JPH05503290A - 新規２―スピロシクロプロピルセファロスポリンスルホン誘導体およびそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規２−スピロシクロプロピルセフ７０スポリンスルホン誘導体およ び該誘導体の製造法に関する。

発明の背景 気ＪＦ！　（ｅｍｐｈｙｓｅｍａ）は、慢性的な炎症により惹起される細気管支 （ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｅｓ）の周囲の空気スペースの異常且つ非可逆的な拡張で ある。それは、肺の肺胞壁（ａｌｖｓｏｌｓｒ　ｗａｌｌｓ）の破壊によっても 特徴付けられる。肺胞壁のダメージが増大するにつれ、肺はその弾性を失う。進 行性の症状としては、最小努力（ｍｉｎｉｍｘｌ　ｅｘｅｒｔｉｏｎ）時の息切 れ、頻繁な呼吸器系の感染症および慢性的な咳である。

気腫は、慢性的な肺の疾病（ｐｕ１ｍｏｎａｒ７　ｄｉｓｅａｓｅｓ）の一つと 考えられている。

酵素ヒト白血球エラスターゼ（ｈｕｍａｎ　Ｉ＊ｕｋｏｃｙｊｅ　ｅ！ａｓｊａ ｓｅ：ＨＬ　Ｅ）の結合組織成分エラスチン（ｅｌａｓｌｉｎ）に対する加水分 解作用が、肺気腫の原因と考えられている。

他のセリンプロテアーゼ類と同様に、エラスターゼは、酵素活性部位をブロック する阻害剤が強固に結合することにより、不活性化される。通常の条件下では、 人の血清中に存在する糖蛋白である、天然の阻害剤α１−抗トリプシンの作用に より、これら酵素による障害が防止されている。

煙草の煙により惹起される炎症は、大量の白血球エラスターゼを放出させ、その 結果上記二つの酵素のインバランスが生じると考えられている。こうして、存在 するＣ１−抗トリプシンの量が白血球エラスターゼを阻害するのに充分なもので はなくなる。その結果、過剰のエラスターゼが、肺のエラスチン繊維の表面に付 着し始める。

これが最終的には、気腫特有の肺のダメージに至る。

更に、煙草の煙の作用は、Ｃ１−抗トリプシンを不活性化させるように機能する ものと考えられている。また、Ｃ１−抗トリプシン欠乏は、遺伝的要因によって も惹起され得る。

セファロスポリン系薬剤は、病原性細菌により惹起される各種感染病の治療およ び予防に広く使用されている。

米国特許第４，５４７，３７１号は、ある種の置換セファロスポリンスルホン類 が強力なエラスターゼ阻害効果を示す事を開示している。米国特許第４，７１１ ．８８６号は、強力なエラスターゼ阻害剤であることが見出されたβ−ラクタム 誘導体を記載している。英国特許出願ＧＢ２，１９８，６４０Ａは、抗炎症およ び抗変性剤（ｘｎ＋ｉ−ｄｅｇｅｎｆｆｉｒＮｉｖｓ　ａｇｅｎｔ）として有用 なペニシリン誘導体に関するものである。ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、Ｖｏ　 １．３２２．１８８６年７月１０日のジエイ、ビー、ドハーティ−（Ｊ、Ｂ、Ｄ ｏｈｅ　ｒ　ｔ　ｙ）らによる論文は、セファロスポリン抗生物質が、ヒト白血 球エラスターゼを阻害するように修飾され得る旨記載している。

加えて、セファロスポリン誘導体の１．３−ダイポーラ−付加環化反応（１，３ −ｄｉｐｏｌｘｒ　ｃ７ｅｌｏａｄｄＮｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）の研究が 、ジエイ、ビトリツク（Ｊ、Ｐｉｔｌｉｋｌ　らによる「サイクロアディジョン 　リアクシフンズ　オブ　セファロスポリン　コンパウンダ　ＸＩ（“Ｃ７ｃｌ ｏａｄｄＨｉｏｎＲｅｘｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｃｅｐｈｘｌｏｓｐｏｒｉｎ　Ｃ ｏｍｐｏｕｎｄｓ　Ｘ　Ｉ　＝　）　Ｊなる論文、ジャーナル　オブ　ヘテロサ イクリック　ケミストリー（Ｊ、ＨＣｊｅｔｏｃ７ｃｌｉｃ　Ｃｂ！ｍ、）、２ ６．４６１　（１９８９）に記載されている。

発明の詳細な説明 本発明によれば、抗エラスターゼ活性を有する新規２−スピロシクロプロピルセ フ７０スポリンスルホン誘導体が提供される。かかる誘導体、即ちエラスターゼ 阻害剤は、炎症性症状、特にリウマチ性関節炎、変形性関節症（ｏｔｊｅｏｉＮ ｈｒｉｔｉｓ）、嚢胞性線維症（ｃ７ｓｔｉｃ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ）および気腫 の予防、抑制（ｃｏｎｔｒｏｌ）および治療に有用である。

より詳しくは、構造式（Ｉ）の２−スピロシクロプロピルセファロスポリンスル ホン誘導体が提供される。

一般式（１）中、Ｒは、ＯＲ６を示す。

ここで、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルケニル基；Ｃ１−６フルキ ニル基；Ｃ１−６アルカノイルＣ１−６アルキル基；Ｃ１−６フルカノイルオキ シＣ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基；Ｃ３−６シク ロアルキル基；ハロＣ１−６アルキル基；アリール基；アラルキル基；または複 素環基を示す。これらの基は、非置換であっても良く、また、クロロ、ブロモ、 フルオロ、ヒドロキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、アミノ基、置換アミノ 基、ニトロ基、シアノ基、カルボン酸及びカルボキシレート基、スルフィニル基 、スルホニル基、アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルカノイル カルボキサミド類（ａｌｋｘｎＯｙＩ　ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ）及びＮ−置 換力ルポキサミド類などの１種またはそれ以上の基によって置換されていても良 い。

また、一般式（Ｉ）中、Ｒは、ＮＲ７Ｒ８を示し、ここにおいて、Ｒ７はＲ６と 同一であり、Ｒ８はＲ６と同一であるか又は水素原子を示す。

式ＮＲ７Ｒ８において、Ｒ７及びＲ８は結合して、などからなる群から選ばれた 芳香族複素環の一部を形成していても良い。これら環システムは、上記した基に よって更に置換されていても良い。

にＮ、Ｓ及び０などの少なくとも１個のへテロ原子を含んでいても良い。

かかる基の代表的な例としては次のものを例示できる。

これら環は、更に炭素または窒素原子上に上記した基で置換されていても良い。

更に、部分ＮＲ７Ｒ８は、アミノ酸、ジペプチドまたはトリペプチド部分（ｍｏ ｉｅｊ７）を示すこともできる。

Ｒ６及びＲ７が、置換または非置換の直鎖または分枝の低級アルキル基、直鎖ま たは分枝の低級アルケニル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリール基 、アラルキル基、アルコキシ低級アルキル基、アルカノイル低級アルキル基、ア ルカノイルオキシ低級アルキル基を示し、Ｒが、Ｒ６と同一または水素原子であ るのが好ましい。

かかる基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基 、メトキシエチル基、ベンズヒドリル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、 ｐ−メトキシベンジル基、２．２．２−トリクロロエチル基、ピロリジンカルボ キサミド基（ｐ７ｒｒｏｌｉｄｉｎｅ　ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）、ピペリジン カルボキサミド基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ　Ｃａ＋ｂｏｘａｍｉｄｅｌなどを例 示できる。

ルキル基、Ｃアルケニル基、Ｃ１−６アルキニル基、シクロアルキル基、Ｃｌ− ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、アルデヒド基、カルボン酸；又は−Ｃ Ｈ２Ｘを示し、該式中、Ｘは、ヒドロキシ基、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ１ −６アルコキシ基、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基；アリールカルボニルオキシ 基；アミノ基、　−ＮＨＣ，アルキル基、−Ｎ　（Ｃ１−６アルＮＨ３、ＮＨ２ ２、Ｎ２２、式中２は低級アルキル基、アリール基又は、アラルキル基を示す。

）；−ＣＯＮＨ、−ＣＯＮＨＣ，アルキル基：ｌ−６ −ＣＯＮ　（Ｃアルキル）２基；−０ＣＯＮＨ２又は−ＯＣＯＮＨＣ１−６アル キル基；又は−５ＣＯＲ９（式中、Ｒ９はＣ１−６アルキル基、フェニル基、− ＣＨ，フェニル基、飽和又は不飽和の単環又は縮合多環の３−８員環複素環基） を示す。

ＣＨ２Ｘがヒドロキシメチル基である場合、当該セファ０スポリンは、隣接する カルボキシル基との内部エステル化（ｉｎｔｅｒｎａｌ　ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａ ｊｉｏｎ）により形成されたラクトンとして存在してもよい。

式ＣＨ２ＸにおいてＸがアミノ基である場合、当該セファロスポリン化合物は、 隣接するカルボキシル基とともに水を失うことにより形成されたラクタムの形態 で存在していてもよい。

Ｒは、また、式−ＣＨ２ＹＲａであっても良く、該式において、Ｙは酸素原子； 硫黄原子；又は窒素原子を示し、Ｒはアシル基、直鎖又は分枝の低級アルキル基 ；アルケニル基：アルキニル基；アリール基；アラルキル基：又は複素環基例え ばヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基を示す。これらの基は、アルキル 基、アルコキシ基、ハロ、シアノ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、アミノ基 、置換アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシアルキル基、カルバモイルアルキル 基、スルフィニル基、スルホニル基等の１又はそれ以上の官能基で置換されてい ても良い。

式−ＣＨ２ＹＲａにおいて、Ｙが窒素原子を示す場合、Ｒａはアミン残基を示し てもよい。Ｒａの「アミン残基」なる用語は、脂肪族、芳香族及び複素環第一級 アミノ残基を含むものである。適当な脂肪族アミノ第一級残基としては、例えば 、Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｃ１−６シクロアルキルアミノ基を例示できる。

適当な第一級芳香族アミノ残基としては、例えば、アリールアミノ基及びアリー ルＣ１−６アルキルアミノ基を例示できる。適当な第二級脂肪族アミノ残基とし ては、例えば、ジＣ１−６アルキルアミノ基を例示できる。適当な第二級芳香族 アミノ残基としては、例えば、ジアリールアミノ基及びビスアリールＣ１−６ア ルキルアミノ基を例示できる。

式−ＣＨ２ＹＲａにおいて、Ｙは複素環システム、例えば、モルホリノ基、４− メチル（又はエチル）ピペラジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピリジニウ ム基等の一部である窒素原子であっても良い。

この様な基の幾つかの代表例としては、アミノメチル基、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ ノメチル基、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル基、１．　２．　３−）リアゾール −１−イル−メチル基、１．２．４−）リアゾール−１−イル−メチル基、或い は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルボメトキシ 基、カルボエトキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、置換アミ ノ基等からなる１又はそれ以上の官能基で置換されたトリアゾール基を例示でき る。

第４級アンモニウム基の幾つかの代表例は次のものである： 式−ＣＨ２ＹＲａにおいて、Ｙが硫黄原子を示す場合、Ｒは水素原子又はチオー ル化合物ＨＲｂの残基を示しても良い。「チオール化合物の残基」なる用語は、 チオール化合物ＨＲ５から水素原子を除去して得られる残基を意味するものであ る。チオール化合物の好適な例は、環式もしくは非環式の脂肪族チオール、芳香 族チオール又は複素環チオール化合物を例示できる。好適な脂肪族チオ基として は、炭素数１〜２０の直鎖又は分枝鎖のアルキルチオ基、特にメチル、エチル、 イソプロピル、を−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等；炭素数３〜８のシクロア ルキルチオ基、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル基等；炭素 数２〜２０のアルケニルチオ基、特にＣ２−６アルケニル基、例えばビニル、ア リル基等；及び炭素数２〜２０のアルキニルチオ基、特にＣ２−６フルキニル基 、例えばエチニル、プロピニル又はヘキシニル基等を例示できる。

好適な芳香族チオ基としては、炭素数６〜１０のアリールチオ基、特にフェニル 、例えばフェニルチオ基を例示できる。フェニルは置換されていても良く、例え ば、トリルチオ基；アラルキルチオ基、例えばベンジルチオ基を例示できる。好 適な複素環チオ基としては、各ヘテロアリール環にＮ、Ｓ又はＯのへテロ原子の いずれか１種又はそれ以上を１〜３個含んでいるモノヘテロアリール基、ジー又 はポリへテロアリール基又は縮合へテロアリール基を示す。

かかる複素環基として例示できるものは、例えば、１〜４個の窒素原子を含む不 飽和の３〜８員環複素単環システム、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾ リル、ピラゾリル、ピリジル及びそのＮ−オキサイド、ピリミジル、ピラジニル 、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１゜２．４−トリアゾリル、ＩＨ−１，２，３ −トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）及びテトラゾリル（Ｎえ ば、ＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）、１〜４個の窒素原子を含 む飽和の３〜８員環複素単環式基としては、例えば、ピロリジニル、イミダゾリ ジニル、ピペリジノ又はピペラジニルを例示でき；１〜５個の窒素原子を含む不 飽和の縮合複素環基（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ　ｈｅｔｅｒｏＣ７ｃｌｉｃ　ｇｒｏ ｕｐ）としては、例えば、インドリル、キノリル、ベンゾイミダゾリル又はベン ゾトリアゾリルを例示でき；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む 飽和の３〜８員環複素単環式基としては、例えば、モルホリノ基を例示でき；１ 個の酸素原子を含む不飽和の３〜８員環複素単環式基としては、例えば、フリル を例示でき；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和の縮合複 素環基（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ　ｈｅｊｅｒｏｃ７ｃｌｉｅ　ｇｒｏｕｐ）として は、例えば、ベンゾオキサシリル、ベンゾオキサジアゾリルを例示でき：又は１ 〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環複素単環式 基としては、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル、例えば１，２．４−チアジ アゾリル、１゜３．４−チアジアゾリル、１．２．５−チアジアゾリルを例示で きる。

１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環複素単環式 基としては、例えば、チアゾリジニルを例示できる。１個の硫黄原子を含む不飽 和の３〜８員環複素単環式基としては、例えば、チェニルを例示できる。１〜２ 個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基としては、ベ ンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどを例示できる。

上記した複素環基は、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基）、又 はＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基）、又はハロゲン原 子（例えば、弗素、塩素、臭素原子）、又はアリール基（例えば、フェニル基、 トリル基）、又は置換アリール基（例えば、クロロフェニル基、ニトロフェニル 基）、又はシアノ基、又はアミノ基、又はヒドロキシ基等の１〜６個の適当な置 換基で置換されていても良い。

