JPS62174086A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、新規な経口用セファロスポリン誘導体に関し
、更に詳しくは優れた抗菌作用を有する経口用セファロ
スポリン誘導体およびその非毒性塩に関する。
、更に詳しくは優れた抗菌作用を有する経口用セファロ
スポリン誘導体およびその非毒性塩に関する。
従来の技術
セファロスポリン剤は、病原性細菌に起因する種々の感
染症の治療および予防のために広く利用されている。
染症の治療および予防のために広く利用されている。
なかでも、セファレキシンで代表される経口用セファロ
スポリン剤は、注射用セファロスポリン剤に比べ手軽に
利用できるので、現在最も広く利用されている。また、
近年においてはセファロスポリン誘導体の3位にある種
のビニルチオ置換基を有する化合物についても開示され
ている(英国特許第2.144.42OA )。
スポリン剤は、注射用セファロスポリン剤に比べ手軽に
利用できるので、現在最も広く利用されている。また、
近年においてはセファロスポリン誘導体の3位にある種
のビニルチオ置換基を有する化合物についても開示され
ている(英国特許第2.144.42OA )。
発明が解決しようとする問題点
しかしながら、既存の経口用セファロスポリン剤の抗菌
力および抗菌スペクトルは、注射用セファロスポリン剤
に比べ大巾に劣っているほか、近時、その耐性菌の著し
い増加等が問題となってきている。
力および抗菌スペクトルは、注射用セファロスポリン剤
に比べ大巾に劣っているほか、近時、その耐性菌の著し
い増加等が問題となってきている。
その様な背景から、より抗菌力に優れ、抗菌スベクトル
が広く、かつ有効な血中濃度が得られる経口用セファロ
スポリン剤の出現が望まれている。
が広く、かつ有効な血中濃度が得られる経口用セファロ
スポリン剤の出現が望まれている。
問題点を解決す々−ための手段
本発明者らは、抗菌力が強く、抗菌スペクトルが広く、
かつ経口投与により高い血中濃度を与えるセファロスポ
リン誘導体を見い出すことを目的に鋭意検討した結果、
セファレキシンより抗菌力、抗菌スペクトルおよび血中
濃度においていずれも優れたセファロスポリン誘導体を
見い出し、本発明を完成した。
かつ経口投与により高い血中濃度を与えるセファロスポ
リン誘導体を見い出すことを目的に鋭意検討した結果、
セファレキシンより抗菌力、抗菌スペクトルおよび血中
濃度においていずれも優れたセファロスポリン誘導体を
見い出し、本発明を完成した。
以下、本発明を説明する。
本発明は、一般式I、
(式中、R′は水素原子またはアミノ基の保護基、R2
およびR8は水素原子またはカルボキシル基の保護基、
R4は水素原子、炭素原子数1〜4個のアルキル基、ア
リル基、炭素原子数5〜6個のシクロアルキル基、ベン
ジル基またはカルボキシル基の保護基を示す。)で表わ
されるセファロスポリン誘導体およびその非毒性塩に関
する。
およびR8は水素原子またはカルボキシル基の保護基、
R4は水素原子、炭素原子数1〜4個のアルキル基、ア
リル基、炭素原子数5〜6個のシクロアルキル基、ベン
ジル基またはカルボキシル基の保護基を示す。)で表わ
されるセファロスポリン誘導体およびその非毒性塩に関
する。
本発明における官能基は、それぞれ以下の意味を有する
。
。
すなわち、アミノ基の保護基およびカルボキシル基の保
護基とはβ−ラクタム化学の分野で繁用されている保護
基を意味し、たとえば、R1で示されるアミン基の保護
基とは、トリチル基、モノクロルアセチル基、ポルミル
基、バラメトキシベンジルオキシカルボニル基などであ
り、R2、R8またはR4で示されるカルボキシル基の
保護基とは、ヘンスヒトリル基、パラメトキシベンジル
基、バラニトロベンジル基、ベンジル基、2,2.2−
トリクロルエチル基、トリメチルシリル基、アリル基な
とである。
護基とはβ−ラクタム化学の分野で繁用されている保護
基を意味し、たとえば、R1で示されるアミン基の保護
基とは、トリチル基、モノクロルアセチル基、ポルミル
基、バラメトキシベンジルオキシカルボニル基などであ
り、R2、R8またはR4で示されるカルボキシル基の
保護基とは、ヘンスヒトリル基、パラメトキシベンジル
基、バラニトロベンジル基、ベンジル基、2,2.2−
トリクロルエチル基、トリメチルシリル基、アリル基な
とである。
R4で示される炭素原子数1〜4個のアルキル基とは直
鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、たとえば、メ
チル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、
n−ブチル基、イソブチル基などであり、炭素原子数5
〜6個のシクロアルキル基とはシクロペンチル基、シク
ロヘキシル基などである。
鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、たとえば、メ
チル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、
n−ブチル基、イソブチル基などであり、炭素原子数5
〜6個のシクロアルキル基とはシクロペンチル基、シク
ロヘキシル基などである。
一方、本発明の一般式■で示される化合物の非毒性塩と
は、薬理学的に許容きれるものを意味し、たとえば、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウムなどを含む無機塩基
との塩、アンモニア、トリエチルアミン、シクロヘキシ
ルアミンなどの有機塩基との塩、アルギニン、リジンな
どの塩基性アミノ酸との塩、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱
酸との塩または酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレ
イン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有
機酸との塩が挙げられる。
は、薬理学的に許容きれるものを意味し、たとえば、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウムなどを含む無機塩基
との塩、アンモニア、トリエチルアミン、シクロヘキシ
ルアミンなどの有機塩基との塩、アルギニン、リジンな
どの塩基性アミノ酸との塩、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱
酸との塩または酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレ
イン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有
機酸との塩が挙げられる。
