JP3143829B2 - ７−アシル−３−置換カルバモイルオキシセフェム化合物及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬として優れた作用を
有する新規な抗菌剤である３−置換カルバモイルオキシ
−３−セフェム誘導体及びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭５３−３４７９４号公報には、
式：

【０００３】

【化２６】

【０００４】（ここでＹは水素または求核性化合物残基
である）

【０００５】で表わされる無置換または低級アルキル基
で置換された３−カルバモイルオキシ−３−セフェム誘
導体が開示されている。

【０００６】また特公平１−４４７１４号公報には下記
一般式で示される化合物が開示されている。

【０００７】

【化２７】

【０００８】（ここで、Ｒ^６はアミノ基またはアシルア
ミノ基、Ｒ^７はカルボキシル基または保護されたカルボ
キシル基、式：

【０００９】

【化２８】

【００１０】で示される基は、ジ（低級）アルキルアミ
ノ（低級）アルキルアミノ基、低級アルキルて置換され
ていてもよい１〜４個の窒素原子を含有する飽和５もし
くは６員複素環式（低級）アルキルアミノ基または低級
アルキルもしくはヒドロキシ（低級）アルキルで置換さ
れていてもよい２〜４個の窒素原子を含有する飽和５も
しくは６員複素環式基、Ｘ^１は−Ｓ−または

【００１１】

【化２９】

【００１２】点線は２もしくは３−セフェム環をそれぞ
れ意味する。）

【００１３】さらに特公平３−４６４７４号公報には下
記一般式：

【００１４】

【化３０】

【００１５】（式中、Ｒ^１は保護されていてもよいアミ
ノ基または水酸基を、Ｒ^３は水素を、Ｒ^５はヒドロキシ
基または置換されていてもよいアルコキシ基を、Ｒ^８は
水素を、Ｑは３−置換−３−セフェム−４−カルボン酸
を構成するための炭素−炭素結合を、Ｒはエステル残基
を示す。）

【００１６】で表わされるセフェム化合物などの報告が
ある。

【００１７】現在、幾つかの種類の半合成セファロスポ
リンが感染症の治療に利用されているが、抗菌力にすぐ
れ、特に経口投与可能な抗菌剤としては満足なものがな
い。

【００１８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は抗菌力
にすぐれ、さらに経口投与可能な抗菌剤を提供すること
にある。

【００１９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、新規な３−置換カルバモイルオキシ−３−セフェ
ム誘導体が種々の病原菌に対しすぐれた抗菌活性を有
し、さらに薬理学的に保護された誘導体は消化管からす
みやかに吸収され、吸収後ただちに非エステル体を生じ
て経口投与用の抗菌剤として有用であることを見い出
し、本発明を完成するに到った。

【００２０】即ち、本発明は、下記一般式（１）：

【００２１】

【化３１】

【００２２】（式中、Ａは−ＣＨ＝または−Ｎ＝を示
し、Ｒ^１は水酸基、低級アルコキシ基、フッ素置換低級
アルコキシ基または保護基で保護された水酸基を示す。
Ｒ^２及びＲ^３は同一または異なって低級アルキル基、水
酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置換低級アルキ
ル基、またはシアノ置換低級アルキル基を示すか、Ｒ２
は水素原子であってＲ^３は低級アルコキシ基又はハロゲ
ン原子で置換されてもよい低級アルキル基を示すか、あ
るいは式：

【００２３】

【化３２】

【００２４】で示される基は、窒素原子１個を含有する
飽和の４〜５員複素環式を示し、それらは低級アルキル
基、水酸基または水酸基置換低級アルキル基で置換され
ていてもよい。Ｒ^４はカルボキシル基または保護基で保
護されたカルボキシル基を示す。）

【００２５】で表される７−アシル−３−置換カルバモ
イルオキシセフェム化合物またはその医薬として許容さ
れる塩、その製造法並びにそれからなる抗菌剤および中
間体に関するものである。但し、Ａが−ＣＨ＝て、Ｒ^１
が水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基で、Ｒ^２及び
Ｒ^３が共にメチル基で、Ｒ^４がカルボキシル基、または
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキ
シカルボニルオキシ低級アルキル基、カルボキシ低級ア
ルキル基、複素環基、置換基を有していてもよいベンゾ
イルオキシ低級アルキル基、（置換ジオキシレン）低級
アルキル基、シクロアルカノイル置換低級アルカノイル
低級アルキル基、シクロアルキルオキシカルボニルオキ
シ低級アルキル基から選ばれる基で保護されたカルボキ
シル基は除く。

【００２６】一般式（１）において、Ｒ^１で示される低
級アルコキシ基、またはフッ素置換された低級アルコキ
シ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、２−モノフルオロエトキシ、２，２−ジフ
ルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシな
どの炭素数１〜４のアルコキシ基またはフッ素置換アル
コキシ基が挙げられる。

【００２７】Ｒ^１で示される保護された水酸基における
保護基とは、脱離容易な水酸基保護基であり、たとえば
ホルミル、アセチル、クロロアセチル、メトキシアセチ
ル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロチオフラニル、トリチル、メト
キシメチル、エトキシメチル、トリメチルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルなどの比較的緩和な
条件下で脱離可能な保護基などで保護された水酸基を意
味し好ましい保護基としてはアセチル、トリチルなどが
挙げられる。

【００２８】一般式（１）においてＲ^２、Ｒ^３で示され
る低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバ
モイル置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基
としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキ
シブチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチ
ル、３−カルバモイルプロピル、２−カルバモイルプロ
ピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプ
ロピル、２−シアノプロピルなどが挙げられる。Ｒ^２が
水素原子であって、Ｒ^３が低級アルコキシ基またはハロ
ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基において、
低級アルキル基とは上記記載のアルキル基などが挙げら
れ、好ましくはメチル基、エチル基などが挙げられる。
低級アルコキシ基とはＲ^１で定義された基と同様であ
り、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、ヨウ素などが挙げ
られ、好ましくはフッ素原であり置換されてもよい数は
１〜３である。

【００２９】また、式：

【００３０】

【化３３】

【００３１】で示される、置換されてもよい窒素原子１
個を含有する飽和の４〜５員複素環式基としては次に示
す基を挙げることができる。

【００３２】

【化３４】

【００３３】

【化３５】

【００３４】式中、Ｒ^１０は水素、低級アルキル基、水
酸基、水酸基置換低級アルキル基を示し、低級アルキル
基としてはメチル、エチル、プロピル基、ヒドロキシ置
換低級アルキル基としてはヒドロキシメチル基、２−ヒ
ドロキシエチル基などが挙げられる。

【００３５】

【化３６】

【００３６】として好ましい基としては、

【００３７】

【化３７】

【００３８】−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２などが挙
げられ、さらに好ましい基としては−Ｎ（ＣＨ_３）_２が
挙げられる。

【００３９】Ｒ^４のカルボキシル基の保護基としては、
メチル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；ｐ
−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、３，４−ジ
メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェ
ネチルなどの置換基を有していてもよいフェニル基で置
換された低級アルキル基；２，２，２−トリクロロニチ
ル、２−ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル
基；ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリ
ルオキシメチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキ
シエチル、１−ピバロイルオキシエチル、２−ピバロイ
ルオキシエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アル
キル基；パルミトイルオキシエチル、ヘプタベカノイル
オキシメチル、１−パルミトイルオキシエチルなどの高
級アルカノイルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボ
ニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルなどの低級
アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基；カルボキ
シメチル、２−カルボキシエチルなどのカルボキシ低級
アルキル基；３−フタリジルなどの複素環基；４−グリ
シルオキシベンゾイルオキシメチル、４−〔Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）グリシルオキシ〕ベンゾイルオキ
シメチルなどの置換基を有していてもよいベンゾイルオ
キシ低級アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチルなどの（置換ジオ
キソレン）低級アルキル基；１−（シクロヘキシルアセ
チルオキシ）エチルなどのシクロアルキル置換低級アル
カノイルオキシ低級アルキル基、１−（シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシ）エチルなどのシクロアルキル
オキシカルボニルオキシ低級アルキル基等が挙げられ
る。

【００４０】要するに、何らかの手段で分解されてカル
ボン酸となり得る保護基であればいかなる基でもよく、
好ましくは１−（イソプロピルオキシカルボニルオキ
シ）エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）
エチル基、ピバロイルオキシメチル基又はイソプロピル
オキシカルボニルオキシメチル基などが挙げられる。さ
らに好ましい基としては１−（イソプロピルオキシカル
ボニルオキシ）エチル基である。

