JPH01233286A - 新規セフエム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、細菌感染症の治療薬および予防薬として有用
な経口吸収性ヒフエム誘導体に関する。

［従来の技術］ 近年、感染症の治療薬として数多くのセフェム系抗生物
質が開発されており、特に、７位アミノ基の置換基上に
チアゾリル基を有するセフェム誘導体は強い抗菌作用と
広範囲の抗菌スペクトルをもつ優れた化合物であること
が知られている。

しかしながら、このような化合物の大部分は、経口投与
ではほとんど吸収されないので注射による投与が行われ
ている。この経口吸収性の問題を改善するために４位の
カルボキシル基をエステル化する工夫が行われ、例えば
セフテラムビボキシル等が臨床に供せられるようになっ
たが、吸収性および効果の持続性の面で、なお充分では
なかった。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明は、経口投与によ゛る吸収性が優れ、かつ、効果
の持続性が長いセフェム系抗菌剤を提供することを目的
とする。

［課題を解決するための手段］ 本発明は一般式（１） （式中、Ｒ１は水素原子、アミノ基または保護されたア
ミノ基を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシク
ロアルキル基を表し、Ｒ３は置換されていてもよい複素
環基または芳香環基を表し、Ｒ７は低級アルキル基を表
し、ｎはＯまたは１を表し、Ａ　は式ＳＡ２または式Ｘ
で示される基を表し、Ａ２は買換されていてもよい複索
環基を表し、Ｘはハロゲン原子またはアシルオキシ基を
表す。） で示されるセフェム誘導体またはその塩に関する。

上記の本発明セフェム化合物は、新規なエステル部分を
有する点で特徴的である。

一般式（Ｉ）で示されるＲ２のアルキル基としては、た
とえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔａｒｔ　−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｃｒｔ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル基なとの
直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜１２のアルキル基が
挙げられる。

Ｒ２のシクロアルキル基どしては、たとえば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロノニル、
シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル基な
どの炭素数３〜１２のシクロアルキル基が挙げられる。

Ｒ３の芳香環基としては、例えばフェニル基などの炭素
数１０以下の芳香族炭化水素基が挙げられ、複素環基と
しては、例えばチエニル基、フリル基、ピリジル基、ピ
ロリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基などの、酸素
原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子
１個以上を有する５または６員環の複素環基が挙げられ
る。これら芳香環基または複素環基の置換基としてはア
ルキル基、水酸基、アルコキシカルボニル基、フェノキ
シカルボニル ルボニル ニル は例えば炭素数１〜１ｏのアルキル基であるが、好まし
くは低級アルキル基であり、そのような低級アルキル基
としては例えばメチル、エチル、プロピルなどの炭素数
１〜５のアルキル基が挙げられ、アルコキシカルボニル
基のアルコキシ部分としては例えばメトキシ、エトキシ
などの低級アルコキシ基が挙げられ、トリハロゲノアル
キルオキシカルボニル基としては例えばトリフルオロメ
チル、トリフルオロエチル、トリクロロエチルなどのト
リハロゲノ低級アルキル基を有する基が挙げられる。

前記−形式（Ｉ）で表されるエステルの具体例としては
、例えば ４−ヒドロキシベンゾイルオキシメチルエステル、ベン
ゾイルオキシメチルエステル、ベンゾイルオキシエチル
エステル、５−メチル−２＝チオフエン力ルポニルオキ
シメヂルエステル、２−フランカルボニルオキシメチル
エステルニコチノイルオキシメチルエステル、１−メチ
ル−２−ピロリルカルボニルオキシメチルエステルンカ
ルボニルオキシメチルエステル ジルＡキシカルボニルー２ーピロリジンカルボニルオキ
シメチルエステル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボニルオキシメチルエ
ステル ２、２−ｔ−リクロロエトキシカルボニル）−２−ピロ
リジンカルボニルオキシメチルエステルＮ−ベンジルオ
キシカルボニル− ２−ピロリジンカルボニルオキシメチルエステルリジン
カルボニルオキシメチルエステルｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−ビベリジンカルボニルオキシメチルエステル、 などがあげられる。

Ｒ７の低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル
などの炭素原子数１〜５のアルキル基が挙げられる。

Ａ２の複素環基としては、例えばデアジアゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、イソオキサシ
リル、テトラゾリルなどの、硫黄原子、酸素原子および
窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する５〜
６員ＥＳ基が挙げられ、当該複素環基の置換基としては
、例えばメチル、エチルなどの低級アルキル基、例えば
ビニル、アリルなどの低級アルケニル基などが挙げられ
る。

このような置換されていてもよい複素環基の好適な例と
しては、一般式（ｉ）　、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）（
式中、１（４は低級アルキル基を表す。）で示される基
を挙げることができる。

Ｘのハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子
、ヨウ素原子が挙げられる。

Ｒ１のアミノ基の保護基としては、アシル基、アラルキ
ル基などの常用の保護基が挙げられる。

アシル基としては、例えばホルミル、クロロアセチルな
どのハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノ
イル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル トリクロロエトキシカルボニル カルボニルなどのハロゲン原子またはフェニル基で置換
されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル基など
が挙げられ、アラルキル基としては、例えばベンジル、
トリチルなどが挙げられる。

一般式（Ｉ＞の化合物は、酸との塩を形成することがで
きる。その酸付加塩の好ましい酸としては、たとえば塩
酸、硫酸、リン酸などの無側したとえばギ酸、酢酸、マ
レイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ペンピンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルボン酸などの有機カルボン酸ま
たは有機スルホン酸などがあげられる。

一般式（Ｉ）の７位側鎖部分　　゛ Ｒ にはシン体、アンチ体の幾何異性体が存在するが、好ま
しい化合物はシン体である。

一般式（Ｉ）の化合物またはその塩においてアミノチア
ゾール基は、その互変異性体であるイミノチアゾリン基
として存在することもある。

一般式（Ｉ＞の化合物またはその塩において、セフェム
骨格の４位のエステル部分に不斉炭素が存在する場合に
は、これに基づく二種の光学異性体が存在Ｊる。通常は
それらの光学異性体の片方又は氾合物が用いられる。

本発明化合物のうちｎが１であるスルホキシド化合物は
、後述するように、ｎが０である化合物を製造する際の
中間体として有用である。

次に、本発明セフェム化合物の製法について説明する。

本発明化合物は、その方法自体は公知の方法、例えば次
の（ａ）　、（ｂ）または（Ｃ）の方法に従って製造す
ることができる。

（ａ）　　一般式（Ｉ［Ｉ） （０）。

［式中、ｎ，Ａ　は前述に同じ　Ｒ６は一般式じ。）で
表わされるか、またはカルボキシル基もしくはその塩ま
たは保護されたカルボキシル基を示す。１ で表わされる７−アミノ−３−セフェム−４−力ルボン
酸誘導体を、一般式（ｎ） （式中、ＲおよびＲ７は前述に同じ。）で表わされる化
合物でアシル化し必要に応じて保護基の除去、カルボキ
シル基のエステル化を行う方法。

（ｂ）　　一般式（ＩＶ） （式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ、Ｒおよびｎは前）本に同じ。）で
表わされる化合物の３位Ｘを相当する複素環チオール体
（Ａ２−８Ｈ）で求核置換する方法。

（Ｃ）　　本発明化合物（Ｉ）の７位アシル基を他のア
シル基から誘導する方法。

以下に、上述の方法（ａ）　、（ｂ）および（Ｃ）を更
に詳細に説明する。

（ａ）　　一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸また
はその反応性誘導体と、一般式（ＩＩＩ）で表わされる
化合物またはその塩とを反応させることにより一般式（
１′） （式中、ｎ、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＡ１は前述に同じ。） で表わされる化合物またはその塩を得ることができる。

更に、Ｒ６で示される基がカルボ４シル基またはその塩
であるときは、該化合物をエステル化することによって
、前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を得ること
ができる。また、Ｒ６で示される基が保護されたカルボ
キシル基であるときは、該化合物の保護基を除去した後
、エステル化する。

一般式（ＩＩ）で示される化合物の反応性誘導体とは、
一般式（Ｉ［［）で示される化合物とアミド結合を形成
することができるカルボキシル基の反応性誘導体を意味
し、例えば酸ハライド、酸無水物、酸アゾリド、活性エ
ステル、酸アジド等があげられる。更に詳述すればジア
ルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジ
ベンジルリン酸、ジアルキル亜リン酸、メタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、アル
キル炭酸、脂肪族カルボン酸く例えば、ピバリン酸、ペ
ンタン酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン酸）、芳
香族カルボン酸の如き酸との混合酸無水物あるいは対称
形酸無水物；イミダゾール、置換イミダゾール、ジメヂ
ルビラゾール、トリアゾール、テトラゾール等との酸ア
ゾリド；シアノメチルエステル、メトキシメチルエステ
ル、ｐ−二トＯフェニルエステル、２．４−ジニトロフ
ェニルニスデル、トリクロルフェニルエステル、ペンタ
クロルフェニルエステル、メタンスルホニルフェニルエ
ステル、フェニルチオフェニルエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルチオエステル、パラクレジルチオエステル、カル
ボキシメチルチオニスデルピラニルエステル、ピリジル
エステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル、またはＮ，Ｎ’−ジメヂルヒドロキシルアミン、
１−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキ
シザクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、もし
くはヒドロキシベンツトリアゾールとのエステル等の如
き活性エステル類があげられる。

