３，６６ｇ、８．０５ミリモル、実施例ＩＥ参
照）を、Ｉ　６Ｊのトリフルオ「Ｊ酢酸中の１．６ｍｊ
！（］　、４７ミリモル）ノアニソールの溶液に一１０
℃で溶解する３、１０分後に混合物を減圧蒸発（浴温０
〜５℃）し、残渣を乾燥エチル七ノらに撹拌する。有機
層を？１′固体生成物から分１１１ｋ　Ｉ、、Ｐ９Ｏｒ
＋、ｌ−テ減圧乾燥しテ１　、　Ｉ　７　％）　１４：
’。

泥化合物を往１ろ。

＋１）　［３Ｓ−［３α（７，）、／Ｉβ］］−［［３
−［［（２−）２ミノ−４−チアゾリル）（メ）・キン
イミノ）アセチル］アミノ］−４−メヂルー２−オキ′
ハ用−アゼチジエル］オキシドβ−プロピオン酸すトリ
ウム塩 ＧＪの乾燥アセトニトリル／テトラヒドロフラン（ｌ：
Ｉ）中ノ０．４８ｇ（＋　、５９　ミＩＪモル）＋７）
（３Ｓ−トランス）づ（３−アミノ−４−メチル−２−
オキソ−１−アゼデシニル）オキシ］−β−ブ【１ピオ
ン酸トリフルオロアセテート塩の懸濁液に、Ｎ−メヂル
ーＮ−トリメデルシリルトリフルオロアセトアミド ０℃で加え、室温で撹拌を３０分間続ける。溶媒を減圧
除去後、油状残渣を５Ｊの乾燥テトラヒドロフランに溶
解し、次いでこれを、５Ｊの乾燥テトラヒト〔ｌフラン
中の０．５　１ｇ（１　、５　９ミリモル）の乾燥（Ｚ
）−２−アミ・ノーα−（メトキシイミノ）−４−デア
ゾール酢酸・１−ヒドロキシベンゾ）・リアゾールエス
テルの混合物に０℃で加えろ。−夜撹拌お３にび誠圧熟
発後、残渣をエーテルに溶かし、ＩＪのメタノール、次
いで水冷水を加え、Ｎａｐ（Ｃｏ３溶液を加えて混合物
のｌ）Ｔ（を６。

５に調整する。水性層を分離し、別途エーテルで洗い、
次いで凍結乾燥する。Ｔ−Ｉ　Ｐ　−　２　０樹脂にて
溶力１ｆりとして水を用いる逆相クロマトグラフィーを
行い、対応才ろ画分を凍結乾燥して２］Ｏｍｇの標記化
合物を得る。融点＞１００℃（分解）。

実施例３ ［３　Ｓ　−　［３α（Ｚ）、、１β］］−３　−　［
［３　＝　［［（２　−アミノ−４−デアゾリル）［（
Ｉ−カルボキシ−１−メヂルエトキシ）イミノコアセヂ
ルｊアミノコー４ーメヂル−２＝オキソ−１−アゼチジ
ニルコオキシｌ−β−プ「Ｊピオン酸すトリウム塩の製
造−ｆｌＪの乾燥アセトニトリル／テｌ−ラヒトロフラ
ン（１・１）中の０．５７ｇ（１．９ミリモル）の（３
Ｓトリンス）、、４（３−アミノ−４−メチル−２オギ
ソ−　１−アゼチジニル）オキシ］ーβープロピオン酸
・トリフル才［Ｊアセテ−１・塩の懸濁液に、Ｎ　メ千
ルーＮ　−　１−リメチルシリルトリフルオロアセトア
ミｌ”（１．ＩＩｍｉ．、６　０２ミリモル）を０℃で
加えろ。室温で３０分間撹拌後、溶媒を減用留ノ（−ろ
。油状残渣を５Ｊの乾燥テ）・ラヒトＵ７フランに溶解
１２、次いで、ごれを室温で、１０ｍ！の乾燥テトラヒ
ト【１フラン中の０．８４ｇ（Ｉ。

９ミリモル）の（７．）　２−アミノ−α−１−（＋ー
ンーノエニルメト二１ーシヲノルポ゛ニル−１−メヂル
ゴ．トキン）イミノ−４−ヂアゾ〜ル酢酸、０．３ｇ（
１．９ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
および０．３９ｇ（１．９ミリモル）のノシクロへギシ
ル力ルホジイミドの予め５０℃で２　１１．’ｊ　間撹
拌１。