式−ＣＨ２ＹＲａにおいて、Ｙが硫黄原子を示す場合、当該−８−基は、スルホ キサイド又はスルホンの形態、（α又はβ）　０ の形態で存在していても良い。

Ｒ２を示す好ましい基としては、水素原子、クロロ、ヒドロキシ基、メトキシ基 、メチル基、トロフルオロメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、アセトキシ メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、クロロメチル基、ブロモメ チル基、ベンゾイルオキシメチル基、カルバモイルオキシメチル基、（Ｎ−メチ ルカルバモイル）オキシメチル基、（Ｎ−エチルカルバモイル）オキシメチル基 、ヒドロキシメチル基、Ｎ、Ｎ−ジメチルチオカルバモイルチオメチル基、Ｎ、 Ｎ−ジエチルチオカルバモイルチオメチル基、Ｎ−メチルピペラジニウム−１− チオカルボニルチオメチル基、Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジニウム−１−チオカル ボニルチオメチル基、（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオメチル基、１−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル−５−チオメチル基 を挙げることができる。

より好ましくは、Ｒ２は次の基を示す：水素原子、クロロ、ヒドロキシ基、メト キシ基、メチル基、トロフルオロメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、メト キシメチル基、エトキシメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヒドロキ シメチル基、アセトキシメチル基、カルバモイルオキシメチル基、（Ｎ−メチル カルバモイル）オキシメチル基、（Ｎ−エチルカルバモイル）オキシメチル基、 アシルチオ基、 一般式（１）において、置換基Ｒ３及びＲ４は、同−又は異なって、水素原子、 直鎖または分枝の低級アルキル基；直鎖または分枝の低級アルケニル基；シクロ アルキル基；ハロアルキル基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシ低級アルキル 基；アルカノイル低級アルキル基；アルカノイルオキシ低級アルキル基ニアリー ル基：アラルキル基；　−ＣＯＯＨ；−ＣＨ２ＣＯＯＨ；　−ＣＯＯＣ１−６ア ルキル基；　ＣＨ２Ｃ００Ｃ１−６アルキル基；トリフルオロメチル基；非置換 又は置換のフェニルチオＣ１−６アルキル基；フェニルスルホニルＣｌ−６アル キル基；各複素環にＮ、Ｓ又はＯのへテロ原子のいずれか１種又はそれ以上を１ 〜３個含んでいる単環式（又は縮合多環式）の飽和又は不飽和の複素環基；ヘテ ロアリールアルキル基、例えば２−ピリジルメチル基、２−チェニルメチル基等 を示す。

上記の基は、更に、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、 ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、 シアノ基、カルボキシ基、アシルオキシ基、カルボキサミド基（ｃａｒｂｏｘｘ ｍｉｄｏ）　、スルフィニル基、スルホニル基等の１又はそれ以上の基で置換さ れていても良い。

Ｒ３及びＲ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、特にメチル、エチル、イソプ ロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル基；ハロＣ１−６アルキル基、特に、クロロ メチル、フルオロメチル基；シクロプロピル基、フェニル基、ｐ−クロロフェニ ル基、ｐ−フルオロフェニル基、ベンジル基、ｐ−カルボメトキシベンジル基、 ｐ−カルボメトキシフェニル基、トリフルオロメチル基、−ＣＯＯＨ。

−ＣＨ２ＣＯＯＨ，−ＣＨ，ｃｏｏｃｌ−６アルキル基、特に、−ＣＨ２ＣＯＯ ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨｔ、ピリジル基、チェニル基、フリル基、イソオキサ シリル基などであるのが、より好ましい。

一般式（１）中置換基Ｒ５は水素原子又はハロゲン原子（例えば、クロロ、ブロ モもしくはフルオロ）或いはヒドロキシ基又はＣ１−６アルコキシ基、殊にメト キシ、エトキシ、プロポキシ基；Ｃ１−６アルキルチオ基、殊にメチルチオ、エ チルチオ基；メチルスルフィニル、エチルスルフィニル基等の低級アルキルスル フィニル基；メタンスルホニル、エタンスルホニル基等の低級アルカンスルホニ ル基；アシルオキシ基であることができる。

「アシル基」なる語は、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣ２Ｈ５もしくはＣｏＣ３Ｈ７−等の 炭素数２〜６の低級アルカノイル基であることができ、該「アシル基」の例には 更にクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロア セチル基等のハロ低級アルカノイル基が包含される。ナシルオキシ基の適当な例 としては、また例えばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニル オキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ基等を例示でき る。

上記置換基Ｒ５は、一般式Ｒｉ　ＩＮ　Ｈ（Ｒ１１はペニシリン及びセファロス ポリン分野で公知の、置換もしくは非置換の脂肪族、芳香族もしくは複素環族、 アルアリファティック（ｓｒｚｌｉｐｈＮｉｃ　）又は複素環式脂肪族カルボン 酸基（ｈｓｔｓｒｏＢｃｌｙｌｉｌｉｐｈａ＋ｉｃ　ｃｘｒｂｏＢｌｉｃ　ａｃ ｉｄｒａｄｉｃｚｌ　）を示す）で示すことができる。

一般式ＲＮＨにおいて、Ｒ１１は水素原子；もしくはＳ　−ＣＩ−６アルキル、 −８−フェニル［置換もしくは非置換］を示してもよく、ｎは０から２の整数、 好ましくは２である。

スルホンアミド基の代表的な例は：フェニルスルホンアミド、トリフルオロメタ ンスルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド基等である。

Ｌ記カルボン酸基は一般式 ％式％） （２）炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、特にメチル、エチル 、トリフルオロメチル基；（ｂ）　炭素数６〜１０のアリール基、特にフェニル 、置換フェニル基： （Ｃ）各ヘテロアリール環においてＮ、ＳもしくはＯの１もしくはそれ以上のへ テロ原子の１〜３個を含むモノへテロアリール、ジーもしくはポリへテロアリー ル基、又は縮合ヘテロアリール基、例えば、チェニル、フリル、ピリジル、イソ チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサシリル基等：又は （ｄ）水素原子である。

上記各基はアルキル、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等のハロ 、シアノ、カルボキシ、カル／くモイル、スルホニル、アミノ、モノアルキルア ミノ、ジアルキルアミノ等の置換アミノ、ハロアルキル、カルボキシアルキル、 カルバモイルアルキル、グアニジノ基等の官能基の１もしくはそれ以上で置換さ れていてもよい。

上記アシル基の例としては： メチル、エチル、シアノメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ベンジ ル、ｐ−ヒドロキシベンジル、２−フリルメチル、２−チェニルメチル基等を例 示できる。

カルボン酸基はまた一般式： ％式％ （式中ＸはＯ又はＳを示し、Ｒ１２及びｎは上記に同じ）で表わすことができる 。

上記アシル基の例としては： フェノキシメチル、フェニルチオメチル、フェノキシエチル、４−ピリジルチオ メチル、ｐ−＜カルボキシメチル）フェノキシメチル、２−チアジンルチオメチ ル基等を例示できる。

好ましくはＲ５は：水素原子、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ基、メト キシ、エトキシ、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、トリフルオロ メチルスルホンアミド、 Ｒ−（ＣＨ２）　ｎＣ０− （式中Ｒ１２は水素原子、メチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、フェニ ル、チェニル、フリル基で、ｎは０又は１である）；又はＲ１２−Ｘ−（ＣＨ２ ）　ｎＣ０（式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ１□及びｎはより好まし くはＲ５は、水素原子、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メチ ルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、メタンスルホニルオキ シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。

ｍは０．１又は２、好ましくは２である。

ｏ　Ｒｒ で表わされる部分構造は、一般式 で表わされるレギオ異性体（ｒｅｇｉｏ　ｉｓｏｍｅｒｓ　）の両者を包含する ものと理解されるものである。

更に、一般式（Ｉ）においてＲ３及びＲ４が異なる場合、これは光学異性体、例 えばｌ−１ｄ−又はｄｌ一体の形態で存在していてもよい。

より詳しくは、本発明の最も好ましい態様は以下の化合物を包含する： ベンズヒドリル　７α−クロロ−２−スピロ（２’、２′−ジフェニル）シクロ プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキ シド；ベンズヒドリル　７α−ブロモ−２−スピロ（２’　、２′−ジフェニル ）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１ 〜ジオキシド；ベンズヒドリル　７，７−シヒドロー２−スピロ　２′。

２′−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキ シレー）−１，１−ジオキシド；ｔ−ブチル　７α−ブロモ−２−スピロ（２’ 　、２’　−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カ ルボキシレート−１，１−ジオキシド；ベンズヒドリル　７α−ブロモ−２−ス ピロ（２’　、２’　−（４’　、４’−ジクロロ）ジフェニル〕　シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシ１−）−１，１−ジオキシド ； ベンズヒドリル　７α−ブロモ−２−スピロ［２’、２’　−（４’　、４’− ジフルオロ）ジフェニルクシクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カ ルボキシレート−１，１−ジオキシド；ｔ−ブチル　７α−クロロ−２−スピロ （２’　、２’−ジフェニル）シクロプロピル−３アセトキシメチル−３−セフ ェム−４−カルボキンレート−１，１−ジオキシド；ベンズヒドリル　７α−ブ ロモ−２−スピロ（２′−エトキシカルボニル）シクロプロピル−３−メチル− ３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド； ベンズヒドリル　７α−ブロモ−２−スピロ（２′−フェニル、２′−メチル） シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１− ジオキシド；ベンズヒドリル　７α−ブロモ−２−スピロ（２′−フェニル）シ クロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジ オキシド；ベンズヒドリル　７α−メトキシ−２−スピロ（２′。

２′−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３＝セフェム−４−カルボキ シレー）−１，１−ジオキシド；２．２．２−トリクロロエチル−７α−メトキ シ−２−スピロ（２’　、２’−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３ −セフェム−４−カルボキシレート−１゜１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２’　、２’　−ジフェニル）シクロプロピル− ３−メチル−３−セフェム−４ピロリジン　カルボキサミド−１，１−ジオキシ ド；７α−メトキシ−２−スピロ（２’　、２’　−ジフェニル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−ピペリジン　カルボキサミド−１，１−ジ オキシド；２．２．２−トリクロロエチル−７α−エトキシ−２−スピロ（２’ 　、２’−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カル ボキシレート−１゜１−ジオキシド； ７α−ブロモ−２−スピロ（２’　、２’　−ジフェニル）シクロプロピル−３ −メチル−３−セフェム−４−ピロリジン　カルボキサミド−１，１−ジオキシ ド；ｐ−メトキシベンジル　７α−ブロモ−２−スピロ（２′、２′−ジフェニ ル）シクロプロピル−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート −１，１−ジオキシド； ベンズヒドリル　７α−ブロモ−２−スピロ［２’、２’　−（４’　、４’− ７クロロ）ジフェニル〕　シクロプロピル−３−（［（５−メチル−１，３，４ −チアジアゾ−ルー２−イル）スルホニル〕メチル〕−３−セフェム−４−カル ボキシレート−１，１−ジオキシド；７α−メトキシ−２−スピロ（２’　、２ ’　−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−〔２−（ ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル　ピロリジン　カルボキサミド）−１，１−ジオ キシド；及び７α−メトキシ−２−スピロ（２’　、２’−ジフェニル）シクロ プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−（Ｎ−メチルピペラジン　カルボキ サミド）−１，１−ジオキシド。

本発明の第２の広範な観点によれば、下記工程（工程式■）からなる構造式Ｉの ２−スピロシクロプロピルセフ７０スポリンスルホン誘導体の製造方法が提供さ れる。

（１）構造式ＩＩを有する化合物を得：ｏｏＨ （２）式ＩＩの化合物をエステル化してそのカルボキシル基を保護し、構造式夏 ＩＩを有する化合物を得；（３）式ＩＩＩの化合物をハロゲン化して、構造式Ｉ Ｖを有する化合物を得； （４）式ＩＶの化合物を酸化して、構造式Ｖを有する化合物を得： （５）式Ｖの化合物をアミノメチル化して、構造式ＶＩを有する化合物を得； （６）構造式Ｖｌの化合物の付加環化反応（ｃ７ｃｌｏｉｄｄｉｔｉｏｎ　ｒｅ ａｃｔｉｏｎ）を行なって、構造式Ｉを有する化合物を得る。　上記工程（２） 及び（３）は逆の順序で行なうこともできる。

下記合成経路は、構造式（Ｉ）を有する化合物の製造に有用である： ↓エステル化 ↓酸化 Ｃｅ）ｐ、。

↓マンニッヒ反応 ↓付加環化 下記工程からなる７−置換セファロスポリン誘導体の製造方法もまた提供される ：　（工程式ＩＩ）（１）一般式Ｖｌｌ を有する化合物を提供し； （２）該化合物ＶＩＩを適当なアルコール（例えばメタノール、エタノール等） で処理して、一般式Ｖｌｌｌを有する化合物を得； （３）該化合物ＶＩＩＩを適当な酸化剤（例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸 等）で酸化して、一般式ＩＸを有するスルホキシドを得； （４）該化合物ＩＸを適当なメルカプタン（例えば２−う　メルカプトベンゾチ アゾール）と共に、適当な有機溶媒（例えばベンゼン、トルエン等）中で加熱し て、一般式を有する化合物を得； ７　（５）該化合物Ｘを適当なハロゲン化剤（例えば塩素、臭素等）で処理して 、一般式ＸＩ を有する化合物を得； （６）該化合物ＸＩを、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、有機塩基（例えばピ リジン、トリエチルアミン等）で処理して、一般式ＸＩＩ を有する７α−置換セファロスポリン誘導体を得る。

上記セファロスポリン誘導体Ｘｌｌはまた、スルホキシドＩＸと無水酢酸とをジ メチルホルムアミド中で加熱することによっても製造することができる。

下記合成経路は、７α−セファロスポリン誘導体ＸＩＩの製造にｎｍである。

工程式ＩＩ ｃｏｄ。

↓ ＣＪ）（Ｊ。

↓ ＣｏＱ　。

↓ ↓ エステル化又はアミド化 化合物！■のカルボキシル基は、セファロスポリン及びペニシリンの文献に記載 されている通常の方法に従って保護することができる。例えば、化合物ＩＩの適 当な塩は、臭化ベンジル、臭化４−ニトロベンジル、ヨウ化メチル、臭化アリル 等のようなハロゲン化アルキルと反応させることができる。化合物ＩＩの塩類は 、アルカリ金属塩類（例えば、ナトリウム又はカリウム）又はアルカリ土類金属 塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム）、それらの水酸化物、炭酸塩又は重 炭酸塩のような無機塩基との塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ビ　。