また、−形成（Ｉｔ）で示される化合物を遊離酸（もし
くはその塩）の状態で使用する際は、結合剤の存在下で
アミド化反応を実施することができる。結合剤としては
、たとえばＮ、Ｎ’　−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド −Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロ
へキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル
）カルボジイミド、Ｎ．Ｎ’　−ジエチルカルボジイミ
ド ルボジイミド チルアミノプロピル −カルボニルビス ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジ
フェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコキ
シアセチレン、１−アルコキシ−１−クロルエチレン、
亜リン酸トリアルキルエステル、ポリリン酸エチルエス
テル、ポリリン酸イソプロピルエステル、オキシ塩化リ
ン、三塩化リン、塩化チオニル、オキサリルクロライド
、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７−ヒトロキ
シベンズイソキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−
スルボニル）イソキサゾリウムヒドロキすイト分子内塩
、（りＯロメヂレン）ジメヂルアンモニウムクロライド
、オキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドから製造
される化合物等のビルスマイヤー試薬等をあげることが
できる。

この様に、一般にペプチド化学、ペニシリン、セファロ
スポリン化学、またはその他の分野において使用される
アミド化方法が本発明では使用される。

アミド化の際、−形成（［）の化合物のアミノ基ｔよ、
アミド化法によっては、保護されている方が好ましい。

一般式（ＩＩＩ）のカルボキシル基の塩としては、例え
ばナトリウム、カリウム、カルシウムといったアルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属との塩：例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、キノリン塩、コリジン塩
といった有機塩基との塩があげられる。

一般式（ｔ［［）に示されるＲ６の保護されたカルボキ
シル基としては、エステル化またはアミド化されて保護
されたカルボキシル れらはアシル化反応後、たとえば酸性または弱アルカリ
性媒質中で加水分解またはアルコリシス、水素添加分解
、還元、酸化、親核的＠換、光反応、または酵素反応に
よって、容易に分解して遊離のカルボン酸を与えるよう
な基が望ましい。そのような保護されたカルボキシル基
誘導体としてはシリルエステル、有機スズエステル、ト
ルエンスルホニルエチルエステル、パラニトロベンジル
エステル、ジフェニルメチルエステル、トリデルエステ
ル、トリクロルエチルエステル、フタルイミドメチルエ
ステル、２−二トロベンジルエステル、２、２′−ジニ
トロベンジルエステルなど、公知のカルボン酸の保５１
があげられる。シリルエステルの際にはシリル化するこ
とが可能な部位、即ち７位の７ミノ基がシリル化されて
いてもよい。

またアミノ基は、トルエンスルホン酸、ナフタレンスル
ホン酸、テトラリンスルホン酸の如き有機スルホン酸と
、あるいは、塩酸、硫酸、硝酸等の黙ＲＦＩＵと塩を形
成していてもよい。

−形成（Ｉ）で示されるカルボン酸またはその反応性誘
導体と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその塩
との反応は、通常は不活性な溶媒中で行われ、例えばジ
クロルメタン、クロロホルム、アレトン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトニトリル、メチルイソブチ
ルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホギシド、ヘキサメチルホスホリック
トリアミド、スルホランといった極性溶媒、またはベン
ゼン、トルエン、石油エーテル、ｎ−ヘキサンといった
非極性溶媒、あるいはそれらの混合溶媒が使用される。

場合によってはそれらの含水混合溶媒も使用することが
できる３，反応温度は任意の温度が設定できるが、通常
は５０℃以下である。

以上のようにして前記−形成（■′）で示される化合物
を製造することができる。ここでＲ６で示される基が、
カルボキシル る場合には、該化合物を所望の化合物に対応するエステ
ル化剤と反応さぜることにより前記−段載（Ｉ）で表さ
れる本発明化合物を製造することができる。

エステル化剤としては、例えば−段載（ＸＩ）（式中、
Ｒ　およびＲ３は前述に同じ。Ｙｌは水［ｉまたはハロ
ゲン原子を表す。） で示される化合物を用いることができる。

ニスデル化反応は、それ自体公知の方法で行うことがで
きる。たとえば、−段載（工′）においてＲ６で示され
る基がカーレボキシル基のアルカリ金属塩である化合物
と、エステルを形成するアルコール部分に対応するハロ
ゲン体く．Ｌ記載のエステル化剤においてＹｌがハロゲ
ン原子である化合物、好ましくはヨウ素、ブロムまたは
クロル休）とを不活性溶媒中で反応させてエステル化合
物を製造することができる。このとき、クラウンエーテ
ルの存在下または相間移動触媒の存在下でエステル化を
実施する方法等の公知の方法が使用できる。また、本エ
ステル化反応は塩基の存在Ｆに実施するのが右利であり
、塩基としては例えばトリエチルアミンのような有機塩
基あるいは例えば炭酸すトリウム、炭酸カリウムのよう
な無機塩基等が有利に使用される。

エステル化剤としてアルコール（前記−段載のニスデル
化剤においてＹｌが水ＭＭである化合物）が使用される
場合には、反応は縮合剤の存在下に行うことが好ましい
。そのような縮合剤の例としては、例えばＮ．Ｎ’　−
ジシクロヘキシルカルボジイミド Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミドのようなカルボジイミド化
合物、たとえば１−（４−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ）−６−クロロ−１１１−ベンゾトリアゾールのよ
うなＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導体のスルホ
ン酸エステル、ベンゼンスルホン酸クロリド、ジメチル
ホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リンなどのハ
ロゲン化合物との反応で生成した、いわゆるビルスマイ
ヤー試薬などが挙げられる。

反応温度は特に限定されないが、通常５０℃以下で行な
われる。エステル化に使用される不活性な溶媒としては
、前記アミド化反応に使用される不活性溶媒が、同様に
使用される。

前記−段載のエステル化剤は、それ自体公知の方法に従
って製造することができる。例えばＹｌがハロゲン原子
であるエステル化剤は、式される化合物と式Ｒ３ＣＯＯ
Ｍ（Ｒ３は前述と同じ、Ｍはナトリウム、カリウム等ア
ルカリ金属を示ず。）で示される化合物を相聞移動触媒
および炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下、不活性な
溶媒中で反応させることにより製造される［ＳＹＮＴＨ
ＥＴＩＣ　　ＣＯＨＨＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ，　　１　
　４　　（　　９　　）　　、　８　　５７−８６４　
（１９８４）記載の方法］か、または式Ｒ　　−ＣＨＯ
　（Ｒ２は前述と同じ）で示される化合物と式Ｒ３−Ｃ
ＯＹ２　（Ｒ３は前述と同じ、Ｙ２はハロゲン原子を示
す。）で示される化合物を不活性な溶媒中で加熱するか
、または塩化亜鉛等の触媒の存在下に反応させることに
より製造される。

一般式（Ｉｆ）で示される原料化合物は、たとえば、日
本化学会誌１９８１、（５）、７８５、Ｃｈｅｌ．　Ｐ
ｈａｒｍ．　Ｂｕ　Ｉ　Ｉ　、　２　５、３１　１　５
　（１９７７）、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ＾ｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ　　３　４、１７１（１９８１）、特
開昭５１−１４９２９６号公報に記載される方法で製造
される。

また−段載（ＩＩＩ）で示される原料化合物はたとえば
次のようにしてｇ！Ａ造することができる。寸なわち、
たとえば７−アミツセフアロスボラン酸と複素環チオー
ル化合物（Ａ２−ＳＨ）とを反応させるそれ自体公知の
方法（たとえば米国特許第３。

９７９、３８３号明ｍ書、特開昭５３−９８９８７号、
５５−９０４８号、５５−０４９３８３号、５７−８２
３９２号公報に記載されている）によって４−カルボン
酸化合物を製造し、４位がエスチルまたは保護されたカ
ルボキシル基である化合物を製造する場合には、上記４
−カルボン酸化合物の７位アミノ基を保護した後４−カ
ルボキシルをエステル化または保護し、ざらに７位アミ
ノ保Ｉｇを除去することにより、−形式（ＩＩ）の原料
化合物を￥Ｊ造することができる。この時、７位アミノ
基の保護は必ずしも必須ではない。