た反応混合物に加えろ。撹拌を室温で３時間続け、／１
・Ｗシ勃ｎ７：、Ｌａ：１１１’ｔＬ４Ｍｒｆー：ｄＶ
Ｖｈ＋−Ｊ−’ｙ　Ｅ１４ｍ？．、、−−チルに溶かし
、ＩＪ，のメタノール、次いで水冷水を加え、Ｎ　ａ　
Ｈ　Ｃ　Ｏ　ｓ溶液を加えて混合物のｐＨを６，５に調
°１１％ずろ。水性層を分離し、凍結乾燥し、得られる
［３ｓ−［３α（７．）、４β］］〜［［３−４．［（
２−アミノ−４−デアゾリル）［（１−ジフエニールメ
トキシプノルポ゛二ｌレー１−メヂル工）・キノ）イミ
ノ］アセアル］アミノ］−４−メチル−２−オキソ−　
１−アゼチンニル１才ギシ１−βープロピオン酸ナトリ
ウノ＼塩をＩＩＰ−２０樹脂にて１１　、　Ｏ　／アセ
トンで溶離オろクロマトグラフィーにイマ１ず。

１６　１．’ｌな画分を凍結乾燥して無色粉末を得、こ
れを３　８ｍ！のトリフルオ〔１酢酸お，ｌ；び０．３
８ｍＪｉ：のアニソ　ルの一１０℃冷混合物に加える。

室温で３０分間撹拌後、溶媒を減圧留去１−る。エーテ
ルおよび氷冷水を加え、直ちに、ＮａＨＣＯｚ溶液を加
えて混合物をＩＩＩＴ　６　、　５に調整する。分離し
た水性層を凍結乾燥後、１１１標記化合物をＩ−Ｉ　Ｉ
’−２　０樹脂にて水て溶離ずろ逆相夕【ｌマドグラフ
ィーにト１し精製する。適当な両分を凍結乾燥して、０
．２９ｇの無角固体を得る７これは〉＋１０℃７−分解
し　ノご。

実施例４ （３Ｓｌ・ランス）−［［３−［［（フェニルメトキノ
）カルボニル］アミノー１−４〜メチル−２−オキソー
Ｉ−アセチジニル］オキシ］−β−プロピオン酸メヂル
エスフ・ルの製ｊ告− Δ）β　アミノオキシブ［７ビオン酸メチルｊ”、スう
ル・塩酸塩 １００Ｊの乾燥ンオギザン中の３７．９＋！（０，１４
モル）のアクリル酸メチルの溶液を、４００ｍ！の１：
ｆ２大・１）ンオニ）＝→ノ゛ン弓１の／Ｉｉ　３ｇ（
０，４モル）の」−チルアセトヒト ０４モル）のすトリウムメトギノドの混合物に２０℃で
ゆっくりと滴下オろ。混合物を室温で５１１３間撹拌し
、次いで減圧濃縮する。残留液体を乾燥エーテルに溶か
１，、シ濾過し、減ｒＥ分別する。ｌａｐ，［１１００
〜１１５℃の両分を集め、５３　６ｇの物質を得ろ。こ
の物質１　８．９ｇ（０．１　０モル）を２０ｍ！の乾
燥シオギザンに溶解し、１．８Ｊ（０．１モル）の水を
加え、混合物を少し冷却しながら塩化水素酸ガスで飽和
にする。透明溶液を減圧蒸発し、残留油状物に冷却（−
１０℃）下イソプロパツールを添加して晶出せしめる。

撹拌しながら水冷エーテルを加え、吸ρ性の無色結晶を
吸引採取し、Ｐ，０５１−で減圧乾燥して、１２ｇの標
記化合物を１１する。

■３）　０−１　２−（メトギノカルポニル）エチル］
−α−Ｎ−［（フェニルメトキノ）カルボニル］−［７
−トレオニン・ヒト［ｌキザメ−ト １　５Ｊの水中の５．０　７ｇ　（０．０　２モル）の
１（フェニルメト二１−シ）プ））レボニル］−　１．
、　−　トレオニンを７１　、１’ｉ　７Ｆ！（０．０
　３モル）のメチル−βーアミノオ；）・ノブ（−ノピ
オネート・塩酸塩の溶液に滴下し、同時に２　Ｎ　−　
ＮａＯ　１１を加えて溶液のｐＨを４〜５に９周差オろ
。ｐ　Ｉ＋をコントロールがら、５ｍ！の水中の，Ｉ　
、２　２ｇ　（：０．０　２　２モル）のＮ−エチル−
Ｎ’−（３〜ツメチルアミノプロピル）カルボジイミド
・塩酸塩の溶液を加え、撹拌を３１１ｊＪ間続（］ろ。