好ましい式■の化合物としては、式IにおいてR4がメ
チル基、エチル基、イソプロピル基またはアリル基であ
る化合物を挙げることができる。
チル基、エチル基、イソプロピル基またはアリル基であ
る化合物を挙げることができる。
また、本発明の一般式Iで示される化合物には、7位側
鎖のオキシイミノ基および3位側鎖のビニル基に由来す
る幾何異性体(それぞれ、8体および2体)が存在し、
そのいずれをも本発明は包含するが、7位側鎖のオキシ
イミノ基に由来する幾何異性体は好ましくは2体である
。
鎖のオキシイミノ基および3位側鎖のビニル基に由来す
る幾何異性体(それぞれ、8体および2体)が存在し、
そのいずれをも本発明は包含するが、7位側鎖のオキシ
イミノ基に由来する幾何異性体は好ましくは2体である
。
本発明の一般式■で示される化合物は、たとえば、以下
の製造法によって得ることができる。
の製造法によって得ることができる。
(反応式中、R1、R2、およびR8はそれぞれ水素原
子を除いて前記と同意義であり、R4は前記と同意義で
あり、R′′はフェニルアセチル基、フェノキシアセチ
ル基、トリチル基、フタロイル基、ホルミル基、ベンゾ
イル基などのアミノ基の保護基を示し、Yはハロゲン原
子(たとえば塩素、臭素、ヨウ素)、メタンスルホニル
オキシ基、トリプルオロメタンスルホニルオキシ基、ジ
フェニルホスホリルオキシ基、パラトルエンスルホニル
オキシ基などを示す。) 工程a:まず、既知の式■の化合物を反応に関与しない
有機溶媒に溶解し、塩基の存在下、水硫化ナトリウム1
.0〜1.2モル当量とともに攪拌する。
子を除いて前記と同意義であり、R4は前記と同意義で
あり、R′′はフェニルアセチル基、フェノキシアセチ
ル基、トリチル基、フタロイル基、ホルミル基、ベンゾ
イル基などのアミノ基の保護基を示し、Yはハロゲン原
子(たとえば塩素、臭素、ヨウ素)、メタンスルホニル
オキシ基、トリプルオロメタンスルホニルオキシ基、ジ
フェニルホスホリルオキシ基、パラトルエンスルホニル
オキシ基などを示す。) 工程a:まず、既知の式■の化合物を反応に関与しない
有機溶媒に溶解し、塩基の存在下、水硫化ナトリウム1
.0〜1.2モル当量とともに攪拌する。
反応温度は−50〜100°C1好ましくは一25〜5
°Cである。反応時間は10分間〜4時間、好ましくは
1゜分間〜1時間である。
°Cである。反応時間は10分間〜4時間、好ましくは
1゜分間〜1時間である。
次いで、得られる化合物を単離後、またはそのまま単離
せずに同一系内に式■の化合物1.0〜2.0モル当量
を加え、反応温度−5o〜too’c、好ましくは−2
5〜50°Cで攪拌して、式■の3−チオ置換体を得る
。反応時間は、使用される塩基の種類、式■の化合物の
種類および反応温度により異なるが、10分間〜5時間
であり、通常は10分間〜2時間である。
せずに同一系内に式■の化合物1.0〜2.0モル当量
を加え、反応温度−5o〜too’c、好ましくは−2
5〜50°Cで攪拌して、式■の3−チオ置換体を得る
。反応時間は、使用される塩基の種類、式■の化合物の
種類および反応温度により異なるが、10分間〜5時間
であり、通常は10分間〜2時間である。
本反応における好適な有機溶媒としては、N、 N−ジ
メチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセタミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロルメタンな
どが挙げられ、これ等は単独または混合して用いること
ができる。また、好ましい塩基としては、ジイソプロピ
ルエチルアミン、N、N−ジメチルアミノピリジン、N
、N−ジメチルアニリン、トリエチルアミンなどの有機
塩基が挙げられ、その最適使用量は、式■の化合物に対
し0.2〜1.5モル当量である。
メチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセタミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロルメタンな
どが挙げられ、これ等は単独または混合して用いること
ができる。また、好ましい塩基としては、ジイソプロピ
ルエチルアミン、N、N−ジメチルアミノピリジン、N
、N−ジメチルアニリン、トリエチルアミンなどの有機
塩基が挙げられ、その最適使用量は、式■の化合物に対
し0.2〜1.5モル当量である。
工程a′:式Vの化合物は、式■の化合物に式■の化合
物またはその塩を反応させることによっても得ることが
できる。式■の化合物の塩とは、銀、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネ=8− シウムなどの金属塩である。たとえば、式■の化合物の
塩として銀塩を反応に使用する場合には、銀塩を反応に
関与しない溶媒に溶解あるいは懸濁し、ヨウ化ナトリウ
ムあるいはチオシアン酸ナトリリムを1.0〜10.0
モル当量、好ましくは4.0〜7.0モル当量を加え、
−20〜50℃、好ましくは一5〜30℃で、10分間
〜1時間、好ましくは10分間〜30分間攪拌する。
物またはその塩を反応させることによっても得ることが
できる。式■の化合物の塩とは、銀、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネ=8− シウムなどの金属塩である。たとえば、式■の化合物の
塩として銀塩を反応に使用する場合には、銀塩を反応に
関与しない溶媒に溶解あるいは懸濁し、ヨウ化ナトリウ
ムあるいはチオシアン酸ナトリリムを1.0〜10.0
モル当量、好ましくは4.0〜7.0モル当量を加え、
−20〜50℃、好ましくは一5〜30℃で、10分間
〜1時間、好ましくは10分間〜30分間攪拌する。
次いで、同一系内に式■の化合物0.7〜1.1モル当
量を固体のまま、または前記と同じ溶媒に溶解して加え
、反応温度−50〜50°C1好ましくは一30〜20
°Cで攪拌する。反応時間は、5分間〜2時間、好まし
くは10分間〜1時間である。本反応におけル好適な溶
媒としては、アセトン、クロロホルム、ジクロルメタン
、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエー
テル、メタノール、エタノール、ベンゼン、N、N−ジ
メチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセタミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、水
などが挙げられ、これ等は単独または混合して用いるこ
とができる。
量を固体のまま、または前記と同じ溶媒に溶解して加え
、反応温度−50〜50°C1好ましくは一30〜20
°Cで攪拌する。反応時間は、5分間〜2時間、好まし
くは10分間〜1時間である。本反応におけル好適な溶