【００４１】また、医薬として許容される塩としては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩；アンモニウム塩；テトラエチルアンモニウム塩、ベ
タイン塩などの４級アンモニウム塩；カルシウム塩、マ
グネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；塩酸塩、臭化
水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩な
どの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ヒド
ロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン
酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アルギニン塩、リ
ジン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩、グリシン塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、
ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、
ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリ
ス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベ
ンジルアミン塩などのアミン塩などが挙げられる。

【００４２】本発明化合物（１）は、例えば次に示す方
法によって製造することができる。

【００４３】１）製法１

【００４４】一般式（２）

【００４５】

【化３８】

【００４６】（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４および

【００４７】

【化３９】

【００４８】は、前記と同じ意味を示す。）

【００４９】で表わされる化合物またはその塩を、一般
式（３）

【００５０】

【化４０】

【００５１】（式中、Ａ及びＲ^１は前記と同じ意味を示
し、そしてＲ^６はアミノ基または保護されたアミノ基を
示す。）

【００５２】で表わされる化合物またはその反応性酸誘
導体またはそれらの塩と反応させ、必要によりアミノ
基、カルボキシル基または水酸基の保護基を離脱し、あ
るいはカルボキシル基を保護基で保護することにより一
般式（１）で表わされる化合物またはその塩を得る。

【００５３】Ｒ^６におけるアミノ基の保護基としては、
カルバモイル基、脂肪族アシル基、芳香環または複素環
を含むアシル基、スルホニル基あるいはベンジリデン基
が挙げられる。

【００５４】アシル基およびスルホニル基の例としては
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、サクシ
ニル、ピバロイル等のアルカノイル基、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１
−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカル
ボニル、ペンチルオキシカルボニル、第３級ペンチルオ
キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のアルコ
キルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、フェネ
チルオキシカルボニル等のアラルコキシカルボニル基、
メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソ
プロパンスルホニル、ブタンスルホニル等のアルカンス
ルホニル基、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル
等のアレーンスルホニル基、ベンゾイル、トルオイル、
ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロ
イル基、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等の
アラルカノイル基、フェノキシアセチル、フェノキシプ
ロピオニル等のアリールオキシアルカノイル基、フロイ
ル、テノイル、ニコチノイル等の複素環カルボニル基、
チエニルグリオキシロイル、チアゾリルグリオキシロイ
リル等の複素環グリオキシロイル基、チエニルアセチ
ル、チアゾリルアセチル等の複素環アルカノイル基等が
挙げられる。これらの基は、例えば塩素、臭素、沃素、
弗素を含むハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ホルミルア
ミノ、アセチルアミノ等のアルカノイルアミノ基、シア
ノ基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル等のアルキル基、ビニル、アリル等のアルケニル基、
式＝Ｎ−ＯＲ_５（式中Ｒ_５は水素、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
のアルキル基、ビニル、プロペニル等のアルケニル基、
エチニル、プロピニル等のアルキニル基を意味する）て
示される基等の適当な置換分を１個以上有してもよい。

【００５５】さらにベンジリデン基の例としては、ベン
ジリデン基、ｐ−ニトロベンジリデン基、ｍ−ニトロベ
ンジリデン基、３，４−メチレンジオキシベンジリデン
基、ｍ−クロルベンジリデン基などが挙げられる。

【００５６】化合物（３）は縮合剤〔カルボジイミド
（Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）、
カルボニル化合物（カルボニルジイミダゾールなど）、
イソキサゾリウム塩、アシルアミノ化合物（２−エトキ
シ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキ
ノリンなど）〕の存在下に反応させてもよい。またその
反応性酸誘導体としては酸無水物｛対称酸無水物、混合
酸無水物〔鉱酸（リン酸、硫酸、炭酸半エステルな
ど）、有機酸（アルカン酸、アラルカン酸、スルホン酸
など）との混合酸無水物など〕｝、酸ハロゲン化物、活
性エステル〔Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステル（Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ドなどとのエステル）〕、チオールエステル（アラルキ
ルチオールエステル、異項環チオールエステルなど）、
アリールエステル（フェニルエステル、ハロフェニルエ
ステル、ニトロフェニルエステルなど）を用いる。

【００５７】上記反応はジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラハイドロフラン、アセトン、酢酸エチル、メ
タノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン等の不活性溶媒中、反応温度−５０℃〜＋５０℃で行
うことができる。

【００５８】保護基の離脱、カルボキシル基を保護基で
の保護、造塩反応は常法により行なうことができる。

【００５９】保護されたカルボキシル基の脱保護は酸の
存在下、加水分解によりなしえる。好適な酸としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等の有機酸、三フッ化ホウ素、三塩化アル
ミニウム、塩化第二スズ、塩化第二鉄、四塩化チタン、
塩化亜鉛等のルイス酸があげられる。必要に応じて、ア
ニソール等の陽イオン捕捉剤の存在化に反応を行なうの
が好ましい。

【００６０】加水分解は通常、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、テトラハイドロフラン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチレン等の
不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で行なわれる。ま
た、上記酸を溶媒として用いてもよい。反応は、通常−
７８℃〜８０℃で行なうことができるが、好ましくは氷
冷下から室温下で行なわれる。

【００６１】Ｒ^４がカルボキシル基またはその塩の場合
保護基で保護する方法は、常法により行えばよく、例え
ばエステル化の方法は必要に応じてアルカリ金属塩化、
または有機アミン塩化し、アルコール反応誘導体と反応
させることにより行ないえる。

【００６２】アルカリ金属塩化は、酢酸ソーダ、酢酸カ
リウム、２−エチルヘキサン酸ソーダ、２−エチルヘキ
サン酸カリウム等の有機酸アルカリ金属塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の
アルカリ金属炭酸塩などを用いて行なわれる。有機アミ
ン塩化はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジクロ
ロヘキシルアミン、ピリジンなどを用いて行なわれる。

【００６３】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、テトラハイドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチレン、酢酸
エチル、酢酸メチル、アセトニトリル等の不活性溶媒ま
たはそれらの混合溶媒で行なわれる。

【００６４】アルコール反応誘導体との反応は通常、
水、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、アセトン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、塩
化メチレン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリ
ル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒またはそれらの
混合溶媒で行なわれる。また、反応は、通常−７８℃〜
８０℃で行なうことができるが、好ましくは氷冷下から
室温下で行なわれる。

【００６５】保護されたアミノ基の脱保護は通常の方法
に従い酸の存在下に行ないえる。好適な酸としては、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の有機酸があげられる。

【００６６】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、テトラハイ
ドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン等の不活性溶媒
またはそれらの混合溶媒で行なわれる。また、反応は、
通常−５０℃〜５０℃で行なうことができるが、好まし
くは氷冷下から室温下で行なわれる。

【００６７】２）製法２

【００６８】一般式（４）

【００６９】

【化４１】

【００７０】（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４および

【００７１】

【化４２】

【００７２】は前記と同じ意味を示す。Ｘはハロゲン原
子を示す。）

【００７３】で表わされる化合物またはその塩とチオ尿
素を反応させ、必要によりカルボキシル基の保護基を離
脱し、あるいはカルボキシル基を保護基で保護すること
により一般式（５）：

【００７４】

【化４３】

【００７５】（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４および

【００７６】

【化４４】

【００７７】は、前記と同じ意味を示す。）

【００７８】で表わされる化合物またはその塩を製造す
ることができる。

【００７９】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、蟻酸、酢酸、アセト
ン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、塩化メチレ
ン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼ
ン、トルエン等の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で
行なわれる。また、反応は、通常−７８℃〜８０℃で行
なうことができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行
なわれる。

【００８０】上記の本発明化合物の製法１〜２におい
て、製造原料化合物（２）、（４）に代えて、それぞれ
のセフェム環のスルホキシド体を用いて反応後、還元す
ることにより、それぞれの目的化合物（１）、および
（５）を得ることもできる。

【００８１】次に本発明化合物の製造に利用される中間
体は例えば以下に示す方法によって製造することができ
る。

【００８２】ａ）製法Ａ

【００８３】一般式（９）

【００８４】

【化４５】

【００８５】（式中、Ｒ^５はアミノ基または保護された
アミノ基、Ｙは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
子またはニトロ基を示す。Ｙはこれらの基で同一または
異なって１〜５個置換されていてもよい。）

【００８６】で表わされる化合物またはその塩と式：

【００８７】

【化４６】

【００８８】（式中、Ｒ^２、Ｒ^３および

【００８９】

【化４７】

【００９０】は、前記と同じ意味を示す。）

【００９１】で表わされる化合物またはその塩とを適当
な不活性溶媒中で反応させ、必要によりカルボキシル基
を保護することにより一般式（８）

【００９２】

【化４８】

【００９３】（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５および

【００９４】

【化４９】

【００９５】は、前記と同じ意味を示す。）

【００９６】で表わされる化合物またはその塩を製造す
ることができる。

【００９７】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、テ
トラハイドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等の
不活性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。

