JPS62174086A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規な経口用セファロスポリン誘導体に関し
、更に詳しくは優れた抗菌作用を有する経口用セファロ
スポリン誘導体およびその非毒性塩に関する。

従来の技術 セファロスポリン剤は、病原性細菌に起因する種々の感
染症の治療および予防のために広く利用されている。

なかでも、セファレキシンで代表される経口用セファロ
スポリン剤は、注射用セファロスポリン剤に比べ手軽に
利用できるので、現在最も広く利用されている。また、
近年においてはセファロスポリン誘導体の３位にある種
のビニルチオ置換基を有する化合物についても開示され
ている（英国特許第２．１４４．４２ＯＡ　）。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、既存の経口用セファロスポリン剤の抗菌
力および抗菌スペクトルは、注射用セファロスポリン剤
に比べ大巾に劣っているほか、近時、その耐性菌の著し
い増加等が問題となってきている。

その様な背景から、より抗菌力に優れ、抗菌スベクトル
が広く、かつ有効な血中濃度が得られる経口用セファロ
スポリン剤の出現が望まれている。

問題点を解決す々−ための手段 本発明者らは、抗菌力が強く、抗菌スペクトルが広く、
かつ経口投与により高い血中濃度を与えるセファロスポ
リン誘導体を見い出すことを目的に鋭意検討した結果、
セファレキシンより抗菌力、抗菌スペクトルおよび血中
濃度においていずれも優れたセファロスポリン誘導体を
見い出し、本発明を完成した。

以下、本発明を説明する。

本発明は、一般式Ｉ、 （式中、Ｒ′は水素原子またはアミノ基の保護基、Ｒ２
およびＲ８は水素原子またはカルボキシル基の保護基、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１〜４個のアルキル基、ア
リル基、炭素原子数５〜６個のシクロアルキル基、ベン
ジル基またはカルボキシル基の保護基を示す。）で表わ
されるセファロスポリン誘導体およびその非毒性塩に関
する。

本発明における官能基は、それぞれ以下の意味を有する
。

すなわち、アミノ基の保護基およびカルボキシル基の保
護基とはβ−ラクタム化学の分野で繁用されている保護
基を意味し、たとえば、Ｒ１で示されるアミン基の保護
基とは、トリチル基、モノクロルアセチル基、ポルミル
基、バラメトキシベンジルオキシカルボニル基などであ
り、Ｒ２、Ｒ８またはＲ４で示されるカルボキシル基の
保護基とは、ヘンスヒトリル基、パラメトキシベンジル
基、バラニトロベンジル基、ベンジル基、２，２．２−
トリクロルエチル基、トリメチルシリル基、アリル基な
とである。

Ｒ４で示される炭素原子数１〜４個のアルキル基とは直
鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、たとえば、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基などであり、炭素原子数５
〜６個のシクロアルキル基とはシクロペンチル基、シク
ロヘキシル基などである。

一方、本発明の一般式■で示される化合物の非毒性塩と
は、薬理学的に許容きれるものを意味し、たとえば、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウムなどを含む無機塩基
との塩、アンモニア、トリエチルアミン、シクロヘキシ
ルアミンなどの有機塩基との塩、アルギニン、リジンな
どの塩基性アミノ酸との塩、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱
酸との塩または酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレ
イン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有
機酸との塩が挙げられる。

好ましい式■の化合物としては、式ＩにおいてＲ４がメ
チル基、エチル基、イソプロピル基またはアリル基であ
る化合物を挙げることができる。

また、本発明の一般式Ｉで示される化合物には、７位側
鎖のオキシイミノ基および３位側鎖のビニル基に由来す
る幾何異性体（それぞれ、８体および２体）が存在し、
そのいずれをも本発明は包含するが、７位側鎖のオキシ
イミノ基に由来する幾何異性体は好ましくは２体である
。