媒としては、アセトン、クロロホルム、ジクロルメタン
、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエー
テル、メタノール、エタノール、ベンゼン、N、N−ジ
メチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセタミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、水
などが挙げられ、これ等は単独または混合して用いるこ
とができる。
一方、JMの弐■の化合物を反応に使用する場合は、塩
基の存在下、上記と同じ反応条件で行なえばよい。この
反応における好ましい塩基としては、ジイソプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、N、N−ジメチルアミ
ノピリジン、N、N−ジメチルアニリンなどが挙げられ
、その最適使用量は式■の化合物に対し1.0〜2.0
モル当量である。
基の存在下、上記と同じ反応条件で行なえばよい。この
反応における好ましい塩基としては、ジイソプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、N、N−ジメチルアミ
ノピリジン、N、N−ジメチルアニリンなどが挙げられ
、その最適使用量は式■の化合物に対し1.0〜2.0
モル当量である。
工程す二次に上記工程aまたは工程a′で得られた式V
の化合物の7位アミノ基の保護基を、β−ラクタム化学
の分野で繁用きれている方法で除去して式■の化合物を
得る。たとえば、式■の化合物の保護基R5がフェノキ
シアセチル基、フェニルアセチル基またはベンゾイル基
の場合は、式Vの化合物をジクロルメタンまたはベンゼ
ンに溶解し、五塩化リン1.5〜2.0モル当量とピリ
ジン2.0〜3.0モル当量を加え、−40〜30℃で
、30分間〜3時間攪拌する。次いで、−50〜20℃
で大過剰のメタノールを加え、30分間〜2時間攪拌し
、更に大過剰の水を加え、−50〜20℃で30分間〜
1時間攪拌して式■の化合物を得る。
の化合物の7位アミノ基の保護基を、β−ラクタム化学
の分野で繁用きれている方法で除去して式■の化合物を
得る。たとえば、式■の化合物の保護基R5がフェノキ
シアセチル基、フェニルアセチル基またはベンゾイル基
の場合は、式Vの化合物をジクロルメタンまたはベンゼ
ンに溶解し、五塩化リン1.5〜2.0モル当量とピリ
ジン2.0〜3.0モル当量を加え、−40〜30℃で
、30分間〜3時間攪拌する。次いで、−50〜20℃
で大過剰のメタノールを加え、30分間〜2時間攪拌し
、更に大過剰の水を加え、−50〜20℃で30分間〜
1時間攪拌して式■の化合物を得る。
また、式■の化合物の保護基R5がトリチル基の場合は
、式Vの化合物を反応に関与しない溶媒(たとえば酢酸
エチル)に溶解し、水冷下、パラトルエンスルホン酸・
1水和物を1.0〜1.5モル当量加え、1〜5時間攪
拌することにより式■の化合物のパラトルエンスルホン
酸塩を得ることができる。このバラトルエンスルボン酸
塩は、必要に応じ、塩基で処理し、遊離の式■の化合物
とすることもできる。
、式Vの化合物を反応に関与しない溶媒(たとえば酢酸
エチル)に溶解し、水冷下、パラトルエンスルホン酸・
1水和物を1.0〜1.5モル当量加え、1〜5時間攪
拌することにより式■の化合物のパラトルエンスルホン
酸塩を得ることができる。このバラトルエンスルボン酸
塩は、必要に応じ、塩基で処理し、遊離の式■の化合物
とすることもできる。
工程C:式■の化合物から式■の化合物を得るには、式
■の化合物に縮合剤の存在下、式■の2−アミノチアゾ
ール酢酸誘導体を反応させるか、または式■の化合物に
式■の化合物の反応性誘導体を反応させる。ここで縮合
剤とは、N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド、1
−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒド
ロキノリン、カルボニルジイミダソール、ジフェニルリ
ン酸アジド、ビルスマイヤー試薬などである。 また、
式■の化合物の反応性誘導体とは、酸ハロゲン化物(た
とえば酸クロリド、酸プロミド)、酸無水物(たとえば
式■の化合物の対称酸無水物またはクロル炭酸エチル、
ジフェニルリン酸、メタンスルホン酸などとの混合酸無
水物)、活性化エステル(たとえば゛バラニトロフェノ
ール、チオフェノール、N−ヒドロキシサクシンイミド
等とのエステル)などである。
■の化合物に縮合剤の存在下、式■の2−アミノチアゾ
ール酢酸誘導体を反応させるか、または式■の化合物に
式■の化合物の反応性誘導体を反応させる。ここで縮合
剤とは、N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド、1
−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒド
ロキノリン、カルボニルジイミダソール、ジフェニルリ
ン酸アジド、ビルスマイヤー試薬などである。 また、
式■の化合物の反応性誘導体とは、酸ハロゲン化物(た
とえば酸クロリド、酸プロミド)、酸無水物(たとえば
式■の化合物の対称酸無水物またはクロル炭酸エチル、
ジフェニルリン酸、メタンスルホン酸などとの混合酸無
水物)、活性化エステル(たとえば゛バラニトロフェノ
ール、チオフェノール、N−ヒドロキシサクシンイミド
等とのエステル)などである。
式■の化合物の反応性誘導体として酸クロリドを例とし
て説明すると、まず式■の化合物を反応に関与しない溶
媒に溶解し、−30〜−10℃にて塩基の存在下、五塩
化リンを1.0〜1.1モル当量加えて、10〜30分
間攪拌して式■の化合物の酸クロリドを調製する。これ
に式■の化合物0.7〜1.0モル当量を上記と同じ反
応に関与しない溶媒に溶解した溶液を、−30〜0°C
の範囲内で加え、10〜30分間攪拌して式■の化合物
を得る。本工程における好ましい溶媒は、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、アセトニトリル、N、N−ジメチル
ホルムアミドなどである。また、好適な塩基は、ピリジ
ン、トリエチルアミン、N、N−ジメチルアミノピリジ
ン、N、N−ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチル
アミンなどであり、その使用量は式■の化合物に対し4
.0〜5.5モル当量である。
て説明すると、まず式■の化合物を反応に関与しない溶
媒に溶解し、−30〜−10℃にて塩基の存在下、五塩
化リンを1.0〜1.1モル当量加えて、10〜30分
間攪拌して式■の化合物の酸クロリドを調製する。これ
に式■の化合物0.7〜1.0モル当量を上記と同じ反