【００９８】反応は、通常−７８℃〜８０℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る、反応時間は通常１０分から１時間行なうだけで十分
である。

【００９９】Ｒ^５におけるアミノ基の保護基としては前
記のＲ^６におけるアミノ基の保護基と同じである。

【０１００】目的に応じてアミノ基の保護基を離脱し、
あるいはカルボキシル基を保護基で保護することにより
本発明化合物（１）の中間体として使用することができ
る。アミノ基の脱保護、カルボキシル基の保護化は製法
１の項に記載した常法により行なうことができる。

【０１０１】ｂ）製法Ｂ

【０１０２】一般式（１２）

【０１０３】

【化５０】

【０１０４】（式中、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同じ意味
を示す。）

【０１０５】で表わされる化合物またはその塩と塩基の
存在下にホスゲンまたはホスゲン誘導体を反応させ一般
式（７）で表わされる化合物を得る。

【０１０６】

【化５１】

【０１０７】（式中、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同じ意味
を示す。）

【０１０８】続いて、式

【０１０９】

【化５２】

【０１１０】（式中、Ｒ^２、Ｒ^３および

【０１１１】

【化５３】

【０１１２】は、前記と同じ意味を示す。）

【０１１３】で表わされる化合物またはその塩と反応さ
せ、一般式（８）

【０１１４】

【化５４】

【０１１５】（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５および

【０１１６】

【化５５】

【０１１７】は、前記と同じ意味を示す。）

【０１１８】で表わされる化合物を製造することができ
る。

【０１１９】上記反応において、好適な塩基としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属、アルカ
リ土類金属水酸化物、炭酸塩、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、トル
イジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンな
どの三級アミンがあげられる。

【０１２０】ホスゲンあるいはホスゲン誘導体として
は、トリクロロメチルクロロフォルメート、ビス（トリ
クロロメチル）カーボネートがあげられる。

【０１２１】これら反応の溶媒としては、通常、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、
テトラハイドロフラン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、酢酸エチルなどの不活性溶媒またはそれらの混合液
が使用される。また反応は、通常−１００℃から３０℃
で行なうことができるが、好ましくは−７８℃から０℃
で行なわれる。

【０１２２】目的に応じて、アミノ基またはカルボキシ
ル基の保護基を離脱し、あるいはカルボキシル基を保護
基で保護することにより本発明化合物（１）の中間体と
して使用できる。脱保護等は製法１の項に記載した常法
により行なうことができる。

【０１２３】ｃ）製法Ｃ

【０１２４】一般式（１３）

【０１２５】

【化５６】

【０１２６】（式中、Ｒ^４は前記と同じ意味を示し、Ｒ
^５ _ａは保護されたアミノ基を示す。）

【０１２７】で表わされる化合物あるいはそれらの塩と
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを反応させ活性誘
導体へと導いた後、式

【０１２８】

【化５７】

【０１２９】（式中、Ｒ^２、Ｒ^３および

【０１３０】

【化５８】

【０１３１】は、前記と同じ意味を示す。）

【０１３２】で表わされる化合物またはその塩と反応さ
せ、必要によりアミノ基を脱保護することにより、一般
式（８）

【０１３３】

【化５９】

【０１３４】（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５および

【０１３５】

【化６０】

【０１３６】は、前記と同じ意味を示す。）

【０１３７】で表わされる化合物を製造することができ
る。

【０１３８】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、テ
トラハイドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等の
不活性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。

【０１３９】目的に応じて、アミノ基またはカルボキシ
ル基の保護基を離脱し、あるいはカルボキシル基を保護
基で保護することにより本発明化合物（１）の中間体と
して使用すればよい。脱保護等は製法１の項に記載した
常法により行なうことができる。

【０１４０】ｄ）製法Ｄ

【０１４１】一般式（２）の化合物またはその塩と、
式：

【０１４２】ＸＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＯＯＨ

【０１４３】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）

【０１４４】で表わされる化合物、その塩またはそのカ
ルボキシル基反応性誘導体を反応させることにより一般
式（１４）

【０１４５】

【化６１】

【０１４６】（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘおよび

【０１４７】

【化６２】

【０１４８】は、前記と同じ意味を示す。）

【０１４９】で表される化合物を得ることができる。

【０１５０】反応性誘導体としては、酸塩化物、酸臭化
物等のような酸ハロゲン化物が挙げられ、これらの酸ハ
ロゲン化物はジケテンとハロゲンとの反応によって得ら
れる。

【０１５１】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、テトラハイ
ドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル、
酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ピ
リジン等の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で行なわ
れる。また、反応は、通常−７８℃〜８０℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る。

【０１５２】次いで一般式（１４）の化合物またはその
塩とニトロソ化剤を反応させることにより一般式
（４）：

【０１５３】

【化６３】

【０１５４】（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘおよび

【０１５５】

【化６４】

【０１５６】は前記と同じ意味を示す。）

【０１５７】で表わされる化合物またはその塩を製造す
ることができる。

【０１５８】ニトロソ化剤としては、亜硝酸およびその
誘導体、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の
亜硝酸アルカリ金属、亜硝酸ブチル、亜硝酸ペンチル、
亜硝酸アミル等の亜硝酸アルキル等が挙げられる。亜硝
酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属
を使用する場合には、塩酸、硫酸、蟻酸、酢酸等の無機
あるいは有機酸の存在化で行なうのが好ましい。

【０１５９】この反応は通常、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
アセトン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、塩化メ
チレン等の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で行なわ
れる。また、反応は、通常−７８℃〜８０℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る。

【０１６０】ｅ）製法Ｅ

【０１６１】一般式（１５）

【０１６２】

【化６５】

【０１６３】（式中、Ｒ^５は前記と同じ意味を示し、Ｒ
^４ _ａは保護されたカルボキシル基を示す。）

【０１６４】で表わされる化合物またはその塩と、一般
式（１６）

【０１６５】

【化６６】

【０１６６】（式中、ＸおよびＹは前記と同じ意味を示
す。）

【０１６７】で表わされる化合物とを塩基の存在下に反
応させることにより一般式（１７）：

【０１６８】

【化６７】

【０１６９】（式中、Ｒ^４ _ａ、Ｒ^５およびＹは前記と同
じ意味を示す。）

【０１７０】で表わされる化合物またはその塩が高収率
で得られる。

【０１７１】次いでカルボキシル基の保護基を脱保護す
ることにより一般式（９）：

【０１７２】

【化６８】

【０１７３】（式中、Ｒ^５およびＹは前記と同じ意味を
示す。）

【０１７４】で表わされる化合物またはその塩を製造す
ることができる。カルボキシル基の脱保護法は製法１に
記載した常法により行なうことができる。

【０１７５】一般式（１５）で表わされる化合物の塩類
としては例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウ
ム塩など）アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネ
シウム塩など）アンモニウム塩、有機アミン塩（トリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩など）、有機酸塩
（ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トルエンスルホン酸塩
など）無機酸塩（塩酸塩、硫酸塩など）があげられる。

【０１７６】好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネ
シウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩、或は酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、酢酸バリウム、酢酸マグネシウム等の有機酸アルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、或はトリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、トルイジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジンなどの三級アミンがあげられる。

【０１７７】反応は通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、アセトニトリル、テトラハイドロフラ
ン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸
エチル、酢酸メチル、ベンゼン、トルエン、ヘキサンな
どの不活性溶媒またはそれらの混合液中で行なわれる。

【０１７８】反応は、通常−７８℃〜８０℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る。

【０１７９】上記の中間体化合物の製法Ａ〜Ｅにおいて
製造原料化合物（９）、（１２）、（１３）、（１４）
および（１５）に代えて、それぞれのスルホキシド体を
用いて反応後還元することによりそれぞれの目的化合物
（８）、（４）および（９）を得ることもできる。

【０１８０】上記中間体のうち、化合物（２）に含まれ
る下記化合物（６）

【０１８１】

【化６９】

【０１８２】（式中、Ｒ^２ａ及びＲ^３ａは同一または異
なって低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル
基、またはシアノ置換低級アルキル基を示すか、あるい
は式：

【０１８３】

【化７０】

【０１８４】で示される基は、窒素原子１個を含有する
飽和の４〜５員複素環式を示し、それらは低級アルキル
基、水酸基または水酸基置換低級アルキル基で置換され
ていてもよい。Ｒ^４はカルボキシル基または保護基で保
護されたカルボキシル基であり、そしてＲ^５はアミノ基
または保護されたアミノ基を示す。）

