JPS6150987A - セフエム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なセ、フェム誘心体に関し、さらに詳し
くは、一般式（Ｉ） （式中、ｐ−１は水素原子またはメチル基を、Ｐ−２は
カルボキシル基またはニスデル化されたカルボキシル基
を１、ｎは０または１を表わす。）で示されるセフェム
誘導体またはその塩に関する。　　′ 一般式（Ｉ）におい−で、艮２　で示されるエステル化
されたカルボキシル基のエステルとしては、例えばγル
カノイルオキシアルキルエステ／ｌｚ。

アルフキジカルボニルオキシアルキルエステルなどをあ
げることができる。ここで、上記エステ／Ｌ／　（７）
　７　／ｌ／　カッイル部分としては、例えばアセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
ピバロイル、ヘキサノイルなどの炭素数１〜６のアルカ
ノイル基があげられ、アルコキシ部分としては、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ｎ
−ブトキシなどの炭素数１〜６のフルコキシ基があげら
れる。また、アルキル部分としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
　　５ＣＣ−ブチルなどの炭素数１〜４の低級アルキル
基があげられる。

さらに、上記エステルの具体例として、アルカノイルオ
キシアルキルエステルとしては、たとえば、アセトキシ
メチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、
ブチリルオキシメチルエステル、イソブチリルオキシメ
チルエステル、バレリルオキシメチルエステル　ピバロ
イルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチル
エステル、１−アセトキシエチルエステル、゛１−プロ
ピオニルオキシエチルエステル、１−ピバロイルオキシ
エチルエステル、１−アセトキシプロピルエステル等が
あげられる。また、アルコキシカルボニルオキシアルキ
ルエステルとしては、たとえば、メトキシカルボニルオ
キシメチルエステル、１−メトキシカルボニルオキシエ
チルエステル、１−メトキシカルボボニルオキシエチル
エステル、１−プロピルオキシカルボニルオキシエチル
エステル等がアケられる。

前記一般式（１）において、Ｒ２で示される基がカルボ
キシル基である場合には、該化合物は塩を形成すること
ができる。そのような塩としては、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えば、カルシウ
ム塩、マクネシウム塩等のアルカリ土類金屈塩、例えば
トリエチルアミン塩、ジェタノールアミン塩、ヒリジン
塩、ピコリン塩、Ｎ、Ｎ′−ジベンジルエチシンジアミ
ン塩、モルホリン塩、ブロヵイン塩等の有桑アミン塩、
例えば、Ｌ−アルギニン塩、°Ｌ−リジン塩等のアミノ
酸との塩があげられる。

一刀λ式ＣＩ）の７位側鎮部分 ＯＣＨ３ には、シン体、アンチ体の幾何只性体が存在するが、好
ましい化合物はシン体である。

近年感染症の治Ｗ！：ａとしてセフェム系抗生物質のＯ
ｉ］発はめざましく、抗菌力も強くしかも広範囲の抗菌
スペクトルを有する化合物が市販されている。しかし、
これらの化合物はいずれも経口投与した際にはほとんど
吸収されず、注射でのみ動量をあけることができる。

経口投与用のセフェム系抗生物質としては、セフルーキ
シン、セフ１トリジン、セファクロール等の化合物が治
療に供されているが、これらは抗菌力がやや弱く、また
抗菌スペクトルがやや狭く、またベーターラクタメース
を産生ず。

る耐生菌には無効であるために、更にこれらに対して改
善された化合物の出現が望まれている。

一方、ペニシリン系化合物においてはそのカルボン酸を
エステル化し、いわゆるプロドラッグとして経口吸収性
を高めた化合物が臨床に供されている。すなわちエステ
ル化された化合物は、生体内に吸収された後たとえば血
清、体内組織中に存在する酵素により加水分靜され、も
とのカルボン酸の級化合物となって効果を発揮すると考
えられている。同様の試みはセファＣニスポリン系化合
物においてもなされているが、今までのところ臨床に供
される程十分な経口吸収性をもった化合物は見いだされ
ていない。

すなわちペニシリン系化合物において経口吸収性を高め
るのに有効であったある種のエステル基は、セファ０ス
ポリン糸上合物において同様に有効であるとは限らない
。

本発明者らは、セファロスポリン系化合物のプロドラッ
グによる経口吸収の改心について研究を偵み重ねてきた
が、経口吸収性は全く予想しえず、３′１ばれた級化合
物の構造、性質に大きく依存することがイ）かった。

本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものであり
、前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうちｎが
ＯでありＲ２がエステル化されたカルボキシル基である
化合物は、類似の構造を有する公知化合物からは予測で
きない高い経口吸収性等をもつ優れた化合物である。

前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ｎが
０であり艮２がカルボキシル基である化合物は、グラム
ｌｉ％性菌、ダラム陰性菌に対して、強い抗菌活性を有
すると共（こ、ベーターラクタメース産生の耐性菌に対
しても強い抗菌活性を有するので、それ自体有用な化合
物であるが、Ｒ２がエステル化されたカルボキシル基で
ある化合物を製造する中間体としても有用である。また
、本発明化合物のうち１１が０であり且２がエステ・ル
化されたカルボキシル基である化合物は、きわめて経口
吸収性がよく経口吸収された後は、Ｒ２がカルボキシル
基である級化合物となって効果を発揮する。この級化合
物は尿への移行性が高いことも特徴のひとつである。