応に関与しない溶媒に溶解した溶液を、−30〜0°C
の範囲内で加え、10〜30分間攪拌して式■の化合物
を得る。本工程における好ましい溶媒は、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、アセトニトリル、N、N−ジメチル
ホルムアミドなどである。また、好適な塩基は、ピリジ
ン、トリエチルアミン、N、N−ジメチルアミノピリジ
ン、N、N−ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチル
アミンなどであり、その使用量は式■の化合物に対し4
.0〜5.5モル当量である。
工程62次いで式■の化合物をβ−ラクタム化学の分野
で繁用されている方法、たとえばトリフルオロ酢酸−ア
ニソールを用いる方法で保護基を除去し、式■の化合物
を得る。すなわち、式■の化合物を反応に関与しない溶
媒中または無溶媒で大過剰のトリフルオロ酢酸−アニソ
ール(容積比;5:1)と、30分間〜1時間、好適に
は一5〜25°Cで攪拌して得ることができる。
で繁用されている方法、たとえばトリフルオロ酢酸−ア
ニソールを用いる方法で保護基を除去し、式■の化合物
を得る。すなわち、式■の化合物を反応に関与しない溶
媒中または無溶媒で大過剰のトリフルオロ酢酸−アニソ
ール(容積比;5:1)と、30分間〜1時間、好適に
は一5〜25°Cで攪拌して得ることができる。
発明の効果
本発明の一般式Iで示される化合物は、各種病原性細菌
に強い抗菌力を示すばかりでなく、優れた経口吸収性を
示し、経口投与用抗菌剤として有用である。この目的の
ためには、本発明化合物を慣用的な製剤技術に従って製
造される錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの投与剤型で経
口的に投与することができる。上記製剤においては、通
常の増量刑、結合剤、崩壊剤、賦形剤、pH調節剤、溶
解剤などの添加剤を用いることができる。
に強い抗菌力を示すばかりでなく、優れた経口吸収性を
示し、経口投与用抗菌剤として有用である。この目的の
ためには、本発明化合物を慣用的な製剤技術に従って製
造される錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの投与剤型で経
口的に投与することができる。上記製剤においては、通
常の増量刑、結合剤、崩壊剤、賦形剤、pH調節剤、溶
解剤などの添加剤を用いることができる。
本発明化合物の投与量は、患者の年齢および状態によっ
て変化するが、通常1日につきヒトに200〜400m
gを投与することができる。
て変化するが、通常1日につきヒトに200〜400m
gを投与することができる。
以下、各種細菌に対する菌発育最小阻止濃度(M’IC
値)およびラット経口投与時における血中濃度推移を試
験してその結果を示す。
値)およびラット経口投与時における血中濃度推移を試
験してその結果を示す。
試験例1
寒天平板稀釈法により各種細菌に対する抗菌試験を行な
い(接種菌量: 10 ’cells/w、)、下記第
1表の結果を得た。
い(接種菌量: 10 ’cells/w、)、下記第
1表の結果を得た。
第1表 MIC値(尾/m1)
(註)A:実施例1で得られた化合物
B:実施例3で得られた化合物
C:実施例4で得られた化合物
D:実施例2で得られた化合物
YY:セファレキシン(既知化合物)
試験例2
ウィスター系雄性ラット(7週令)への経口投与による
血中濃度の経時変化を調べた。
血中濃度の経時変化を調べた。
薬剤投与量: 50mg/kg
定量法:バイオアッセイ法
(検定菌:大腸菌5C507)
その結果を第2表に示した。
第2表 血中濃度(Pg/ynll)(註)
第2表中、A、BおよびYYは前記のものと同意義であ
る。
る。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、そ
れらは本発明を限定するものではない。
れらは本発明を限定するものではない。
実施例1
(a) 7β−フェノキシアセタミド−3−ジフェニル
ホスホリルオキシ−3−セフェム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル2.25g(3mM)をN、N−ジ
メチルホルムアミド18m1に溶解し、−10℃で70
%水硫化ナトリウム264mg(3,3mM)のN、N
−ジメチルホルムアミド12m1溶液とジイソプロピル
エチルアミン156mg(1,2mM)を加えて、30
分間攪拌した。次いで0℃にてプロピオル酸メチルエス
テル504mg(6mM)を加えて、20分間攪拌した
。反応後、酢酸エチル150m1lを加えて、飽和食塩
水(100mQX3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:アセトン=2
0:1〜15:1)に付し、7β−フェノキシアセタミ
ド−3−[(Z)−2−メトキシカルボニルビニルチオ
]−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル1.17gを得た。
ホスホリルオキシ−3−セフェム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル2.25g(3mM)をN、N−ジ
メチルホルムアミド18m1に溶解し、−10℃で70
%水硫化ナトリウム264mg(3,3mM)のN、N
−ジメチルホルムアミド12m1溶液とジイソプロピル
エチルアミン156mg(1,2mM)を加えて、30
分間攪拌した。次いで0℃にてプロピオル酸メチルエス
テル504mg(6mM)を加えて、20分間攪拌した
。反応後、酢酸エチル150m1lを加えて、飽和食塩
水(100mQX3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:アセトン=2
0:1〜15:1)に付し、7β−フェノキシアセタミ
ド−3−[(Z)−2−メトキシカルボニルビニルチオ
]−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル1.17gを得た。
N M R(CDCI)3 ) δ(ppm) ;3
、48(LH,d、 J=18Hz)3.74(3H,
s) 3、78(1)1. d、 、Cl8Hz>4.56(
2H,s) 5、07(IH,d、 J=5Hz) 5、 s2(IH,d、 J=10Hz>5、94(I
H,dd、 J=9Hz、 5)1z)6、88(IH
,d、 J=1(Hlz)6、90〜7.10(4Lm
) 7、24〜7.46(13H,m) IRl/ j肝cml ; 3280.1780.1685.1490.1360.
1215.1160(a’) (Z)−2−メトキシ
カルボニルビニルメルカプタン 10mlに懸濁し、ヨウ化ナトリウム900mg(6.