本発明の一般式■で示される化合物は、たとえば、以下
の製造法によって得ることができる。

（反応式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８はそれぞれ水素原
子を除いて前記と同意義であり、Ｒ４は前記と同意義で
あり、Ｒ′′はフェニルアセチル基、フェノキシアセチ
ル基、トリチル基、フタロイル基、ホルミル基、ベンゾ
イル基などのアミノ基の保護基を示し、Ｙはハロゲン原
子（たとえば塩素、臭素、ヨウ素）、メタンスルホニル
オキシ基、トリプルオロメタンスルホニルオキシ基、ジ
フェニルホスホリルオキシ基、パラトルエンスルホニル
オキシ基などを示す。） 工程ａ：まず、既知の式■の化合物を反応に関与しない
有機溶媒に溶解し、塩基の存在下、水硫化ナトリウム１
．０〜１．２モル当量とともに攪拌する。

反応温度は−５０〜１００°Ｃ１好ましくは一２５〜５
°Ｃである。反応時間は１０分間〜４時間、好ましくは
１゜分間〜１時間である。

次いで、得られる化合物を単離後、またはそのまま単離
せずに同一系内に式■の化合物１．０〜２．０モル当量
を加え、反応温度−５ｏ〜ｔｏｏ’ｃ、好ましくは−２
５〜５０°Ｃで攪拌して、式■の３−チオ置換体を得る
。反応時間は、使用される塩基の種類、式■の化合物の
種類および反応温度により異なるが、１０分間〜５時間
であり、通常は１０分間〜２時間である。

本反応における好適な有機溶媒としては、Ｎ、　Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロルメタンな
どが挙げられ、これ等は単独または混合して用いること
ができる。また、好ましい塩基としては、ジイソプロピ
ルエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミンなどの有機
塩基が挙げられ、その最適使用量は、式■の化合物に対
し０．２〜１．５モル当量である。

工程ａ′：式Ｖの化合物は、式■の化合物に式■の化合
物またはその塩を反応させることによっても得ることが
できる。式■の化合物の塩とは、銀、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネ＝８− シウムなどの金属塩である。たとえば、式■の化合物の
塩として銀塩を反応に使用する場合には、銀塩を反応に
関与しない溶媒に溶解あるいは懸濁し、ヨウ化ナトリウ
ムあるいはチオシアン酸ナトリリムを１．０〜１０．０
モル当量、好ましくは４．０〜７．０モル当量を加え、
−２０〜５０℃、好ましくは一５〜３０℃で、１０分間
〜１時間、好ましくは１０分間〜３０分間攪拌する。

次いで、同一系内に式■の化合物０．７〜１．１モル当
量を固体のまま、または前記と同じ溶媒に溶解して加え
、反応温度−５０〜５０°Ｃ１好ましくは一３０〜２０
°Ｃで攪拌する。反応時間は、５分間〜２時間、好まし
くは１０分間〜１時間である。本反応におけル好適な溶
媒としては、アセトン、クロロホルム、ジクロルメタン
、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエー
テル、メタノール、エタノール、ベンゼン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、水
などが挙げられ、これ等は単独または混合して用いるこ
とができる。

一方、ＪＭの弐■の化合物を反応に使用する場合は、塩
基の存在下、上記と同じ反応条件で行なえばよい。この
反応における好ましい塩基としては、ジイソプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどが挙げられ
、その最適使用量は式■の化合物に対し１．０〜２．０
モル当量である。

工程す二次に上記工程ａまたは工程ａ′で得られた式Ｖ
の化合物の７位アミノ基の保護基を、β−ラクタム化学
の分野で繁用きれている方法で除去して式■の化合物を
得る。たとえば、式■の化合物の保護基Ｒ５がフェノキ
シアセチル基、フェニルアセチル基またはベンゾイル基
の場合は、式Ｖの化合物をジクロルメタンまたはベンゼ
ンに溶解し、五塩化リン１．５〜２．０モル当量とピリ
ジン２．０〜３．０モル当量を加え、−４０〜３０℃で
、３０分間〜３時間攪拌する。次いで、−５０〜２０℃
で大過剰のメタノールを加え、３０分間〜２時間攪拌し
、更に大過剰の水を加え、−５０〜２０℃で３０分間〜
１時間攪拌して式■の化合物を得る。