上述の７位アミン基の保護および除去ならびに４位カル
ボキシル基の保護は、セファロスポリン化学および関連
分野で常用の一般的方法に従って実施することができる
。４位カルボキシルのエステル化、すなわち式 で示される基の導入は、前記−形式（ＸＩ　）の化合物
を用いるエステル化反応の説明で述べた方法と同様にし
て実施することができる。

また、−形式（ＩＩＩ）の原料化合物のうち、Ａ１が−
ＳＡ２である化合物については、相当する３位へ〇ゲノ
メチル体と複素環チオール体（△２−８Ｈ）またはその
塩とを反応させることによっても製造できる。

一般式（１′）のうち７−　［２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］
−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸に
ついては、特開昭５３−１０８９９６号公報に記載され
ている。また−形式（■′）のうち７−　［２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（１，２，４−デアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸につい
ては特開昭６１−１６５３９４号、特開昭６２−１５８
２８８号公報に記載されている。

（ｂ）　　−形式（ＩＶ） （式中、Ｒ１Ｒ、Ｒ、ｎおよびＸは前述に同じ。）で表
わされる化合物の３位Ｘを相当する複素環チオール体（
Δ２−８Ｈ）で求核置換することによって前記−形式（
１′）においてＸが−Ｓ△２である化合物を得ることが
できる。求核置換する方法自体は公知の方法が適用でき
る［たとえば、Ｅ、ＦＩｙｎｎ　ＩＱ　ｒ　Ｃｅｐｈａ
ｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ、
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｊ（Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓｌ　９７２　）第４ｆ＃第
１５８頁、持回１１）！７５３−１３０６８９号明細書
、Ｊ、ＥＩｋｓ編集［Ｒｅｃｅｎｔ　　八ｄｖａｎｃｅ
ｓ　　ｉｎ　　ｔｈｅ　　Ｃｈｃｎ＋１ｓｔｒｙ　　ｏ
ｆ　　β　−ＬａＣｌａｆｆｌＡＭｉｂｉＯｔｉＣ３，
Ｃａ１ｎｂｌ’１ｄ（ＩＣ，’　Ｅｎｇｌａｎｄ、　　
２８−３　０Ｊｕｎｅ、　　　１　９　７　６　　Ｊ　
　　（Ｔｈｅ　　ｃｈｅ＋ａｉｃａｌ　　５ｏｃｉｅｔ
ｙ。

Ｂｕｒｌｉｎｑｔｏｎ　Ｈｏｕｓｅ、　Ｌｏｎｄｏｎ　
ＷＩ　Ｖ　　０ＢＮ）第１０９頁、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
Ｏｎ　ＬｅｔｔｅｒＳ　２２．３９１５（１９８１）に
記載されている］。次いで、方法（ａ）と同様に、Ｒ６
がカルボキシル基である場合にはエステル化し、Ｒ６が
保護されたカルボキシル基である場合には保護基を除去
してエステル化することにより、萌記一般式（Ｉ）にお
いてＡ１が複素環チオＩｔ　（−３Ａ２）である本発明
化合物を劃ｆｉ　’Ｊ’　？）　（＋とができる。

本方法の原料化合物となる一般式（ＩＶ＞で示される化
合物は前記方法（ａ）で説明したとおり、−形式（Ｈ）
のカルボン酸と一般式（Ｖ）（０）。

（式中、×、Ｒ、ｎは前述に同じ。） で表わされる化合物とを反応させて製造することができ
る。また−形式＜　ＩＶ　）で表わされる化合物のうち
Ｘがハロゲン原子であり、Ｒ６がカルボキシル基または
保護されたカルボキシル基である化合物は、たとえばＪ
、ＥＩｋｓｌｉ集ｌ　Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ
ｉｎ　　ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　　β
　−Ｌａｃｔａｍ　　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ。

Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、　ｒｎｇｌａｎｄ、　２８−３０
　Ｊｕｎｅ、　　１９７５　Ｊ　　（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ　
１ｌｏｕｓｃ。

Ｌｏｎｄｏｎ　　ＷｌＶ　　０ＢＮ）第１０６頁、Ｔｅ
ｔｒａｈｃｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２２　、３９１
５　（１９８１）に記載の方法でも製造できる。ハロゲ
ン原子としではヨウ系原子、臭素原子および塩素原子が
挙げられる。

（Ｃ）　　−形式（Ｉ）で表わされる化合物の７位アシ
ル基を他のアシル基から化学的に誘導する方法としては
、たとえば次の方法がある。

−形式（Ｖｌ　） （式中、Ｒ１は前述に同じ。） で表わされるカルボン酸又はその反応性誘導体と、−形
式（Ｉｌ［）で表わされる化合物らしくはその塩または
その誘導体とを反応させ一般式（Ｖｌ）（式中、ｎ、Ｒ
、Ｒ６、Ａ１は前述に同じ。）で表わされる化合物を得
、ついでメトキシアミンを反応させて前記−形式（■′
　）で示される化合物を得る方法。

あるいは、−形式（■） （式中、Ｒ、Ｒ、Ｘおよびｒ）は前述に同じ。） で表わされる化合物の３位Ｘを複素環チオール体（Ａ２
−８ｔ−１）で求核置換することによって一般式（ＩＸ
　＞ （式中、Ｒ、Ｒ、Ａ　　およびｎは前述に同じ。） で表わされる化合物を１９、ついでメトキシアミンを反
応させて前記−形式（Ｉ′　）で示される化合物を得る
方法。

あるいは−形式（Ｘ） （０）。

（式中、Ｒ、Ｒ、Ａ　　、およびｎは前述に同じ。Ｘ′
は塩素原子または臭素原子を表わず、、）で表わされる
化合物にチオ尿素を反応さけて首記一般式（■′　）で
示される化合物を得る方法がある。

一般式（Ｖｌ）で表わされるケトカルボン酸は公知化合
物であり、たとえば、特開昭５３−１１２８９５号公報
、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ静口ｔ）ｉｏｔｉｃｓ
　　３旦、８４６　（１９８３）に記載されている。

−形式（Ｖｉ）で表わされる化合物と一般式（ＩＩＩ）
で表わされる化合物とを反応させて一般式＜　Ｖｔ　＞
で表わされる化合物を得る方法は、前述の一般式（ＩＩ
）で表わされる化合物と一般式（ＩＩＩ）で表わされる
化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表わされる化合物
を得る方法と同様にして実施することができる。

一般式（Ｖｌ）で表わされる化合物とメトキシアミンと
の反応ｔよ公知の方法に準じて実施することができる。

（たとえば、特開昭５４−５２０９６号公報）。

また、−形式（■）で表わされる化合物の３位求核置換
反応は、前記（ｂ）で説明した方法と同様に行なうこと
ができる。

一般式（Ｘ）においてＲ６がカルボキシル基または保護
されたカルボキシル基である化合物も公知の方法に準じ
て製造することができ（たとえば特開昭５３−１３５９
９６号公報）、必要に応じて、前記と同様にしてカルボ
キシル基をエステル化することができる。

一般式（Ｘ）で表わされる化合物にチオ尿素を反応させ
て、−形式（■′　）で表わされる化合物を得る方法も
公知の反応条件に従って実施することができる。

以上に説明したように、方法（ａ）　、（ｂ）または（
Ｃ）に従って本発明化合物をｗｌＪ造することができる
が、このようにして製造した化合物においてＲ１が保護
されたアミノ基である場合には、常法に従って保ＩＩを
除去することによりＲ１が遊離アミノ基である本発明化
合物を製造することができる。また、Ｒ３がピペリジル
基、ピペリジルＦＡ智の含窒素複素環基であり、その窒
素原子がベンジルオキシカルボニル基、フェノキシカル
ボニル基、トリハロゲノアルコキシカルボニル基、アル
コキシカルボニル基などの７ミノ基の保冷基で置換され
ている場合には、必要に応じて水素添加分解、還元また
は酸性媒質中で加水分解等のそれ自体公知の方法に従っ
て、このようなＭ換基を除去することができる。

なお、前述のエステル化反応（方法（ａ））で得られる
生成物は、ｎが０であるスルフィド化合物であるときに
は、不純物として２−セフェム体を含有する場合がある
。この場合には、生成物を再結晶、再沈澱、カラム精製
等の操作に付することにより、２−セフェム体を除去す
ることができる。

あるいは、２−セフェム体を含有する生成物をメタクロ
ロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸などにより酸化して
、３−セフェム−１−オキシド体として、ついでそれを
例えば五塩化リン、塩化第一スズとアセチルクロリドと
の組み合わせなどで還元することにより、実質的に純粋
な３−セフェムのエステル体を得ることができる。セフ
ェム環の硫黄原子の酸化は、通常の方法に従って実施す
ることができる。その際使用する酸化剤により硫黄原子
の立体配位がＳおよび／または１（配位のオキすイドが
生じるが、いずれも本発明に含まれる。