従って当該エステル化合物は、経口投与用の細菌感染症
予防・治療薬として、きわめて価値ある化合物である。

更にまた、本発明化合物のうちｎが１であるスルホキシ
ド化合物は、後述するように、上記のＲ２がエステル化
されたカルボキシル基であるエステル化合物を製造する
際の中間体として有用である。

次に、本発明セフェム系化合物の製法について説明する
。

本発明化合物は、その方法自体は公知の方法に従って製
造することができる。例えば下記の［ａ）　、　（ｂ）
　、　（Ｃ）の方法で製造することができる。

（ａ）　　一般式（ＩＩＩ） （式中、ｎおよびＲ１は前述に同じ。Ｒ３は前述Ｒ２と
同じ意味を有するか、または保にｒりされたカルボキシ
ル基を゛示す。）で表わされる７−アミノ−３−（１，
２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボンｅｇ導体を、−！！′、式（ｙ
ｉ） で去わされる化合物でアシル化し、必要に応じて保だ基
の除去、カルボキシル基のエステル化を行う方法。

（ｂｌ　　一般式（ｒｖｒ） ｈＯ （式中　Ｒ３およびｎは前述に同じ。Ｘは−ｏｃｏｃｔ
−ｉ３またはハロゲン原子を示す。）で表わされる化合
物の３位Ｘを３−（Ｍもしくは無置換）−１，２，４−
チアジアゾール−５゛−チオール体で求核直換する方法
。

（Ｃ）　　本発明化合物（Ｉ）の７位アシル基を他のア
シル基から誘導する方法。

以下に、上述の方法（ａ）　、　（＋３）および（Ｃ）
を更に詳細“に説明する。

（ａ）　　一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸また
はその反応性誘導体と一般式（ｍ）で表わされる化合物
または、その塩とを反応させることにより一般式（Ｉ’
） （工′） （式中、ｎ　、　Ｒ１およびＲ３前述に同じ。）で表わ
される化合物またはその塩を得ることができる。更に、
Ｒ３で示される基がカルボキシル基またはその塩である
ときは、必要に応じて該化合物をエステル化することに
よって、前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を得
ることができる。また、Ｖで示される基が保Ｆ２　ｇれ
たカルボキシル基であるときは、該化合物の保護基を除
去した後、必要に応じてエステル化する。

一散式（］’［）で示される化合物の反応性誘導体とは
、一般式（ｍ）で示される化合物とアミド結合を形成す
ることができるカルボキシル基の反応性誘導体を意味し
、例えば酸ハライド、酸無水物、酸アゾリド、活性エス
テル、酸アジド雰があげられる。更に詳述すればジ１し
・ アルキルリン酸、フェ８ン酸、ジフェニルリン酸、ジベ
ンジルリン酸、ジアルキル亜リン酸、メタンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、ナフタシンスルホン酸、アルキ
ル炭コ？、脂肪族カルボン酸（例えば、ピバリン０、ペ
ンタン酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン酸）、芳
香族カルボン酸の如き酸との混合酸無水物あるいは対称
形酸無水物；イミダゾール、置換イミダゾール、ジメチ
ルピラゾール、トリアゾール、テトラゾール等との酸ア
ゾリド；シアノメチルニス１ル、メトキシメチルエステ
ル、Ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロルフェニルエステル、ペンタ
クロルフェニルエステル、メタンスルホニルフェニルエ
ステル、フェニルチオフェニルエステル、Ｐ−二トロフ
ェニルチオエステル、パラクレジルチオエステル、カル
ボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジ
ルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオニ
スデル、またはＮ　、　Ｎ−ジメチルヒドロキシルア　
ミ　ン、　−１−一ヒードーローキシ４し４−ミーン、
１−ヒ　ドロ＝１°シー２　（ｌ　Ｉｔ　）−ピリドン
、Ｎ−ヒドロキシザクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシルタ
ルイ　ミ　ド、−Ｎ−一一ヒードーローキーンーフータ
ールーイーミードτ　も　しくはヒドロキシベンツトリ
アゾールとのエステル等の如き活性ニスデル類があげら
れ、る。

また、一般式（ＩＩ）で示される化合物を遊ばＬ酸（も
しくはその塩）の状態で使用する際は、結合剤の存在下
でアミド化反応を実施することができる。結合剤として
は、たとえばＮ。

ｄ−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ
シルーｄ−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シク
ロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミ
ド１、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−
エチル−Ｎ’　　（ａ−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド　Ｎ　、　Ｎ’−カルボニルビス（２−メチ
ル−（Ｅダゾール）、ペンタメチシンケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、アルコキシアセチシン、１−アルコキシ−
１−クロルエチシン、亜リン酸トリアルキルエステル、
ポリリン酸エチルエステル、ポリリン酸イソプロピルエ
ステル、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、
オキサリルクロライド、トリフェニルホスフィン、２−
エチル−７−ヒトロキシペンズイソキサゾリウム塩、２
−エチル−５−（ｍ−スルホニル）イソキサゾリウムヒ
ドロキサイド分子内塩、　　　　　　　。

（クロロメチシン）ジメチルアンモニウムクロライド、
オキシ塩化リンおよびジメチルポ　　　　　、ルムアミ
ドから製造される化合物等のビルスマイヤー試薬等をあ
げることができる。