リジン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミン、１．５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノ ン−５−エン、１．４−ジアザビシクロ［２，２，２）−オクタン、１，８−ジ アザビシクロ（５，４，Ｏ）ウンデカ−７−エン等のような有機塩基との塩で良 い。

化合物ＩＩのカルボキシル基は、例えばジアゾメタン又はジフェニルジアゾメタ ン等での処理等の、他のアルキル化方法に従ってエステルに変換することもでき る。

該カルボキシル基は、塩酸又は臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリクロロ酢酸、ト リフルオロ酢酸、又はｐ−トルエンスルホン酸及びルイス酸のような触媒の存在 下で、メタノールやエタノールのような低級アルカノールで処理することにより 、エステルに変換することができる。

この反応に適しているルイス酸としては、例えばハロゲン化ホウ素（例えば、三 塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、ハロゲン化チタン（例えば、塩化チタン、臭化チ タン）、ハロゲン化スズ、ハロゲン化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄等を含む 。

適切な酸触媒（例えば硫酸）の存在下での低級アルケン（例えばイソブチレン） での処理も又、カルボキシル基を保護する好ましい方法である。

°　エステル化反応は又、Ｎ、　Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ −ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、又はＮ、 Ｎ−カルボニルジイミダゾールのような通常の縮合剤の存在下で実行することも できる。

他のエステル化方法（適切なアミド化も同様）は、カルボキシル基を適切な反応 性誘導体（ｒｅｘｃｊｉｖｓ　ｄｅｒｉｖａｔｉＶｅ）に変換し、適当なアルコ ール（又はアミン）と反応させる方法である。カルボキシル基の適切な反応性誘 導体は、酸ハロゲン化物、混合又は対称の（ｍｉｘｅｄ　ｏｒ　ｓ７ｍｍＮｒｉ ｃａｌ）無水物、活性化されたアミド等を含む。適切な例としては、チオニルク ロライド、五塩化リン又はオキシ塩化リンのようなハロゲン化剤での処理を経た 酸塩化物又は酸臭化物である。

これらの反応は、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、メチ レンクロライド、エチレンクロライド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、 Ｎ−−ジメチルホルムアミド又は該反応に悪影響を及ぼさない他の任意の有機溶 媒のような、通常使用されている溶媒中にて実施される。

アミド類の興味深いクラスは、アミン反応物がアミノ酸又はペプチドであるもの である。該アミノ酸は、天然アミノ酸類の１つであって良く、グリシン、アラニ ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システィン、シス チン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸 、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプ ロリン及びトリプトファンで良く、又、ペプチドはこれらアミノ酸を含むか若し くはこれらアミノ酸からなる。とくに興味深いものは、プロリン−アラニン、プ ロリン−バリン、及びプロリン−グリシンのようなジペプチドであるアミンから なるアミドである。

アミン反応物がアミノ酸又はペプチドであるアミドの調製に用いられる方法は、 ペプチド調製に使用される方法と実質的に同一である。このような方法は当業者 には良く知られており、末端基の選択的保護、ペプチド又はアミド結合を形成す るカップリングステップ、及び脱保護ステップを含んでいる。例えば、ジペプチ ドは、Ｎ−保護アミノ酸（Ｚ又はＢｏｃをブロッキング基として使用）中のカル ボキシル基を活性化し、活性化されたカルボキシル基（Ｃ−保護基はアルキル又 はベンジルエステル）にアミノ酸エステルを付加させることにより調製される。

トリー及び高次ペプチドは同様の方法にて調製される。一般式１　（Ｒ１＝ＯＨ ）の化合物に対応するカルボン酸がアミノ基を含むことがあっても良いことは注 目すべきことであり、アミノ基が存在する場合は通常のペプチド合成におけると 同様に保護される。

ハロゲン化 化合物ＩＩは、適宜、最初にハロゲン化してから、前述の方法に従ってエステル 化に供しても良いことは、注目すべきことである。

Ｒ５がハロゲン原子である化合物ＩＶは、化合物ＩＩのアミノ基を、ハロゲン化 水素又はハロゲン化金属の存在下で常法に従いジアゾ化反応に供することにより 調製することが可能である。本反応に使用される適したハロゲン化水素は、例え ば、塩化水素、臭化水素、又はヨウ化水素を含み、そして適したハロゲン化金属 は、臭化ナトリウム、臭化カリウム、又は塩化第二銅を含む。本反応は、冷却下 、室温もしくは若干上昇させた温度のような、穏やかな条件下で実施するのが好 ましい。

酸化 本発明における化合物Ｖは、化合物ＩＶを酸化することにより調製することがで きる。該酸化反応は、−Ｓ−基がスルホキシド又はスルホンに変換される条件下 、最も好ましくはスルホンに変換される条件下で実施される。

代表的な酸化剤としては、例えば、フェニルヨードジクロライド、オゾン、イソ シアヌロイルクロライド、過ヨウ素酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過 ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、又は過酸化水素等が利用できる。

本酸化反応は、クロロホルム、メチレンクロライド、ジオキサン、ベンゼン、酢 酸エチル、又は該反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒類の存在下で、通常実施さ れる。

該反応は、通常室温又は冷却下にて実施される。

アミノメチル化（マンニッヒ反応） 化合物Ｖの２位への環外二重結合（ｅｘｏｃ７ｃｌｉｃ　ｄｏｕｂｌｅｂｏｎｄ ）の導入は、文献に詳述された方法に従って行なうことができる；　〔アイ、ジ ー、ライトら、ジャーナルオヴ　メディシーナル　ケミストリー　（１，Ｇ、　 Ｗｒｉｇｈｊｅｆ　！！、、Ｊ、　Ｍｓｄ、　Ｃｈｅｍ、）　、１４．４２０　 （１９７１））。該反応は、例えばアルコール（例えばｔ−ブタノール）、メチ レンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、これら溶媒の混合物、又は該反応 に悪影響を及ぼさない他の溶媒中にて通常実施される。

反応温度は特に制限はなく、本反応は通常反応が完了するまで、還流下もしくは 還流しないで、室温から約１５０℃にて実施される。

付加環化（ｃ７ｃｌｏａｄｄｉｊｉｏｎ）適当な置換基によって置換されていて も良い２−スピロシクロプロピル基を導入するためには、化合物Ｖ■と、Ｒ３及 びＲ４が同−又は異なって上記定義した基を示す一般式Ｒ３Ｒ４ＣＮ　２で示さ れる化合物との反応が実施される。該反応は、例えばメチレンクロライド、クロ ロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、エーテル、酢酸エチル又は該反応に悪影響を 及ぼさない他の溶媒中にて通常実施される。該反応は、通常冷却下又は室温にて 実施される。

生物学的証拠（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｅｖｉｄｅｌｃｃ）構造式Ｉを有するテ １示誘導体の抗−エラスターゼ活性のインビトロにおける試験データを、下記表 ■に示す。

表■ ２−スピロシクロプロピルセファロスボリンスルホン類のＨＬＥに対する活性 Ｒ５ｍ　ＲＩ　Ｒ２Ｒ３（５ｔ１．ｔＲ４）　Ｒ４（Ｚａ　Ｒ３）　工Ｃ５ｏ（ ｕｑｍｌ　）試験に供した化合物は、下記の通りであった：ベンズヒドリルーフ α−クロロ−２−スピロ（２−、２−一ジフェニル）シクロプロピル−３−メチ ル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキサイド。

ベンズヒドリル−７α−ブロモ−２−スピロ（２＝、２′−ジフェニル）シクロ プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキ サイド。

ベンズヒドリル−７，７−シヒドロー２−スピロ（２′。

２−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシ レー）−１，１−ジオキサイド。

ｔ−ブチル　７α−ブロモ−２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプロ ピル−３−メチル−３セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキサイド 。

ベンズヒドリル−７α−ブロモ−２−スピロ［２′、２−−（４＝、ｌ−ジクロ ロ）ジフェニルコシクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシ レート−１，１−ジオキサイド。

ベンズヒドリル−７α−ブロモ−２−スピロ（２＝、２−−（：４−．４−−ジ フルオロ）ジフェニルコシクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カル ボキシμ−）−１，１−ジオキサイド。

ｔ−ブチル−７α−クロロ−２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプロ ピル−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー）−１，１− ジオキサイド。

ベンズヒドリル−７α−ブロモ−２−スピロ（２′−エトキシカルボニル）シク ロプロピル−３メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキ サイド。

ベンズヒドリル−７α−ブロモ−２−スピロ（２′−フェニル−２−一メチル） シクロプロピル−３メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー）−１，１−ジ オキサイド。

ベンズヒドリル−７α−ブロモ−２−スピロ（２″−フェニル）シクロプロピル −３−メチル−３セフェム−４＝カルボキシレー）−１，１−ジオキサイド。

７α−ブロモ−２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプロピル−３−メ チル−３−セフェム−４ピロリジン　カルボキサミド−１，１−ジオキサイド。

７α−メトキシ−２−スピロ（２＝、２＝−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−ピロリジン　カルボキサミド−１，１−ジオキサイ ド。

２．２．２−１リクロ口エチル−７α−エトキシ−２−スピロ（２−，２−−ジ フェニル）シクロ−プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー ト−１゜ｌ−ジオキサイド。

ベンズヒドリル−７α−メトキシ−２−スピロ（２′。

２′−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキ シレート−１，１−ジオキサイド。

２．２．２−トリクロロエチル−７α−メトキシ−２−スピロ（２”、２−−ジ フェニル）シクロ−プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー ト−１゜１−ジオキサイド。

７α−メトキシ−２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４ピペリジン　カルボキサミド−１，１−ジオキサイド 。

ｐ−メトキシベンジル　７α−ブロモ−２−スピロ（２′、２′−ジフェニル） シクロプロピル−３クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１， １−ジオキサイド。ベンズヒドリル−７α−プロモル２−スピロ（２−，２−− （４＝、４−−ジクロロ）ジフェニル〕−シクロプロピル−３−（（５−メチル −１，３゜４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕−３セフェムー４−カ ルボキシレート−１−オキサイド。

酵素：ヒト白血球からの精製されたエラスターゼ基質： ＭｅＯ−サクシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ０ビル−Ｌ−バリン −ｐ−ニトロアニリド（ＮＡ）反応混合物： １０ｍＭ　リン酸緩衝液（ｐＨ７，６）５００ｍＭ　ＮａＣ１ １０％　ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）０．３５ｍＭ　基質 酵素活性は、色素産生の基質（ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃ　５ｕｂｓｊｒａｔｅ５ ）の加水分解により生じる４’　Ｏｎｍでの吸光度の増加をモニタリングするこ とにより、測定した。上述した化合物による酵素阻害は、基質を除いた反応混合 物中酵素と共に１０分間予備インキニベーショフンｐｒｅｉｎｃｕｆ＋ａｊｉｏ 口）した後測定した。反応は基質を添加することにより開始した。アッセイに使 用したヒト白血球エラスターゼ基質は、１０ｎＭであった。

ヒト白血球エラスターゼに対する一般式■の化合物の特異性を明らかにするため に、これら化合物のいくつかをさらに種々のプロテアーゼに対して試験し、ＩＣ ５０値を下記表ＩＩに示す。

表ｌＩ ２−スピロシクロプロピルセフ７０スポリンスルホン類の各種プロテアーゼに対 する選択性■Ｃ３ｏ（μｇ　ｍｌｃｏＲ＋ ＨＬＥ、ＣＴＧ、ＰＰＥ及びＣＴＤは、３０°Ｃにて試験し、他は２２℃にて試 験した。

ＴＲＹ、）リブシン；ＴＨＲ，トロンビン：ＰＬＭ、プラスミン；ｃ”ｒｃ、カ テプシン　Ｃ，ＡＰＭ、アミノペプチダーゼ　Ｍ、ＣＴＧ、カテプシン　Ｇ　、 ＣＴＤ、カテプシン　Ｄ、ＰＰＥ、ブタ膵臓エラスターゼ（ｐｏｒｃｌｎｅｐａ ｎｃｒｅａｊｉｃ　ｅｌａｓＨｓｅ）。

プロトコル（ＰＲＯＴＯＣＯＬ） ブタ膵臓エラスターゼ（Ｐ　Ｐ　Ｅ） 酵素：ブタ膵臓からの精製されたエラスターゼ基質： Ｍ　ｅ　Ｏ−サクシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バ リン−ｐＮＡ 反応混合物： ５０ｍＭ　トリス〔トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン〕。ＨＣｌ緩衝液 （ｐＨ８，９）５００ｍＭ　ＮａＣ１ １０％　ＤＭＳＯ １、４ｍＭ　基質 カテプシン（Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ）　Ｇ　（ＣＴＧ）酵素：ヒト白血球からの精 製されたカテプシン　Ｇ基質： Ｎ−サクシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フ ェニルアラニン−ｐ−ＮＡ反応混合物： １０ｍＭ　リン酸緩衝液（ｐＨ７，５）５００ｍＭ　ＮａＣ１ １０％　ＤＭＳ　０ ２、　０ｍＭ　基質 トリプシン（ＴＲＹ） 酵素：ウシ膵臓からの精製されたトリプシン基質：Ｂｚ−Ｌ−アルギニン−ｐ− ＮＡ反応混合物： ５０ｍＭ　トリシン〔Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン）−Ｎａ ＯＨ緩衝液（ｐＨ８−８）１５０ｍＭ　ＮａＣ１ １０％　ＤＭＳＯ １、０ｍＭ　基質 トロンビン（ＴＨＲ） 酵素：ヒト血漿からの精製されたトロンビン基質ニドシル−グリシル−Ｌ−プロ リル−Ｌ−アルギニン−ｐ−ＮＡ　酢酸塩 反応混合物： ５０ｍＭ）リシン−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ８，６）５００ｍＭ　ＮａＣ１ ０，１％　ポリエチレングリコール　８０００１０％　ＤＭＳＯ ０、５ｍＭ　基質 プラスミン（ＰＬＭ） 酵素：ヒト血漿からの精製されたプラスミン基質ニドシル−グリシル−Ｌ−プロ リル−し−リジン＝ｐＮＡ　酢酸塩 反応混合物： ５０ｍＭ　トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８，９）５００ｍＭ　ＮａＣｌ ３％　ＤＭＳＯ ０，５ｍＭ　基質 カテプシン　Ｃ（ＣＴＣ） 酵素：ウシ膵臓からの精製されたカテプシン　Ｃ基質ニゲリシル−Ｌ−フェニル アラニン−ｐＮＡ反応混合物： ５０ｍＭ　クエン酸　緩衝液（ｐ　Ｈ５，４）５ｍＭＢ−メルカプトエタノール １５０ｍＭ　ＮａＣ１ １０％　ＤＭＳＯ ２０ｍＭ　基質 アミノペプチダーゼ　Ｍ（ＡＰＭ） 酵素：ブタ腎臓からの精製されたアミノペプチダーゼ基質：Ｌ−ロイシン−ｐＮ Ａ 反応混合物： ５０ｍＭ　トリシン　緩衝液（ｐＨ７，５）５００ｍＭ　ＮａＣ１ １０％　ＤＭＳＯ ２、０ｍＭ　基質 カテプシン　Ｄ　（ＣＴＤ） 酵素：ウシ膵臓からの精製されたカテプシン　Ｄ基質：ヘモグロビン（ウシ） 反応混合物： １０％　ＤＭＳ　Ｏ カテプシン　Ｄを除いて、酵素活性は、色素産生の基質（ｅｂｒｏｍｏｇｅｎｉ ｃ　５ｕｂｓｔｎｒｔｓ）の加水分解により生じる４１０ｎｍでの吸光度の増加 をモニタリングすることにより、測定した。カテプシン　Ｄの活性は、５％トリ クロロ酢酸−可溶性物質の２８０ｎｍでの吸光度をモニタリングして測定した。