セフェム環の硫黄原子の酸化およびその還元は、たとえ
ば、Ｅ、Ｆｌｙｎｎ　ｒＱ「Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉ
ｎｓ　ａｎｄＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ、Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｊ（Ａｃａｄｅｍｉｃ
　Ｐｒｅｓｓ　　１９７２　）第４章第１３５頁に記載
されている。

前述したように、一般式＜Ｉ）で表わされる本発明化合
物は、経口吸収性に優れているので、経口投与できる抗
菌剤として有用である。かかる本発明化合物を経口投与
する場合には、通常の経口投与用処方によってカプセル
剤、粉剤、顆粒剤、錠剤等を製造し、投与することがで
きる。そして通常の賦形剤、結合剤、清沢剤、崩壊剤等
を含有することができる。また、一般式（Ｉ）で示され
る本発明化合物は、直腸用組成物（たとえば坐剤または
貯留浣ｍ＞として、処方することもできる。

投与量は、年令、体重、症状等によって異なるが、通常
、成人に対し１日０．２ｇないし２ｇを１回ないし数回
に分けて投与することができる。

次に本発明化合物の優れた性質を明らかにするために、
経口吸収試験結果を示す。

経口吸収試験結果 経口投与後 ［実施例］ 次に実施例をあげて本発明化合物を具体的に説明するが
、本発明はこれによって限定されるものではない。

参考例１ クロＯメチルＬ−１−ベンジルオキシカルボニルＬ−１
−ベンジルオキシカルボニル− リジンノＪルボン酸（６．０！Ｊ）、重￥！Ｆ（５．０
４り）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．９０
ｇ）　、ジ’）ロルメ’）ン（６０ａｅ）　と水（６０
ｄりよりなる混合液にクロ○メチルク〇口スルフェート
（４，７５ｇ）のジクロルメタン（３０Ｉｄ＞溶液を注
入する。常温で４２２時間攪拌分液後、水層をクロロホ
ルム（１００威）で抽出し、先に得られたジクロルメタ
ン層と合わせ、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧下
に留去して、クロロメチルＬ−１−ベンジルオキシカル
ボニル−２−ピロリジンカルボキシレート（８，３５ｚ
）を得る。

１　トド　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　　δ　（直　：１
　、　８８〜２．３２（４ト１　、　　ｍ　）３．４４
〜３．６９　＜２８．ｍ） ４．３５〜４．４５　（ＩＨ，ｍ） ５．０４〜５．２０　（２１−Ｉ、ｍ）５．５５〜５．
８６　（２Ｈ，ｍ） ７．２８〜７．３７　（５１−ｌ、　ｍ）同様にして下
記化合物を得ることができる。

クロ０メチル１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピペ
リジンカルボキシレート １日−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ値； １．２〜１．７３　（５Ｈ，ｍ） ２、　　２４　　　（１Ｆ＋、　　　ｔ−、Ｊ　　＝　
　１　０１１７）２．９゛〜３．　１　５　　（Ｉ　Ｌ
ｌ、　　ｍ）４、０〜４．　１　　（１１−１，ｍ）４
．９１へ・５．　１　７　　（３１−１，ｍ）５、６８
．５．８０　　（２１−１，ＡＢＱ、Ｊ　＝６ｔｌｚ）
７．３３〜７．３８　　（５１−１，ｍ＞クロロメチル
１−メチル−２−ビロール力ルポキシレート １日−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ値； ３、　　９／ｌ　　　（３ト１．　　　ｓ）　　、　　
５．　　８８　　　（２ト１　、　８　）６．１４　（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４，２１１ｚ）６、８６　（１ｆ」、
　ｔ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、７、　　０４　　　（１ト１．
　　　ｄｄ、　　　Ｊ＝４．　　２１１ｚ）クロロメヂ
ル１−ベンジルオ゛キシカルボニル−５−Ａキラー２−
ピロリジンカルボキシレート’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！
３）δｆＮ＝２．０４〜２．７４　（４Ｈ，ｍ） ４．７０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）５　、　２
４　、　５．　　３１　　　（２ト１．　　　ＡＢＱ、
　　　Ｊ＝１２１１７）５．６０，５．７１　（２日、
八ＢＱ、　Ｊ＝　６１１７）７．３０〜７．３９　　（
５Ｈ，ｍ） り［１０メチルニコヂネート ’ｌ−ｌ−１−Ｎ　（ＣＤ（、Ｃ３）δｆｌ：５．９８
　（２Ｈ，ｓ） ７、　　４４　　　（１Ｆ！、　　　ｄｄｄ、　　　Ｊ
＝８．　　５．　　１Ｈ２）８．３４　（ＩＨ，ｄｘｔ
、Ｊ＝８，２ｔｌｚ）８、　８４　　（１１−１，ｄｄ
、　　Ｊ＝５　　、２１１ｚ）９．２７　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１１１ｚ）クロロメチルベンゾエート ’Ｉ−ｌ−１−Ｎ　（ＣＤＣｊ！３）δ値；５．９６　
（２Ｈ，ｓ） ７．４４〜８．１１　（５１１，ｒｎ）クロロメチル２
−フランカルボキシレート１１１１−１−Ｎ　（ＣＤＣ
ｊ！３）δ値：５、　　９２　　　（２ト１　、　　ｓ
　）６．５６（１ト１．　　　ｄｄ、　　　Ｊ＝４．　
　２Ｈｚ）７．３１　（１１−１，ｄｄ、Ｊ＝４，１１
１ｚ）７、　６５　　（ＩＨ，ｄｄ、　　、）　−　２
，１ｌｌｚ）参考例２ ７−　［（Ｚ）−２−（２−ホルミルアミノ−４−ヂア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］　−
３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ジメヂルホルムアミド（１，６７ｇ＞を含む酢酸エチル
（２７ｍｉりの溶液を一５°に冷ｌＪｌシ、これにオキ
シ塩化リン（２，１７ｇ）を加え一５〜Ｏ℃で２時間攪
拌した。これに（Ｚ）−２−（２＝ホルミルアミノ−４
−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）酢酸（３，２
７９）を加え同温度で２時間攪拌した。一方、７−アミ
ノ−３−（３−メヂルー１．２．４−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（４，３４！ｌ？）を酢酸エチル（８６ｄ）に懸濁し、
これに室温下、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
（７，９２９＞を加え１．５時間攪拌したシリル休の溶
液を調整しておく。このシリル休の溶液を一５℃に冷却
し、前記反応液を０℃以下に保って加えたのち、同温度
で１．５時間攪拌した。

この反応液に水（２６９）とメタノール（５，２ｇ）を
加え、３０分間１１！拌後、析出結晶を線取し酢酸エチ
ル洗）１１後減圧乾燥して掲題の化合物を得る。収量３
．４９９゜ ’）−１−ＮＭＲ（ｄ６−ＯＭＳＯ）δ値；２．５２　
（３Ｈ，ｓ） ３　、　５４　、　３．７６（２ト１．　　　ＡＢ　　
ｑ　、　　　Ｊ＝１８１１２）３．８９　（３Ｈ，Ｓ） ４．２３．４．６２　（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ＝１３．５
Ｈｚ）５、１５　（１ｔ（、ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．８
１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）７．４０　（１１
−１，ｓ） ８．５０　（ＩＨ，ｓ） ９．６９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８ｔｌｚ）１２．６２（１
ト（、Ｓ　） 参考例３ ７−　［（Ｚ）〜２−（２−ホルミルアミノル４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）アレドアミド］−３
−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウム ７−　［（Ｚ）−２−（２−ホルミルアミノ−４−デア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３
−（３−メチル−１，２，４−デアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸＜０．
５９！？）を■費（０，０９４ｇ）、水１７Ｒ１１から
なる溶液に加え溶解させたのち、凍結乾燥して掲題の化
合物を得る。収ｒ３０．６２ｇ。