反応混合物を６′１酸Ｊ−チルて抽１１１し、有機層を
ＩＮ−クエン酸、５　Ｎ　ＮａＨ　Ｃ　Ｏ　３および水
で連続して洗い、次０てＣ　ａ　Ｓ　Ｏ　ｔを乾（巣４
〜ろ。シ濾過および溶媒の法王除去により、ワ，，クス
状５τｌ（色生成物を得ろ。

ｃ）’　（３　Ｓ　−　１−ランス）づＣ　３−［［（
〕ｓニー　二Ａノメトギン）プＪルボニル１）２ミノ］
−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニル］オキシ
］〜βープロピオン酸メチル」′，ステル 出発物質として４．９５ｇ（１４ミリモル）の〇−１２
−（メトキソカルボニル）エチル］−α−Ｎ−１−（）
」−二−ルメトギノ）カルボニル− ・ヒトじｌギザメ−　１・、４．０４ｇ（＋５．／Ｉミ
リモル）のトリフェニルホスフィン、３．、２　２ｍ１
２　３　、　１Ｓｌモル）の１−リエチルアミンおよび
Ｉ　、５　０Ｊ（１５、５ミリモル）の四塩化炭素を用
い、実施例Ｉと同様な条（’ｌで標記化合物を製造オろ
。相反応生成物をノリカゲルにてり［１７トグラフイー
（トルエンで溶囲［）に（＝ｔ　Ｌ、無色高粘稠ＡＩｌ
状物を得る（収ｉｉｔ　２　、　７　ｇ）。

実施例５ ｒｎ　Ｍ　ｒｎ　−、　／ｒｔ　ＸＡ　／）　］］−９
−「「ｔつ−７きノー４−デアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチル］アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１
−アゼチジニルコオキシ］−β−プ（ｊピオン酸メチル
エステルの製造．− （３　Ｓ　−　トランス）−［Ｃ３−［［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチル−２−オキ
ソ−１−アゼチノニルコオキシ］ーβープロピオン酸メ
チルエステル０．７　０　５ｇ　（２．３　８モル）を
１５Ｊの乾燥ジメヂノい［；ルムアミ！・に溶解し、触
媒として０　４ｇのパラジウム／活性炭（１０％）で水
素添加する。４０分後触媒を枦去し、Ｉ液をＩＯ　ｍ　
ｆＬの乾＋；％＞ジメチルホルムアミド中の０．７６ｇ
（２、３８ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−（メ
１へ１−ノイミノ）−４−チアゾール酢酸・ｌ−ヒドロ
ギンベンゾトリアゾールエステルの溶液に加えろ。混合
物を周囲温度で一夜撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣
を酢酸エチルに溶かし、濾過し、５％Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　
０　３溶液で洗い、ＣａＳＯ４」二で乾燥する。濾過お
よび減圧蒸発して残渣を得、これを乾燥エーテルと共に
撹拌して固化せしめる。収量０。

４Ｇｇ、融点〉６０℃（分解）。

実施例６ ［３８−Ｉ３α（７，）、４β］］−［［３−［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）Ｆ（１−カルボギン−１−
メチルエトキシ）イミノ］アセチル］アミノド」−メチ
ル−２−オキソ−Ｉ−アゼヂンニル］オキシ］−β−プ
ロピオン酸メチルエステルの製迅、−１０Ｊの乾燥ジメ
チ月バ１：ルムアミＦ中の（７，）−２−アミノ−α−
しく１−ジフェニルメトギンカルボニル−１−メチルエ
トキシ）イミノ１−４−デアゾール酢酸１．０５ｇ（２
，３８ミリモル）、１−ヒｌｊ’　ｏ　＝ｌ−ノヘン゛
シトリア゛ゾール０．３７ｇ（２，３ｇミリモル）お、
］；びシンクロへギンル力ルポンイミド０．４９ｇ　（
２，３８ミリモル）を５０℃で２時間撹拌し、沈殿物を
吸引除去４ズ。