0mM)を加え、室温で30分間攪拌した。これに、
7β−フェノキシアセタミド−3−ジフェニルホスボリ
ルオキシ−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル673mg(0. 9mM)のアセトニトリ
ル10ml溶液を、0°Cにて加えた。同じ温度で30
分間攪拌した後、不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチル1
00muを加え、飽和食塩水(50ynllX3)で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで溶媒を
留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒:ベンゼン:酢酸エチル−5:1)に付し、
実施例1(a)で得た化合物と同一の7β−フェノキシ
アセタミド−3−[(Z)−2−メトキシカルボニルビ
ニルチオ]−3−セフェ18−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル490mgを得た。
、48(LH,d、 J=18Hz)3.74(3H,
s) 3、78(1)1. d、 、Cl8Hz>4.56(
2H,s) 5、07(IH,d、 J=5Hz) 5、 s2(IH,d、 J=10Hz>5、94(I
H,dd、 J=9Hz、 5)1z)6、88(IH
,d、 J=1(Hlz)6、90〜7.10(4Lm
) 7、24〜7.46(13H,m) IRl/ j肝cml ; 3280.1780.1685.1490.1360.
1215.1160(a’) (Z)−2−メトキシ
カルボニルビニルメルカプタン 10mlに懸濁し、ヨウ化ナトリウム900mg(6.
0mM)を加え、室温で30分間攪拌した。これに、
7β−フェノキシアセタミド−3−ジフェニルホスボリ
ルオキシ−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル673mg(0. 9mM)のアセトニトリ
ル10ml溶液を、0°Cにて加えた。同じ温度で30
分間攪拌した後、不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチル1
00muを加え、飽和食塩水(50ynllX3)で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで溶媒を
留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒:ベンゼン:酢酸エチル−5:1)に付し、
実施例1(a)で得た化合物と同一の7β−フェノキシ
アセタミド−3−[(Z)−2−メトキシカルボニルビ
ニルチオ]−3−セフェ18−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル490mgを得た。
(b) 上記(a>または(a ’ )で得た7β−
フェノキシアセタミド−3−[(Z)−2−メトキシカ
ルボニルビニルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル480mg(0. 78mM>
を無水ジクロルメタン10mlに溶解し、−25°Cに
冷却した。 これにピリジン185mg(2. 34m
M>と五塩化リン325mg(1. 56mM)を加え
、1時間かげて20℃まで反応温度を上昇させた後、更
に同じ温度で1時間攪拌した。
フェノキシアセタミド−3−[(Z)−2−メトキシカ
ルボニルビニルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル480mg(0. 78mM>
を無水ジクロルメタン10mlに溶解し、−25°Cに
冷却した。 これにピリジン185mg(2. 34m
M>と五塩化リン325mg(1. 56mM)を加え
、1時間かげて20℃まで反応温度を上昇させた後、更
に同じ温度で1時間攪拌した。
次に反応液を一50°Cに冷却し、無水メタノール5m
lを加え、1時間かけてO′Cまで上昇させた。ひきつ
づき反応液を一40°Cに冷却して水5mlを加えた後
、水冷下で40分間攪拌した。これに飽和重曹水を加え
弱塩基性とし、酢酸エチル50mlで抽出し、飽和食塩
水50mQで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:nーヘキサン=1
:1〜2:1)に付し、7βーアミノー3−[(Z)−
2−メトキシカルボニルビニルチオ]−3−セフェム−
4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル198mgを得
た。
lを加え、1時間かけてO′Cまで上昇させた。ひきつ
づき反応液を一40°Cに冷却して水5mlを加えた後
、水冷下で40分間攪拌した。これに飽和重曹水を加え
弱塩基性とし、酢酸エチル50mlで抽出し、飽和食塩
水50mQで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:nーヘキサン=1
:1〜2:1)に付し、7βーアミノー3−[(Z)−
2−メトキシカルボニルビニルチオ]−3−セフェム−
4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル198mgを得
た。
(C) α−(2−トリチルアミンチアゾール−4−
イル)−α−[(Z)−ベンズ゛ヒトリルオキシカルボ
ニルメトキシイミノ ロルメタン7mlに溶解し、−10°Cに冷却した。
イル)−α−[(Z)−ベンズ゛ヒトリルオキシカルボ
ニルメトキシイミノ ロルメタン7mlに溶解し、−10°Cに冷却した。
これにピリジン188mg(2. 35mM)と五塩化
リン99mg(0. 47mM)を加えて20分間攪拌
した。次いで上記実施例1(b)で得られた7−アミノ
体 198mg( 0. 41mM)の無水ジクロルメ
タン2mu溶液を同温度で加えて20分間攪拌した。反
応後、酢酸エチル50mlを加え、0.5%塩酸30m
l、飽和食塩水30mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:アセト
ン=20:1〜15:1)に付し、7β−(α−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)−α−[(Z)
−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ]ア
セタミド)−3−[(Z)−2−メトキシカルボニルビ
ニルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸ベンス′ヒ
ドリルエステル360mgを得た。
リン99mg(0. 47mM)を加えて20分間攪拌
した。次いで上記実施例1(b)で得られた7−アミノ
体 198mg( 0. 41mM)の無水ジクロルメ
タン2mu溶液を同温度で加えて20分間攪拌した。反
応後、酢酸エチル50mlを加え、0.5%塩酸30m
l、飽和食塩水30mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:アセト
ン=20:1〜15:1)に付し、7β−(α−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)−α−[(Z)