実施例１ （Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジニル
カルボニルＡキシメチル７−　［　（Ｚ）−２−　（２
−ホルミルアミノ−４−デアゾリル）−２−（メトキシ
イミノ）アセトアミド」−３−（３−メチル−１．２．
４−チアジアゾール−５−イル）チＡメチルー３ーｔ７
フエムー４−カルボキシレートク ロロメチル ル− （２．４２ＳＦ）と、ヨウ化ナトリウム（６．０７９）
をアセトン（　５　０　ａｆｔ　）に溶解し、常温で１
８時間攪痒する。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮
後、残漬をジメチルホルムアミド（３０ａｅ）で懸濁す
る。この懸濁液をナトリウム７−　［　（Ｚ）−２−　
（２−ホルミルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メト
キシイミノ）アセトアミド］−３−（３−メチル−１．
２．４〜チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート（３．０ｇ）と、ジメ
チルホルムアミド（１５ａｉりよりなる溶液に注入し、
常温で３５分間攪拌するこの反応液を酢酸エチル（１０
０ｍ）で希釈し、巾曹水、食塩水（各１００ｍ）で洗浄
後硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下に濃縮す
る。残渣をイソプロピルエーテル（２００ｄ）中に滴下
し析出品を濾取、濾．Ｌ物をイソプロピルエーテルで洗
浄後減圧乾燥して、掲題の化合物の粗結晶を得る。得た
粗結晶を逆相液体クロマトグラフィー［カラム：　Ｌｉ
Ｃｈｒｏｐｒｅｏ”　Ｒ　Ｐ　−　８、サイズＣ（メル
ク社製）；移動相：２％酢酸水−アセトニトリル（４５
−５５ｖ／ｖ）］にかけた。

必要なフラクションをとり減圧下に濃縮した後、酢酸エ
チルにて抽出する。酢酸エチル層を食塩水にて洗浄し、
硫酸マグネシウムにて乾燥後、酢酸エチルを減圧下留去
して目的物の精製体を１５）末として得る。（収量１．
４８ｇ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　　１７８４、１　６　９　２　ｃｍ
　−１’Ｉ−１−ＮＭＲ　（ＣＤＣｊ！３）δ値；１　
、　　９　〜　２．　　　３　　　（４　　ト１　、　
　ｍ　）２、５８　〜２．５９　（３１−（、ｍ＞３、
４６　〜３．７９　＜４Ｈ．ｍ） ／１．０２　（３Ｈ．ｓ） ４、１０　〜４．２６　（１）１．ｍ）４　、　　４　
０　〜　４．　　　４５　　　（１　　ト１　、　　ｍ
　）４、５９〜４．６８　（１　ｌ−Ｌ　ｍ）４、９　
７　〜５．１　８　（３Ｈ，ｍ−）５　、　　７　２　
〜　６．　　　０９　　　（３Ｈ．　　　ｍ）７、２４
　〜７．３３　（ＩＨ．ｍ） ８、５８　（ＩＨ，ｓ） 実施例２ （Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジニル
カルボニルオキシメチル７−　［　（Ｚ）−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］　−３−（３−メチル−１，２，４−デア
ジアゾール−５−イル）ブーオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート （Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジ
ニルカルボニルオキシメチル７−　［（Ｚ）−２−（２
−ホルミルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（３−メチル−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（０，６ｇ）をテトラヒド
ロフラン（６ｄ）とメタノール（６ｄ）の溶液に溶解し
、濃塩酸（１，５ｍ）を水冷下に滴下する。同温度で４
．５時間攪拌した後、重含水を加えｐｌｌを６．０に調
整する。テトラヒドロフラン＜１０ｄと酢酸エチル（９
０ｄ）の溶液で２回抽出し、得られた１−ｉ機層を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を減圧下
に濃縮し、残渣をイソプロピルエーテル（１５０ｄ）に
滴下する。析出品を濾取し、謹上物をイソプロピルエー
テルで洗？１′Ｉ後減圧乾燥して掲題の化合物を得る。

（１ワ恒０．５２ｇ） ＩＲ（ＫＢｒ）　　１７７Ｇ、１６８８．１６０８（Ｊ
−１１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ　　６　−ＤＭＳＯ）　　　δ　
１　　；１．８５〜２．２５　（４Ｈ，ｍ） ３．４３〜３．７６　（４Ｈ，ｍ） ３．８３　（３Ｈ，ｓ） ４．１７〜４．５７　（３Ｈ，ｍ） ５．０３〜５．１９　（３１−１，ｍ）５、　　７７　
〜６．　　０１　　　（３ト１　、　　ｍ　）６、　　
７１　　　（１ト１　、　　ｄ　）７　、　２〜７．　
　３５　　　（５ト１　、　　ｍ　）９．６０　（Ｉ　
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９ｆｌｚ）実施例３ （Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−オキソ−２−
ピ０リジニルオキシメチル７−［（Ｚ）−２−　（４−
チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミドｌ
−３−　（１．２．４−デアジアゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート クロロメチル（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−
５−オキソ−２−ピロリジンカルボキシレート（２．７
９！Ｊ）と、ヨウ化ナトリウム（６．７５ｇ）を、アセ
トン（５０ｄ）に溶解し、常温で１８時間Ｉ！拌する。

不溶物を濾去し、濾液を減圧上濃縮後、残漬をＤＭＦ３
０１ＩＩｉ！で懸濁させる。この懸濁液を、ナトリウム
７−　［　（Ｚ）　−２−（４−チアゾリル）−２−（
メトキシイミノ）アセトアミド］−３−　（１．２．４
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−ゼフエ
ムー４ーカルボキシレート（３．９１ｇ）と、ＤＭＦ２
０ｗｅよりなる溶液に注入し、常温で２５分間攪拌する
。この反応液を酢酸エチル１００ｄで希釈し、飽和重曽
水、飽和食塩水（各１００＃Ｉｅ）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下に濃縮する。残
渣をイソプロピルエーテルに滴下し、析出結晶を濾取、
謹上物をイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥して、掲題
の化合物の粗結晶を１募る。得られた粕結晶を逆相系液
体クロマトグラフィーＥカラム：　１．ｉＣｈｒｏｐｒ
ｅｐＯＲ　Ｐ　−　８、ザイズＣ（メルク社製）；移動
相：２％Ｐｆ＃酸水ーアセトニトリル（１−１、ｖ／ｖ
）］にかけた。必要なフラクションをとり減圧下に濃縮
した後、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層を食塩
水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、酢酸エチ
ルを減圧上留去して目的物の精製体を粉末として得る。

収量１．５４９。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　１７８０、１７１８、１６７６ｃｍ
−１１１１−ＮＭＲ　（ＣＤＣｊ！３）δ値；２、５６
　〜２．７６　（４日，ｍ） ３、６６〜３．　７　７　（２日．　ＡＢＱ．　Ｊ＝１
８１１７）４、１　１　（３Ｈ，ｓ） ４、２２　（１Ｈ．ｄ，Ｊ＝１４１１ｚ）４、６７　〜
４．７６　（２Ｈ，ｍ） ５、０５　（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ） ５、２４、５．３４　（２Ｈ．ＡＢｑ．Ｊ＝１２Ｈｚ）
５、７６　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５ｔｌｚ）５、９８　〜６
．０３　（２）−１．ｍ）７、３１　〜７．４０　（５
Ｈ．ｍ） ７、　　８４　　　（Ｉ　　Ｈ，ｄ、　　　Ｊ＝２１１
ｚ）８．４２　　（ＩＨ，Ｓ） ８．８４　　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝２１１ｚ）実施例４ （Ｓ）−５−オキソ−２−ビＯリジニル力ルポニルオキ
シメチル７−　［（Ｚ）−２−（４−チアゾリル）−２
−（メトキシイミノ）アセトアミド」−３−（１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート （Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−オキソ−２−
ピロリジニルカルボニルオキシメチル７（メトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（１。

２、４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート（２．４９ｇ）とアニ
ソール（５．１８ｇ）とジクロロメタン（１００＃１１
りよりなる溶液を水冷下し塩化アルミニウム（２．１３
ｇ）のニドＯメタン（５０ｒｄ）の溶液を加え、常温で
１時間攪拌する。反応液を水（１００Ｉ１１１）と酢酸
エチル（１００ｄ）からなる混合液に注入し分液する。

水層は、酢酸エチル（１００ｄ）とテｌ〜ラヒドロフラ
ン（５０ｍｅ）からなる溶液で抽出し、得られた有機層
を合わせ、食塩水（２００ｓｅＸ２）で洗浄後、硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧下に濃縮し、残漬
をイソプロピルエーテル（２００ｄ）中へ滴下する。析
出量を濾取し、減圧不乾燥して掲題化合物を得る。収ｔ
ｕ１．７ｇ。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　１７７８、１６８４ｃｍ−’’）−
１−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−６６）δ値；２、０５　〜２
．３７　（４８．ｍ） ３、６３、３．８２（２Ｈ，ＡＢ　（１　、　Ｊ　＝　
１８１１７）３、９０　（３ｔ１．ｓ） ４、２５、４．　６５　（２＋−１，　ＡＢｑ．　Ｊ＝
１４１１７）５、　２０　（１　１−１．　６，　Ｊ＝
５１１２）５、８７　（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝５、８１１ｚ
）５　、　　９　３　、　　６．　　　０３　　　（２
　　ト１，　　　ＡＢ　　ｑ　、　　　Ｊ＝　　　６１
１７）７、９４　（１　Ｈ．ｄ．Ｊ＝２１１７）８、０
６　（１Ｈ，ｓ） ８、　　７１　　（ＩＨ．ｓ） ９、　　　１　　５　　　（Ｉ　　Ｈ．　　　ｄ，　　
　Ｊ＝２１１２）９、７０　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
）実施例５ 実施例１または２と同様にして下記化合物を得ることが
できる。