（３Ｓ−１−ランス）−［ｌ３−ＩＩ（フェニルメトギ
シ）プＪルボニル］アミノ］−４−メヂル−２−オキソ
−１−アゼデシニル］オキシ］−β−プロピオン酸メチ
ルエステル（０，７６５ｇ、２．３８ミリモル、実施例
４参照）をＩ　５Ｊの乾燥ジメチルホルムアミド中、触
媒として０　／Ｉｇのパラジウム／活性炭（１０％）の
存在下水素添加する（約４０分）。両シ戸液を集め、室
温で一夜撹拌する。溶媒を減圧除去後、残渣を酢酸エチ
ルに溶かし、シ濾過し、５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、
Ｃａ　Ｓ　Ｏ４Ｊ二で乾燥する。濾過お、］；び減減圧
光して、Ｉ　、３ｇの１＋１１　［３Ｓ−［３α（７，
）、４β］］−［［３−［［（２−アミノ−１−チアゾ
リル）［（＋−ジフェニルメトギシカルポニル−１−メ
チルエトキシ）イミノ］アセアル］アミノ］−４−メチ
ル−２−オキソ−１−アセヂノニル］オキシ］−β−プ
［ノビオン酸メチルエステルを７１，１、これをシリカ
ゲルにて酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーで精
製し、０．９６ｇの物質を得る。

融点〉５５°Ｃ（分解）。

２．９３Ｊのトリフルオロ酢酸／アニソール（１０・１
）の溶液を−ＩＯ℃に冷却し、次いでこれを０．８３ｇ
　（１，３３ミリモル）の」二記アゼデシンに加える。

０℃で１５分間撹拌後、溶媒を減圧除去する（浴温５°
Ｃ）。残渣をエーテルおよび氷冷水に溶かし、ＮａＴ−
Ｔ　ＣＯ３溶液を加えてｌ）Ｈ６、５に調整する。水性
層を分離ｊ７、エーテルで洗い、凍結乾燥４−ろ、、　
ｉ１１塩をＩｔ　＋）−２０樹脂にて水／アセトンて溶
用１４−るＪ層相クロマ）・グラフィーで精製する。