【０１８５】で表わされる化合物、化合物（４）および
化合物（９）は新規化合物てある。

【０１８６】

【発明の効果】次に本発明化合物の効果を、下記実施例
で得られた代表的な化合物について、各種細菌に対する
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を示す。

【０１８７】ａ）各種細菌に対するＭＩＣを常法により
測定した結果を表１に示す。

【０１８８】

【表１】

【０１８９】表１において、化合物Ａは次のとおりであ
る。

【０１９０】化合物Ａ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸

【０１９１】表１に示す如く、本発明の化合物は優れた
抗菌活性を示し、特にヘモフィルス・インフルエンザ菌
に強い抗菌力を有する有用な化合物である。

【０１９２】以上の如く、本発明化合物は優れた経口抗
菌剤としての性格を有するものである。

【０１９３】本発明化合物の急性毒性値〔ＬＤ_５０（マ
ウス、経口）〕はいずれも２ｇ／ｋｇ以上であった。

【０１９４】本発明化合物を抗菌剤として使用する際に
は、通常１日１００ｍｇ〜５ｇを１〜４回にわけて経口
あるいは非経口的に投与することができる。なお、その
投与量は年齢、症状により増減される。

【０１９５】製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル剤、シロップ剤、液剤などが挙げられる。これら
は、公知の製剤担体を加え、常法により製造することが
できる。

【０１９６】

【実施例】

【０１９７】次に実施例を示し、本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。

【０１９８】なお、本発明化合物を製造する際の出発物
質は製造例として掲げた。

【０１９９】本文中の簡略表示は次のとおりである。

【０２００】 Ｔｒ：（Ｃ_６Ｈ_５）_３Ｃ− 基 ＢＨ：（Ｃ_６Ｈ_５）_２ＣＨ− 基 Ｍｅ：メチル基

【０２０１】参考例１ ７−チエニルアセトアミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル−１−オキシド

【０２０２】

【化７１】

【０２０３】７−チエニルアセトアミド−３−ハイドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル３０ｇ（０．０５８モル）のテトラハイドロフラン
６００ｍｌ溶液を氷冷下に攪拌し、Ｎ，Ｎ′−カルボニ
ルジイミダゾール１１．２５ｇ（０．０６９モル）を加
え、さらに氷冷下で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸
エチル１リットルを加え、水４００ｍｌで洗浄した。有
機層を氷冷下に攪拌し５０％ジメチルアミン水溶液１２
ｇ（０．０７５モル）を加え１時間反応させた。反応液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、７−チエ
ニルアセトアミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルと７−チエニルアセトアミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルオキシメチル−２−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルの混合物２４ｇを得た。

【０２０４】この混合物のテトラハイドロフラン４００
ｍｌ溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸２０ｇ（０．１１６
モル）を溶かしたテトラハイドロフラン１００ｍｌ溶液
を数回に分けて加え、氷冷下１時間半攪拌した。この反
応混合物を減圧濃縮し、残留物をエーテルで洗浄した。
再度、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、目的物を７．５ｇ得た。（収率２１％）

【０２０５】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．８４（３Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ）， ３．２３，３．８８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ３．８８（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）， ４．７８，５．３４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ）， ６．９０〜７．１０（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ）， ７．２〜７．６（１１Ｈ，ｍ）

【０２０６】参考例２７−チエニルアセトアミド−３−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル

【０２０７】

【化７２】

【０２０８】前記操作で得た７−チエニルアセトアミド
−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキ
シド５ｇ（８．２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド５０ｍｌ溶液を氷冷下に攪拌し、三塩化リン２．
５ｇ（１８ミリモル）を加え、３０分攪拌した。酢酸エ
チル５００ｍｌを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムを加えた。有機層を減圧濃縮
後、アセトンとイソプロピルエーテルで固化し、ろ取し
て目的物３．８ｇ（収率７９％）を得た。

【０２０９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．８２（３Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ）， ３．４０，３．５５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ３．８４（２Ｈ，ｓ）， ４．８１，５．０６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ）， ４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）， ５．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ）， ６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ）， ６．９８〜７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２５〜７．４３（１１Ｈ，ｍ）

【０２１０】参考例３ ７−アミノ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
塩酸塩

【０２１１】

【化７３】

【０２１２】五塩化リン２．８ｇ（１３ミリモル）、ピ
リジン１．０４ｇ（１３ミリモル）の塩化メチレン８０
ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、前記操作で得た７−チエ
ニルアセトアミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル１．６ｇ（２．７ミリモル）を加え、同温度で１
時間攪拌した。−２０℃まで冷却後、１，３−プロパン
ジオール１ｍｌを加え、同温度で１時間攪拌した。メタ
ノール１０ｍｌを加え、室温まで上昇させた後、水５０
ｍｌを加え洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮後、残留物をエーテルとイソプロピル
エーテルで固化して目的物１．０ｇ（収率７４％）を得
た。

【０２１３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．８３（３Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ）， ３．４３，３．５８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ４．８０，５．０６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ）， ４．８（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）， ６．９８（１Ｈ，ｓ），７．２５〜７．５０（１０Ｈ，ｍ）

【０２１４】上記操作で得た塩酸塩１．０ｇを酢酸エチ
ルに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、
有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、７−アミノ−３−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル０．９ｇを得た。

【０２１５】参考例４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル

【０２１６】

【化７４】

【０２１７】（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸１．
９ｇ（２．８ミリモル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズトリアゾール０．４ｇ（２．９ミリモル）、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド０．６ｇ（２．９ミリモル）の
ジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを室温で３０分攪拌
後、前記操作で得た７−アミノ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル１．３ｇ（２．８ミリモル）を加え
３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル３００ｍｌを加
え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムグラフィーにて
精製を行い、目的物１．４ｇ（収率４５％）を得た。

【０２１８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．８２（３Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ）， ３．３６，３．４８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ４．８１，５．１４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ）， ５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）， ６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ）， ６．４３（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ）， ７．１８〜７．５０（４２Ｈ，ｍ）

【０２１９】製造例１ ７−チエニルアセトアミド−３−Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド

【０２２０】

【化７５】

【０２２１】参考例１と同様にして上記化合物を得た。 （収率９％）

【０２２２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．０〜１．１８（３Ｈ，ｍ），３．８０（３／２Ｈ，ｓ）， ３．８６（３／２Ｈ，ｓ），３．１８〜３．５（３Ｈ，ｍ）， ３．８０〜３．９０（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ）， ４．４４〜４．４６（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）， ５．２４〜５．３８（１Ｈ，ｍ）， ６．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ）， ６．９〜７．０２（４Ｈ，ｍ），７．２３〜７．５０（１１Ｈ，ｍ）

【０２２３】製造例２ ７−チエニルアセトアミド−３−Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル

【０２２４】

【化７６】

【０２２５】参考例２と同様にして上記化合物を得た。 （収率６６％）

【０２２６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．０〜１．１５（３Ｈ，ｍ），２．８（３／２Ｈ，ｓ）， ２．８７（３／２Ｈ，ｓ），３．１８〜３．３５（２Ｈ，ｍ）， ３．４０，３．５５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ３．８６（２Ｈ，ｓ），４．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）， ４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．０５〜５．１５（１Ｈ，ｍ）， ５．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ）， ６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ）， ６．９５〜７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２〜７．５（１１Ｈ，ｍ）

【０２２７】製造例３ ７−アミノ−３−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル塩酸塩

【０２２８】

【化７７】

【０２２９】参考例３と同様にして上記化合物を得た。 （収率８１％）

【０２３０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．０〜１．１５（３Ｈ，ｍ），２．７８（３／２Ｈ，ｓ）， ２．８５（３／２Ｈ，ｓ），３．１〜３．３５（２Ｈ，ｍ）， ３．４０，３．６２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）， ４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｍ）， ５．１７〜５．２３（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ）， ７．１５〜７．４０（１０Ｈ，ｍ）

【０２３１】製造例４ ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−
Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル

【０２３２】

【化７８】

【０２３３】参考例４と同様にして上記化合物を得た。 （収率７２％）

【０２３４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．１〜１．２（３Ｈ，ｍ），２．７９（３／２Ｈ，ｓ）， ２．８７（３／２Ｈ，ｓ），３．１８〜３．３５（３Ｈ，ｍ）， ３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）， ５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．０７〜５．１５（１Ｈ，ｍ）， ６．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ）， ６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ）， ７．１〜７．４（４０Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０２３５】参考例５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル

【０２３６】

【化７９】

【０２３７】五塩化りん（３．４ｇ）とピリジン（１．
３ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に氷冷下で
７−チエニルアセタミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル（２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（６ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を加
え、同温度で３０分間攪拌する。次いで反応液にドライ
アイス−メタノール（−５０℃）冷却下１，３−ブタン
ジオール（４ｍｌ）を加え、同温度て５０分間攪拌す
る。反応液に同温度でメタノール（４ｍｌ）を加え、ド
ライアイス−メタノール浴をはずし、室温に戻るまで放
置する。反応液に水、ジクロロメタンを加え、ジクロロ
メタン層を分取し、さらに水層をジクロロメタンで抽出
する。ジクロロメタン層を水、飽和塩化ナトリウム水溶
液で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶
媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、
希炭酸水素ナトリウム水溶液（原料に対し１．１当量の
炭酸水素ナトリウムを含む）で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下に留去する。残渣を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解さ
せ、これに（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、（１．５３
ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズトリアゾール
（０．５５ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（０．７８ｇ）を加え室温で２時間４０分攪拌する。反
応液に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチル層を分取し、
さらに水層を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を合
し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後硫酸マ
グネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下に留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（１．４６ｇ、４
８．２％）を得る。

【０２３８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．８３（３Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ）， ３．３６，３．５０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ）， ４．０４（３Ｈ，ｓ）， ４．８４，５．１０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）， ５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ５．９２〜５ ９６（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ）， ６．９４（１Ｈ，ｓ），７．２０〜７．４５（２５Ｈ，ｍ）

【０２３９】製造例５ ７−〔（Ｚ）−２−（５−トリチルアミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セタミド〕−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル

【０２４０】

【化８０】

【０２４１】参考例５と同様にして、上記化合物を得
た。 （収率７１％）

【０２４２】ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，δ） ２．６５〜２．８７（６Ｈ，ｍ）， ３．４７，３．７２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ）， ４．０７（３Ｈ，ｓ）， ５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ）， ７．２５〜７．４５（２５Ｈ，ｍ）

【０２４３】製造例６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−モノフルオロメトキシイミノアセタミ
ド〕−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル

【０２４４】

【化８１】

【０２４５】参考例５と同様にして、上記化合物を得
た。 （収率６４％）

【０２４６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．８２（３Ｈ，ｓ），２．８６（３Ｈ，ｓ）， ３．４３，３．５６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ）， ４．８２，５．０９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）， ５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ５．７２，５．８６（２Ｈ，ＡＢｑ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，５５Ｈｚ）， ５．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．４Ｈｚ）， ６．８１（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ）， ７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８〜７．４５（２５Ｈ，ｍ）

【０２４７】参考例６ ７−ホルムアミド−３−（１−ピペリジニル）カルボニ
ルオキシメチル−２−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル

【０２４８】

【化８２】

【０２４９】７−ホルムアミド−３−ヒドロキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（４．
２４ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液にＮ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ）を氷冷
下加え、同温度で１時間２５分間攪拌する。次いでこれ
にピペリジン（０．８５ｇ）のテトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）溶液を加え同温度で１時間２０分間、さらに室
温で１時間攪拌する。これにピペリジン（０．１７ｇ）
を加え、室温で１１時間１０分間攪拌し、反応液を減圧
下濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、１規定塩
酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
すると、７−ホルムアミド−３−（１−ピペリジニル）
カルボニルオキシメチル−２−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル（２．３ｇ，４３．０％）を得た。

【０２５０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．２０〜１．４０（６Ｈ，ｍ），３．３０〜３．４０（４Ｈ，ｍ）， ４．５７，４．６６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）， ５．１３（１Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ５．７０〜５．７５（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｓ）， ６．８９（１Ｈ，ｓ），７．２５〜７．４０（１０Ｈ，ｍ）， ８．２３（１Ｈ，ｓ）

【０２５１】参考例７ ７−ホルムアミド−３−（１−ピペリジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル−１−オキサイド

【０２５２】

【化８３】

【０２５３】７−ホルムアミド−３−（１−ピペリジニ
ル）カルボニルオキシメチル−２−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（３．４ｇ）の酢酸エチル（２０
ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（１．５３ｇ）を氷
冷下加え、同温度で５５分間攪拌する。次いでこれにｍ
−クロロ過安息香酸（０．１５ｇ）を加え氷冷下３５分
間攪拌する。析出結晶をろ取する。母液は減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
析出結晶とあわせて７−ホルムアミド−３−（１−ピペ
リジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキサイド（１．５
３ｇ、４３．７％）を得た。

【０２５４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ） １．３５〜１．５５（６Ｈ，ｍ），３．２３〜３．３０（４Ｈ，ｍ）， ３．６５，４．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ）， ４．５８，５．１１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）， ４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｍ）， ６．９３（１Ｈ，ｓ），７．２５〜７．５５（１０Ｈ，ｍ）， ８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）

【０２５５】参考例８ ７−ホルムアミド−３−（１−ピペリジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル

【０２５６】

【化８４】

【０２５７】７−ホルムアミド−３−（１−ピペリジニ
ル）カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル−１−オキサイド（２．０７ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液に三
塩化リン（１ｍｌ）をドライアイス−エタノールで冷却
下（−６０℃）加え、３５分間攪拌する。ドライアイス
−エタノール冷却下に反応液に酢酸エチル、水を順次加
え、次いで室温まで戻す。酢酸エチル層を分取し、水層
はさらに酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を合し、
水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７−ホ
ルムアミド−３−（１−ピペリジニル）カルボニルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル（１．８７ｇ，９３．０％）を得た。

【０２５８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．３５〜１．５５（６Ｈ，ｍ），３．２０〜３．３５（４Ｈ，ｍ）， ３．３５，３．４６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ）， ４．７６，５．０３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）， ４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）， ５．８０〜５．８５（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ）， ７．１４〜７．４０（１０Ｈ，ｍ）， ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）

【０２５９】参考例９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセタミド〕−
３−（１−ピペリジニル）カルボニルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル

【０２６０】

【化８５】

【０２６１】７−ホルムアミド−３−（１−ピペリジニ
ル）カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（１．８７ｇ）のテトラヒドロフ
ラン−メタノール（１：１、２０ｍｌ）溶液に３６％塩
酸（２ｍｌ）を加え室温で２時間１０分攪拌する。次い
で溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル、水を加え
る。酢酸エチル層を分取し、水層はさらに酢酸エチルて
抽出する。酢酸エチル層を合し、これを飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで
溶媒を減圧下に留去する。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１８ｍｌ）に溶解し、これに（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノ酢酸（２．３５ｇ）、１−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズトリアゾール（０．５６ｇ）、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（０．７９ｇ）を加え、室温
で１時間５分攪拌する。反応液に酢酸エチル、水を加
え、酢酸エチル層を分取し、水層はさらに酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を合し、水、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、次い
で溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、７−〔（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノアセタミド〕−３−（１−ピペリジニル）
カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル（１．４ｇ、３３．７％）を得た。

【０２６２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．４２〜１．６４（６Ｈ，ｍ），３．２５〜３．４３（４Ｈ，ｍ）， ３．２６，３．４８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ）， ４．８２，５．１２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）， ５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．０５〜６．１２（１Ｈ，ｍ）， ６．４４（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ）， ７．１５〜７．４３（４０Ｈ，ｍ）

【０２６３】製造例７ ７−ホルムアミド−３−（１−アゼチジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル

【０２６４】

【化８６】

【０２６５】参考例６ と同様にして、上記化合物を得
た。 （収率５８％）

【０２６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．１５〜２．２５（２Ｈ，ｍ），３．９０〜４．００（４Ｈ，ｍ）， ４．５５，４．６１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）， ５．１３（１Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ）， ６．４４（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ６．９０（１Ｈ，ｓ），７．２８〜７．４０（１０Ｈ，ｍ）， ８．２２（１Ｈ，ｓ）

【０２６７】製造例８ ７−ホルムアミド−３−（１−アゼチジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル−１−オキサイド

【０２６８】

【化８７】

【０２６９】参考例７ と同様にして、上記化合物を得
た。 （収率４４％）

【０２７０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．１５〜２．２５（２Ｈ，ｍ）， ３．２０，３．８２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ）， ３．９０〜４．０５（４Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．７２，５．２４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）， ６．０７（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ）， ７．２０〜７．５０（１０Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）

【０２７１】製造例９ ７−ホルムアミド−３−（１−アゼチジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル

【０２７２】

【化８８】

【０２７３】参考例８ と同様にして、上記化合物を得
た。 （収率９７％）

【０２７４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．１５〜２．２５（２Ｈ，ｍ）， ３．４４，３．５７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ）， ３．８５〜４．１０（４Ｈ，ｍ）， ４．８３，５．０６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）， ４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ５．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，９．２Ｈｚ）， ６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ）， ７．２５〜７．４５（１０Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）

【０２７５】製造例１０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセタミド〕−
３−（１−アゼチジニル）カルボニルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル

【０２７６】

【化８９】

【０２７７】参考例９ と同様にして、上記化合物を得
た。 （収率９４％）

【０２７８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．１５〜２．２７（２Ｈ，ｍ）， ３．２６，３．５０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ）， ３．８５〜４．１０（４Ｈ，ｍ）， ４．８２，５．０８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）， ５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．８Ｈｚ）， ６．４７（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ）， ７．１５〜７．５３（４０Ｈ，ｍ）

【０２７９】製造例１１ ７−ホルムアミド−３−〔Ｎ−（２−ハイドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルと７−ホルムア
ミド−３−〔Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）−Ｎ−メ
チルカルバモイルオキシメチル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルの混合物

【０２８０】表４８／化９０】

【０２８１】参考例６ と同様にして、上記化合物を得
た。 （収率５１％）

【０２８２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．９０〜２．９７（３Ｈ，ｍ），３．２４〜３．３５（２Ｈ，ｍ）， ３．４９，３．５９（１０／１２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１９Ｈｚ）， ３．６１〜３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５７〜４．７６（１４／１２Ｈ，ｍ） ， ４．８６〜４．９０，５．０９〜５．１８（１０／１２Ｈ，ｍ）， ４．９９（５／１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．１８（７／１２Ｈ，ｓ）， ５．２４（７／１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ５．６５〜５．６８（７／１２Ｈ，ｍ）， ５．９３（５／１２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ）， ６．４７〜６．５０（７／１２Ｈ，ｍ），６．９１ （７／１２Ｈ，ｓ）， ６．９９（５／１２Ｈ，ｓ），７．１５〜７．２０（１０Ｈ，ｍ）， ８．２２（１Ｈ，ｓ）

【０２８３】製造例１２ ７−ホルムアミド−３−〔Ｎ−（２−ハイドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド

【０２８４】

【化９１】

【０２８５】参考例７ と同様にして、上記化合物を得
た。 （収率４９％）

【０２８６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．８７（３／２Ｈ，ｓ），２．９０（３／２Ｈ，ｓ）， ３．２２〜３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３６〜３．４１（１Ｈ，ｍ）， ３．５９〜３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６９〜３．７１（１Ｈ，ｍ）， ３．９４，４．０９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝２０Ｈｚ）， ４．４６〜４．５６（１Ｈ，ｍ），４．７７〜４．８１（１Ｈ，ｍ）， ５．２３〜５ ２９（１Ｈ，ｍ），６．０８〜６．１０（１Ｈ，ｍ）， ６．９４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）

【０２８７】製造例１３ ７−〔２−トリチルオキシイミノ−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
〔Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバ
モイルオキシメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル

【０２８８】

【化９２】

【０２８９】参考例９ と同様にして、上記化合物を得
た。（収率１２％）

【０２９０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．９４〜２．９７（３Ｈ，ｍ），３．２４〜３．３０（３Ｈ，ｍ）， ３．４３〜３．５２（３Ｈ，ｍ），４．８０〜４．８３（１Ｈ，ｍ）， ５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．１０〜５．１５（１Ｈ，ｍ）， ６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ）， ６．９６（１Ｈ，ｓ），７．２〜７．４（４０Ｈ，ｍ）

【０２９１】製造例１４ ７−ホルムアミド−３−Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−
メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド

【０２９２】

【化９３】

【０２９３】７−ホルムアミド−３−（１−イミダゾリ
ル）カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド（５．４ｇ）のテ
トラヒドロフラン（９０ｍｌ）及び水（１８ｍｌ）混合
液に、ザルコシナミド塩酸塩（１．９ｇ）と、ピリジン
（１．２３ｍｌ）を加え、ついで室温で１５時間、４５
℃で１２時間攪拌した。反応混合液を濃縮し残渣に水と
酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し目的物（７５０ｍｇ）を得た。（収率１５．０
％）

【０２９４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．７８（３Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ）， ３．５〜４．１（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｍ）， ４．５〜５．１（２Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｍ）， ７．２〜７．５（１０Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）， ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０２９５】製造例１５ ７−ホルムアミド−３−Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル

【０２９６】

【化９４】

【０２９７】参考例８ と同様にして、上記化合物を得
た。（収率６６％）

【０２９８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．９４（３Ｈ，ｓ），３．４〜４．３（４Ｈ，ｍ）， ４．８７，５．１５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）， ５．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ）， ６．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ）， ７．２〜７．４５（１０Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）

【０２９９】製造例１６ ７−〔（Ｚ）−２−トリチルオキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチルカルバモイルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル

【０３００】

【化９５】

【０３０１】７−ホルムアミド−３−Ｎ−シアノメチル
−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（４３０ｍｇ）のメタ
ノール（６ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（６ｍｌ）の
混合液に氷冷下、濃塩酸（０．８ｍｌ）を滴下し、室温
で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え
水、飽和重ソウ水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮した。

【０３０２】得られた残渣（４１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に、（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノ酢酸（６１０ｍｇ）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（１９７ｍｇ）、１−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズトリアゾール（１２３ｍｇ）を加えて室温
で１０時間攪拌した。反応混合液に水、酢酸エチルを加
え、酢酸エチル層を水、１Ｎ塩酸、飽和重ソウ水、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し目
的物（４６０ｍｇ）を得た。（収率４４．５％）

【０３０３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．８７（０．６Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９６（０．４Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ３．０８〜３．４８（２Ｈ，ｍ），３．８〜４．３（２Ｈ，ｍ）， ４．７〜５．２（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ）， ６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１〜７．５（４０Ｈ，ｍ）

【０３０４】製造例１７ ７−ホルムアミド−３−（３−ハイドロキシ−１−ピロ
リジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルおよび前記の２−セフェム
体

【０３０５】

【化９６】

【０３０６】参考例６ と同様にして、上記化合物を得
た。（収率２８％）

【０３０７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．９（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．６（４Ｈ，ｍ）， ４．４〜４．８（３Ｈ，ｍ），５．０１（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ５．１７（０．７Ｈ，ｓ），５．２３（０．７Ｈ，ｓ）， ５．７０（０．７Ｈ，ｍ），５．９４（０．３Ｈ，ｍ）， ６．４８（１Ｈ，ｍ），６．９１（０．７Ｈ，ｓ）， ６．９５（０．３Ｈ，ｓ），７．２５〜７．４５（１０Ｈ，ｍ）， ８．２５（１Ｈ，ｍ）

【０３０８】製造例１８ ７−ホルムアミド−３−（３−ハイドロキシ−１−ピロ
リジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド

【０３０９】

【化９７】

【０３１０】参考例７ と同様にして、上記化合物を得
た。（収率６８％）

【０３１１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ） １．６〜１．９５（２Ｈ，ｍ），３．１〜３．４（４Ｈ，ｍ）， ３．８４（２Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｍ）， ６．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，５Ｈｚ），６，９３（１Ｈ，ｓ）， ７．２４〜７．５３（１０Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ）， ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９，８Ｈｚ）

【０３１２】製造例１９ ７−ホルムアミド−３−（３−ハイドロキシ−１−ピロ
リジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル

【０３１３】

【化９８】

【０３１４】参考例８ と同様にして、上記化合物を得
た。（収率７８％）

【０３１５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．１６（２Ｈ，ｍ），３．３〜３．７（６Ｈ，ｍ）， ４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．８〜５．２（２Ｈ，ｍ）， ５．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ５．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，５Ｈｚ）， ６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ）， ７．２〜７．４（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），

【０３１６】製造例２０ ７−〔（Ｚ）−２−トリチルオキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−（３−ハイドロキシ−１−ピロリジニル）カルボ
ニルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル

【０３１７】

【化９９】

【０３１８】参考例９ と同様にして、上記化合物を得
た。（収率６％）

【０３１９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．９７（２Ｈ，ｍ），３．１〜３．５（６Ｈ，ｍ）， ４．２６（１Ｈ，ｂ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ４．７〜５．２（２Ｈ，ｍ）， ６．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，５Ｈｚ）， ６．４６（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ）， ７．１〜７．５（４０Ｈ，ｍ）

【０３２０】製造例２１ ７−ホルムアミド−３−〔（（Ｓ）−（＋）−２−ハイ
ドロキシメチル−１−ピロリジニル）カルボニルオキシ
メチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルおよび前記の２−セフェム体