−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ]ア
セタミド)−3−[(Z)−2−メトキシカルボニルビ
ニルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸ベンス′ヒ
ドリルエステル360mgを得た。
N M R (CD(J!3 )δ (ppm);
3、 22(1)1. d. J=17Hz)3、 6
1(LH,d,J=17Hz)3、 77(31, s
> 4、89(IH.d.J=17Hz) 5、 04(IH,d,J=5Hz) 5、 07(IH,d,J=17Hz)5、 81 (
IH, d, J=11Hz>5、 95(LH,dd
,J=9Hz,J=5Hz)6、80(it(、s) 6、81(LH,d,J=1tHz) 6、 97(LH, s) 7、 02(2H. s) 7、 23〜7. 48(35H, m)8、11(L
H.d,J−914z) (d) l−リフルオロ酢酸5mlとアニソール1m
lの混合液に水冷下、7β−(α−(2−トリチルアミ
ノチアソール−4−イル)−α−[(Z)−ベンズヒド
リルオキシカルボニルメトキシイミノ F)−3−[(Z)−2−メトキシカルボニルビニルチ
オエステル360mg(0. 32mM)を加えて40
分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルとn−ヘキサ
ン(1:2、40mfl)の混合液にゆっくり滴下し、
析出した結晶を濾取し、目的物のトリフルオロ酢酸塩2
30mgを得た。次いでこの結晶と次階水素ナトリウム
82mg(0. 98mM)を水5mlに溶解した後、
セファデックスLH−20カラムクロマトグラフィー(
溶出溶媒;水)に付し、7β−(α−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−α−[(2)−カルボキシメトキ
シイミノ]アセタミド)−3−[(Z)−2−メトキシ
カルボニルビニルチオ]−3−セフェム−4−カルボン
酸のナトリウム塩180mgを得た。
3、 22(1)1. d. J=17Hz)3、 6
1(LH,d,J=17Hz)3、 77(31, s
> 4、89(IH.d.J=17Hz) 5、 04(IH,d,J=5Hz) 5、 07(IH,d,J=17Hz)5、 81 (
IH, d, J=11Hz>5、 95(LH,dd
,J=9Hz,J=5Hz)6、80(it(、s) 6、81(LH,d,J=1tHz) 6、 97(LH, s) 7、 02(2H. s) 7、 23〜7. 48(35H, m)8、11(L
H.d,J−914z) (d) l−リフルオロ酢酸5mlとアニソール1m
lの混合液に水冷下、7β−(α−(2−トリチルアミ
ノチアソール−4−イル)−α−[(Z)−ベンズヒド
リルオキシカルボニルメトキシイミノ F)−3−[(Z)−2−メトキシカルボニルビニルチ
オエステル360mg(0. 32mM)を加えて40
分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルとn−ヘキサ
ン(1:2、40mfl)の混合液にゆっくり滴下し、
析出した結晶を濾取し、目的物のトリフルオロ酢酸塩2
30mgを得た。次いでこの結晶と次階水素ナトリウム
82mg(0. 98mM)を水5mlに溶解した後、
セファデックスLH−20カラムクロマトグラフィー(
溶出溶媒;水)に付し、7β−(α−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−α−[(2)−カルボキシメトキ
シイミノ]アセタミド)−3−[(Z)−2−メトキシ
カルボニルビニルチオ]−3−セフェム−4−カルボン
酸のナトリウム塩180mgを得た。
N M R (Dzo) S (ppm) ;3、
58(LH. d. J=17Hz)3、77(3H.
s) 3、98(LH.d.J=17Hz) 4、60(2H.s) 5、 32(LH. d, J=5Hz)5、89(L
H.d, J=5Hz> 6、 06(LH, d, J=11)1z)7、 0
8(IH. s) 7、35(LH.d.J=11Hz> IR, KBr −1 。
58(LH. d. J=17Hz)3、77(3H.
s) 3、98(LH.d.J=17Hz) 4、60(2H.s) 5、 32(LH. d, J=5Hz)5、89(L
H.d, J=5Hz> 6、 06(LH, d, J=11)1z)7、 0
8(IH. s) 7、35(LH.d.J=11Hz> IR, KBr −1 。
0m
ax
3380 、1760 、1675 、1600 、1
350 、1200実施例2 (a) 7β−フェノキシアセタミド−3−ジフェニル
ホスボリルオキシ−3−セフェム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル1.5g(2mM)をN,N−ジメ
チルホルムアミド12mlに溶解し、−10℃で70%
水硫化ナトリウム177mg(2. 2mM)のN.N
−ジメチルホルムアミド8ynQ溶液とジイソプロピル
エチルアミン310mg(2. 4mM)を加えて、3
0分間攪拌した。次いで同温度にてプロピオル酸アリル
エステル330mg(3mM)を加えて、40分間攪拌
した。反応後、0.5%塩酸50mlを加え、酢酸エチ
ル100mlで抽出し、飽和食塩水(100td X
2)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
350 、1200実施例2 (a) 7β−フェノキシアセタミド−3−ジフェニル
ホスボリルオキシ−3−セフェム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル1.5g(2mM)をN,N−ジメ
チルホルムアミド12mlに溶解し、−10℃で70%
水硫化ナトリウム177mg(2. 2mM)のN.N
−ジメチルホルムアミド8ynQ溶液とジイソプロピル
エチルアミン310mg(2. 4mM)を加えて、3
0分間攪拌した。次いで同温度にてプロピオル酸アリル
エステル330mg(3mM)を加えて、40分間攪拌
した。反応後、0.5%塩酸50mlを加え、酢酸エチ
ル100mlで抽出し、飽和食塩水(100td X
2)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン−2二3〜
1:1)に付し、7β−フェノキシアセタミド−3−[
(Z )−2−アリルオキシカルボニルビニルチオ]
−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル820mgを得た。
ィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン−2二3〜
1:1)に付し、7β−フェノキシアセタミド−3−[
(Z )−2−アリルオキシカルボニルビニルチオ]
−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル820mgを得た。
N M R (CD(J13)δ(ppm) ;3、
49(IH, d. J=17)1z)3、 80(L
H,d.J=17)1z)4、 58(2H, s) 4、 66(2H.m) 5、 09(IH.d.J=5Hz> 5、 23〜5. 43(2H, m)5、 s5(I