上述した化合物による酵素阻害は、基質を除いた反応混合物中酵素と共に１０分 間予備インキュベーション（ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）　した後決定した。

反応は基質を添加することにより開始した。アッセイに使用した濃度は、ブタ膵 臓エラスターゼは２４０ｎＭ及びヒト　カテプシンＧは５０ｎＭであった。カテ プシン　Ｄは、標準条件で２８０ｎｍにおいて２０分につき約０−　１５　０． 　Ｄ。

の増加を生じる濃度で使用した。他のプロテアーゼは全て、標準条件下で４１０ ｎｍにおいて１分につき約０゜１０、Ｄ、の変化が生じる濃度でアッセイした。

ＨＬＥに対するＩＣ５ｏ値が０．１０４Ｍ未満の化合物は、セリン　プロテアー ゼ類（膵臓エラスターゼ、白血球カテプシン　Ｇ１トリプシン、トロンビン及び プラスミン）、システィン　プロテアーゼ（カテプシン　Ｃ）、メタロプロテア ーゼ（ｍｅｆａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ）　（アミノペプチダーゼ　Ｍ）及びア スパルチル　プロテアーゼ（カテプシン　Ｄ）に対して試験した。これらの結果 は、これら化合物によるヒト白血球エラスターゼ阻害が高い選択性を有すること を明らかに示すものである。該化合物の特異性は、ＨＬＥが主要な原因物質であ る種々の病気の治療に用いる場合、ＨＬＥ以外のプロテアーゼの非特異的阻害に より引き起こされる副作用がほとんどないてあろう、ということを示している。

治療的投与には、構造式Ｉの化合物は、経口、非経口及び外用投与（ｅｘｔｅｒ ｎａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に適している有機又は無機の固形又は 液体状の賦形剤のような薬学的に許容される担体と共に、該化合物を有効成分と して含む、通常の薬学的製剤の形態として使用される。

該薬学的製剤は、カプセル剤、錠剤、軟膏等のような固形の形態又は溶液、懸濁 液もしくは乳剤のような液体状であっても良い。上記製剤には、補助剤、安定化 剤、湿潤又は乳化剤、緩衝剤及びその他通常使用される添加剤が含まれていても 良い。

一般に、日用量としては１日当たり体重１ｋｇ当たり０．２ｍｇから１５０ｍｇ の間又はそれ以上を、患者に投与しても良い。しかしながら、その投与量は変化 しても良く、使用した特異的な化合物の活性、年齢、体重、性、食事、投与時間 、投与経路等のような種々の要因に依存するものである。

以下に示す実施例は、本発明の作動可能性を示すものである。化合物の構造は、 合成の様式（ｍｏｄｅｓ　ｏｆ　Ｂｎｌｈｅｓｉｓ）、赤外分光法、超高磁場（ ｅｒｆｅｎｓｉｖｅ　ｈｉｇｈ　ｆｉｅｌｄｌ核磁気共鳴分光的技術及びＸ線解 析により決定した。

実施例■ ベンズヒドリル　７α−クロロ−２−スピロ（２−１２′−ジフェニル）シクロ プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキ サイア−ＡＤＣＡ　（２５ｇ、０．１１７ｍｏ　ｌ）　、エタノール（７００ｍ ｌ）、水（１６３ｍｌ）及び濃塩酸（１６３ｍｌ）の混合物を５℃に冷却した。

亜硝酸ナトリウム゛（１１，５ｇ、０．１６７ｍｏｌ）を２５分間に渡り少量ず つ添加し、該混合物を３．５時間、０〜５℃にて攪拌した；３００ｍ１のブライ ン（ｂｒｉｎｅ）を添加し、該反応混合物をメチレンクロライドで抽出した。有 機抽出物を水洗し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した（ １６．１ｇ、５８．９％）。この粗製の酸は、それ以上精製することなく次のス テップに直接使用した。

ステップＢ：ペンズヒドリル　７α−クロロ−３−メチル−３−セフェム−４− カルボキシレートの製造７α−クロロ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボ ン酸（１０，０ｇ、０．０４２８ｍｏ　１）をメチレンクロライド（２００ｍｌ ）中に溶解し、メチレンクロライド（５０ｍｌ）中に溶解したジフェニルジアゾ メタン（１０，８ｇ、０．０５５７ｍｏｌ）を３０分に渡り滴下した。該混合物 を室温にて２時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、生成物をヘキサン−酢酸 エチル混合物を使用したシリカカラムを通して精製した。このようにして、ベン ズヒドリル　７α−クロロ−３−メチル−３＝セフェム−４−カルボキシレート （７，８ｇ、４５゜６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６２．１　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ）　）、３．２５　（ｂｓ 、２Ｈ，Ｈ−２）　、４．７０　（ｂｓ、ＬＨ）、４．７５　（ｂｓ、ＩＨ）、 ７．０　（ｓ、１Ｈ，ＣＨＰ　ｈ２）　、７．　３　７．７　（ｍ、１０Ｈ，芳 香族）。

ベンズヒドリル　７α−クロロ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ ート（７，６ｇ、０．０１９ｍ０１）をメチレンクロライド（５０ｍｌ）中に溶 解し、水冷しながら１５〜２０分に渡り過酢酸（ｐ　ｅ　ｒ　ａ　ｃ　ｅ目Ｃａ ｃｉｄ）　（１３，０ｇ、０．１７１ｍｏｌ）を滴下した。

該混合物を室温にて７２時間攪拌し、引き続き少量の水、飽和重炭酸ナトリウム 溶液、そして水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒 を除去した後、溶離剤（ｅｌｕａｎｔ）としてメチレンクロライドを使用した小 さなシリカゲルカラムを通して残渣を濾過した。

このようにして、白い泡状のベンズヒドリル　７α−クロロ−３−メチル−３− セフェム−４−カルボキシレート　１，１−ジオキサイドを９．３ｇ得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２．１　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）、３．８　（ｂｓ、２ Ｈ，Ｈ−２）　、４．７５　（ｂｓ、ＩＨ）、５．３　（ｂｓ、ＩＨ）　、７． ０　（ｓ、ＩＨ，ＣＨＰｈ２　）　、７．４　（ｂ　ｓ　、１０　Ｈ，芳香族） 。

ステップＤ＝ベンズヒドリル　７α−クロロ−２−メチレン−３−メチル−３− セフェム−４−カルボキシレー）１．１−ジオキサイドの製造 ベンズヒドリル　７α−クロロ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ ート１，１ジオキサイド（９，３ｇ、０．０２１５ｍｏ　１）をメチレンクロラ イド（３５ｍｌ）中に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（４゜９ｇ、０．０６４５ ｍｏ　１）　、ホルムアルデヒド溶液（２，２５ｇ、０．０７５ｍｏｌ）及びｔ −ブチルアルコール（３００ｍｌ）を添加して、該混合物を９５℃に加熱して４ 時間還流させた。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をメチレンクロライドに再溶 解させ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。生成物を、溶離剤（ｅ ｌｕａｎｔ）としてヘキサン−酢酸エチル混合物を使用したシリカカラムを通し て精製した。このようにして、白い泡状のベンズヒドリル　７α−クロロ−２− メチレン−３−メチル−３−セフェム−４カルボキシレート　１゜１−ジオキサ イド（３，６ｇ、４０％）を得た。ＴＲ（ヌジョール）Ｌ／　ｍａｘ　１７２３ ．１８００ｃｍ−１゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ２．０１　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ， ）、４、８２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．　５Ｈｚ）　、５．　３　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）　、６．１２　（ｄ、ＩＨ，エキソメチレン、Ｊ−２， ０Ｈｚ）　、６．６２　（ｄ、ＬＨ，エキソメチレン、Ｊ＝２．０Ｈｚ）　、６ ．９３　（ｓ、ＩＨ。

−スピロ（２＝、２＝−ジフェニル）シクロプロピル−ベンズヒドリル　７α− クロロ−２−メチレン−３−メチル−３−セフェム−４カルボキシレート１．１ −ジオキサイド（１，０ｇ、０．００２２５ｍｏ　１）をメチレンクロライド（ ７０ｍｌ）中に溶解して一１５℃に冷却した。この溶液にジフェニルジアゾメタ ン（０，４４ｇ、０．００２２５ｍｏ　１）を添加し、該混合物を室温にて２時 間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物をヘキサン−酢酸エチル混合 物でグラジェント溶離（ｇｒａｄｉｅｎｆ　ｅｌｕｌｉｏｎ）を使用し、シリカ カラムを通して精製した。ＩＲ（ヌジョール）　νｍａＩ　１７２６．１７９１ 　ｃｍ”　；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６１．０２　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、 ２．３７　（ｄ、ＬＨ，シクロプロピル。

Ｊ＝７Ｈｚ）　、２．９７　（ｄ、ＩＨ，シクロプロピル。

Ｊ＝７Ｈｚ）　、５．０１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、５．２２　（ｄ、 ＩＨ，Ｊ−１，８Ｈｚ）　、７．０　（ｓ。

Ｉ　Ｈ，ＣＨＰ　ｈ２）　、７．２８　８　７．４８　（ｍ、　２０Ｈ，芳香族 ）。

エタノール（２７０ｍｌ）　、水（８３ｍｌ）及び臭化水素酸（４８％、５６． ７ｍ１）を含む水冷した混合物中に、亜硝酸ナトリウム（４，６７ｇ、０．６７ ６９ｍ。

ｌ）を２５分に渡り少量づつ添加し、該混合物を氷温度（ｉｃｅ−ｊｅｍｐｅｒ Ｎｕｒｅ）にて２．５時間攪拌した。減圧下でエタノールを除去した後、残渣塊 をメチレンクロライドで希釈し、水洗した。水洗液（ａｑｕｅｏｕｓ　ｗ３ｓｂ ’＋Ｈｓ）をブラインで飽和させてメチレンクロライドで再抽出した。有機層を 合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。このよ うにして、９．　８ｇ　（７５，５％）の７α−ブロモ−３−メチル−３−セフ ェム−４−カルボン酸を得た。この粗製の酸は、精製することなしに次のステッ プに直接使用した。

無水（ｄｍ　メチレンクロライド５０ｍ１中に７α−ブロモ−３−メチル−３− セフェム−４−カルボン酸（９゜８ｇ、０．０３５３ｍｏ　１）を含む攪拌溶液 に、５０ｍ１のメチレンクロライドにジフェニルジアゾメタン（８゜２１ｇ、０ ．０４２２８ｍｏ　Ｉ）を溶解させた溶液を滴下した。該混合物を室温にて３時 間攪拌した後、重炭酸のようにして、茶色泡状の粗生成物を１１．９１ｇ　（７ ６％）得た。

上記粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（８５：１５）混合物でシリカカラムを通 して精製し、８．　０２ｇ　（５１，２％）の純粋なベンズヒドリル　７α−ブ ロモ−３−メチル−３−セフェム−４カルボキシレートを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）６２．　１５　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）、３．２９　（ｂ ｓ、２Ｈ，Ｈ−２）　、４．７２　Ｃｄ、ＬＨ）、４．８７α　（ｄ）、ＩＨ） 　、６．９９　（ｓ、ＩＨ。

ＣＨＰｈ２　）　、７．２５　７．５５　（ｍ、ＩＯＨ，芳香ルー３−セフェム −４カルボキシレート−１，１−ジオキサイドの製造 ベンズヒドリル　７α−ブロモ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ ート（１６，０ｇ、０．　０３６ｍｏｌ）をメチレンクロライド（７５ｍｌ）に 溶解し、過酢酸（２４，６ｇ、０．３２４ｍｏ　１）を徐々に添加して、室温に て７２時間攪拌した。その後、該混合物を水、重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗 浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した後、溶離 剤としてメチレンクロライドを使用したシリカカラムを通して残渣を精製した。

このようにして、淡黄色の泡状のベンズヒドリル　α−ブロモ−３−メチル−３ −セフェム−４カルボキシレート−１，１−ジオキサイド（６，７ｇ、４０％） を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２．　１　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）、３．８　（ｂｓ、 ２Ｈ，Ｈ−２）　、４．８　（ｂｓ、ＬＨ）、５．２５　（ｂｓ、ＩＨ）　、６ ．９５　（ｓ、ＩＨ。

ＣＨＰ　ｈ２）　、７．　２　７．６　（ｍ、１０Ｈ，芳香族）。

ステップＤ：ペンズヒドリル　７α−ブロモ−２−メチレン−３−メチル−３− セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキサイドの製造 メチレンクロライド（１２ｍｌ）中にベンズヒドリル７α−ブロモ−３−メチル −３セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキサイド（２，８ｇ、０． ００５９ｍｏ　ｌ）を含む攪拌溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（１，４４ｇ、０ ．０１７６ｍｏｌ）　、ホルムアルデヒド（０，６１ｇ、０．０２０ｍｏ　１） 及びｔ−ブチルアルコール（ｌｏｏｍｌ）を添加し、該混合物を３時間９５℃に 加熱して還流した。減圧下にて溶媒を除去し、残渣をメチレンクロライドに溶解 し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾燥させた。該残渣を、１０ 〜２５％のグラジェント（ｇｏｌｙｓ＋ｕ　ｇｒａｄｉｅｎｆ）を有す、る酢酸 エチル／ヘキサンの溶媒を用いるカラムクロマトグラフィーにより、精製した。