この様に、一般にペプチド化学、ペニシリン、セファロ
スポリン化学、またはその他の分野において使用される
アミド化方法が本発明では使用される。

一般式（”）の化合物の塩としては、　Ａ（式（ＩＩＩ
）で表わされる化合物のナトリウム、カリウム、カルシ
ウムといったアルカリ全屈もしくはアルカリ土類全類と
の塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、キノリン
塩、コリジン塩といった有（λ°１塩基との塩；トルエ
ンス／ｌ／　ホン酸、ナフタシンスルホン酸、テトラリ
ンスルホン酸の如き有機スルホン酸塩；塩駿塩、硫ｒｔ
＞塩、硝酸塩等の無機塩があげられる。

−ａ式（ＩＩＩ）においてＲ３としては前述のＲ２で例
示したエステル体の他に、エステル化また−はアミド化
されて保護されたカルボキシル基があげられる。保護さ
れたカルボキシル基はアシル化反□応後、たとえば酸性
または弱アルカリ性媒質中で加水分解またはアルコリシ
ス、水素添加分力ＴＳ還元、酸化、親核的置換、光反応
、またはｅ、素反応によって、容易に分解して遊雅のカ
ルボン酸を与えるような基が望ましい。そのような保護
されたカルボキシル基誘導体としてはシリルエステル、
有機スズエステル、トルエンスルホニルエチルエステル
、ノずラニトロベンジルエスラール、ジフェニルメチル
エステル、トリチルエステル、トリクロルエチルエスク
°ル、フタルイミドメチルエステル、２−ニトロベンジ
ルエステル、２．２′−ジニトロベンジルエステルなど
、公知のカルボン酸の保護基があげられる。

また、シリルエステルの際にはシリル化することが可能
な部位、即ちアミノ基がシリル化されていてもよい。

更に詳述すれば一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般
式（ｌ［）で示される化合物との反応に、使用される不
活性な溶媒としては、ジクロル　　　゛メタン、クロロ
ポルム、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラ
ンといった極性溶媒または、ベンゼン、トルエン、石油
エーテル、ｎ−ヘキサンといった非価性溶媒またはそれ
らの８合溶媒が使用される。場合によってはそれらの含
水混合浴ｋＭも使用することができる。

一般式（ｎ）で示されるカルボン酸またはその反応比誘
ξ３体と一般式（Ｉ［［）で示される化合物またはその
塩、またはその誘導体との反応温度は任意の温度が設定
できるが、通常は５０℃以下である。

以上のようにして前記一般式（工′）で示される化合物
を製造することができる。ここでＲ３で示される基が、
カルボキシル基またはその厄、（である場合には、該化
合物をエステル化剤と反応させることにより、前記一般
式ＣＩ）においてＰで示される基がニスデル化されたカ
ルボキシル基である本発明化合物を製造す゛ることがで
きる。

エステル化反応は、それ自体公知の方法で行うことがで
きる。たとχは、一般式（白に第５いてＲ”で示される
基がカルボキシル基のアルカリ金７１　ｋ＋である化合
物と、エステルを形成するアルコール部分に対Ｊ６する
ハロゲン体（好ましくはヨウ素、ブロムまたはクロル体
）とを不活性溶媒中で反応させて、エステル化合物を製
造することができる。このとき、クラウンエーテルの存
在下または相間移動触媒の存在下でエステル化を実施す
る方法等の公知の方法が使用できる。また、本エステル
化反応は塩基の存在下に実施するのが有利であり、塩基
としては例えば、トリエチルアミンのような有機塩基あ
るいは例えば炭醋ナトリウム、哀酸カリウムのような無
機塩基等が有利に使用される。

エステル化剤としてアルコールが使用される場合には、
反応は縮合剤の存在下に行うことが好ましい。そのよう
な玲合剤の例としては、たとえばＮ、ｄ−ジシクロへキ
シルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’　　（４−ジエチルアミ
ノシクロヘキシル）カルボジイミドのようなカルボジイ
ミド化合物、たとえば１−（４−クロロベンゼンスルボ
ニルオキシ）−Ｏ−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール
のようなＮ−ビトロキシベンゾＩ・リアゾール誘導体の
スルポン０エステル、ベンゼンスルポン酸クロリド、ジ
メチルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リンな
どのハロゲン化合物との反応で生成した、いわゆるビル
スマイヤー試シ■などがφげられる。

反応温度は特に限定されないが、通常５０℃以下で行な
われる。エステル化に使用される不活性な溶媒としては
、前記アミド化反応に使用される不活性溶媒が、同様に
使用される。

上述のエステル化反応で得られる生成物は、ｎが０であ
るスルフィド化合物であるときには、不純物として２−
セフェム体を含有する場合がある。この場合１こは、生
成物を再結晶、再沈澱、カラムＶＩ製等の想作に付する
ことにより、２−セフェム体を除去することができる。

あるいは、２−セフェム体を含有する生成物をメタクロ
ロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸などにより酸化して
、３−セフェム−１−オキシド体として、ついでそれを
例えば三塩化リン、塩化ｇ−スズとアセチルクロリドと
の組み合わせなどで還元することにより、実質的に純粋
な３−セフェムのエステル体を得ることができる。セフ
ェム環の硫黄原子の酸化は、通常の方法に従って実施す
ることができる。その際使用する酸化剤によりＳおよび
に一オキサイドが生じるが、いずれも本発明に含まれる
。セフェム環の硫黄原子の酸化およびその還元は、たと
えば、Ｅ、　ｐｌｙｎｎ　円［Ｃｅｐｌｈａｌｏｓｐｏ
ｒｉｎｓ　　ａｎｄ　　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ。

Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｉｌｉｏｌｏｇｙ　Ｊ　
（Δｃａｃｆｃｍｉｃ　ｐｒｅｓｓ１９７２　）第４章
第１３５頁に記載されている。