また、式■の化合物の保護基Ｒ５がトリチル基の場合は
、式Ｖの化合物を反応に関与しない溶媒（たとえば酢酸
エチル）に溶解し、水冷下、パラトルエンスルホン酸・
１水和物を１．０〜１．５モル当量加え、１〜５時間攪
拌することにより式■の化合物のパラトルエンスルホン
酸塩を得ることができる。このバラトルエンスルボン酸
塩は、必要に応じ、塩基で処理し、遊離の式■の化合物
とすることもできる。

工程Ｃ：式■の化合物から式■の化合物を得るには、式
■の化合物に縮合剤の存在下、式■の２−アミノチアゾ
ール酢酸誘導体を反応させるか、または式■の化合物に
式■の化合物の反応性誘導体を反応させる。ここで縮合
剤とは、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド、１
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン、カルボニルジイミダソール、ジフェニルリ
ン酸アジド、ビルスマイヤー試薬などである。　また、
式■の化合物の反応性誘導体とは、酸ハロゲン化物（た
とえば酸クロリド、酸プロミド）、酸無水物（たとえば
式■の化合物の対称酸無水物またはクロル炭酸エチル、
ジフェニルリン酸、メタンスルホン酸などとの混合酸無
水物）、活性化エステル（たとえば゛バラニトロフェノ
ール、チオフェノール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド
等とのエステル）などである。

式■の化合物の反応性誘導体として酸クロリドを例とし
て説明すると、まず式■の化合物を反応に関与しない溶
媒に溶解し、−３０〜−１０℃にて塩基の存在下、五塩
化リンを１．０〜１．１モル当量加えて、１０〜３０分
間攪拌して式■の化合物の酸クロリドを調製する。これ
に式■の化合物０．７〜１．０モル当量を上記と同じ反
応に関与しない溶媒に溶解した溶液を、−３０〜０°Ｃ
の範囲内で加え、１０〜３０分間攪拌して式■の化合物
を得る。本工程における好ましい溶媒は、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどである。また、好適な塩基は、ピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチル
アミンなどであり、その使用量は式■の化合物に対し４
．０〜５．５モル当量である。

工程６２次いで式■の化合物をβ−ラクタム化学の分野
で繁用されている方法、たとえばトリフルオロ酢酸−ア
ニソールを用いる方法で保護基を除去し、式■の化合物
を得る。すなわち、式■の化合物を反応に関与しない溶
媒中または無溶媒で大過剰のトリフルオロ酢酸−アニソ
ール（容積比；５：１）と、３０分間〜１時間、好適に
は一５〜２５°Ｃで攪拌して得ることができる。

発明の効果 本発明の一般式Ｉで示される化合物は、各種病原性細菌
に強い抗菌力を示すばかりでなく、優れた経口吸収性を
示し、経口投与用抗菌剤として有用である。この目的の
ためには、本発明化合物を慣用的な製剤技術に従って製
造される錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの投与剤型で経
口的に投与することができる。上記製剤においては、通
常の増量刑、結合剤、崩壊剤、賦形剤、ｐＨ調節剤、溶
解剤などの添加剤を用いることができる。

本発明化合物の投与量は、患者の年齢および状態によっ
て変化するが、通常１日につきヒトに２００〜４００ｍ
ｇを投与することができる。

以下、各種細菌に対する菌発育最小阻止濃度（Ｍ’ＩＣ
値）およびラット経口投与時における血中濃度推移を試
験してその結果を示す。

試験例１ 寒天平板稀釈法により各種細菌に対する抗菌試験を行な
い（接種菌量：　１０　’ｃｅｌｌｓ／ｗ、）、下記第
１表の結果を得た。

第１表　ＭＩＣ値（尾／ｍ１） （註）Ａ：実施例１で得られた化合物 Ｂ：実施例３で得られた化合物 Ｃ：実施例４で得られた化合物 Ｄ：実施例２で得られた化合物 ＹＹ：セファレキシン（既知化合物） 試験例２ ウィスター系雄性ラット（７週令）への経口投与による
血中濃度の経時変化を調べた。