【０３２１】

【化１００】

【０３２２】参考例６ と同様にして、上記化合物を得
た。（収率１６％）

【０３２３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．７〜２．１（４Ｈ，ｍ），３．２〜４．０（４．４Ｈ，ｍ）， ４．６５（１Ｈ，ｍ），４．６〜５．３（１．２Ｈ，ｍ）， ４．８６，５．１５（０．８Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）， ５．０１（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．１８（０．６Ｈ，ｓ）， ５．２５（０．６Ｈ，ｍ），５．７２（０．６Ｈ，ｍ）， ５．９４（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，５Ｈｚ）， ６．４５（０．６Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ）， ７．２〜７．５（１０Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）

【０３２４】製造例２２ ７−ホルムアミド−３−（（Ｓ）−（＋）−２−ハイド
ロキシメチル−１−ピロリジニル）カルボニルオキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−
１−オキシド

【０３２５】

【化１０１】

【０３２６】参考例７ と同様にして、上記化合物を得
た。（収率５９％）

【０３２７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．５〜２．１（４Ｈ，ｍ），３．２〜４．０（６Ｈ，ｍ）， ４．５３（１Ｈ，ｍ）， ４．８０，５．３４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）， ５．２５（１Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１５Ｈｚ）， ７．９７（１Ｈ，ｓ），７．２〜７．５（１０Ｈ，ｍ）， ８．２７（１Ｈ，ｓ）

【０３２８】製造例２３ ７−ホルムアミド−３−〔（（Ｓ）−（＋）−２−ハイ
ドロキシメチル−１−ピロリジニル）カルボニルオキシ
メチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル

【０３２９】

【化１０２】

【０３３０】参考例８ と同様にして、上記化合物を得
た。（収率７４％）

【０３３１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．８０〜２．１０（４Ｈ，ｍ），３．２７〜３．５６（６Ｈ，ｍ）， ３．９０（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）， ５．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．９Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｓ），７．２３〜７．４４（１０Ｈ，ｍ）， ８．１８（１Ｈ，ｓ）

【０３３２】製造例２４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセタミド〕−
３−〔（Ｓ）−（＋）−２−ハイドロキシメチルピロリ
ジノ〕カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル

【０３３３】

【化１０３】

【０３３４】参考例９ と同様にして、上記化合物を得
た。

【０３３５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．８０〜２．００（４Ｈ，ｍ），３．２１〜３．６０（６Ｈ，ｍ）， ３．９０（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ５．０８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）， ６．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ）， ６．４５（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ）， ７．２０〜７．４０（４０Ｈ，ｍ）

【０３３６】製造例２５ ７−〔（Ｚ）−２−トリチルオキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−（１−ピロリジニル）カルボニルオキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルと７−
〔２−トリチルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−
ピロリジニル）カルボニルオキシメチル−２−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルの混合物

【０３３７】

【化１０４】

【０３３８】２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸（２０ｇ）、
１−ハイドロキシ−１Ｈ−ベンズトリアゾール（６
ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（９．２ｇ）を
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶かし室温で１時
間１５分攪拌する（Ａ液）。

【０３３９】一方、７−アミノ−３−ハイドロキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（１０．３ｇ）をア
セトニトリル（５００ｍｌ）に懸濁させ、室温で、Ｎ−
メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセタ
ミド（２４．８ｍｌ）を加える。室温で２０分間攪拌す
る（Ｂ液）。

【０３４０】次に、Ａ液をろ過し溶媒を減圧下留去し得
られた残渣をｎ−ヘキサン、イソプロピルエーテルで粉
末状結晶にする。これをテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）に溶かしＢ液に室温で加え１時間１５分攪拌する。

【０３４１】次に反応液をろ過し、母液にジフェニルジ
アゾメタン（１１．６ｇ）、メタノール（８．６ｇ）を
加え室温で２時間攪拌する。反応液を減圧下留去し、得
られた残渣をテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶か
し室温でＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（４．９
ｇ）を加え、同温で２時間攪拌する。

【０３４２】次に反応液にピロリジン（３．４９ｇ）を
加え２時間２０分攪拌する。反応液を減圧下で留去し得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２５
０ｇ、ベンゼン：酢酸エチル＝８：１）で精製すると目
的物（６．９４ｇ）が得られた。（収率２０％）

【０３４３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．８０〜１．９５（４Ｈ，ｍ），３．２５〜３．３０（４Ｈ，ｍ）， ４．６０（６／５Ｈ，ｓ）， ４．８２，５．１０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ）， ５．０５（２／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５ １８（３／５Ｈ，ｓ）， ５．２５（３／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ５．８５（３／５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ）， ６．１５（２／５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ）， ６．２２（３／５Ｈ，ｓ），６．４２（３／５Ｈ，ｓ）， ６．４４（２／５Ｈ，ｓ），７．０１，７．０３（１Ｈ，ｓ）， ７．２５〜７．４０（４０Ｈ，ｍ）

【０３４４】製造例２６ ７−〔（Ｚ）−２−トリチルオキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−（１−ピロリジニル）カルボニルオキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オ
キシド

【０３４５】

【化１０５】

【０３４６】製造例２５で得られた混合物（３．７ｇ）
のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に氷冷下、ｍ−
クロロ安息香酸（８３４ｍｇ）を加え、同温で１．５時
間攪拌する。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２５０ｇ、ベンゼン：
酢酸エチル＝６：１）で精製すると目的物（１．４４
ｇ）が得られた。（収率３８％）

【０３４７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．８３〜１．９０（４Ｈ，ｍ）， ３．００，３．６２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ３．２１〜３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５〜３．３９（２Ｈ，ｍ）， ４．４１〜４．４３（１Ｈ，ｍ）， ４．７２，５．３２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ）， ６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），６．２（１Ｈ，ｓ）， ６．９３（１Ｈ，ｓ），７．３５〜７．４０（４０Ｈ，ｍ）

【０３４８】製造例２７ ７−〔（Ｚ）−２−トリチルオキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−（１−ピロリジニル）カルボニルオキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル

【０３４９】

【化１０６】

【０３５０】製造例２６で得られた化合物（１．４４
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液
に−３０℃で、三塩化リン（０．４３ｍｌ）を加え、同
温で３０分間攪拌する。

【０３５１】反応液を−７８℃に冷やした酢酸エチルに
注ぎ、水を加える。酢酸エチル層を分取し、水、飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を
減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かしこれ
をイソプロピルエーテルに加える。沈殿物をろ取しイソ
プロピルエーテルで洗浄すると目的物（８９５ｍｇ）が
得られた。（収率６３％）

【０３５２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．８４〜１．８７（４Ｈ，ｍ）， ３．２８，３．５０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ３．２０〜３．２４（２Ｈ，ｍ），３．３５〜３．３８（２Ｈ，ｍ）， ４．８２，５．１０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ）， ５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ）， ６．９４（１Ｈ，ｓ），７．３５〜７．４０（４０Ｈ，ｍ）

【０３５３】参考例１０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−カルボン酸ナトリウム塩

【０３５４】

【化１０７】

【０３５５】製造例４で得た２−〔（（Ｚ）−２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノアセトアミド〕−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル１．４ｇ（１．３ミリモル）をトリフルオ
ロ酢酸３ｍｌ、アニソール２ｍｌの混合液に加え、１時
間攪拌した。イソプロピルエーテル１００ｍｌを加え、
生じた沈殿を濾別して集め、次にギ酸１０ｍｌ中に加え
室温で２時間反応した。ギ酸を減圧留去後エチルエーテ
ルを加え生じた沈殿を濾集した。これを逆相カラムクロ
マトグラフィーによって精製をし、目的物２４０ｍｇ
（収率３９％）を得た。

【０３５６】ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ） ２．７（６Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ３．４２，３．６９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１９Ｈｚ）， ４．６７，４．９１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）， ５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ）

【０３５７】実施例１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩

【０３５８】

【化１０８】

【０３５９】製造例４で得た化合物を、参考例１０と同
様に処理して上記化合物を得た。（収率１５％）

【０３６０】ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ） １．０５〜１．１５（２７／１０Ｈ，ｍ）， １．２５〜１．３５（３／１０Ｈ，ｍ）， ２．７２（３／１０Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９０（２７／１０Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ３．０５〜３．１５（２／１０Ｈ，ｍ）， ３．２５〜３．４０（１８／１０Ｈ，ｍ）， ３．４〜３．５（１Ｈ，ｍ），３．７〜３．７８（１Ｈ，ｍ）， ４．７０〜４．７８（１Ｈ，ｍ），４．９０〜５．００（１Ｈ，ｍ）， ５．２４〜５．２７（１Ｈ，ｍ），５．８５〜５．９０（１Ｈ，ｍ）， ７．０２（１Ｈ，ｓ）