一般式（ｎ）で示される原料化合物は、たとえば、特Ｃ
口昭５４−１５４７８５号、５５−１３３３８５号公報
に記載される方法で製造される。

また一般式（ＩＩＩ）で示される原料化合物は、たと゛
えば７−アミノセフ１０スポラン酸と３−（置換もしく
は無置換）−１，２，４−チアジアゾール−５−チオー
ル体とを反応させる公知の方法（たとえば未口特許第３
，９７９，３８３号ＱＱ　ｉ？Ｉ［ｌ　”、Ｆ、特開昭
５３−９８９８７号、５５−９０４８号、５５−０４９
３８３号、５７−８２３９２号公報に記ＥＱされている
）によって製造することができ：る。

凹　一般式（■） （式中、Ｒ，３，ｎ　ＪｊよびＸは前述畳こ同じ。）で
表わされる化合物の３位Ｘを３−　（ｆｅｄ　ａもしく
は無Ｖｒ：、換）−１，２，４−チアジアゾール−５−
ツーオール体で求イ亥置換することによって前記一般式
（Ｉ）で示される本発明化合物を得ることができる。求
核口換する方法自体は公知の方法が適用できる。〔たと
えば、Ｅ、Ｆｌｙｎｎｉｑ　　「Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏ
ｒｉｎｓ　　ａｎｄｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ　　、　　
ＣＪｘｃｍｉｓｔｒｙ　ａｉｄ　ＢｉｏｌｏｇｙＪ（Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ　ｐｒｅｓｓ　１９７２　）第４章第１
５８頁、！ＩＯ開昭５３−１３０６８９号明細ロ　Ｊ　
Ｅｌｋｓ編集「Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ
　ｔｌｉｅ　ＣｌｘｃｍｉｓｔｒｙＯｆ　　β−Ｌａｃ
ｔａｍ　　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　　、、Ｃａ５ｂｒ
ｉｄｇｃ。

Ｅｎｇｌａｎｄ　、　　２８　３０　　Ｊｕｎｅ　、　
　１９７６Ｊ（Ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　’５ｏｃ
ｉｅｔｙ　、　ＢｕｒｌｉｎｇｔｏｎＨｏｕｓｅ　、　
Ｌｏｎｄｏｎ　　ＷＩＶ　　０ＢＮ）　　ｍ　１０９　
Ｍ　。

Ｔｃｔｒａｈｃｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ　　２２　
．３９１５（１９８１）に記載されている。〕一般式（
ＩＶ）の化合物は、−４式（Ｉｔ）のカルボン酸と一般
式（Ｖ）（式中、Ｘ　、　Ｒ３，ｎは前述に同じ。）で
表わされる化合物とを、−ａ式（白　　で表　　　　′
わされる化合物を得る方法と同様に反応させそ製造する
ことができる。また、一般式（■）で表わされる化合物
のうちＸがノ１０ゲン原子である化合物はたとえば　Ｊ
　Ｅｌｋｓ　　絽集１−Ｒｅｃｅｎｔ　ｒ〜ａｖ：Ｌｎ
ｔ−ｃ！Ｉｉｎ　　ｔｌｔｃ　Ｃｈｅｌｎｉｓｔｒｙ　
　ｏｆβ−Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｔｉｌ）ｉｏｔｉｃ！Ｎ
Ｃａｍｌｔｒｉｄｇｃ　。

Ｅｎｇｌｉｎｄ　、　　２８−３０　　Ｊｕｎｅ　　、
１９７Ｑ　Ｊ　　（ｔｌｘｅＣｈｃ＋ｕｉｃａｌ　　５
ｏｃｉｃＬｙ　、　Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ　　Ｈｏｕｓ
ｅ　。

Ｌｏｎｃｌｏｎ　ＷＩ　Ｖ　ＯｎＮ　）第１０６頁。

Ｔｃｔｒａｌｘｃｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ　　２２
　　、　３９１５　（１９８１）に記載の方法でも製造
できる。ノ１０ゲン原子とはヨウ素原子、臭素原子およ
び塩素原子を示す。

ｆｃｌ　　　ａ式（Ｉ）で表わされる化合物の７位アシ
ル基を他のアシル基から化学的に、誘導する方法として
は、たとえば次の方法がある。

一般式（ＶＩ） で表わされるカルボン酸又はその反応性誘導体と、一般
式（Ｉ［）で表わされる化合物もしくはその塩またはそ
の誘導体とを反応させ一般式（■） （式中、ｎ　、　Ｒ１，Ｒ３は前述に同じ。）で表わさ
れる化合物を得、ついでメトキシアミンを反応させて前
記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を得る方法。

あるいは、一般式（ｔｍ） （式中、Ｒ３，ｘおよびｎは前述に同じ。）で表わされ
る化合物の３位Ｘを３−　（置換もしくは無置換）−１
，２，４−チアジアゾール−５−チオール体で求核ｖ１
換することによって一般式（ＩＸ） （式中、Ｒ１，Ｒ’およびｎは前述に同じ。）で表わさ
れる化合物を得、ついでメトキシアミンを反応させて前
記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を（り・る方法
。

あるいは一般式（Ｘ） Ｏ （式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは前述に同じ。

には塩素原子または臭素原子を表わす。）で表わされる
化合物にチオホルムアミドを反応させて前記一般式（Ｉ
）で示される本発明化合物を得る方法がある。

一般式（ＶＩ）で表わされるカルボン酸は公知化合物で
あり、たとえば、持ＯＯ昭　５４−１５４７８５号公報
に記載されている。

一般式（ＶＩ）で表わされる化合物と一般式（Ｉ［）で
表わされる化合物とを反応させて一般式（■）で表わさ
れる化合物を得る方法は、前述の一般式（ＩＦ）で表わ
される化合物と一般式（■［）で表わされる化合物とを
反応させて一般式（Ｉ）で表わされる化合物を得る方法
と同様にして、製造することができる。