薬剤投与量：　５０ｍｇ／ｋｇ 定量法：バイオアッセイ法 （検定菌：大腸菌５Ｃ５０７） その結果を第２表に示した。

第２表　　血中濃度（Ｐｇ／ｙｎｌｌ）（註） 第２表中、Ａ、ＢおよびＹＹは前記のものと同意義であ
る。

実施例 次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、そ
れらは本発明を限定するものではない。

実施例１ （ａ）　７β−フェノキシアセタミド−３−ジフェニル
ホスホリルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル２．２５ｇ（３ｍＭ）をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１８ｍ１に溶解し、−１０℃で７０
％水硫化ナトリウム２６４ｍｇ（３，３ｍＭ）のＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド１２ｍ１溶液とジイソプロピル
エチルアミン１５６ｍｇ（１，２ｍＭ）を加えて、３０
分間攪拌した。次いで０℃にてプロピオル酸メチルエス
テル５０４ｍｇ（６ｍＭ）を加えて、２０分間攪拌した
。反応後、酢酸エチル１５０ｍ１ｌを加えて、飽和食塩
水（１００ｍＱＸ３）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：アセトン＝２
０：１〜１５：１）に付し、７β−フェノキシアセタミ
ド−３−［（Ｚ）−２−メトキシカルボニルビニルチオ
］−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル１．１７ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ）３　）　　δ（ｐｐｍ）　；３
、４８（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）３．７４（３Ｈ，
ｓ） ３、７８（１）１．　ｄ、　、Ｃｌ８Ｈｚ＞４．５６（
２Ｈ，ｓ） ５、０７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ） ５、　ｓ２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ＞５、９４（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　５）１ｚ）６、８８（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１（Ｈｌｚ）６、９０〜７．１０（４Ｌｍ
） ７、２４〜７．４６（１３Ｈ，ｍ） ＩＲｌ／　ｊ肝ｃｍｌ　　； ３２８０．１７８０．１６８５．１４９０．１３６０．
１２１５．１１６０（ａ’）　　（Ｚ）−２−メトキシ
カルボニルビニルメルカプタン １０ｍｌに懸濁し、ヨウ化ナトリウム９００ｍｇ（６．
　０ｍＭ）を加え、室温で３０分間攪拌した。これに、
７β−フェノキシアセタミド−３−ジフェニルホスボリ
ルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル６７３ｍｇ（０．　９ｍＭ）のアセトニトリ
ル１０ｍｌ溶液を、０°Ｃにて加えた。同じ温度で３０
分間攪拌した後、不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチル１
００ｍｕを加え、飽和食塩水（５０ｙｎｌｌＸ３）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで溶媒を
留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ベンゼン：酢酸エチル−５：１）に付し、
実施例１（ａ）で得た化合物と同一の７β−フェノキシ
アセタミド−３−［（Ｚ）−２−メトキシカルボニルビ
ニルチオ］−３−セフェ１８−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル４９０ｍｇを得た。

（ｂ）　　上記（ａ＞または（ａ　’　）で得た７β−
フェノキシアセタミド−３−［（Ｚ）−２−メトキシカ
ルボニルビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル４８０ｍｇ（０．　７８ｍＭ＞
を無水ジクロルメタン１０ｍｌに溶解し、−２５°Ｃに
冷却した。　これにピリジン１８５ｍｇ（２．　３４ｍ
Ｍ＞と五塩化リン３２５ｍｇ（１．　５６ｍＭ）を加え
、１時間かげて２０℃まで反応温度を上昇させた後、更
に同じ温度で１時間攪拌した。

次に反応液を一５０°Ｃに冷却し、無水メタノール５ｍ
ｌを加え、１時間かけてＯ′Ｃまで上昇させた。ひきつ
づき反応液を一４０°Ｃに冷却して水５ｍｌを加えた後
、水冷下で４０分間攪拌した。これに飽和重曹水を加え
弱塩基性とし、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、飽和食塩
水５０ｍＱで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎーヘキサン＝１
：１〜２：１）に付し、７βーアミノー３−［（Ｚ）−
２−メトキシカルボニルビニルチオ］−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１９８ｍｇを得
た。

（Ｃ）　　α−（２−トリチルアミンチアゾール−４−
イル）−α−［（Ｚ）−ベンズ゛ヒトリルオキシカルボ
ニルメトキシイミノ ロルメタン７ｍｌに溶解し、−１０°Ｃに冷却した。