L d. J=11Hz)5、 87〜6. 07(2
H.m) 6、 91(IH.d,J=11Hz)6、 90〜7
. 11(4H.m) 7、 25〜7. 46(13H,m>KBr−1。
49(IH, d. J=17)1z)3、 80(L
H,d.J=17)1z)4、 58(2H, s) 4、 66(2H.m) 5、 09(IH.d.J=5Hz> 5、 23〜5. 43(2H, m)5、 s5(I
L d. J=11Hz)5、 87〜6. 07(2
H.m) 6、 91(IH.d,J=11Hz)6、 90〜7
. 11(4H.m) 7、 25〜7. 46(13H,m>KBr−1。
IR νmax Qm +
3280 、 3030 、 1780 、 1685
、 1490 、 1370 、 1210 。
、 1490 、 1370 、 1210 。
(b) 上記(a)で得た7β−フェノキシアセタミ
1’−3−[ (Z )−2−アリルオキシカルボニル
ビニルチオ ルエステル750mg(1. 17mM)を無水ジクロ
ルメタン14mlに溶解し、−25℃に冷却した。これ
にピリジン278mg( 3. 51mM)と五塩化リ
ン487mg(2. 34mM)を加え、1時間かけて
20°Cまで反応温度を上昇させた後、更に同じ温度で
1時間攪拌した。次に反応液を一50°Cに冷却し、無
水メタノール7mlを加え、1時間かけて0℃まで上昇
許せた。引き続き、反応液を一40°Cに冷却して水5
mlを加えた後、水冷下で40分間攪拌した。これに飽
和重曹水を加え弱塩基性とし、酢酸エチル50rrlf
lで抽出し、飽和食塩水50m1で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒=酢酸エ
チル:n−ヘキサン=1:1〜2:1)に付し、7β−
アミノ−3−[(Z)−2−アリルオキシカルボニルビ
ニルチオエステル300mgを得た。
1’−3−[ (Z )−2−アリルオキシカルボニル
ビニルチオ ルエステル750mg(1. 17mM)を無水ジクロ
ルメタン14mlに溶解し、−25℃に冷却した。これ
にピリジン278mg( 3. 51mM)と五塩化リ
ン487mg(2. 34mM)を加え、1時間かけて
20°Cまで反応温度を上昇させた後、更に同じ温度で
1時間攪拌した。次に反応液を一50°Cに冷却し、無
水メタノール7mlを加え、1時間かけて0℃まで上昇
許せた。引き続き、反応液を一40°Cに冷却して水5
mlを加えた後、水冷下で40分間攪拌した。これに飽
和重曹水を加え弱塩基性とし、酢酸エチル50rrlf
lで抽出し、飽和食塩水50m1で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒=酢酸エ
チル:n−ヘキサン=1:1〜2:1)に付し、7β−
アミノ−3−[(Z)−2−アリルオキシカルボニルビ
ニルチオエステル300mgを得た。
N M R (CDCp3)δ(ppm) ;1、74
(2H.bs) 3、 47(IH.d.J=1714z)3、80(L
H.d,J=17Hz> 4、65(2H,m) 4、 79(LH.d,J=5Hz) 4、 99(LH,d,J=5Hz) 5、23〜5.44(2H,m) 5、 82(11(、 d, J=11Hz>5、84
〜6.08(11(、m> 6、 92( IH, d, J=11Hz>7、 0
2( IH, s ) 7、24〜7.44(108,m) (c) α−(2−トリチルアミノチアゾール−4−
イル)−α−[(Z)−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ]酢酸414mg(0. 63mM)
を無水ジクロルメタン11mlに溶解し、−10°Cに
冷却した。
(2H.bs) 3、 47(IH.d.J=1714z)3、80(L
H.d,J=17Hz> 4、65(2H,m) 4、 79(LH.d,J=5Hz) 4、 99(LH,d,J=5Hz) 5、23〜5.44(2H,m) 5、 82(11(、 d, J=11Hz>5、84
〜6.08(11(、m> 6、 92( IH, d, J=11Hz>7、 0
2( IH, s ) 7、24〜7.44(108,m) (c) α−(2−トリチルアミノチアゾール−4−
イル)−α−[(Z)−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ]酢酸414mg(0. 63mM)
を無水ジクロルメタン11mlに溶解し、−10°Cに
冷却した。
これにピリジン251mg(3. 15mM>と五塩化
リン132mg(0. 63mM)を加えて20分間攪
拌した。次いで上記実施例(b)で得られた7−アミン
体280mg(0. 55mM>の無水ジクロルメタン
2ml溶液を同温度で加えて20分間攪拌した。反応後
、0.5%塩酸30mlを加え、酢酸エチル50mlで
抽出し、飽和食塩水30mlで洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:
n−ヘキサン=2:3〜1:1)に付し、7β−(α−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−α−[
(Z)−ベンズヒトリルオキシカルポニルメトキシイミ
ノ]アセタミド)−3−[(Z)−2−アリルオキシカ
ルボニルビニルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル295mgを得た。
リン132mg(0. 63mM)を加えて20分間攪
拌した。次いで上記実施例(b)で得られた7−アミン
体280mg(0. 55mM>の無水ジクロルメタン
2ml溶液を同温度で加えて20分間攪拌した。反応後
、0.5%塩酸30mlを加え、酢酸エチル50mlで
抽出し、飽和食塩水30mlで洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:
n−ヘキサン=2:3〜1:1)に付し、7β−(α−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−α−[
(Z)−ベンズヒトリルオキシカルポニルメトキシイミ
ノ]アセタミド)−3−[(Z)−2−アリルオキシカ
ルボニルビニルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル295mgを得た。
N M R (CDCjl’s )δ(ppm) ;3
、22(LH,d, J=16Hz)3、 61(IH
,d,J=16Hz)4、68<2H.m) 4、 89(IH, d, J=17Hz)5、 04
(IH. d, J=51(z)5、 06(LH.
d. J=17Hz)5、 24〜5. 45(2H.
m)5、 83(LH.d.J=11Hz>5、 8
8〜6. 09(2H. m)6、80(LH.s) 6、 83(LH, d, J=11Hz)6、96(
LH,s) 7、 01(2H, bs) 7、 22〜7. 48(35H. m)8、 11(
LH.d,J=9Hz) KBr−1。
、22(LH,d, J=16Hz)3、 61(IH
,d,J=16Hz)4、68<2H.m) 4、 89(IH, d, J=17Hz)5、 04
(IH. d, J=51(z)5、 06(LH.
d. J=17Hz)5、 24〜5. 45(2H.