一般式（■）で表わされる化合物とメトキシアミンとの
反応は公知の方法に４１Ｉじて実施することができる。

（たとえば、特開昭５４−５２０９６号公報） また、一般式（■）で表わされる化合物の３位求核置換
反応は、前記（ｂｌで説明した方法と同様に行なうこと
ができる。

一般式（Ｘ）で表わされる化合物も公知の方法に準じて
製造することができる。（たとえば、特開昭５３−１３
５９９６号公報）一般式（Ｘ）で表わされる化合物にチ
オホルムアミドを反応させて、一般式（Ｉ）で表オ）さ
れる化合物を得る方法も公知の反応条件に従って実施す
ることができる。

前述したように、Ｖ　で示される基がエステル化された
カルボキシル基である本発明化合物は、５０吸収性に偏
れているので、経口投与できる抗菌剤として有用である
。かかる本発明化合物を経口投与する場合には、通常の
経口投与用処方によってカプセル剤、粉剤、頴粒剤、錠
剤等を製造し、投与することができる。そして通常の賦
形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等を含有することができ
る。また、一般式（１）で示される本発明化合物は、直
腸用組成物（たとえば坐剤または貯留席腸）として、あ
るいは注射薬として処方することもできる。

投与ｒ）は、年令、体重、症状等によって異なるが、通
常成人に対し、１日０．２１ないし２ｇを１回１．＜い
し数回に分けて投与することができる。

次に本発明化合物の侃れた性質を明らかにするために、
経口吸収試υ冶工および抗ｔＨ、Ｊ（験結果を示す。

次に実施例をあげて本発明化合物の「Ｚ造法を具体的に
説明するが、本発明はこれによって限定されるもめでは
ない。

−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアムー４−カ
ルボン酸 （ａ）　（Ｚ）　−２−メトキシイミノ−２−（チアゾ
ール−４−イル）酢ｍｘａ、ｅｐをジメチルホルムアミ
ド１００ｍ／に溶胛し、これに１−ヒドロキシベンシト
ＩＪアゾール１３．５　ｆ、ジメチルホルムアミド１０
０　ｍ／からなる溶液を加えた。

ついで、ジシクロへキシルカルボジイミド２２．７１を
加′え３０℃で２時間Ｊ党拌した。生成す□るウレア体
を沖去し、ｐ液を冷水１２５〇−中に滴下し９．水冷下
１時間層性した後析出物を瀘取、水洗、減圧下乾痛し、
活性エステ　　　　゛ル体２９．３Ｎを得た。

Ｉ１九（・１１＋ｊｎｌ）　　ｌε２０　、１７２５　
ｃｉ−１１）［−Ｎｈ・ＩＩ考、（Ｄへ丁５Ｏ−（１６
）１？　　イ直　。

４．００（３，，３ｌ−Ｉ）　　、　　７．Ｇ　〜８．
４（ｍ、４．）リ　。

８゜３８（ｄ、、ＩＩリ　、９゜１７　（ｄ　、　ＩＩ
−Ｔ）ｉｂｌ　　７　　アミノ−３−（３−メチル−１
，２゜・１−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸１゜７２ｆｌｔｘジメチ
ルホルムアミドＢｙ＋ｌ、トリエチルアミン１．０１Ｆ
の溶液に加え、水冷上前記活性エステル体１．８２９を
加え４時間層性した。反応液を水１００　ｍ／中に注入
し、水冷下に２Ｎ−Ｉ−ＩＣＩ！にてｐＩ−Ｉ２゜０に
調整した。析出した結晶を沖取、水洗し、五酸化リン上
、減圧乾燥して温順の化合物１．１３５！ｆを得た。　
このものを逆相系液体クロマトグラフィー〔カラム：Ｌ
ｉｃｌｔｒｏｐｒｃｐｏＲＩ’　−３；サイズ”　（３
１０Ｘ２５ｒ−、）、メルク社製；８動相：０．０１Ｍ
リン酸を妥（１液−アセトニトリル（８８−２２、Ｖ／
Ｖ））にかけ、必要なフラクシヨンをとり減圧濃縮ａＳ
酸析することにより温順の化合物の精製ρドを得た。

１ＨＮｂｉ’Ｒ，（ＤＭＳ　Ｏ−Ｃ１６）　　δ値。

２．５２（ａ、３１〜ｉ、Ｑ（、）　　、　　３　。５
ｆｉ、３，７（ｉ（〕〜ｌｌｑ、　２ｉ−Ｉ。

Ｊ＝１３Ｈｚ　、　Ｃ２−）１．、）　　、　３．９１
（ｓ、３１−Ｉ、０ＣＩ−１３）。

４゜２４　、４．６３（７′Ｊｌｑ、２Ｉ−ξＪ＝ｌ　
３Ｉ（７：　、Ｃ３ＣＩ（２）　。

５−１６　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ　、　Ｃ６４
）　、　５−８３　（ｄ　ｄ　、　Ｉ　Ｈ。

Ｊ＝＝３．５Ｈｚ、（Ｃ７−Ｊｉ）、７．９３（ｃｌ、
ｌ）［、Ｊ＝＝２Ｈｚ、。

チアゾール５位’　）　　ｅ　　９−１５　（ｄ、　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝２ＦＩｙ、　。