これにピリジン１８８ｍｇ（２．　３５ｍＭ）と五塩化
リン９９ｍｇ（０．　４７ｍＭ）を加えて２０分間攪拌
した。次いで上記実施例１（ｂ）で得られた７−アミノ
体　１９８ｍｇ（　０．　４１ｍＭ）の無水ジクロルメ
タン２ｍｕ溶液を同温度で加えて２０分間攪拌した。反
応後、酢酸エチル５０ｍｌを加え、０．５％塩酸３０ｍ
ｌ、飽和食塩水３０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：アセト
ン＝２０：１〜１５：１）に付し、７β−（α−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−α−［（Ｚ）
−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ］ア
セタミド）−３−［（Ｚ）−２−メトキシカルボニルビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ベンス′ヒ
ドリルエステル３６０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　　Ｒ　　（ＣＤ（Ｊ！３　）δ　（ｐｐｍ）；
３、　２２（１）１．　ｄ．　Ｊ＝１７Ｈｚ）３、　６
１（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）３、　７７（３１，　ｓ
＞ ４、８９（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝１７Ｈｚ） ５、　０４（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ５、　０７（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）５、　８１　（
ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝１１Ｈｚ＞５、　９５（ＬＨ，ｄｄ
，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）６、８０（ｉｔ（、ｓ） ６、８１（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝１ｔＨｚ） ６、　９７（ＬＨ，　ｓ） ７、　０２（２Ｈ．　ｓ） ７、　２３〜７．　４８（３５Ｈ，　ｍ）８、１１（Ｌ
Ｈ．ｄ，Ｊ−９１４ｚ） （ｄ）　　ｌ−リフルオロ酢酸５ｍｌとアニソール１ｍ
ｌの混合液に水冷下、７β−（α−（２−トリチルアミ
ノチアソール−４−イル）−α−［（Ｚ）−ベンズヒド
リルオキシカルボニルメトキシイミノ Ｆ）−３−［（Ｚ）−２−メトキシカルボニルビニルチ
オエステル３６０ｍｇ（０．　３２ｍＭ）を加えて４０
分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルとｎ−ヘキサ
ン（１：２、４０ｍｆｌ）の混合液にゆっくり滴下し、
析出した結晶を濾取し、目的物のトリフルオロ酢酸塩２
３０ｍｇを得た。次いでこの結晶と次階水素ナトリウム
８２ｍｇ（０．　９８ｍＭ）を水５ｍｌに溶解した後、
セファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒；水）に付し、７β−（α−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−α−［（２）−カルボキシメトキ
シイミノ］アセタミド）−３−［（Ｚ）−２−メトキシ
カルボニルビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン
酸のナトリウム塩１８０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｄｚｏ）　　Ｓ　（ｐｐｍ）　；３、　
５８（ＬＨ．　ｄ．　Ｊ＝１７Ｈｚ）３、７７（３Ｈ．
ｓ） ３、９８（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝１７Ｈｚ） ４、６０（２Ｈ．ｓ） ５、　３２（ＬＨ．　ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ）５、８９（Ｌ
Ｈ．ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ＞ ６、　０６（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ＝１１）１ｚ）７、　０
８（ＩＨ．　ｓ） ７、３５（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝１１Ｈｚ＞ ＩＲ，　　ＫＢｒ　　−１　　。