このようにして、白色泡状のベンズヒドリル　７α−ブロモ−２−メチレン−３ −メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキサイド（２， ０ｇ、６９．　５％）を得た。ＩＲ（ヌジョール）　ν　ｍａｘ　１７２０．１ ８００ｃｍ−１゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６２．　１０　（ｓ　、　３　Ｈ，ＣＨ ３）、４．９３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）　、５．３３　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）　、６−　２０　（ｄ、ＬＨ，エキソメチレン、Ｊ−２ Ｈｚ）　、６．７０　（ｄ、ＩＨ，エキソメチレン、Ｊ−２Ｈｚ）　、６．９８ 　（ｓ、ＬＨ。

ＣＨＰ　ｈ２）　、７．３０　７．４５　（ｍ、１０Ｈ，芳香ベンズヒドリル　 ７α−ブロモ−２−メチレン−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー ト−１，１−ジオキシド（０，６ｇ、０．００１２３モル）を塩化メチレン（５ ０ｍｌ）に溶解して一１５℃に冷却し、この溶液にジフェニルジアゾメタン（０ ，２６３ｇ、０゜００１３５モル）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹 拌した。減圧下に溶媒を蒸発させることにより要談紅色（ｌｉｇｈｔ　ｐｉｎｋ ）の泡状物が得られ、これを溶媒グラジェント１０−３０％の酢酸エチル／ヘキ サンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンズヒドリル　７α −ブロモ−２−スピロ（２−、２−一ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル −３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシドを得た。ＩＲ（ヌ ジョール）　νｍａｘ　１７２８．１７９０ｃｍ−１；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６ １．０３　（８，３Ｈ，ＣＨ３）、２．３８　（ｄ、ＩＨ，シクロプロピル。

Ｊ干７Ｈｚ）、２．９６　（ｄ、ＬＨ，シクロプロピル。

Ｊ””７Ｈｚ）、５．０４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。

５．２０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７−　０　（ｓ。

Ｉ　Ｈ，ＣＨＰ　ｈ２）　、　７．２２　７．４７　（ｍ、　２０Ｈ。

芳香族）。

ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェ７−ＡＤＣＡ　（１０， ０ｇ、０．０４６７モル）、エチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍｌ） 、濃硫酸（６，０ｍ１）及びイソブチレン（３６−Ｏｇ、０゜６４１６モル）か らなる混合物を耐圧ボトル中で室温で３２時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し た。残渣を塩化メチレンで希釈し、水、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、ｔ−ブチル　７β−アミノ−３− メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを４．１８ｇ得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ　１．５５　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−ブチル）、２．０７ 　（ｓ、３Ｈ）、２．２５　（ｂｓ、２Ｈ。

Ｄ２０で交換’）　、　３．　１２　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１８．　０Ｈｚ）、３． ５９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１８゜０Ｈｚ）、４゜７０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．０Ｈ ｚ）、４．９５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。

ｔ−ブチル　７α−アミノ−３−メチル−３セフェム−４−カルボキシレート（ １，３ｇ、０．００４８モル）、エタノール（３０ｍｌ）、水（８，５ｍ１）及 び臭化水素酸（４８％、５．８３ｍ１）からなる水冷した混合モル）を分割して １５分間で添加し、この混合物を氷温（−５℃）で３時間撹拌し、塩化ナトリウ ムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した（３回）。集めた酢酸エチル抽出物を水、 ブラインで洗浄し、乾燥、濃縮して、純粋なｔ−ブチル　７α−ブロモ−３−メ チル−３−セフェム−４カルボキシレート８００ｍｇ　（５０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６１．５４　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−ブチル）、２．１０　（ ｓ、３Ｈ）、３．２０　（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、３．６０　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１８゜０Ｈｚ）、４．７１　 （ｄ、ＩＨ）、４．８５　（ｄ、ＩＨ）３−セフェム−４−カルボキシレート− １，１−ジオキシドの製造 ｔ−ブチル　７α−ブロモ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート （８００ｍｇ、２．３９ミリモル）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に過酢酸（３ ２％。

５．１２ｍ１）を添加し、この混合物を室温で４８時間撹拌した後、塩化メチレ ンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥、濃縮して、ｔ−ブチル　７α−ブロ モ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート１゜ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ ３）δ　１．５５　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−ブチル）、２．１０　（ｓ、３Ｈ）、３ ．６３　（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝ＩＥＩ　０Ｈｚ）、３．９８　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１８．　。

０Ｈｚ）、４．８３　（ｄ、ＩＨ）、５．３３　（ｄ、ＩＨ）−３−メチル−３ セフェム−４−カルボキシレート　１゜１−ジオキシドの製造 ｔ−ブチル　７α−ブロモ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 　１．１−ジオキシド（７００ｍｇ、１．９ミリモル）、ジメチルアミン塩酸塩 （４６０ｍｇ、５．７ミリモル）、塩化メチレン（３ｍｌ）、ｔ−ブチルアルコ ール（５０ｍｌ）及びホルムアルデヒド（０，５７ｇ、３７％Ｗ／ｖ）からなる 混合物を加熱して、８０−９０℃で２０時間還流した。減圧下に１−ブチルアル コールを除去し、残渣を塩化メチレンに溶解して、水、ブラインで洗浄し、乾燥 、濃縮して、粗生成物２００ｍｇを得、塩化メチレンを溶離液として用（１てこ の粗生成物をシリカカラムで精製して、純粋なｔ−ブチル　７−α−ブロモ−２ −メチレン−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート　１，１−ジオ キシド４０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）６１．５５　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−ブチル）、２．１５　（ ｓ、３Ｈ）、４．９５　（ｄ、ＬＨ）。

５．３２　（ｄ、ＬＨ）、６−　２１　（ｄ、ＬＨ）、６．７チルー３−セフェ ム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシドの製造 ｔ−ブチル　７α−ブロモ−２−メチレン−３−メチル−３セフェム−４−カル ボキシレート　１，１−ジオキシド（４０ｍｇ）の塩化メチレン７ｍｌ溶液にジ フェニルジアゾメタン（２３ｍｇ）を添加し、この混合物を氷温で３時間撹拌し 、溶媒を除去した後、粗生成物を分取ｔｉｅ　（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ｔｉ ｃ）で精製して、純粋なｔ−ブチル　７α−ブロモ−２−スピロ（２′、２−− ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー ト−１，１−ジオキシド３０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６１．１０　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）、１．５５　（ｓ、 ９Ｈ，ｔ−ブチル）、２．３７　（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０３　（ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．１８　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２３−７．４８　（ｍ、ＩＯＨ。

芳香族）。

ステップＣａｔ−ブチル　７α−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム −４−カルボキシレートの製造中性の活性アルミナカラムを通過させることによ って、乾燥ジオキサンを過酸化物から分離した。この溶媒１００ｍ１に、濃Ｈ２ Ｈ２ＳＯ４１Ｏ，７−ＡＣＡＩｏ、９ｇ及び液状イソブチレン５０ｍ１を水冷し つつ順次添加した。この混合物を耐圧ボトル中に密閉し、３０℃で２時間撹拌し 、水冷した過剰の重炭酸ナトリウム水溶液に注入した。この溶液を酢酸エチルで 抽出した。集めた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下に濾液を蒸発させて、ｔ−ブチル　７β−アミノ−３−アセトキシ メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートの薄茶色の泡状物８．３ｇ　（６ ３％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）６１．５　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）、１．８　（ｂｓ 、２Ｈ，ＮＨ２）、２．１　（ｓ、３Ｈ，０ＣＯＣＨ３）、３．４５　（ＡＢＱ 、２Ｈ，Ｈ−２゜Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．７−５．２　（ｍ、４Ｈ，Ｈ−６＋Ｈ− ７＋ＣＨ２０ＣＯＣＨ３）。

ステップＣａｔ−ブチル　７α−クロロ−３−アセトキシメチル−３−セフェム −４−カルボキシレートの製造ｔ−ブチル　７α−アミノ−３−アセトキシメチ ル−３−セフェム−４−カルボキシレート（４，０ｇ、０゜０１２２モル）をエ タノール７５ｍ１、水１６．７ｍｌ及び濃塩酸１６．７ｍｌ中に入れた水冷溶液 に、亜硝酸ナトリウム（１，１８ｇ、０．０１７モル）を分割して１５−２０分 間で添加した。反応混合物を０−５℃で２゜５時間撹拌し、塩化ナトリウムで飽 和させ、塩化メチレンで抽出した後、水、ブラインで洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　 ０４で乾燥し、濃縮して、ｔ−ブチル　７α−クロロ−３−アセトキシメチル− ３−セフェム−４カルボキシレートを３．１ｇ　（７３％）得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６１．５５　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−ブチル）、２．１　（ｓ 、３Ｈ，ＯＣＯＣＨ３）、３．５（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｈ−２，Ｊ−１８Ｈｚ）、４ ．６−５゜１　（ｍ、４Ｈ，Ｈ−６十Ｈ−７＋ＣＨ，０ＣＯＣＨ３）。

ステップＣａｔ−ブチル　７α−クロロ−３−アセトキシメチル−３−セフェム −４−カルボキシレート−１゜１−ジオキシドの製造 ｔ−ブチル　７α−クロロ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ キシレート（３，１ｇ）の塩化メチレン５０ｍ１溶液に、過酢酸Ｃ２２ｍ１）を 滴下し、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水、重炭酸ナトリウム 溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、粗生成物 をヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いてシリカカラムで精製して、純粋なｔ −ブチル　７α−クロロ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキ シレート−１，１−ジオキシド１．９ｇ　（４８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　１．５５　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−ブチル）、２．１　（ ｓ、３Ｈ，ＯＣＯＣＨ３）、３．９（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｈ−２，Ｊ＝１８Ｈｚ）、 ４．８（ｂｓ、ＩＨ）、４．９５　（ＡＢｑ、２Ｈ。

ＣＨＯＣＯＣＨ３，Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．３　（−ｂｓ。

ｔ−ブチル　７α−クロロ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ キシレート−１，１−ジオキシド（１，９ｇ）　、塩化メチレン（３ｍｌ）、ジ メチルアミン塩酸塩（０，８１７ｇ）、ｔ−ブタノール（８０ｍｌ）及びホルム アルデヒド溶液（Ｌ　１０ｍ１．３７％Ｗ／Ｖ水溶液）からなる混合物を加熱し て、９０℃で３時間還流した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶 解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥、濃縮して、ｔ−ブチル　７α−クロロ−２ メチレン−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１， １−ジオキシド１．６ｇ　（８１，６％）を得た。ｍ。

ｐ、１４８°−１４９℃。この生成物を更に精製することなく、次の工程で用い た。

水冷したｔ−ブチル　７α−クロロ−２−メチレン−３−アセトキシメチル−３ −セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（２００ｍｇ、０．５ １ミリモル）の塩化メチレン１５ｍ１溶液に、ジフェニルジアゾメタン（１０９ ｍｇ）の塩化メチレン５ｍｌ溶液を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した 。溶媒を除去した後、粗生成物を分取ｔｌｃで精製して、純粋なｔ−ブチル　７ α−クロロ−２−スピロ（２−，２”−ジフェニル）シクロプロピル−３−アセ トキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（１ １３ｍｇ、４０％）を得た。ｍ、ｐ、１６３−１６５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６１．５５　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−ブチル）、２．０１　（ ｓ、３Ｈ，、ＯＣＯＣＨ３）、２゜３７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０３ 　（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１２及び４．０８　（ｄｄ、２Ｈ，ＣＨ２０ＣＯＣＨ３、Ｊ 　＝　１３Ｈｚ）　、５．０１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．２６　（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）。

７、　２２−７．４８　（ｍ、ＩＯＨ，芳香族）。

実施Ｎ５ ベンズヒドリル　７，７−シヒドロー２−スピロ（２′。

２′−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキ シレート−１，１−ジオキシド実施例１のステップＥと実質的に同一の方法で、 ベンズヒドリル　７，７−シヒドロー２−メチレン−３−メチル−３−セフェム −４−カルボキシレート−１，１−エニルジアゾメタンで処理して、ベンズヒド リル　７゜７−シヒドロー２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド０ ．３４０ｇ　（３９゜４％）を得た。ＩＲ（ヌジョール）　ν　ｍａｘ　１７３ ５．１７８６　ｃｍ−１゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）６１．０２　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）、２．３４　（ｄ、 ＩＨ，シクロプロピル、Ｊ＝７Ｈｚ）。

２．９４　（ｄ、ＩＨ，シクロプロピル、Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．４８　（ＡＢＸ、２Ｈ，Ｈ−７，Ｊ＝２．５，５．０゜１６−　０Ｈｚ５． ０３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ−６，Ｊ＝２−５、　５．０Ｈｚ）、７．０　（ｓ、Ｌ Ｈ，ＣＨＰｈ２　）。

７、　２−７．４８　（ｍ、　２０Ｈ，芳香族）。

実施例６ ７α　ブロモ−２−スピロ（２−，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３−メ チル−３−セフェム−４−ピロリジン　カルボキサミド−１，１−ジオキシドス テップＡニアα−ブロモ−２−メチレン−３−メチル−３−セフェム−４−カル ボン酸−１，１−ジオキシドの製造 氷冷し、撹拌したベンズヒドリル　７α−ブロモ−２シレートー１．１−ジオキ シド（実施例２のステップＤで得られたもの、１．０ｇ、２．０４７ミリモル） の乾燥アニソール（１０ｍ　ｌ　）溶液に、トリフルオロ酢酸（４，０ｍ１）を 添加し、この混合物を氷温で１時間撹拌し、減圧下に溶媒を除去することにより 黄色油状物が残留した。この黄色油状物にヘキサンを直接添加することにより白 色固体が沈殿し、これを濾取した（０．５４９ｇ、８３％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　２．１９（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　 、　５．　１３　（ｄ、ＩＨ）　。

５．４’　（ｄ、ＬＨ）、６．２７　（ｄ、ＩＨ）、６．６９　（ｄ、ＩＨ）。

ステップＢニアα−ブロモー２−メチレン−３−メチル−３−セフェム−４ピロ リジン　カルボキサミド−１゜１−ジオキシドの製造 ７α−ブロモ−２−メチレン−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１， １−ジオキシド（４４０ｍｇ。

１．３６６ミリモル）を塩化メチレン５ｍｌに溶解して一２０℃に冷却し、この 溶液にオキシ塩化リン（０，１３３ｍ１．１．４３４ミリモル）を１０分間で添 加し、この混合物を一２０℃で３０分間撹拌した。ピロリジン（０，４５６ｍ１ ．５．４６４ミリモル）を添加し、混合物を一２０℃で２時間撹拌した。該混合 物に氷水を添加して１５分間撹拌し、塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メチ レンで再抽出し、集めた塩化メチレン層を、水、クエン酸、ブラインで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、茶色固体４００ｍｇ　（７８％） を得、溶離液として酢酸エチル−アセトニトリル（９：１）を用いてこれをシリ カカラムで精製して、純生成物（８９ｍｇ、１７−４％）を白色固体として分離 した。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）δ　１．９２　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）、１．８５−２． １　（ｍ、４Ｈ，ピロリジン）、３．４２−３．７３　（ｍ、４Ｈ，ピロリジン ）、４．９８　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、５．　３７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１゜６Ｈｚ）、６．０ 　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６゜５４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。