適゛ｌｊム゛両分を仲結乾燥し、乾燥」′−−−チルと
」（に撹拌して、０．３９５ｇの標記化合物を無色固体
で１１、Ｉる３１分解ｌ！！度〉５６°ｃ。

特６′］出願人　イー・アール・スクイブ・アント・ザ
ンズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 Ｒ７［也。 Ｒ＝ＮＩＩ−Ｃ−Ｃ−Ｒ３Ｒ６ｎ７ １　１　ＩＩ Ｒ，Ｒｎ ［式中、ｒｉｌｉｊカルボン酸から誘）９されるアシル
   、ＩＭＪ水素また（Ｊメトキシ、 ｎ　、および［え、＋Ｊ同一〇１．　＜　ＩＪ異なって
   、それぞＳ１水素、アルギル、アルケニル、）′ルギニ
   ル、シフじｌアル；）−ル、フェニル、置換フェニール
   あろい（」４．５．（ｉもしくは７Ｖ１複素環基、よた
   はＲ７とＲ４の一方（Ｊ水素で、他方はアジド、ハロメ
   チル、ジハロメヂル、トリハロメヂル、アルコキンカル
   ボニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチニル
   、カルボキシル、−ＣＩ−Ｔ、Ｘ、、−８−Ｘ、、Ｘ３
   　Ｘ３ １ −Ｏ−Ｘ　、、−０−Ｃ−Ｘ４、−５−ｃ−ｘ４また１ Ｘｌ、　Ｘ５ １（ （Ｊ−Δ−ＣＮＸＩＩＸ？ （Ｘ、はアジド、アミノ、ヒドロキシ、アルカノイルア
   ミノ、フェニルカルボニルアミノ、（置換フェニル）カ
   ルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、フェニル
   スルポニルオキシ、（置換フェニル）スルホニルオキシ
   、フェニル、置換フェニル、ソアノ、 １ 一Δ−Ｃ−Ｎ　Ｘ　ＯＸ　？、−５−Ｘ、または−〇−
   Ｘ７、Ｘ、ｌｊｌアルル、置換アルキル、フェニル、置
   換フェニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アル
   ギル、アルカノイル、フェニルアルカノイル、（置換）
   」°２ニル）アルカノイル、フェニルカルボ′ニル、（
   置換フェニル）カルボニルまたはへテロアリールカルボ
   ニル、Ｘ３とＸ４の一方は水素で他方は水素またはアル
   キル、またはＸ３およびＸ４はそれらかイ、１１合４゛
   ろ炭素原子と合ｊ２てシクロアルキルを形成４′るｂの
   、Ｘ５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル
   、（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルギルカル
   ボニル、（置換フェニル）アルキルプノフレポニル、ヲ
   ノルポ゛；１−シル、アルコ；１−ノヲＪルホニル、ア
   ミノカルボニル、（置換アミノ）カルボニルまたはソア
   ノ、Δは一〇　ＦＴ　＝　ＣＨ−１（ＣＩＴ　、）ｎ　
   −（ｎｉＪ：　Ｏ、１ま　）こｉＪ：　２　＞、−ＣＨ
   ２−０−１−Ｃ１１，−ＮＩＩ　−ま　ノこｉ；Ｉ：Ｃ
   Ｉ＋　２−５−ＣＨ２、Ｘ　ｎ　、１’；よびＸ’＋ｔ
   Ｊ同一もしく（」異なってそれぞれ水素、アルキル、フ
   ェニルもしくは置換フェニル、」：）こｉＪ：　Ｘｏは
   水素てＸ、バユアミノ、置換アミン、アシル）７ミノま
   た（Ｊアルコキン、またはＸ６およびＸ、、ｔＪそれら
   が結合する窒素原子と合して４，５゜６らしくは７員冷
   素環基を形成するもの）、Ｒ１およびＩえ８は同一もし
   くけ異なって、それぞれ水素、ハロゲン、ヒト「！キン
   、アルニに１−シ、アル；１＝ルヂオ、アル；１＝ル、
   ンＩ１１奥アルギルル、アルキニル、シクロアルキル、
   シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、（シ
   クロアルケニル）アルキル、フェニル、置換フェニル、
   フェニルアルギルもしく（ｊ（置換フェニル）アルギル
   、またはＲ，とＲ６１Ｊ合してーＣ　Ｚ　＋　Ｚ　２　
   （　Ｚ　ｌおよびＺ，は同一もしくは異なってそれぞれ
   水素、アルキル、フェニルまノコは置換フェニル）、お
   、ｊ、びＲ７ｉＪ水素て、ＲｎｉＪ水索、ヒドロキシ、
   アルコキン、アルカノイルオキソもしくはハロゲン、ま
   ゛たｉＪ：　ｎ−ｒとＲ８（」合してπＣ　７．　＋　
   ７．　２もしくｉ−１オキソ（−〇）である］ で示される化合物、また（Ｊその医薬的に８′１容しう
   るエステルらしくｉＪ塩。 ２Ｉシ．が水素である１１「ｆ項第１項記載の化合物。 ３　Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して水素また（」ア
   ルギルである前記第１項また（Ｊ第２項記載の化合物。 ４、ＩｌｚおよびＲ４かそれぞれ独立して水素またはメ
   チルである前記第１項または第２項記載の化合物。 ５、　Ｒｓ，　Ｒ’０．　Ｒ？およびＲ８がそれぞれ水
   素である前記第１項、第２項、第３項または第４項言ｚ
   誠の化合物。 ６１ｔ１が １ 一ＣーＣ＝Ｎー０−艮ｉ 、′ｂ 寿−］ ２Ｎ （Ｒｉはメチル、エチル、カルボギンメチル、１−カル
   ポギシ−Ｉ−メチルエチル、２，２．２−１−リフルオ
   ［１エチルま）こ（まｌ−プノルポ；１ーシンクロプロ
   ピル）であるＩｉｉｒ記第１項第１項５項のいずれか１
   −）に記載の化合物。 ７Ｒ１が １ ７シーＳ 載の化合物。 ８Ｒ１が である前記第１項乃至第５項のいずれか１つに記１１（
   ｋの化合物。