チアゾール２位Ｈ）、９．ｂ８（ｕ、ｉｆ■、Ｊ＝８）
１１゜Ｃ０ＮＨ） −（チアゾール−４−イル）アセ）・アミド〕−３−（
１，２，４−チアシアソール−５−ボン酸 ７−アミノ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸３．
３１９をジメチルホルムアミド１５ｍｊ、）リエチルア
ミン２．０２２の溶液に加え、実ｊ？ｉＳ例１（ｚ）項
で記載した活性エステル体３．６３　ｆ／を加え水冷下
、５時間庇拌した。反応液をジエチルエーテル３００　
ｍｔ中（Ｃ１ｊｌ拌下注入した。静置後、土石のジエチ
ルエーテル厄を除去し、下ｎのオイルを減圧化バージ、
温順の化合物を含有するカロメル状物質を得た。これを
重習水に溶解し逆相系液体ヶ。−，１１７，、フィー〔
ヵ５　Ａ　；　Ｌｉ。１１．。１、。、■ＲＰ−８：サ
イズＣＸ２本（メルク社製）；移動相：　０，０１　Ｍ
リン酸緩行液−アセトニトリル（８６−１４、Ｖ／Ｖ）
’Ｊ　　にかけ、必要なフラクシヨンをとり、減圧儂縮
後、（３Ｎ−ＨＣＪにて酸析し、五酸化り：）上減圧乾
力■することにより掲にａ化合物の桁製体００７９　ｙ
を得た。

さらにｆＪ５液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウ
ム化りｂ１後、口縮乾固することにより０．２８ダの温
圧化合物を得た。

１１−Ｉ　ＭｔｉＪ？、（ＤＴｈ−１ｓ　Ｏ７ｄ６）δ
値；３、ｒ＞ｎ　、　３．７７（ＡＪ３ｑ、２）Ｉ、Ｊ
＝１８ｒ（Ｚ、Ｃ２−Ｈ２）。

３．９１（５，３１１，Ｃｌ−１３）、　　　４．３２
．４　、（３０（ＡＢｑ　、２ｉｌ。

Ｊ＝、１３１−Ｉ７　　、　　Ｃ３−ＣＩＩユ）　　、
　　　ｓ、　Ｉ７（ｄ、１ｘ−ｘ。

Ｊ＝５Ｈ”　、Ｃ６−Ｈ）　ｅ　５．８４（ｒｉｄ、ｊ
ｌ、Ｊ＝＝Ｑ　ｅ５Ｈｙ、　、　Ｃ７−Ｈ）　、　７．
９４（ｄ、ｌ）Ｉ、Ｊ＝２１−ｈ　。

チアゾール５位Ｈ）ｔ　　８．７２（ｓ、ｌＨ，チアジ
アゾール３位Ｈ）＃　　９．１５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ、チアゾール２位Ｈ）　、　９．５９（ｄ、ＩＨ，Ｊ
＝Ｑ）Ｉｚ、　−ＣＯＮＩ−Ｉ−）温圧化合物０．７９
９を水１０−１重四〇、１３５ｆより成る水溶液に溶解
し、凍結乾燥することにより温順の化合物のナトリウム
塩を得た。

ムー４−カルボン酸ピバロイルオキシメナルエステル　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　、７−（（
Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（デー　　　　　′□
アゾールー４−イル）アセトアミド）３−（３−メチル
−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム５３４’グ
をジメチルホルムアミド５−に溶解し、水冷下ビバロイ
ルオキシメチルアイオタイド２４２Ｔｉ９を加え、３０
分間Ｊ：、：　Ｉ’Ｐ　シた。この反応液を酢酸エチル
３０ｍ１１水（希塩酸に°（ｐ　ｉ−１３に調整）２０
ｍｌからなるに拌溶液中に注入した。酢酸エチルｎを分
液し、水（雀塩駿）こてｐＩ−１３に調整）２０：ｎｌ
、　　１０　’５リン酸二カリウム水溶液２０ｒ、＋ｌ
にて２回、さらに飽和食塩水２０ｄで順次洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧＋１＋’ｌ　ｕ」シ、氏
ｉ任）こジエフールエーテル２０−を加えた。このジエ
チルエーテル溶液を石油ニーデル１００ｄ中に揖拌下、
滴下し析出した結晶を戸数し減圧乾燥しで温順の化合物
ｓｏｏｍ’ｉを得た。

’ｕ　Ｎ）ａＲ（ＤｐａＳ　０＝ｄ６　）　　δ値（ｐ
ｐｍ）　；１−１　／１　（Ｓ　、　９Ｈ、（ＣＪ−Ｉ
ｓ　）　３　）　　、　　２−５０〜２．５２　（チア
ジｒゾール３位Ｃｌ−１３．測定溶媒ＤＭＳＯとｇなる
）　、　３．ＱＱ　、　３．８２（ＡＢ（１，２Ｉ−Ｉ
、Ｊ＝１８Ｈｚ。

Ｃ２−馬）　、　３．９０（ｆｉ、３Ｉ−Ｉ、−０ＣＨ
３）　、　４．２３　。

４＊５８（’鳴ｑ、：）ｔｌ、Ｊシ１３１匂　、Ｃ５−
ＣＨ２）。

５．２Ｑ　（ｄ２世、　Ｊ＝５Ｊ−１ｚ　　、　Ｃ６−
ｌ４）　、　５　、Ｑ〜６．０（ｔｎ　、　３Ｈ、Ｃ７
−Ｈ，Ｃ００（？−’−Ｉ２０　）　　＋　　７−９５
（ｄ　、　ＩＨ、Ｊ　＝２１−１ｘ　　、　　チアゾー
ル５位■−リ　。