ステップＣニアα−ブロモ−２−スピロ（２−，２−−ジフェニル　シクロブａ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−ピロリジン　カルボキサミド−１，１− ジオキシドの製造 氷冷した７α−ブロモ−２−メチレン−３−メチル−３−セフェム−４−ピロリ ジン　カルボキサミド−１゜１−ジオキシド（６０ｍｇ、０．１５９９ミリモル ）の塩化メチレン３ｍｌ溶液にジフェニルジアゾメタン（３１ｍｇ、０．１５９ ９ミリモル）を添加した。この反応混合物を氷温で１．５時間撹拌し、次いで濃 縮して粗生成物８０ｍｇを得、これを分取ｔｉｃで精製した（３０ｍｇ、３５％ ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６０．９３　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）、１．８６−２．０　 （ｍ、４Ｈ，ピロリジン）。

２．２７５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、シクロプロピル）、２．９４　（ｄ 、ＩＨ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、シクロブロピル）、３．４２−３．６８　（ｍ、４Ｈ ，ピロリジン）、５．０３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１，６Ｈｚ）、５．２０（ｄ、Ｉ Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１８−７．４９（ｍ、ＩＯＨ，芳香族）。

スピロ（２＝、２−−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム −４−カルボキシレート−１゜トキシー２，２−ジメチル　ペニシラネートの製 造６−ジアシペニシラネート（５，０ｇ、０．０１３９５モル）をエタノール（ １０ｍｌ）及び塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物中に入れた水冷溶液に、ボロ ン訃すフルオロエーテレート（ｂｏｒｏｎ　ｔｒｉｆｌｕ。

ｒｏｅｔｈｅｒａｔｅ）（４ｆｉ）を添加した。この混合物を氷温で３時間撹拌 し、水、ブラインで洗浄し、乾燥、濃縮して、粗生成物４．５６ｇ　（８７％） を得、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル（４：　１．）を用いてこの粗生成物 をシリカカラムで精製した。純生成物の収量は３゜４ｇ　（５４，１％）であっ た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６１．２５　（ｔ、　３Ｈ）　、１゜）　５５　（ｓ、３ Ｈ）、１．６　（ｓ、３Ｈ）、３．７５　（Ｑ。

２Ｈ）、４．６５　（ｓ、２Ｈ）、４．８　（ｓ、２Ｈ）。

５、　３０　（ｓ、ＩＨ）　。

氷冷した２、２．２−）ジクロロエチル−６α−エトキシ−２，２−ジメチル　 ペニシラネート（３，４ｇ。

９．０２６ミリモル）の塩化メチレン４０ｍ１溶液にｍ−クロロ過安息香酸（８ ０％、１．９５ｇ、９．０２６ミリモル）を分割して３０分間で添加した。ｔｌ ｃにより全ての出発原料が消費されたことが示されるまで、この混合物を氷温で 撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥、 濃縮して、粗生成物４．０ｇを得、溶離液として塩化メチレンを用いてこの粗生 成物をシリカカラムにより精製した（３．０ｇ、８４％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６１．３　（ｔ、　３Ｈ）　、　１゜３４　（ｓ、３Ｈ ）、１．８０　（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｑ、２Ｈ）４．６５　（ｓ、ＩＨ）、 ４．８０　（ｓ、ＬＨ）、５．０２　（ｓ、３Ｈ）。

ステップＣ：２，２．２−）リクロロエチルー７α−エ２．２．２−トリクロロ エチル−６α−エトキシ−２゜２−ジメチルペニシラネート　１−オキシド（１ ，０ｇ。

２．５４６ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）及び無水酢酸（０，６５９ｍ１）の 混合物中に入れた溶液を加熱して、１２５−１３００Ｃで１．５時間還流した。

減圧下に溶媒を除去し、残留した黒色油状物を塩化メチレンで希釈し、水、重炭 酸ナトリウム溶液、ブラインで順次洗浄し、乾燥、濃縮して、粗生成物９１０ｍ ｇを得、溶離液として塩化メチレンを用いてこの粗生成物をシリカカラムで精製 した。収Ｊｌ　（４００ｍｇ、４２％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　１．２８　（ｔ、　３Ｈ）　、　２゜１６５　（ｓ、 ３Ｈ）、３．２’　５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１’、７゜３）（ｚ）、３．５１　（ ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）”。

３．６２−３．８８　（ｍ、２Ｈ）、４．５７　（ｄ、ＬＨ。

Ｊ＝１．４Ｈｚ）、４．７２　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．４Ｉ（ｚ）、４．８０　（ ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、５．０６トー１，１−ジオキシドの製造 塩化メチレン（１４ｍｌ）中に２．　２．　２−）−リクロロエチルー７α−エ トキシ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０． ９０７５ミリモル）が溶解した水冷却溶液に、過酢酸（３２％、１゜９４ｍ１） を滴下し、混合物を室温で２４時間攪拌し、反応混合物に氷冷水を添加し、有機 層を分離した。水溶液は固体塩化ナトリウムで飽和し、塩化メチレンで再抽出を 行なった。有機層を併せて重炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を３７０ｍｇ得た。かかる生成物は ヘキサン−酢酸エチル（４：１）の混合物を用いるシリカカラムにより精製され た。収！　（３００ｍｇ、８１％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６１．２９　（ｔ、　３Ｈ）　、　２．１６　（ｓ、３Ｈ ）、３．６８　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１８．Ｏ，Ｈｚ）、３．９２　（ｄ、ＬＨ，Ｊ ＝１８Ｈｚ）、３．６’７−３．９６　（ｍ、２Ｈ）、４．６７　（ｂｓ、ＬＭ ）、４゜８３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１１，７Ｈｚ）、５．０３５　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．２２　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．２．２−１リクロ ロエチル　７α−エトキシ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 　１゜１−ジオキシド（２９０ｍｇ、０．７１３１ミリモル）を、塩化メチレン （５ｍｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１６８ｍｇ、２．０６６ミリモル）、ホル ムアルデヒド溶液（０，１９ｍ１．２．３７５ミリモル、３７％Ｗ／Ｖ）及びｔ −ブチルアルコール（３，３ｍ１）に溶解させ、これを７０〜７５℃で１．５時 間加熱して還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンで希釈し、次 いで水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、白色固形物３００ｍ ｇを得た。これを更に精９　（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．８９　（ｍ、２Ｈ） 、−４゜８０５　（ｃｌ、ＩＨ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、５．１２　（”ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、４．８６　（ｄ、ＩＨ）、５゜３２　（ｄ、ＬＨ） 、６．１７　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．６８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−２， ０Ｈｚ）。

プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキ シドの製造 塩化メチレン（５ｍｌ）中に２．２．　２−トリクロロエチル−７α−エトキシ −２−メチレン−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート１，１−ジ オキシド（１００ｍｇ、０．２３８８ミリモル）が溶解した水冷却溶液に、ジフ ェニルジアゾメタン（５６ｍｇ、０゜２８６６ミリモル）を加え、その混合物を 氷温（ｉｃｅ−ｔｅｍｐｅｒＮｕｒｅ）で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去 し、粗生成物を、塩化メチレンを溶離液として用いるシリカカラムで精製するこ とにより、純粋な２．２．２−トリクロロエチル−７α−エトキシ−２−スピロ （２−、２′−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４− カルボキシレート−１，１−ジオキシド６３ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．１６　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３−）　。

１−２２　（ｔ、３Ｈ）、２．３８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７゜ＯＨｚ、シクロプロ ピル）、２．９８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、シクロプロピル）、３．４６ −３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．６７　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．０ ２　（ｄ、ＩＨ）、５．１１　（ｄ、ＬＨ）、５゜２４　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１１ ．７Ｈｚ＞、７．１７−７゜５０　（ｍ、ＩＯＨ，芳香族）。

２．２．２−）リクロロエチルー７α−メトキシ−２−スピロ（２−，２′−ジ フェニル）シクロ−プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー トートキシ−２，２−ジメチル　ペニシラネートの製造メタノール（２５ｍｌ） 及び塩化メチレン（２５ｍｌ）の混合液中に溶解させた６−ジアゾベニシラネー ト（５゜０ｇ、０．０１３９５モル）の水冷却溶液に、ボロントリフルオロエー テレート（ｂｏｒｏｎ　ｊｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｅｒａｊｅ）（４〜５滴）を 加え、その混合液を氷温で２時間攪拌し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮 することにより粗生成物を３．４ｇ得た。これを、ヘキサン−酢酸エチルること により、純粋な２，２．２−トリクロロエチル−６α−メトキシ−２，２−ジメ チル　ペニシラネートを２．３ｇ得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．５５　（ｓ、　３Ｈ）　、１．６１　（ｓ、３Ｈ） 、３−５５　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）。

４−６２５　（シングレットに重なったダブレット、２Ｈ）、４−７９　（ｄ、 ２Ｈ）、５−３５　（ｄ、ＬＨ）。

ステップＢ：２．２．２−トリクロロエチル−６α−メトキシ−２，２−ジメチ ル　ペニシラネート−１−オキシドの製造 塩化メチレン（３５０ｍｌ）に２．２．２−１リクロロエチル−６α−メトキシ −２，２−ジメチル　ペニシラネート（３５，６ｇ、０．０９８１６モル）が溶 解した水冷却溶液に、過酢酸（１５−４ｍｌ、３２％）を滴下した。混合物を氷 温にて１時間攪拌し、水、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、２，２．２−トリクロロエチル−６ −α−メトキシ−２，２−ジメチル　ペニシラネート−１−オキシド２６．０ｇ を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．３４　（ｓ、　３Ｈ）　、　１．７５　（ｓ、　３ Ｈ）　、　３．５８　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨ３）　、　４−６０　（ｓ、ＬＨ） 、４．９６　（ｓ、２Ｈ）、４．６．３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、５． ０３　（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝１２．０Ｈｚ）。

ステップＣ：２．　２．　２−トリクロロエチル−２−（ベンゾチアゾール−２ ′−イルジチオ）−α−イソプロペニル−４−オキソ−３α−メトキシ　アゼチ ジン−１−アセテートの製造 ２５０ｍ１の乾燥トルエンに２．　２．　２−）−リクロロエチルー６α−メト キシ−２，２−ジメチル　ペニシラネート−１−オキシド（１５，０ｇ、Ｃ１， ０３９６モル）及び２−メルカプトベンゾチアゾール（７，４４ｇ、０゜０４３ ５７モル）からなる混合物をディーンースタークトラップを用いて２時間加熱し て還流を行なった。溶媒を減圧下にて除去した。茶色の油性残渣を、塩化メチレ ンに溶解させ、水冷下でヘキサンで沈殿させた。沈殿固形物（１８，４ｇ、８６ ％）を濾過して集め、次のステップに使用した。

２．２．２−トリクロロエチル−２−（ベンゾチアゾール−２−一イルジチオ） −α−イソプロペニル−４−オキソ−３α−メトキシ　アゼチジン−１−アセテ −、ト（７，４ｇ、０．０１４０８モル）を塩化メチレン（１００ｍｌ）中に溶 解させ、−３０℃に冷却し、これに、塩化メチレンに溶解させた臭素（０，４３ １ｍ１，０゜００８４モル）を滴下し、この混合物を一３０℃で４０分攪拌した 。固形沈殿物をセライトパッドを通して濾過した。濾液は減圧下で濃縮した。残 渣物質をエーテルに再溶解し、冷却し、沈殿物を濾過した。この濾液を濃縮して 泡状物Ｃ６，０ｇｍ）を得た。この生成物は次のステップに使用された。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３’）６１．６７　（ｓ、　３Ｈ）　、　３．５５　（ｓ、５ Ｈ，ＯＣＨ３＋ＣＨ２Ｂｒ）、４．６７　（ｓ。

ＬＭ）、４．８０　（ｓ、２Ｈ）、５．３０　（ｓ、ＩＨ）。

５．４５　（ｓ、ＩＨ）。

ステップＥ：２．２．２−トリクロロエチル−７α−メトキシ−３−メチル−３ −セフェム−４−カルボキシレートの製造 ステップＤで得られた組物質（６，０ｇｍ）を、ジメチルスルホキシド（１００ ｍｌ）及びピリジン（９，０ｍ１）の混合液に溶解させ、その反応混合物を室温 で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。粘着性物質を塩化メチレン中に溶 解させ、水、希塩酸、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥し、濃縮することにより 、半固形体（５，０ｇ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２．　１５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．３７　（ｄ、２Ｈ ）、３．５５　（Ｓ、３Ｈ）、４．５８　（ｓ。

ＩＨ）、４．７７　（ｓ、２Ｈ）、４．９０　（ｓ、ＬＨ）。

ステップＦ：２．２．２−トリクロロエチル−７α−メトキシル３−メチル−３ −セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシドの製造 ２．２．２−）リクロロエチルー７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム− ４−カルボキシレート（８゜７ｇ、２４．１２ミリモル）を１００ｍ１の塩化メ チレンに溶解させ、過酢酸（５１，６ｍ１）を滴下し、この混合物を室温で１８ 時間攪拌した。反応後、反応混合物を水、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗 浄し、乾燥し、濃縮することにより粘着性固体を得た。該粘着性物質にエーテル ：へキサン（１：　１）の混合液を水冷下に加えた。沈殿固体を濾過して収集し た（９．３３ｇ、９８．５％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２．１７　（ｓ、　３Ｈ）　、　３−５７　（ｓ、３Ｈ ）、４−１３　（ｄ、２Ｈ）、４．９３　（ｓ。

ＩＨ）、５．１５　（ｄ、ＩＨ）、５．２０　（ｓ、ＩＨ）。

５．９６　（ｄ、ＩＨ）。

２．２．２−）リクロロエチルー７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム− ４カルボキシレート−１，１−ジオキシド（２，０ｇ、５．０９４ミリモル）、 ジメチルアミン塩酸塩（１，２４ｇ、１５．２８ミリモル）。

ｔ−ＢｕＯＨ（２４ｍｌ）、塩化メチレン（５ｍｌ）及びホルムアルデヒド（１ ，４３ｍ１，３７％ｗ／ｖ水中）からなる混合物を８００Ｃで１．５時間加熱し て還流した。溶媒を減圧下で除去し、残漬物質を塩化メチレン中に溶解させ、連 続的に水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、純粋な２，２．２−）リクロ ロエチルー７α−メトキシ−２−メチレン３−メチル−３−セフェム−４−カル ボキシレート−１，１−ジオキシド１．７８ｇｍ　（８６，４％）を白色固体と して得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６２．２０　（ｓ、　３Ｈ）　、　３．６０　（ｓ、３Ｈ ）、４．８０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１４Ｈｚ）。