m)5、 83(LH.d.J=11Hz>5、 8
8〜6. 09(2H. m)6、80(LH.s) 6、 83(LH, d, J=11Hz)6、96(
LH,s) 7、 01(2H, bs) 7、 22〜7. 48(35H. m)8、 11(
LH.d,J=9Hz) KBr−1。
IR ν maxcm’
3360 、3030 、1785 、1685 、1
510 、1370 、1210(d) トリフルオロ
酢酸3.5mlとアニソール0.7mlの混合液に水冷
下、7β−(α−(2−トリチルアミノチアゾール−4
−イル)−α−[(Z)−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニルメトキシイミノミド)−3−[(Z)−2−アリル
オキシカルボニルビニルチオ ドリルエステル280mg(0. 24mM>を加えて
40分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルとn−ヘ
キサン( 1 : 2 、30mQ)の混合液にゆっく
り滴下し、析出した結晶を濾取し、目的物のトリフルオ
ロ酢酸塩190mgを得た。次いでこの結晶と炭酸水素
ナトリウム62mg(0. 72mM>を水4mlに溶
解した後、セファデックスLH−20カラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒;水)に付し、7β−(α−(2−
アミノチアソ′ールー4ーイル)−α−[(2)−カル
ポキジメトキシイミノ]アセタミド) −3−[(Z
)−2−アリルオキシカルボニルビニルチオ]−3−セ
フェム−4−カルボン酸のナトリウム塩170mgを得
た。
510 、1370 、1210(d) トリフルオロ
酢酸3.5mlとアニソール0.7mlの混合液に水冷
下、7β−(α−(2−トリチルアミノチアゾール−4
−イル)−α−[(Z)−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニルメトキシイミノミド)−3−[(Z)−2−アリル
オキシカルボニルビニルチオ ドリルエステル280mg(0. 24mM>を加えて
40分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルとn−ヘ
キサン( 1 : 2 、30mQ)の混合液にゆっく
り滴下し、析出した結晶を濾取し、目的物のトリフルオ
ロ酢酸塩190mgを得た。次いでこの結晶と炭酸水素
ナトリウム62mg(0. 72mM>を水4mlに溶
解した後、セファデックスLH−20カラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒;水)に付し、7β−(α−(2−
アミノチアソ′ールー4ーイル)−α−[(2)−カル
ポキジメトキシイミノ]アセタミド) −3−[(Z
)−2−アリルオキシカルボニルビニルチオ]−3−セ
フェム−4−カルボン酸のナトリウム塩170mgを得
た。
N M R(D、O) 8 (ppm) ;3、60(
LH,d、 J=17Hz)3、99(LH,d、 J
47Hz> 4、60(2H,s) 4、70(2H,m> 5、28〜5.46(2H,m> 5、33(LH,d、 J=5Hz) 5、90(LH,d、J=5Hz) 5、91〜6.07(LH,m> 6、09(LH,d、 J=11Hz)7、08(IH
,s) 7、39(LH,d、 J=11Hz)KBr −1
。
LH,d、 J=17Hz)3、99(LH,d、 J
47Hz> 4、60(2H,s) 4、70(2H,m> 5、28〜5.46(2H,m> 5、33(LH,d、 J=5Hz) 5、90(LH,d、J=5Hz) 5、91〜6.07(LH,m> 6、09(LH,d、 J=11Hz)7、08(IH
,s) 7、39(LH,d、 J=11Hz)KBr −1
。
IRν maXcm+
3380 、1760 、1600 、1375 、1
345 、1200 、1165実施例1(a〉、1(
a’)または2(a)に開示した操作および反応条件に
準拠して、下記第3表に例示する化合物を得た。
345 、1200 、1165実施例1(a〉、1(
a’)または2(a)に開示した操作および反応条件に
準拠して、下記第3表に例示する化合物を得た。
以下、構造式中または表中、■はフェノキシアセタミド
基、Rhはベンズヒドリル基、Trはトリチル基をそれ
ぞれ示す。
基、Rhはベンズヒドリル基、Trはトリチル基をそれ
ぞれ示す。
第3表
第3表(続き)
実施例1または2の(b)および(C)に開示した操作
および反応条件に準拠して、第3表の実施例3(a)乃
至実施例7(a)で得られた化合物から、それぞれ対応
する下記第4表に例示する化合物を得た。
および反応条件に準拠して、第3表の実施例3(a)乃
至実施例7(a)で得られた化合物から、それぞれ対応
する下記第4表に例示する化合物を得た。
第4表(続き)
第4表(続き)
実施例1または2の(d)に開示した操作および反応条
件に準拠して、第4表の実施例3(C)乃至実施例7(
C〉で得られた化合物から、それぞれ対応する下記第5
表に例示する化合物を得た。
件に準拠して、第4表の実施例3(C)乃至実施例7(
C〉で得られた化合物から、それぞれ対応する下記第5
表に例示する化合物を得た。
第5表(続き)
Claims (1)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は水素原子またはアミノ基の保護基、R
^2およびR^3は水素原子またはカルボキシル基の保
護基、R^4は水素原子、炭素原子数1〜4個のアルキ
ル基、アリル基、炭素原子数5〜6個のシクロアルキル
基、ベンジル基またはカルボキシル基の保護基を示す。 )で表わされるセフアロスポリン誘導体およびその非毒
性塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17734285 | 1985-08-12 | ||
JP60-177342 | 1985-08-12 | ||
JP60-231785 | 1985-10-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62174086A true JPS62174086A (ja) | 1987-07-30 |
Family
ID=16029287
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61184547A Pending JPS62174086A (ja) | 1985-08-12 | 1986-08-06 | セフアロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62174086A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993013109A1 (en) * | 1991-12-24 | 1993-07-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivative |
JP2007176566A (ja) * | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Yoshino Kogyosho Co Ltd | カップ |
JP2013006242A (ja) * | 2011-06-24 | 2013-01-10 | Seiko Epson Corp | 水平多関節ロボット、および水平多関節ロボットのキャリブレーション方法 |
-
1986
- 1986-08-06 JP JP61184547A patent/JPS62174086A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993013109A1 (en) * | 1991-12-24 | 1993-07-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivative |
JP2007176566A (ja) * | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Yoshino Kogyosho Co Ltd | カップ |
JP2013006242A (ja) * | 2011-06-24 | 2013-01-10 | Seiko Epson Corp | 水平多関節ロボット、および水平多関節ロボットのキャリブレーション方法 |
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