０ｍ ａｘ ３３８０　、１７６０　、１６７５　、１６００　、１
３５０　、１２００実施例２ （ａ）　７β−フェノキシアセタミド−３−ジフェニル
ホスボリルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル１．５ｇ（２ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１２ｍｌに溶解し、−１０℃で７０％
水硫化ナトリウム１７７ｍｇ（２．　２ｍＭ）のＮ．Ｎ
−ジメチルホルムアミド８ｙｎＱ溶液とジイソプロピル
エチルアミン３１０ｍｇ（２．　４ｍＭ）を加えて、３
０分間攪拌した。次いで同温度にてプロピオル酸アリル
エステル３３０ｍｇ（３ｍＭ）を加えて、４０分間攪拌
した。反応後、０．５％塩酸５０ｍｌを加え、酢酸エチ
ル１００ｍｌで抽出し、飽和食塩水（１００ｔｄ　Ｘ　
２）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−２二３〜
１：１）に付し、７β−フェノキシアセタミド−３−［
　（Ｚ　）−２−アリルオキシカルボニルビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル８２０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤ（Ｊ１３）δ（ｐｐｍ）　；３、　
４９（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ＝１７）１ｚ）３、　８０（Ｌ
Ｈ，ｄ．Ｊ＝１７）１ｚ）４、　５８（２Ｈ，　ｓ） ４、　６６（２Ｈ．ｍ） ５、　０９（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ＞ ５、　２３〜５．　４３（２Ｈ，　ｍ）５、　ｓ５（Ｉ
Ｌ　ｄ．　Ｊ＝１１Ｈｚ）５、　８７〜６．　０７（２
Ｈ．ｍ） ６、　９１（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）６、　９０〜７
．　１１（４Ｈ．ｍ） ７、　２５〜７．　４６（１３Ｈ，ｍ＞ＫＢｒ−１。

ＩＲ　　νｍａｘ　　Ｑｍ　　　＋ ３２８０　、　３０３０　、　１７８０　、　１６８５
　、　１４９０　、　１３７０　、　１２１０　。

（ｂ）　　上記（ａ）で得た７β−フェノキシアセタミ
１’−３−［　（Ｚ　）−２−アリルオキシカルボニル
ビニルチオ ルエステル７５０ｍｇ（１．　１７ｍＭ）を無水ジクロ
ルメタン１４ｍｌに溶解し、−２５℃に冷却した。これ
にピリジン２７８ｍｇ（　３．　５１ｍＭ）と五塩化リ
ン４８７ｍｇ（２．　３４ｍＭ）を加え、１時間かけて
２０°Ｃまで反応温度を上昇させた後、更に同じ温度で
１時間攪拌した。次に反応液を一５０°Ｃに冷却し、無
水メタノール７ｍｌを加え、１時間かけて０℃まで上昇
許せた。引き続き、反応液を一４０°Ｃに冷却して水５
ｍｌを加えた後、水冷下で４０分間攪拌した。これに飽
和重曹水を加え弱塩基性とし、酢酸エチル５０ｒｒｌｆ
ｌで抽出し、飽和食塩水５０ｍ１で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。　溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒＝酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜２：１）に付し、７β−
アミノ−３−［（Ｚ）−２−アリルオキシカルボニルビ
ニルチオエステル３００ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣｐ３）δ（ｐｐｍ）　；１、７４
（２Ｈ．ｂｓ） ３、　４７（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝１７１４ｚ）３、８０（Ｌ
Ｈ．ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ＞ ４、６５（２Ｈ，ｍ） ４、　７９（ＬＨ．ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ４、　９９（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ５、２３〜５．４４（２Ｈ，ｍ） ５、　８２（１１（、　ｄ，　Ｊ＝１１Ｈｚ＞５、８４
〜６．０８（１１（、ｍ＞ ６、　９２（　ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝１１Ｈｚ＞７、　０
２（　ＩＨ，　ｓ　） ７、２４〜７．４４（１０８，ｍ） （ｃ）　　α−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−α−［（Ｚ）−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ］酢酸４１４ｍｇ（０．　６３ｍＭ）
を無水ジクロルメタン１１ｍｌに溶解し、−１０°Ｃに
冷却した。

これにピリジン２５１ｍｇ（３．　１５ｍＭ＞と五塩化
リン１３２ｍｇ（０．　６３ｍＭ）を加えて２０分間攪
拌した。次いで上記実施例（ｂ）で得られた７−アミン
体２８０ｍｇ（０．　５５ｍＭ＞の無水ジクロルメタン
２ｍｌ溶液を同温度で加えて２０分間攪拌した。反応後
、０．５％塩酸３０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで
抽出し、飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝２：３〜１：１）に付し、７β−（α−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−α−［
（Ｚ）−ベンズヒトリルオキシカルポニルメトキシイミ
ノ］アセタミド）−３−［（Ｚ）−２−アリルオキシカ
ルボニルビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル２９５ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣｊｌ’ｓ　）δ（ｐｐｍ）　；３
、２２（ＬＨ，ｄ，　Ｊ＝１６Ｈｚ）３、　６１（ＩＨ
，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）４、６８＜２Ｈ．ｍ） ４、　８９（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝１７Ｈｚ）５、　０４
（ＩＨ．　ｄ，　Ｊ＝５１（ｚ）５、　０６（ＬＨ．　
ｄ．　Ｊ＝１７Ｈｚ）５、　２４〜５．　４５（２Ｈ．
　ｍ）５、　８３（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝１１Ｈｚ＞５、　８
８〜６．　０９（２Ｈ．　ｍ）６、８０（ＬＨ．ｓ） ６、　８３（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ＝１１Ｈｚ）６、９６（
ＬＨ，ｓ） ７、　０１（２Ｈ，　ｂｓ） ７、　２２〜７．　４８（３５Ｈ．　ｍ）８、　１１（
ＬＨ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＫＢｒ−１。