９．１６（ｄ、ＩＨ、Ｊ＝２Ｈ！　　、　チアゾール２
位１−Ｉ）　　。

９．７０（ｄ、ＩＨ、Ｊ＝８Ｈｚ　　、−ＣＯＮＩ−１
−）実施例４７−（（Ｚｌ−２−メトキシイミノ−２−
（チアゾール−４−イル）アセトアミド〕ゾールー５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１−
エトキシカルボニルオキシエチルエステル ７−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（チアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−（３−メチル−１，
２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム５３（Ｓ”２をジ
メチルホルムアミド５−に溶力Ｙし、氷冷下、１−ブロ
ムエチルエチルカーボネート４７２　”２’を加え、３
時間攪拌した。反応液を酢こｌエチル１２０ｍ１、水（
希塩酸にてｐＨ３に調整）　２０　ｍｌからなる攪拌溶
液中に注入した。酢酸エチルｎを分ｔｔｘ　Ｌ／、水（
希塩酸にてｐＨ３に調整）２０−１】０愕リン酸二カリ
ウム水溶６２０　ｍｌにて２回、さらにｆｌｙ和食塩水
２０ｍ１にて順次洗浄した。硫酸マグネシウム乾燥後、
減圧氾縮し、残ｆｆＥを石油エーテル中に滴下し析出し
た結晶実）ｉｌｊ例５　７−（（７：１−２−メトキシ
イミノ−２ソール−５−・「ル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸−１−オキシド　１−エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステルをクロロホルム１　ｍｌ
に溶解し、これにメタクロルＡ安Ｊｌ香ｕ２　Ｃ２，４
ｗｙ、クロロホルム１−からなる溶液を滴下し室温で１
．５時間攪拌した。析出した結晶を洲取し、クロロホル
ム洗浄した徒、減圧乾燥して１５０りの揚起の化合物を
得た。

ＨＮＭ、［’、　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値（ｐｐｍ）　
；ＬｌＢ　、　１．２３（ｔｘ２　、３Ｈ、−ＣＩ（２
Ｃ！４．）　。

チアジアゾール３位Ｈ）　　、３．８２（ｄ、ＩＨ，）
＝１８１（ｚ　、　Ｃ２Ｈ）　、　３．９３（５，３Ｈ
，０ＣＩ−ＩＺ）　。

３ｅ９Ｂ〜４＊２５（ｍ、４）Ｉ　、　Ｃ２−！−Ｉ　
、　−ＣｔＩ、αｌ、５゜Ｃ３”）、　４．６３〜４．
７３（みか（ブｔ、　　ｌｌ−１。

Ｃｓ−ＣＨ）　ｗ　５　ｅ　Ｑ　Ｑ　（ｌｏ　、　ｌ　
”　ｐ　Ｃ６”（）　Ｃ５，９８（ｒｒｈ　、　ｌ　Ｈ
、Ｃ−ｒ　　Ｉ−Ｉ　）　−Ｑ　−９２（ｍ、ＩＨ１９
，１５（ｍ、２Ｈ，チアゾール−２位Ｈ，−ＣＯＮＨ−
）ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸　１−エトキシカルボニルオキシエチルエス
テル ？−ＮＺ）−２−メトキシイミノ−２−（チアゾール−
４−イル）ア；とＩ・アミドＥ−３−（３−メグ−ルー
１．２．４−チアジアゾール−５−、イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン０で−１−オキシド１−
エトキシカルボニルオキシエチルエステル９６．６”９
をジメチルホルムアミド２　ｍｌに溶解し、　塩化第一
スズ（２水和物）８４゜６Ｆ？７を加え、水冷上攪拌し
卵化アセチル０．３８ｍ１を滴下した。ついで２０°Ｃ
で１５分ｍ拌した。反応液を水２０ｍ１と酢Ｃ２エチル
１５癲：の混合液中に注入し酢酸エチル層を分岐してと
り、さらに水層を酢酸エチル層イ 層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下ンｔ’
：’！縮した。残漬を石油エーテルａｏｍｌ中に加え析
出結晶をｉβ取し、さらに石油エーテルで洗浄後、減圧
乾燥〔７て揚圧の化合物３０脣を得た。

１）Ｔ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＧ）δ値（ｐｐｍ）　　
；１−１７　、１−２２　（ｔＸ２．３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ
　。