１−ベンジルオキシカルボニル− ニルカルボニルオキシメチル７−　［　（Ｚ）−２−（
２−ホルミルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（３−ノブ−ルー１．
２．４ーチアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート ＩＲ（ＫＢｒ）　　１７８８、１６９２ｃ．−’１Ｈ−
ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）δ値： １、３〜１．７（水のピークと重なる）２、　　　２３
　　　（１　　ト１　、　　ｍ　）２、５９　＜３Ｈ，
ｓ） ３、０８　（ＩＨ．ｍ） ３、　　　６０，　　　３．　　　７６　　　（２　　
ト１　、　　△　Ｂ　　ｑ　、　　　Ｊ　　＝　　１９
１１２＞３、９８　　（３１−１．ｓ） ４、０　　（ＩＨ．ｍ） ４、２　１　、４．２８　　（２Ｈ．ＡＢＱ．Ｊ＝１３
．５１１ｚ）５、０　〜５．２　　（３Ｈ，ｍ） ５、　　　９　　〜　６．　　　０　　　（３　　ト１
　、　　ｍ　）７、２３　〜７．３４　　（６Ｈ，ｍ）
８、　　５５　　（１１１，ｓ） １−ベンジルオキシカルボニル− ニル力ルポニルオキシメブル７−　［　（Ｚ）−２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ
）アセトアミド］−３−（３−メチル−１、２．４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレートＩＲ（ＫＢｒ）　　１７８２、１
６８０、１６２０ａ−１’Ｈ−ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）δ値；１、１５〜１．６　（５）−１，ｍ） ２、　　１　２　（１　１−１，　ｂｒｏａｄ　ｓ　）
（２．５付近、３Ｈ．ＤＭＳＯのピークと重なる） ２、８　〜３．１　（１Ｈ，ｍ） ３　、　５６〜３　、　９４　　（３Ｈ、ｍ　）３．　
　８２　　　（３Ｈ，ｓ） ４　、　２〜４．　３　　（１＄４．　　ｂｒｏａｄ　
　ｓ　　）４、　５〜４．　６　　（１Ｈ，ｂｒｏａｄ
　　ｄ　　）４．８５　　（１Ｈ，ｂｒｏａｄ　　ｓ　
　）５、　　０５　〜５．　　１　　５　　　（３ト１
　、　　ｍ　）６、　７０　　（ＩＮ、　　ｓ） ７、　１８〜７．３／１．（５１−（、ｍ）９．６０　
　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）１−メチフレー２−ビＯ
リル力ルポニルオキシメチル７−　［（Ｚ）−２−（２
−ホルミルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（３−メチル−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート ＩＲ（ＫＢｒ）　　１７８２．１７１８．１６８０ｃｍ
−１１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！３）δ（直：２．５７　
（３Ｈ，ｓ） ３．５９．３．７６　（２１−１，ＡＥ３Ｑ、　Ｊ＝１
８１１２）３．９１　（３Ｈ，ｓ） ４．０４　　（３１−１，ｓ＞ ４、　２０，４．　７１　　（２１−１，ＡＢＱ、Ｊ＝
１４Ｈ２）５．０９　　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝５＋１Ｚ＞
　　、６　、　０５〜６．　　１　５　　　（４）１　
、　　　ｍ）６、　　８４　　　＜　　１　ト１．　　
　ｔ、　　　Ｊ＝２１１７）７．０５　　（１１−１，
ｄｄ、Ｊ＝４．　２１１２）８、　　３６　　　（ＩＨ
，５） １−メチル−２−ピロリルカルボニルオキシメチルゾリ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド１−３−　
（３−メチル−１．２．４−チアジアゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ｒＲ（ＫＢｒ＞　　１７８２、１１１８、１６７８ｃｍ
−’’ｌー１ーＮＭＲ　　（ｄ　　６　−ＤＭＳＯ）　
　δ　（直　：３、５８、３．　７８　（２１１．　Ａ
Ｂｑ．　Ｊ＝１８１１ｚ）３、８２　（６）−１．ｓ） （２．５付近、３Ｈ．ｓ がＤＭＳＯのピークと重なる） ４、２１、４、５９　（２＋−１，　ＡＢＱ．　Ｊ＝１
３１１７）５、１６　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５１１ｚ）５、
　　　８０　　　（１　　ト１，　　　ｄｄ．　　　Ｊ
＝５．　　　８Ｈｚ）５、９９〜６．　１　４　（３１
−１．　ｍ）６、７０　（ＩＨ，ｓ） ６、　　　８９　　　（１　　ト１，　　　ｄｄ，　　
　Ｊ＝２，　　　４１１ｚ）７、　１４　（ＩＨ，　ｂ
ｒｏａｄｓ　）９、５８　（Ｉ　Ｈ．ｄ，Ｊ＝８１１ｚ
）（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−オキソ°−
２−ピロリジニルカルボニルオキシメチルーチアゾリル
）−２−（メトキシイミノ）アセトアミドｌ　−３−　
（３−メチル−１．２．４−チアジアゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ＩＲ（ＫＢｒ）　　１７８６、１６８６ｃｍ−１１１−
１−ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：２、０　〜２．
４　（４Ｈ，ｍ．ＤＭＳＯのピークと重なる） （２．５付近　３Ｈ．ｓ，ＤＭＳＯのピークと重なる） ３、６２、３．８１　（２Ｈ．ＡＢ　ｑ，　Ｊ　＝　１
８１１ｚ）３、８７（３　　ト（　、　　Ｓ　） ４、２３、４．　５７　（２１−１．　ＡＢ（１．　Ｊ
＝１３１１２）４、８１　（１日，ｍ） ５　、　　１　８　〜　５．　　　２５　　　（３Ｎ，
　　　ｍ）５、８５〜６．０１　（３日，ｍ） ７、３６　（５１−１，Ｓ） ７、　　　４０　　　（１　　ト１　、　　Ｓ　）８、
５１　（ＩＩ−１，ｓ） （Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−オキソ−２−
ビ０リジニル力ルポニルオキシメチル７−　［　（Ｚ）
−２−　（２−アミノ−４−チアゾリル’）−２−（メ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−メチル−１
，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−ノＪルボキシレート ＩＲ（ＫＢｒ）　　１７８２．１６７４．１６１６ｍ−
’１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：２．０６〜２
．４　（４１−１，ｍ、ＤＭＳＯのピークと単なる） （２，５付近　３１−１．ｓ、ＤＭＳＯのピークと唄な
る） ３．６０．３．８６　（２ｔ−１，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８
１１ｚ）３．９５　（３１−１，ｓ） ４．２３．４．５６　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４ｔｌｚ
）４．７８　（１Ｎ、ｄ、Ｊ＝９１１７）５．１４〜５
．２６　（３１−１，ｍ＞５　、　７７〜６．　　００
　　　（３ト）　、　　ｍ　）６．６８　＜１８．ｓ） ７．１７　（２Ｈ，ｓ） ７．３６　（５Ｈ，ｓ） ９、　５９　（１１−１，ｄ、　　Ｊ＝８１１２）ニコ
チノイルオキシメチル７−［（２）−２−（２−ホルミ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド１−３−　（３−メチル−１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート ＩＲ（ＫＢｒ）　　１７８２．１７４０．１６７４ｃ、
−’１１１１−１−Ｎ　（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：く２
．５付近　３ｔｌ、ｓ、ＤＭＳＯのピークと田なる） ３．６１．３．８２　（２Ｈ，Δ［３Ｑ　、　Ｊ　＝　