＝Ｌ　９０　（ｂｓ、ＩＨ）、５．２０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．３ ０　（ｂｓ、ＩＨ）、６．２３　（ｄ、ＩＨ）、６．７５　（ｄ、ＩＨ）。

プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキ シドの製造 ２．２．２−１リクロ０エチル−７α−メトキシ−２−メチレン−３−メチル− ３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（１，７８ｇ、４． ３９９ミリモル）を塩化メチレン（７０ｍｌ）に溶解させた。

この溶液にジフェニルジアゾメタン（０，９４０ｇ、４゜８３９ミリモル）を加 え、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去した後、ピンク色の泡状物を、 塩化メチレンを溶離剤として用いるシリカカラムにて精製した；９００ｍｇ　（ ３５−８％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６２．１６　（ｓ、　３Ｈ）　、　２−４０　（ｄ、ＬＨ ，Ｊ−７−ＯＨｚ）、３．０　（ｄ、ＬＨ。

Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４７　（ｓ、３Ｈ）、４．６８（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１２Ｈ ｚ）、５．０２　（ｄ、ＩＨ）。

５．０７　（ｄ、ＩＨ）、５．２３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２２．２．２−トリク ロロエチル　７α−メトキシ−２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプ ロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１゜１−ジオキシ ド（実施例８のステップＨのもの、２．３９ｇ、４．１８７ミリモル）を５０ｍ １の氷酢酸に溶解させ、亜鉛粉末（７，０ｇ）を加え、その混合物を室温にて１ 時間攪拌し、過剰の亜鉛をセライト床を通して濾過することにより取り除いた。

濾液は減圧下で濃縮した。

残渣は酢酸エチルに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮することに より、純粋な酸１．　５ｇ　（８３％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ１．２３　（ｓ、　３Ｈ）　、　２．３８　（ｄ、Ｉ Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．９４　（ｄ、ＬＨ。

Ｊ−６，８Ｈｚ）、３．４７　（ｓ、３Ｈ）、５．０２６（ｂｓ、ＩＨ）、５． ０５４　（ｂｓ、ＩＨ）、７．２４−７．４９　（ｍ、ＩＯＨ，芳香族）。

ステップＢ：ペンズヒドリル　７α−メトキシ−２−スピロ（２−，２−−ジフ ェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート− １，１２０ｍ１の塩化メチレンに溶解させた７α−メトキシ−２−スピロ（２＝ 、２＝−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボ ン酸−１゜１−ジオキシド（８３０ｍｇ、１．８８９ミリモル）の攪拌溶液に、 ジフェニルジアゾメタン（３６７ｍｇ、ｌ。

８８９ミｌＪモル）を加え、混合物を室温にて３時間攪拌し、冷型炭酸ナトリウ ム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、粗生成物１．３ｇを 得た。これを、塩化メチレンを溶離剤として使用するシリカカラムにて精製する ことにより、純粋なベンズヒドリル　７α−メトキシ−２−スピロ（２−，２” −ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ ート１，１ジオキシドを３６２ｍｇ得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ０．９６　（ｓ、　３Ｈ）　、　２゜３１　（ｄ、Ｉ Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．９２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−６，９Ｈｚ）、３．４４　 （ｓ、３Ｈ）、４−　９５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、５．０５　（ｄ、 ＩＨ。

Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．０１　（ｓ、ＩＨ）、７．２−７゜４７　（ｍ、　２０ Ｈ，芳香族）。

ニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−ピロリジン　カルボキ サミド−１，１−ジオキシド７α−メトキシ−２−スピロ（２−，２−−ジフェ ニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１− ジオキシド（１，８４ｇ、　４．　１８７ミリモル、実施例９のステップＡのも の）を４５ｍ１の塩化メチレンに溶解させ、塩化オキサリル（７９７ｍｇ、６． ２８０ミリモル）を添加し、次いで１滴のＮ２Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え た。この混合物を室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、薄茶色（Ｉ ｉｇＮ　ｂｒｏｗｎ）の固体を高真空下で乾燥した。

該固体を乾燥塩化メチレン（１５ｍ　ｌ）に再溶解させ、水浴中で冷却し、乾燥 塩化メチレン（８ｍｌ）中に溶解したピロリジン溶液（５９６ｍｇ、８．３７４ ミリモル）を滴下した。混合物を氷温で１時間攪拌し、冷水、希塩酸、水、ブラ インで洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、１．５７ｇの粗生成物を得た。こ れを、ヘキサン−酢酸エチル（１：　１）を溶離剤として使用するシリカカラム で精製することにより、純粋な、１．０４　（５０゜５％）、７α−メトキシ− ２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフ ェム−４−ピロリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシドを得た：エーテルか ら結晶化することにより、淡黄色の固体を得た。融点２２２℃（分解）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３’）６０．９２　（ｓ、　３Ｈ）　、　１．７１−２．０４ 　（ｍ、４Ｈ，ピロリジン）、２．２３　（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．９１　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝６゜７Ｈｚ）、３．０９ −３．６８　（ｍ、４Ｈ，ピロリジン）、３．４６　（ｓ、３Ｈ）、４．９４　 （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１゜５Ｈｚ）、５．０５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７ ゜１７−７、　５０　（ｍ、１０Ｈ，芳香族）。

実施例１１ ７α−メトキシ−２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−ピペリジン　カルボキサミド−１，１−ジオキシド ７α−メトキシ−２−スピロ（２＝、２−−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−一セフエムー４−カルボン酸−１，１−ジオキシド（１−Ｏｇ、２ ．２７５ミリモル、実施例９のステップＡのもの）を５ｍｌの塩化メチレンに溶 解させ、塩化オキサリル（０，３ｍｌ、３．４１３ミリモル）を添加し、次いで １滴のＮ。

Ｎジメチルホルムアミドを加えた。この混合物を室温にて１時間攪拌した。溶媒 を減圧下で除去した。

薄茶色の固体を乾燥塩化メチレン（５ｍｌ）に再溶解し、水浴中にて冷却し、５ ｍｌの乾燥塩化メチレン中に溶解したピペリジン（３８８ｍｇ、４．５５１ミリ モル）を滴下し、反応混合物を氷温で２時間攪拌し、水、ブラインで洗浄し、乾 燥し、濃縮することにより、９８０ｍｇの粗生成物を得た。これを、ヘキサン− 酢酸エチル（２：ｌ）を溶離剤として使用するシリカカラムにて精製することに より、純粋な７α〜メトキシ−２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプ ロピル−３−メチル−３−セフェム−４−ピペリジン　カルボキサミド−１，１ −ジオキシドを４９１ｍｇ　（４２−６％）得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３”）δ０．９０３　（ｓ、　３Ｈ）　、　１゜４６−１．６ ８　（ｍ、６Ｈ，ピペリジル）、２．２３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２． 　９１　（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝６．８Ｈｚ）　、　３．３４−３．６４　（ｍ、　４Ｈ，ピペリジル）、３ ．４５９　（ｓ、３Ｈ，０ＣＲ３）、４゜９５　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１−５Ｈｚ） 、５．　０４　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．　５Ｈｚ）、７．２０−７．　５０　（ｍ 、１０Ｈ１芳香族）。

ロピルー３−メチルー３−セフェム−４−カルボキシ１２０ｍ１の乾燥塩化メチ レン中で攪拌され、氷冷した４、４′−ジクロロベンゾフェノン　ヒドラゾン（ １゜３０３　ｇ）の溶液に、硫酸マグネシウム（５９０ｍｇ）を加え、酸化銀（ １，１９６ｇ）を−挙に加え、次いで炭酸カリウム（３０ｍｇ）を加えた。混合 物を氷温で１時間撹拌し、その後さらに室温で１時間撹拌し、セライトにて濾過 することにより、暗紫色溶液を得、これを付加環化反応（ｃ７ｃｌｏａｄｄＮｉ ｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）に直接用いた。スボキシレートー１．１−ジオキシド の製造ベンズヒドリル　７α−ブロモ−２−メチレン−３−メチル−３−セフェ ム−４−カルボキシレー）−１，１−ジオキシド（２，０ｇ、実施例２のステッ プＤのもの）を乾燥塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、水浴中で冷却した。こ の溶液にジ（４−クロロフェニル）ジアゾメタン（ステップＡのもの）を加え、 この混合物を氷温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ヘキサンと酢酸エチルか らなる混合物を溶離剤として使用するシリカカラ、ムにて精製することにより、 純粋なベンズヒドリル　７α−ブロモ−２−スピロ［２−，２−−（４−，４− −ジクロロ）ジフェニルコシクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４カル ボキシレート−１，１−ジオキシド（１，２ｇ）が得られた。融点２０２℃（分 解）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．０３　（ｓ、　３Ｈ）　、　２．３２Ｃｄ、 ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２−９０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．９４　（ｄ、 ＬＨ，Ｊ−１，５Ｈｚ）。

５、　２３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．　５Ｈｚ）、７．　０３　（ｓ。

ＩＨ，ＣＨＰｈ２　）、７．１８　７．４２　（ｍ、１８Ｈ。

芳香族）。

プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシヨウ素（０，２ｍｌ　； 　１％ｗ　／　ｖ　）及び１．　１．３゜３−テトラメチル　クアニジン（２， １ｍ１）を含む９ｍｌの塩化メチレンに４．４′−ジフルオロベンゾフェノン　 （１，０ｇ、４．３０６ミリモル）を溶解させた。

この溶液に過酢酸溶液（１，２３ｍ１，６．４５９ミリモル）を０℃で２０分に わたって加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、洗液がｐＨ６となるまで水で洗 浄した。

塩化メチレン層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、深紫色の 油状物（８５０ｍｇ、８３．７％）を得、これは次の反応に直接使用された。

ステップＢ：ペンズヒドリル　７α−ブロモ−２−スピロ（２−，２−−（４− ，１ジフルオロ）ジフェニル〕シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４ −カルボキシレート１，１−ジオキシドの製造ベンズヒドリル　７α−ブロモ− ２−メチレン−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシエート−１，１−ジ オキシド（１，６ｇ、実施例２のステップＤのもの）を乾燥塩化メチレン（２０ ｍｌ）に溶解し、水浴中で冷却した。この溶液にジ（４−フルオロフェニル）ジ アゾメタン（ステップＡのもの）を加え、この混合物を氷温で１時間撹拌した。

溶媒を蒸発させ、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルからなる混合物を使用する シリカカラムにて精製することにより、純粋なベンズヒドリル　７α−ブロモ− ２−スピロ［２−，２−−（４−、ｌ−ジフルオロ）ジフェニルクシクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（ ０，８ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．０４　（ｓ、　３Ｈ）　、　２．３３　（ｄ、ＬＨ ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．９２　（ｄ、ＬＨ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．９２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、５．２２　（ｄ 、ＩＨ，Ｊ−１−５Ｈｚ）、６．８８−７．４４　（ｍ、１８Ｈ，芳香族）。

適切なジアゾ化合物で出発する以外は、実施例１３、ステップＢに記載した製法 に従って、以下のシクロプロピル誘導体を調製した： （１）ベンズヒドリル　７α−ブロモ−２−スピロ（２′−エトキシカルボニル ）シクロ　プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１， １−ジオキシド。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．２３　（ｔ、　３Ｈ。

Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３）、１．８０　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）。

２−　１８　（ｄ、２Ｈ，シクロプロピル、Ｊ＝８−　５Ｈｚ）、２．７５　（ ｔ、ＩＨ，ＣＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．１７　（ｑ、２Ｈ 。

Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３）、５．０８　（ｄ、　ＩＨ，１，５Ｈｚ）　、３．２６　 （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．　５Ｈｚ）　、　６．　９８　（ｓ、　ＩＨ，ＣＨＰ　ｈ ２　）　、　７．２６　７．３７　（ｍ。

１０Ｈ１芳香族）。

（２）ベンズヒドリル　７α−ブロモ−２−スピロ（２′−フェニル−２′−メ チル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１ ，１−ジオキシド。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６０．９２　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　。

１、７８　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、　２．２３　（ＡＢ　ｑ、　２Ｈ，シク ロプロピル、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０３　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．３ ４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１゜７Ｈｚ）　、６．９　（ｓ、ＩＨ，ＣＨＰ　ｈ２）　 、７．１８−７．４８　（ｍ、１５Ｈ，芳香族）。

（３）ベンズヒドリル　７α−ブロモ−２−スピロ（２゛−フェニル）シクロプ ロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシ ド。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．０７　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　。

２．０９　（ｄｄ、ＬＨ，シクロプロピル、Ｊ＝６．８Ｈ２及び８．０Ｈｚ）、 ２．３９　（ｄｄ、ＩＨ，シクロプロピル、Ｊ＝６．８Ｈｚ及び８．０Ｈｚ）、 ３．２９（ｄｄ、ＩＨ，シクロプロピル、Ｊ＝８．０Ｈｚ及び１０．０Ｈｚ）、 ５．１６　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。

５．４５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、６．９０　（ｓ。

ＩＨ，ＣＨＰｈ２）　、　７．２２　７．３６　（ｍ、　１５Ｈ。

芳香族）。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成４年４月３日 ＊′ｆｆ！ｇ　ｆ　ＲＭ　ｆｆ　囚 新規２−スピロシクロプロピルセフ７０スポリンスルホン誘導体およびそれらの 製造法 ３　特許出願人 住　所　カナダ国　ティー６イー　５ヴイ２　アルバータエドモントン　４２９ ０−９に一　ストリートタイホー　アルバータ　センター　４２４名　称　シン ファー　ラボラトリーズ、インコーボレーテイツド４代理人 住　所　〒５４１大阪市中央区平野町２丁目１番２号　沢の鶴ビル１９９１年１ ０月８日 ６　添付書類の目録 エラスターゼを放出させ、その結果上記二つの酵素のインバランスが生じると考 えられている。こうして、存在するαｌ−ｌ−抗トリプシンが白血球エラスター ゼを阻害するのに充分なものではなくなる。その結果、過剰のエラスターゼが、 肺のエラスチン繊維の表面に付着し始める。これが最終的には、気腫特有の肺の ダメージに至る。

更に、煙草の煙の作用は、α１−抗トリプシンを不活性化させるように機能する ものと考えられ、ている。また、αｌ−ｌ−抗トリプシンは、遺伝的要因によっ ても惹起され得る。