ＩＲ　　ν　ｍａｘｃｍ’ ３３６０　、３０３０　、１７８５　、１６８５　、１
５１０　、１３７０　、１２１０（ｄ）　トリフルオロ
酢酸３．５ｍｌとアニソール０．７ｍｌの混合液に水冷
下、７β−（α−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−α−［（Ｚ）−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニルメトキシイミノミド）−３−［（Ｚ）−２−アリル
オキシカルボニルビニルチオ ドリルエステル２８０ｍｇ（０．　２４ｍＭ＞を加えて
４０分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルとｎ−ヘ
キサン（　１　：　２　、３０ｍＱ）の混合液にゆっく
り滴下し、析出した結晶を濾取し、目的物のトリフルオ
ロ酢酸塩１９０ｍｇを得た。次いでこの結晶と炭酸水素
ナトリウム６２ｍｇ（０．　７２ｍＭ＞を水４ｍｌに溶
解した後、セファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；水）に付し、７β−（α−（２−
アミノチアソ′ールー４ーイル）−α−［（２）−カル
ポキジメトキシイミノ］アセタミド）　−３−［（Ｚ　
）−２−アリルオキシカルボニルビニルチオ］−３−セ
フェム−４−カルボン酸のナトリウム塩１７０ｍｇを得
た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ、Ｏ）　８　（ｐｐｍ）　；３、６０（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ）３、９９（ＬＨ，ｄ、　Ｊ
４７Ｈｚ＞ ４、６０（２Ｈ，ｓ） ４、７０（２Ｈ，ｍ＞ ５、２８〜５．４６（２Ｈ，ｍ＞ ５、３３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ） ５、９０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５、９１〜６．０７（ＬＨ，ｍ＞ ６、０９（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ）７、０８（ＩＨ
，ｓ） ７、３９（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ）ＫＢｒ　　−１
。

ＩＲν　ｍａＸｃｍ＋ ３３８０　、１７６０　、１６００　、１３７５　、１
３４５　、１２００　、１１６５実施例１（ａ〉、１（
ａ’）または２（ａ）に開示した操作および反応条件に
準拠して、下記第３表に例示する化合物を得た。

以下、構造式中または表中、■はフェノキシアセタミド
基、Ｒｈはベンズヒドリル基、Ｔｒはトリチル基をそれ
ぞれ示す。

第３表 第３表（続き） 実施例１または２の（ｂ）および（Ｃ）に開示した操作
および反応条件に準拠して、第３表の実施例３（ａ）乃
至実施例７（ａ）で得られた化合物から、それぞれ対応
する下記第４表に例示する化合物を得た。

第４表（続き） 第４表（続き） 実施例１または２の（ｄ）に開示した操作および反応条
件に準拠して、第４表の実施例３（Ｃ）乃至実施例７（
Ｃ〉で得られた化合物から、それぞれ対応する下記第５
表に例示する化合物を得た。

第５表（続き）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ基の保護基、Ｒ
   ＾２およびＲ＾３は水素原子またはカルボキシル基の保
   護基、Ｒ＾４は水素原子、炭素原子数１〜４個のアルキ
   ル基、アリル基、炭素原子数５〜６個のシクロアルキル
   基、ベンジル基またはカルボキシル基の保護基を示す。 ）で表わされるセフアロスポリン誘導体およびその非毒
   性塩。