１’）＋１２）３．８６　（３Ｈ，ｓ） ４．２４．４．６４（２１−１，ＡＢｑ　、　Ｊ　＝　
１４１１ｚ）５、　　１　９　　　（１Ｈ，ｄ、　　　
Ｊ＝５１１ｚ）５、８５　（１１−１，ｄｄ、　Ｊ＝５
．８１１ｚ）６．１１．６．２８　（２１−（、ＡＢ（
１，Ｊ＝　６ＮＺ）７、　　３９　　　（１ト１　、　
　Ｓ　）７．５５〜７．６０　（１Ｈ，ｍ＞ ８．２５〜８．３０　（ＩＨ，ｍ） ８．５０　（ＩＨ，ｓ） ８．８５〜８．８４　　（ＩＨ，ｍ） ９．０７　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２ｔｌＺ）９．６６　　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）ニコチノイルオキシメチル７
−　［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−メ
チル＝１．２．４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェムー４−カルボキシレートＩＲ（ＫＢ
ｒ）　　１７８４．１７４２．１６７６、−１１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：（２，５付近　３Ｈ，Ｓ
、ＤＭＳＯのピークと唄なる） ３．６０．３．６８　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８ｔｌｚ
）３．８１　（３Ｈ，ｓ） ４．２４．４．６３　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝１４Ｈｚ）
５．１７　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５、７９　（１１−１，ｄｄ、　Ｊ＝８．５ｔｌｚ）６
．１０．６．２６　（２Ｈ，ＡＳ（１，Ｊ＝　６１１７
．）６．６９　（ＩＨ，ｓ） ７、１８　（２１−１，ｓ） ７．５７　　（ＩＩ−１，ｄｄ、Ｊ＝８．５１１ｚ）８
、　２７　　（１１−１，ｍ、Ｊ＝８．２１１ｚ）８、
　　８３　　　（１ト１．　　　ｄｄ、　　　Ｊ＝５．
　　２１１２）９．０７　　（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝２１１
ｚ）９、　５６　　（１１−１，６，Ｊ＝８１１ｚ）ベ
ンゾイルオキシメチル７−［（Ｚ）−２−（２−ホルミ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド］−３−（３−メチル−１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カーレボキシレート ＩＲ（ＫＢｒ）　　１７８４．１７３８．１６８０ａ−
１’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）δ値：（２，５付近
　３Ｎ、ｓ、ＤＭＳＯのピークと重なる） ３．６１．３．８１　（２Ｎ、ＡＢＱ、Ｊ＝１８１１２
）３．８６　（３Ｈ，ｓ） ４．２３．４．６３　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝１４１１ｚ
）５．１９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８２〜５
．８５　（ＩＨ，ｄｄ）、６、１０．６．　２３　　（
２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝６１１２）７．　３９　　（１）（
、ｓ） ７　、　４９〜７　、　９６　　（５ｌ−Ｉ　、　　ｍ
　）８、　４９　　（１）（、ｓ） ９．６７　　（Ｉ　Ｉｆ　　ｄ、Ｊ＝８ｔｌｚ）ベンゾ
イルオキシメチル７−　［（Ｚ）−２−（２−アミノ−
４−デアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−＜３−メチル−１，２，４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレートＩＲ（ＫＢｒ＞　　１７８６．１７３８．１６
７４ｃｒＲ−’１）（−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）５値
：（２，５付近　３Ｈ，Ｓ、ＤＭＳＯのピークと重なる
） ３．６０．３．８０　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝１８１１ｚ
）３．８１　（３１−（、ｓ） ４　、　２３　、　４．　　６３　　　（２ト１．　　
　ＡＢ　　ｑ　、　　　Ｊ　　＝１４Ｈｚ）５、　１７
　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ）５．８　（１Ｈ，ｄ
ｄ） ６．０９．６．２３　（２１−１，ＡＢｑＳＪ＝　６１
１ｚ）６、　７１　　（１ｌ−１，ｓ） ７．１９　　（２１−１，ｓ＞ ７　、　４９〜７．　　９６　　　（５ト１　、　　ｍ
　）９．６０　　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝　　８１１ｚ）２−
７ラニルカルポニルオキシメチル７−［（Ｚ）−２−（
２−ホルミルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（３−メチル−１，２
，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート ＩＲ（ＫＢｒ＞　　１７８２．１７３８．１６８０ｃｍ
−１’ｔ−１−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＞δ値：（２，
５３Ｈ，ｓ、ＤＭＳＯのピークと手なる） ３、　　６１　　、　３．　　８１　　　（２ト１　、
　　Δ　Ｂ　　ｑ　、　　　Ｊ　　＝　　１８１１ｚ）
３、８７　（３１−１，Ｓ　） ４．２２．４．６３　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ＞
５、１９　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５ｔｌｚ）５．８５　
（ＩＨ，ｄｄ１Ｊ＝８．５Ｈｚ）６．０５．６．１６（
２Ｈ，ΔＢｑ、　Ｊ＝　６１１２）６．７１　　（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝４．２１１ｚ）７．３７　（１）−１，ｄ
ｄ、Ｊ＝４．１１１ｚ）７、　　４１　　　（１ト１　
、　　Ｓ　）８．０２　　＜１　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝＝２．
ＩＨｚ）８．５０　　（１）−１，ｓ） ９．６７　　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）２−フラニル
カルボニルオキシメチル７−［（Ｚ）−２−（２〜アミ
ノ−４−デアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセト
アミド］−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート ＩＲ（ＫＢｒ）　　１７８ｏ、１７３８．１６７４ＣＩ
Ｒ−’１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）δ値：（２，５
付近　３）−１，ｓ、ＤＭＳＯのピークと重なる〉 ３．６０．３．７９　　（２＋−１，ＡＢｑ、Ｊ＝１８
１１７）３．８１　（３１−１，ｓ） ４　、　２２　、４．　６２　　（２Ｈ，ＡＢ　　ｑ　
、　　、）　＝１４１１ｚ）５、１６　（１１−１，６
，Ｊ＝５１１ｚ）５、　　７９　　　（１ト１．　　　
ｄｄ、　　　Ｊ＝５．　　８１１ｚ）６　、　０４　、
　６．１４（２ト１．　　　ＡＢ（１，Ｊ＝　　　６１
１２）６、　６８〜６．　７０　　（２Ｈ，ｍ＞７、　
１８　　（２Ｈ，ｓ） ７．３５　　（１Ｈ，ｄ、Ｊ　＝３Ｈｚ）７．９９　　
（ＩＩ−１，ｓ） ９、　５８　　（１ｌ−１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例６ 実施例３または４と同様にして下記化合物を得ることが
できる。