２．５３（ｓ、３Ｈ，チアジアゾール３位（ＪＩ、）　
、　３．６２　。

ａ、８２（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｃ２−８２）
。

３．９１（ｓ　、　３Ｈ、Ｏ（？−Ｉ−Ｉｚ−）　、４
−０２〜４−３０　（”　。

３１−１．−ＣＨ２ＣＩ（３，Ｃ３Ｃ■）、４゜４５〜
４゜５５（みかけｔ　、　ｌｌ−１、Ｃ３−ＣＩ−リ、
５゜２１（みかけ（。

ＩＨ，Ｃ６Ｈ）　　、ｓ　０ｇ□　　（ｄｄ　　、　　
１　ｉ−ｉ、Ｃ７−トリ　　。

チアゾール−５位Ｈ）、９゜１５（ｄ、ＩＨ，チーアゾ
−１１２位Ｈ）　、　９．６８（ｄｘ２　、　ＩＨ，−
ＣＯＮＨ）−（チアゾール−４−イル）アセトアミドコ
ム−４−カルボン＠　１−ピバロイルオキシエチルエス
テル アセトニトリル３３．、／に沃化ナトリウム６．０ｙを
仕込み、４０℃に加温した。これに（１−クロロエチル
）ピバレート１．６５　’ｌを加え、同温度で３０分間
攪拌し、不溶物はｐ去した。を液に石油エーテル２００
　ｍｌと５チチオ硫「ナトリウム水溶液２０ｍ１を加え
振とう後、分岐して石油エーテル層をとった。さらに石
油エーテル后を５傅チオ硫酸ナトリウム水溶液で数回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃綜した。この残
渣を７−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（チアゾ
ール−４−イル）アセトアミド）−３−（３−メチル−
１，２゜４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム５３６り、ジ
メチルホルムアミド５−の−５℃に冷却した溶液に加え
同温度で４５分間攪拌した。反応液を水２０ｒｎｌと酢
酸エチル２０ｍｊの混合液中に注入しｆｆ１ＥＨ工チル
層を分液してとり、さらに水層ｌｊ−酢酸エチル２０ｍ
７で２回抽出した。ｒｌ′ｒ、＠エチル層を合わせ、ｆ
ｆ１Ｅ酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
石油ニー１ル３０　ｒｒｔ中に加え、析出する結晶を戸
数し石油エーテル洗浄後、減圧乾燥して揚圧の化合物３
４０　ｖ；ｐを１ワ、た。

＝ＨＮＭＩ）−（ＤＰｔ（５０−ｄＧ）　　δ　介”Ｊ
　　（ｐｐｍ）　　　；１．１１　　、　１．１３（Ｓ
ｘ２．９Ｈ，（ＣＪ（３）３）　　。

ジアゾール３位Ｑ（３）、３．６０（ａｄ、１ｉ−１，
Ｊ＝ＩＢ。

４Ｈｚ　、　Ｃ２−Ｊ（）　、　３−８０　（ｄ　−１
”　−Ｊ−１８Ｉ（’　−Ｃ，！（）、　３４９１（３
，３Ｈ，００１３）、　４．２５（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１３．４夏（Ｚ、Ｃｓ−く：夏−〇、　　４
．４９　（みか（ブＬ　、　ＩＨ，Ｊ、、、１４Ｈ７，
、Ｃ３−Ｃ：ｌ−１）　、　５．２１　（ｍ　、　ＩＩ
Ｉ。

Ｃ６−Ｈ）　、　５．８９　（ｍ、　ｌＨ、Ｃ７−Ｈ）
　−６−９１。

Ｊ＝ｌ、５Ｈｚ、　　チアゾール５位１−Ｉ）、９．１
５（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝１．５Ｈ２，チアゾール２位Ｆす、９．６９（ｄ、
ＩＨ。

Ｊ　＝９Ｈｚ　　、　−ＣＯＮＩ−Ｉ　）チルエステル アセトニートリル３３　ｎｌ／に沃化ナトリウム６、Ｏ
ｆを仕込み、４０℃に加温した。仁れに１：１−）口１
ゴエチル）アセテート１．２３１を加え、同温度で３０
分間担押した。実施例７と同様に処理した後、７−（（
Ｚｌ−２−メトキシイミノ−２−（チアゾール−４−イ
ル）アセトアミド）−３−（３−メチル−１，２゜４−
テ°ｒジアゾールー５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウムｂ３Ｑｒａノと実施例７
と同作に反応処理して１８０１ｒ７の掲乃１の化合物を
得た。

”ＨＮｈＩＲ（ＤｌＩＳＯ−ｄ６）　　　δ　値　　（
ＰＰｍ）　　　ｉυ ３１１、チアジアゾール３位ＣＨ３）、３．６１　．３
．８１（ｌ１ｇ、２１−１．Ｊ＝ｌ１３１−１ｘ、Ｃ２
Ｊ（ｚ）、３．９１（ｓ。

３１：１，０α（、）、　４．２６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１
３１１Ｚ。

Ｃ３ＣＨ）、　　５．２１　（みかけｔ　、　１１−Ｉ
、　　Ｊ＝５Ｈ／、。

Ｃ６−Ｈ）、　５，９Ｑ（ｍ、ｌ）１．Ｃ７−Ｊ（）、
５，９５　　。

チアゾール５位Ｈ）、９．１５（ｄ、１ｘ−＋、チアゾ
ール２位Ｈ）、ｇ、６Ｂ（ｄｄ、ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸　１−エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ル １−ブロムエチルエチルカーボネートを使用して実施例
７．８と同様にして揺回の化合実施例２の化合物を出発
原料とし、実施例３．７．８．９と同様にして次の化合
物を合成した。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基を、Ｒ＾２は
   カルボキシル基またはエステル化されたカルボキシル基
   を、ｎは０または１を 表わす。） で示されるセフェム誘導体またはその塩。
2. （２）シン異性体である特許請求の範囲第１項記載のセ
   フェム誘導体またはその塩。
3. （３）エステル化されたカルボキシル基が、アルカノイ
   ルオキシアルキルエステルまたはアルコキシカルボニル
   オキシアルキルエステルである特許請求の範囲第１項ま
   たは、第２項記載のセフェム誘導体またはその塩。
4. （４）Ｒ＾２で示される基がカルボキシル基である特許
   請求の範囲第１項または第２項記載のセフェム誘導体ま
   たはその塩。