セファロスポリン系薬剤は、病原性細菌により惹起される各種感染病の治療およ び予防に広く使用されている。

米国特許第４，５４７．３７１号は、ある種の置換セファロスポリンスルホン類 が強力なエラスターゼ阻害効果を示す事を開示している。米国特許第４，７１１ ，８８６号は、強力なエラスターゼ阻害剤であることが見出されたβ−ラクタム 誘導体を記載している。英国特許出願ＧＢ２，１９８．６４０Ａは、抗炎症およ び抗変性剤（ａｎ日−ｄｅｇｅｎｅｒｘ＋ｉｖｅ　ａｇｅｎｔ）　として有用な ペニシリン誘導体に関するものである。３２２ネイチヤー（Ｎａｔｕｒ　ｅ）、 （１９８６）のジエイ、ビー、ドハーティー（Ｊ、Ｂ、Ｄｏｈｅ　ｒ　ｔ　ｙ） らによる論文は、セファロスポリン抗生物質が、ヒト白血球エラスターゼを阻害 するように修飾され得る旨記載している。加えて、セファロスポリン誘導体の１ ．３−ダイポーラ−付加環化反応（１，３−ｄｉｐｏｌａｒ　ＣＹｃｌｏａｄｄ ｉｔｉｏｎ　ｕａｃｔｉｏ＋ｕ）の研究が、ジェイ、ビトリツク（Ｊ、　Ｐｉｔ ｌｉｋ）　らによる［サイクロアディジョン　リアクシフンズ　オブ　セファロ スポリンコンパウンズ　Ｘ　Ｉ　（”Ｃｙｃｌｏａｄｄ日ｉｏｎ　Ｒｅａｃｔｉ ｏｎｓ　ｏｆＣｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　Ｘ　Ｉ″）」 なる論文、ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリック　ケミストリー（Ｊ。

１１ｇｔｅｒｏｃ７ｃｌｉｃ　Ｃｈｅｗ、）、２６．４６１　（１９８９）に記 載されている。

ドハーティー（Ｄｏｈｅ　ｒ　ｔ　ｙ）らの欧州特許公開２６７．７２３　（１ ９８８）は、エラスターゼ阻害剤と言われる置換セファロスポリンスルホン類を 開示している。

この文献は、２−シクロプロピル置換セファロスポリン化合物を開示していない 。

ドハーティー（Ｄｏｈｅ　ｒ　ｔ　Ｙ）らの欧州特許公開１２４．０８１　（１ ９８４）は、エラスターゼ阻害剤と言われるある種の置換セファロスポリンスル ホン類を開示している。この文献は、２−シクロプロピル置換セファ０スポリン 化合物を開示していない。

アルペジアニ（Ａｌｐｅｇｉａｎｉ）らの国際公開ＷＯ３９／１０９２６　（１ ９８９）は、ヒト白血球エラスターゼ阻害剤と言われる１、１−ジオキソ−セフ ェム−４−カルボンチオール酸誘導体を開示している。この文献は、２−シクロ プロピル置換セファロスポリン化合物を開示していない。

発明の詳細な説明 本発明によれば、抗エラスターゼ活性を有する新規２体が提供される。

生物学的証拠（ＢｉｏｌｏｇｉＣａｌ　Ｅｖｉｄｅｎｃｅ）構造式Ｉを有する俤 Ｉ示誘導体の抗−エラスターゼ活性のイン　ヴイトロにおける試験データを、下 記表■に示す。

表■ ２−スピロシクロプロピルセファロスボリンスルホン類表ｌＩ ２−スピロシクロプロピルセフ７０スポリンスルホン類の各種プロテアーゼに対 する選択性ＩＣ５ｏ（μｇ　ｍｌ−１゜ Ｃｌ０Ｃ）ＩＰｈ、　Ｐｈ　Ｐｈ　＞３６Ｊ＞２４．４　２．２＞３６．６＞３ ６．６　１２．２＞３０．５０．０２０Ｂｒ　０ＢＬｌｔ　Ｐｈ　Ｐｈ　＞２１ ．８　＞２ｘ、ａ　３．０　＞２ｔ、ａ　＞２１．ｓ　＞ｎ、ａ　＞２７．２　 ０．０５１１１ｒＯＣＨＰｈＨ）Ｉ　Ｃ００Ｅｅ　Ｏ，コ３１　〉２コ　６．コ ２　〉２コ　〉２コ　フ、４７　＞２８．フ　Ｏ，Ｏｌ［１ＢｒＯＣＨＰｈ、ｐ −ＣＩ　Ｃ，＋４．ｐ−ＣＩＣ，Ｈ，４０＞４０　１．６＞４０　＞４０　１４ ．０＞３３．４　０．１７１ｒ　０ＣＨＰｈ、ｐ−Ｐ　Ｃ，！４．　ｐ−Ｆ　Ｃ ，Ｈ，＞２７．６　＞２７．６　２．２　＞２７．６　＞２７．６　１３−１　 ＞３４D５　０．４４ ＥｔＯ０ＣＩ（、ｅｅｌ、　Ｐｈ　Ｐｈ　＞５．８５　＞５．１１５　＞Ｓ、Ｂ ５＞５．ＢＳ　＞５．Ｂ５０．１８７　＞５．１１５０．０O９４ ＣＭ、Ｏ０ＣＨＰｈ、Ｐｈ　Ｐｈ　＞６．０６　＞６．０６　５．３３＞６．０ ６　＞６．０６　＞６．０６　＞６．０６　０．０３５ＨＬＥ、ＣＴＧ、ＰＰＥ 及びＣＴＤは、３０℃にて試験し、他は２２℃にて試験した。

ＴＲＹ、トリプシン、ＴＨＲ、トロンビン；ＰＬＭ、プラスミン；　ＣＴＣ，カ テプシン　Ｃ，ＡＰＭ、アミノペプチダーゼ　Ｈ、ＣＴＧ、カテプンン　Ｇ　、 ＣＴＤ、カテプシン　Ｄ、ＰＰＥ、ブタ膵臓エラスターゼ。

国際調査報告 ｌ１ｌＩＷ、−−＾−・ｅ−ｎ−−＋−，ＰＣＴ／Ｃ＾９０１００３４３１ｍ− ｍ−ｍ　ム−ｍ＋ｅＪａ−ｌｌ５ＰＣＴ／ＣＡ　９０１００３４３国際調査報告 ＰＣＴ／Ｃ＾９０１００３４３ Ｓ＾　４０７０４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉで表される２−スピロシクロプロピルセファロスポリンスルホン化 合物： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ｒ１は、 ａ）ＯＲ６は、Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルケニル基；Ｃ１−６アルキニ ル基；Ｃ１−６アルカノイルＣ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルカノイルオキシ Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基；Ｃ３−６シクロ アルキル基；ハロＣ１−６アルキル基；フェニル基又は置換フェニル基（そのフ ェニル基はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ 基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基、ニトロ基、Ｃ１ −６アルキルアミノ基、アミノ基、ハロ、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アル キルスルフィニル基およびＣ１−６アルキルスルフォニル基からなる群から選ば れた１又はそれ以上の官能基で置換されている）；−ＣＨ２−フェニル基又は− ＣＨ２−置換フェニル基（該置換フェニル基は上記に定義したものに同じ）を示 すか、或いはＲ１は、ＮＲ７Ｒ８を示し、ここにおいて、Ｒ７はＲ６と同一であ り、Ｒ８はＲ６と同一であるか又は水素原子を示し； Ｒ２は、水素原子、又はハロゲン原子、又はヒドロキシ基、又は置換されていて も良いアルキル基；又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基；又は置換されていても良いＣ １−Ｃ６アルケニル基、又は置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキニル基；又 は−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、水素原子、又はハロゲン原子、又はアミノ基、又は ＣＯＮＨ２およびそのＮ−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル誘導体、又は第４級ア ンモニウム基）；又はＣＨ２ＹＲａ（式中、Ｙは酸素原子、又は硫黄原子又は窒 素原子を示し、Ｒａは水素原子、又はアリール基、又はＣ１−Ｃ６アルキル基、 又はアルケニル基、又はアルキニル基、又はアリール基、又は置換されていても 良い複素環基を示す。）を示し； Ｒ３及びＲ４は、同一であってもよく、水素原子、又は置換されていても良いＣ １−Ｃ６アルキル基、又は置換されていても良いＣ６−Ｃ１０アリール基、又は 置換されていても良いＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、又は置換されていても良い アラルキル基、又は置換されていても良い飽和又は不飽和の単環式又は縮合多環 式の３〜８員環複素環基、又はハロＣ１−Ｃ６アルキル基、又はヒドロキシＣ１ −Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１ −Ｃ６アルカノイルオキシＣ１−Ｃ６アルキル基、又は−ＣＨ２ＣＯＯＨ基、又 は−ＣＯＯＨ基、またはＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル基又は−ＣＨ２ＣＯＯＣ１− Ｃ６アルキル基から選ばれ；Ｒ５は、水素原子、又はハロゲン原子、又はヒドロ キシ基、又は置換オキシ基、又は置換チオ基、又は置換スルフィニル基、又は置 換スルホニル基、又はアルキルスルホニルオキシ基、又はアリールスルホニルオ キシ基、又はハロアルキルスルホニルオキシ基、又はＣ１−Ｃ６アルカノイルオ キシ基、又はハロＣ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、又はＲ′ＮＨを示し、該式 中、Ｒ′は水素原子であるか、又はＲ′はＲ′′−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ−（式中、 ｎは０又は１であり、Ｒ′′は水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ アルキル基、またはトリフルオロメチル基、又は置換されていても良いフェニル 基、又は置換されていても良い複素環基）であるか；又はＲ′は、Ｒ′′−Ｘ− （ＣＨ２）ｎ−Ｃ−（式中、ｎは０又は１であり、Ｒ′′はＣ１−Ｃ６アルキル 基、又は置換されていても良いフェニル基）であるか；又はＲ′はＲ′ＳＯ２（ 式中、Ｒ′′はＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換されていても良いフェニル基） を示し；ｍは１又は２である。］。 ２．Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、低級アルキル基、低級アルケニルアル キル基、アルカノイル基、アルカノイルアルキル基、アルカノイルオキシアルキ ル基、アルコキシアルキル基、低級アルキニル基、アラルキル基、アリール基、 シクロアルキル基、複素環基を示し、該複素環基は、ヒドロキシ、アルコキシ、 メルカプト、アミノ、置換アミノ、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、アルカ ノイルオキシ、カルボキシ、カルバモイルオキシ　アルカノイル　カルボキサミ ド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）及びＮ−置換カルボキサミドからなる群から選ば れた１種またはそれ以上の基によって置換されていても良く、Ｒ８が、水素原子 であるか又はＲ６と同一である請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒ１が−ＯＣＨ２Ｐｈ２であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３及びＲ４が２ ′，２′−ジフェニルであり、Ｒ５がＢｒであり、ｍ＝２である請求項１に記載 の化合物。 ４．Ｒ１が▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ２がメチル基であり、 Ｒ３及びＲ４が２′、２′−ジフェニルであり、Ｒ５がＯＣＨ３であり、ｍ＝２ である請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ１が▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ２がメチル基であり、 Ｒ３及びＲ４が２′，２′−ジフェニルであり、Ｒ５がＯＣＨ３であり、ｍ＝２ である請求項１に記載の化合物。 ６．ベンズヒドリル７α−クロロ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シク ロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオ キシド； ベンズヒドリル７α−プロモ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプ ロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシ ド；ベンズヒドリル７，７−ジヒドロ−２−スピロ２′，２′−ジフェニル）シ クロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジ オキシド；７α−プロモ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド； ベンズヒドリル７α−プロモ−２−スピロ〔２′，２′−（４′，４′−ジクロ ロ）ジフェニル〕シクロプロビル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシ レート−１，１−ジオキシド； ベンズヒドリル７α−プロモ−２−スピロ〔２′，２′−（４′，４′−ジフル オロ）ジフェニル〕シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキ シレート−１，１−ジオキシド； ｔ−ブチル７α−クロロ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピ ル−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジ オキシド； ベンズヒドリル７α−プロモ−２−スピロ（２′−エトキシカルボニル）シクロ プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキ シド；ベンズヒドリル７α−プロモ−２−スピロ（２′−フェニル−２′−メチ ル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１， １−ジオキシド； ベンズヒドリル７α−プロモ−２−スピロ（２′−フェニル）シクロプロピル− ３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド；７α −プロモ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル −３−セフェム−４−ビロリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド；７α− メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル −３−セフェム−４−ピロリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド；２，２ ，２−トリクロロエチル−７α−エトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニ ル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１， １−ジオキシド； ベンズヒドリル７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロ プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキ シド；２，２，２−トリクロロエチル７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′ −ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ ート−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−ピペリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド； ｐ−メトキシベンジル７α−プロモ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シ クロプロピル−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１， １−ジオキシド；又はベンズヒドリル７α−プロモ−２−スピロ〔２′，２′− （４′，４′−ジクロロ）ジフェニル〕シクロプロピル−３−〔（５−メチル− １，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕−３−セフェム−４−カ ルボキシレート−１−オキシドである請求項１に記載の化合物。 ７．請求項１に記載の化合物の有効量を薬学的に許容される担体と共に含む、哺 乳類における炎症又は変性症状の抑制剤。 ８．請求項１に記載の化合物の有効量を哺乳類に投与することからなる哺乳類に おける炎症又は変性症状の抑制方法。 ９．請求項１に記載の２−スピロシクロプロピルセファロスポリンスルホン誘導 体を製造する方法であって、（１）一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩで表される化合物を提供する工程、 （２）一般式ＩＩの化合物をエステル化することにより、そのカルボキシル基を 保護して、一般式ＩＩＩ−▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩで表される 化合物を提供する工程、 （３）一般式ＩＩＩの化合物をハロゲン化して、一般式ＩＶ▲数式、化学式、表 等があります▼ＩＶで表される化合物を提供する工程、 （４）一般式ＩＶの化合物を酸化して、一般式Ｖ▲数式、化学式、表等がありま す▼Ｖ で表される化合物を提供する工程、 （５）一般式Ｖの化合物をアミノメチル化して、一般式ＶＩ▲数式、化学式、表 等があります▼ＶＩで表される化合物を提供する工程、および（６）一般式ＶＩ の化合物に対して付加環化反応を行い、一般式Ｉの化合物を提供する工程 を包含する方法。 １０．工程２および３を逆の順で行う請求項９に記載の方法。 １１．エラスターゼ阻害剤として使用される請求項１に記載の化合物。 １２．生理学的に許容される形態の請求項１に記載の化合物を投与することから なるヒトにおけるエラスターゼー媒介病的症状を治療する方法。