１−スプール−２−ピロリルカルボニルオキシメチル−
（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１。

２、４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレートＩＲ（ＫＢｒ）　　１
７８４、１７１８、１６７８ｃｍ−’１Ｆ＋−ＮＭＲ　
　　（ｄ　　６　　−ＤＭＳＯ＞　　　δ　値　：３、
８　３（３日，Ｓ） ３、６１、３．８０　（２Ｈ，ＡＢ　ｑ　、　Ｊ　−　
１７１１ｚ）３、８９　（３Ｈ，ｓ） ４、　２４．４．６６　　（２）−１，ＡＢｑ、Ｊ＝１
４１１２）５．　１　９　　（１Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝５１
１２）５．８３〜６．１　１　　（４Ｈ，ｍ）６、　　
９１　　　＜１　　ト１．　　　ｄｄ、　　　Ｊ＝２．
　　４ｆｌｚ）　　、７．１６（１目−１，ｔ、　　Ｊ
＝２１１ｚ）７、　　９２　　　（Ｉ　　Ｈ，ｄ、　　
　Ｊ＝２ｔｌｚ）８．６２　　（ＩＨ，ｓ） ９．１４（１ト１．　　　ｄ　　、　　　Ｊ　　＝　　
２Ｈｚ）９．６６　　（１１−１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）
ニコチノイルオキシメチル７−［（Ｚ）−２−（４−デ
アゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセ１ヘアミド］
−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−３−ｔ？フエｌい−４−カルボキシレート １１１１−１−Ｎ　（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：３．６２
．３．８２　（２１−１，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８１１ｚ）
３．８８　（３Ｈ，ｓ） ４．２５，４．６９　（２１−１，ＡＢｑ、Ｊ＝１１１
１１Ｚ）５．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．８５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）６、　１　
４．６．２７　　（２＋−１，ＡＢＱＳ　Ｊ＝６１１２
）７、　５６〜７．　６１　　（１Ｈ，ｍ＞７．９２　
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞８、　２８〜８．３２　　
（ＩＨ，ｍ）８．６６　　（１Ｈ，ｓ） ８　、　８２〜８．　　８５　　　（ＩＮ、　　　ｍ）
９．０９〜９．　１４　　（１Ｈ，ｍ）９、　１　５　
　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝２１１ｚ）９．６５　　（Ｉ　Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）２−７ラニルカルポニルオキシメ
チル７−［（Ｚ）−２−（４−デアゾリル）−２−（メ
トキシイミド）アセ１〜アミド］　−３−（１，２，４
−チアジアゾール）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート ＩＲ（Ｋ［３ｒ）　　１７８４．１７４０．１６７８ｃ
ａ＋−’’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＯＭＳＯ）δ値：３．６
１．３．８１　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝１８１１７）３．
８９　（３Ｈ，ｓ） ４．２４．４．６８　（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ＝１３．５
１１ｚ）５．１８（１ト１．　　　ｄ　　、　　　Ｊ　
　＝　　５Ｈ２）５．８４　　（ＩＨ，ｍ） ６．０７．６．１４　＜２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝　　６Ｈ２
）６．７０　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．３ｔｌｚ）７．３
９　　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）７．９２　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ８．０１．（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．２１１ｚ）８．６４
　　（ＩＨ，ｓ） ９．１４　　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ−２１１ｚ）９、　　６
７　　　（ＩＨ，ｄ、　　　Ｊ＝８Ｈｚ）１−第３級ブ
トキシカルボニル−２−ピペリジニルカルボニルオキシ
メチル７−　［（Ｚ）　−２−（４−チアゾリル）−２
−（メトキシイミノ）アセトアミド１−３−　（１，２
，４−チアジアゾール）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　１７８０１１６７２０１１
−１１）１−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１　、　
１〜１　　、　　７　　　（１４Ｈ，ｍ）２、　　１　
　　（Ｉ　　Ｈ，ｂｒｏａｄ　　Ｓ　　　）２　、　８
〜３．０（ＩＨ，ｍ） ３、５７〜３．８５　　＜２１−１．ｍ）３．９０　　
（３Ｈ，ｓ＞ ４、２６．４．６５　　（２Ｈ，ＡＢＱＳ　Ｊ＝１３１
１ｚ）４、　７６　　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ　　）
５、　　２０　　　（１ト１．　　　ｄ、　　　Ｊ　　
〜４．　　６１１ｚ）５．８７〜６．０４　　（３Ｈ，
ｍ） ７、　　９４　　　（１ト１．　　　ｄ　　、　　　Ｊ
　　＝　　２１１ｚ）８、　　７３　　　（１ト１　、
　　ｄ　）９、　１５　　（１１−１，ｔ） ９、　７０　　（１１−１，６，Ｊ＝８１１ｚ）（Ｓ）
−２−メトキシカルボニル−２−ピロリジニルカルボニ
ルオキシメチル７−　［（Ｚ）−２−（４−チアゾリル
）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１
，２，４〜チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート １ト１−ＮＭＲ（ｄ　　６　−ＤＭＳＯ）　　　δ　１
直　：１．７〜２．３　（４Ｈ，ｍ＞ ３．５３．３．５９　（３Ｈ，ｄ） ３．６０〜３．−８５　（２Ｈ，ｍ） ３．９０　　（３）−１，ｓ＞ ４．　２〜４．．　４　　（２）−１，ｒｎ）４．６〜
４．７　（ｉｔ−（、ｍ） ５．２０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝５ｔｌｚ）５．８５〜６
．０５　（３Ｈ，ｍ） ７．９４　（１）１．ｄ、Ｊ＝２１１ｚ）８．７１　　
（１）−１，ｓ） ９．１５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２）１ｚ＞９．７０　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−８１１ｚ）（２３，４Ｒ）−１−第３級ブ
トキシカル４にルー４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル
カルボニルオキシメチル７−　［（Ｚ）−２−（４−チ
ルアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］
−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ブー
スメチル−３−セフＪムー４−カルボキシレート ＩＲ（ＫＢｒ）　　１７８２．１６８０ｃｍ−１１Ｆ＋
−ＮＭＲ（ｄ　　　　　−ＤＭＳＯ）　　　δ　値　：
１．３３〜１．３９　（９１−１，ｍ）１．９５〜２．
１１　　（２）−１，ｍ）（２，５付近　ＩＮ　　ＤＭ
ＳＯのピークと重なる） ３．５〜３．８３　（３１−１，ｍ） ３．９１　（３１−（、ｓ） ４．２〜４．３　（２Ｈ，ｍ＞ ４．６〜４．７　　（１１−１，ｍ） ５．１６〜５．２１　　（１１−１，ｍ）５．８２〜５
．８９（１１−１，ｍ） ５．９６　（２Ｈ，ｓ） ７．９０　（１１１，ｓ） ８．６８　＜１ｔ−１，ｓ） ９．１３　（ＩＨ，ｓ） ９．６７〜９．７０　（：１ｆｆ、ｍ＞２−メチル−５
−チェニル力ルポニルオキシメヂル７−　［（２）−２
−（４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセト
アミド］−３−（１゜２．４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチリレー３−セフェム−４−カルボキシレー
ト［Ｒ（ＫＢｒ）　　１７８８．１７２４．１６８０ｏ
ｎ−１１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：（２，５
付近、３Ｈ，ＤＭＳＯのピークと手なる） ３．６１．３．８１　　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ　＝１８１
１ｚ＞３．８９　（３１（、ｓ） ４．２３．４．　６６　（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ＝１３．
５１１７）５　　、　１９（１ト１．　　　ｄ、　　　
Ｊ＝４．　　６１１ｚ）５．８６　（１Ｈ，ｍ） ６、　　０５．　　６．　　１３　　　（２ト１．　　
　ＡＢＱ、　　　Ｊ＝６１１２）６．９４　（１１−１
，６，Ｊ＝４Ｈｚ）７、　６９　（１ｔ−１，ｄ、　　
Ｊ＝４１１ｚ）７、９３　（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２１１２
）８．６４　（ｉｔ−１，ｓ＞ ９、１４　（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ＝２ｔｌｚ）９、　６５
　　（１１−１，ｄ、　　Ｊ＝８１１ｚ）（Ｓ）−１−
（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−２−
ピロリジニルカルボニルオキシメチル７−［（Ｚ）−２
−＜４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセト
アミドｌ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルホキシレー１
−ＩＲ（Ｋ［３ｒ）　　１７８２．１７１６．１６７８
ｃｍ−１１Ｈ−ＮＭ　　Ｒ（ｄ　　６　−ＤＭＳＯ）　
　　５（ａ　　：１．８７〜２．　２５　　（４Ｈ，ｍ
）３、　４１〜３．　８５　　（４Ｈ，ｍ）３．９０　
　＜３ｔ−１，ｓ） ４　、　２３〜４．　　８７　　　（５ト１　、　　ｍ
　）５、　２０　　（１Ｈ，ｍ） ５、　８６〜６．　００　　（３Ｈ，ｍ）７、　　９４
　　　（１ト１　　、　　ｄ　　、　　　Ｊ　　＝　　
２１１ｚ）８、　７１　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２１１ｚ）
９、　１　５　　（ＩＮ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）９、　７０
　　＜１１−１．６．Ｊ＝８１１ｚ）ベンジルオキシメ
チル７−　［（Ｚ）−２−（４−チアゾリル）−２−（
メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１，２，４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート ＩＲ（ＫＢｒ）　　１７８６．１７３６．１７２２．１
６９ｆ３ｃｍ−１１ト１−ＮＭＲ（ｄ　　６　−ＤＭＳ
Ｏ）　　　５１直　：３　、　６２　、　３．　　８２
　　　（２ト１．　　　ＡＢ（１，Ｊ＝１８１１２）３
、　８８　　（３１−１，ｓ）　　、４．２５．４．　
６８　　（２Ｈ，△Ｂ　ｑＳ　Ｊ　＝　１４１１７）５
、　１９　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）５．８５　　（
ＩＨ，ｄｄ） ６、１２．６．２２　　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝　　６Ｈ
２）７、５０〜７．　９９　　（６Ｈ，ｍ）８、　６４
　　（１Ｈ，ｓ） ９、　１４　　（Ｉ　Ｉ−１，６，Ｊ＝２Ｈｚ）９、　
６６　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８１１ｚ＞４−ヒドロキシベ
ンゾイルオキシメチル７−［（Ｚ）　−２−（４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］　−
３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレーｉ・ ＩＲ（ＫＢｒ）　　１７８８．１７３２．１６１４．１
６０６ｃｍ−１’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：
３．５３．３．８１　（２Ｈ，ΔＢ　Ｑ　、　Ｊ　＝　
１８１１ｚ）３．８９　（３Ｈ，ｓ） ４．２０．４．６７　（２Ｈ，△Ｂ　ｑ％Ｊ　＝　１３
１１２＞５、１９　（１１１，ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ）５
゜８６　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．　５１１ｚ）６．０
８．６．　１　４　　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝　　６１１
２）６、　８２〜６．　９０　　（２ｔ−１，ｍ）７　
、　８０〜７．　　９６　　　（３Ｈ，ｍ）８．６２　
　（ＩＨ，ｓ） ９、　１４　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞９゜　６７　
　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１１２）１０．４７　　（ＩＨ
，ｓ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、アミノ基または保護された
   アミノ基を表し、Ｒ＾２は水素原子、アルキル基または
   シクロアルキル基を表し、Ｒ＾３は置換されていてもよ
   い複素環基または芳香環基を表し、Ｒ＾７は低級アルキ
   ル基を表し、ｎは０または１を表し、Ａ＾１は式ＳＡ＾
   ２または式Ｘで示される基を表し、Ａ＾２は置換されて
   いてもよい複素環基を表し、Ｘはハロゲン原子またはア
   セトキシ基を表す。） で示されるセフェム誘導体またはその塩。