【０３６１】参考例１１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム塩

【０３６２】

【化１０９】

【０３６３】参考例５で得た７−〔（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセタミド〕−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（１．４６ｇ）のアニソール（１０ｍｌ）溶液
にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を氷冷下滴下し、同温
度で２時間２０分攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、残
渣をメタノールに溶解し、ジイソプロピルエーテルを加
え結晶を析出させる。析出結晶をろ取しメタノールに溶
解させ、これに酢酸ナトリウム（６００ｍｇ）を溶解さ
せ、さらにジイソ プロピルエーテルを加え結晶析出さ
せる。析出結晶をろ取しジイソプロピルエーテルで洗浄
後風乾させる。得られた結晶を逆相カラムクロマトグラ
フィーで精製し７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（７１ｍｇ，８．
５％）を得た。

【０３６４】ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ） ２．６５〜２．８０（６Ｈ，ｍ）， ３．２６，３．５２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ）， ３．８３（３Ｈ，ｓ）， ４．５２，４．７５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）， ５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ）

【０３６５】実施例２ ７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩

【０３６６】

【化１１０】

【０３６７】製造例９の化合物を参考例７と同様に処理
をして、上記化合物を得た。（収率２７％）

【０３６８】ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ） ２．６８（６Ｈ，ｓ）， ３．２１，３．４６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）， ３．８９（３Ｈ，ｓ）， ４．５０，４．７２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）， ５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）， ５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）

【０３６９】実施例３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−モノフルオロメトキシイミノアセタミド〕−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩

【０３７０】

【化１１１】

【０３７１】製造例６ の化合物を、参考例１１と同様
に処理して上記化合物を得た。（収率１０％）

【０３７２】ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ） ２．６２〜２．７３（６Ｈ，ｍ）， ３．２２，３．４８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）， ４．４９，４．７２（２Ｈ，ＡＢｑ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ）， ５．０２〜５．０４（１Ｈ，ｍ），５．６３〜５．６６（１Ｈ，ｍ）， ５．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ）

【０３７３】実施例４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセタミド〕−３−（１
−アゼチジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム塩

【０３７４】

【化１１２】

【０３７５】製造例１０の化合物を参考例１０と同様に
処理をし上記化合物を得た。（収率２５％）

【０３７６】ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ） ２．００〜２．１０（２Ｈ，ｍ）， ３．２１，３．４７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ）， ３．７５〜３．８７（４Ｈ，ｍ）， ４．５１，４．７０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ）， ５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ）

【０３７７】実施例５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバ
モイルオキシメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム塩

【０３７８】

【化１１３】

【０３７９】製造例１３の化合物を参考例１０と同様に
処理をして上記化合物を得た。（収率８．８％）

【０３８０】ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ） ２．７９〜２．８２（３Ｈ，ｍ），３．２８〜３．３０（３Ｈ，ｍ）， ３．５６〜３．５８（３Ｈ，ｍ），４．５７〜４．７５（２Ｈ，ｍ）， ５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ）

【０３８１】実施例６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−シアノメチル−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩

【０３８２】

【化１１４】

【０３８３】製造例１６の化合物を参考例１０と同様に
して上記化合物を得た。（収率２１％）

【０３８４】ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ） ２．８５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ３．２８，３．５５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ４．１〜４．２５（２Ｈ，ｍ），４．５〜４．９（２Ｈ，ｍ）， ５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ６．７７（１Ｈ，ｓ）

【０３８５】実施例７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（３−ハイドロキシ−１−ピロリジニル）カルボニル
オキシメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウム塩

【０３８６】

【化１１５】

【０３８７】製造例２０の化合物を参考例１０と同様に
して上記化合物を得た。（収率１７％）

【０３８８】ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ） ２．０５（２Ｈ，ｍ），３．２５〜３．８（６Ｈ，ｍ）， ４．４〜４．５（１Ｈ，ｍ），４．６〜４．９５（２Ｈ，ｍ）， ５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ６．９６（１Ｈ，ｓ）

【０３８９】実施例８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセタミド〕−３−
（（ｓ）−（＋）−２−ハイドロキシメチル−Ｈ−ピロ
リジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム塩

【０３９０】

【化１１６】

【０３９１】製造例２４の化合物を参考例１０と同様に
して上記化合物を得た。

【０３９２】ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ） １．７０〜１．８４（４Ｈ，ｍ），３．１９〜３．８２（７Ｈ，ｍ）， ４．６７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ）， ５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ）

【０３９３】実施例９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（１−ピロリジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム塩

【０３９４】

【化１１７】

【０３９５】製造例２７の化合物を参考例１０と同様に
して上記化合物を得た。（収率１７％）

【０３９６】ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ） １．６８〜１．７３（４Ｈ，ｍ），３．１５〜３．２３（４Ｈ，ｍ）， ３．２５，３．５２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ４．５２，４．７５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ）， ５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）， ６．８１（１Ｈ，ｓ）

【０３９７】実施例１０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル

【０３９８】

【化１１８】

【０３９９】実施例１の化合物とヨードメチルピバレー
トを反応させ上記化合物を得た。（収率３４％）

【０４００】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（９Ｈ，ｓ）， ２．８９（６／３Ｈ，ｓ），２．９０（３／３Ｈ，ｓ）， ３．２５〜３．３５（２Ｈ，ｍ）， ３．４７，３．４８（合わせて１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ５．１〜５．２（１Ｈ，ｍ）， ５．８２，５．９７（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ５．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ）

【０４０１】実施例１１ ７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメ
チル

【０４０２】

【化１１９】

【０４０３】実施例２の化合物とヨードメチルピバレー
トを反応させ上記化合物を得た。（収率７０％）

【０４０４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．１３（９Ｈ，ｓ），２．９２（６Ｈ，ｓ）， ３．５０，３．５９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ）， ４．１２（３Ｈ，ｓ）， ４．８４，５．１９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）， ５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ５．８５〜５．９４（２Ｈ，ｍ），６．１２〜６．１６（１Ｈ，ｍ）， ６．４２（１Ｈ，ｓ）

【０４０５】実施例１２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−モノフルオロメトキシアセタミド〕−３−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル

【０４０６】

【化１２０】

【０４０７】実施例３の化合物とヨードメチルピバレー
トを反応させ上記化合物を得た。（収率７０％）

【０４０８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．１４（９Ｈ，ｓ），２．９１（６Ｈ，ｓ）， ３．５０，３．６０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ）， ４．８５，５．１６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）， ５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ５．６５〜６．００（３Ｈ，ｍ）， ５．８６，５．９３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ６．９８（１Ｈ，ｓ）

【０４０９】実施例１３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセタミド〕−３−（１
−アゼチジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル

【０４１０】

【化１２１】

【０４１１】実施例４の化合物とヨードメチルピバレー
トを反応させ上記化合物を得た。（収率５４％）

【０４１２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．２４〜２．３０（２Ｈ，ｍ）， ３．４７，３．６０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ）， ３．９５〜４．１０（４Ｈ，ｍ）， ４．８７，５．１２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）， ５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ５．９１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ５．９０ 〜５．９３（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ）

【０４１３】実施例１４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセタミド〕−３−（１
−アゼチジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 １−（イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル

【０４１４】

【化１２２】

【０４１５】実施例４の化合物と１−ヨードエチルイソ
プロピルカーボネートを反応させ上記化合物を得た。
（収率２７％）

【０４１６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．３０〜１．３５（６Ｈ，ｍ），２．２２〜２．３１（２Ｈ，ｍ）， ３．４５〜３．６５（２Ｈ，ｍ），４．００〜４．０６（４Ｈ，ｍ）， ４．８９〜５．２０（４Ｈ，ｍ），５．９０〜５．９３（１Ｈ，ｍ）， ６．９２（１／２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ７．０３（１／２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ）

【０４１７】実施例１５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２−ハイドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ピバ
ロイルオキシメチル

【０４１８】

【化１２３】

【０４１９】実施例５の化合物とヨードメチルピバレー
トとを反応させ上記化合物を得た。（収率５７％）

【０４２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．２１〜１．２５（９Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．４１〜 ３．４５（２Ｈ，ｍ），３．４６〜３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７１〜 ３．７７（２Ｈ，ｍ），４．８２〜４．９５（２Ｈ，ｍ），５．０５〜 ５．０８（１Ｈ，ｍ），５．８６，５．９５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ５．８８〜５．９１（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ）

【０４２１】実施例１６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２−ハイドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 １−
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル

【０４２２】

【化１２４】

【０４２３】実施例５の化合物と１−ヨードエチルシク
ロヘキシカーボネートを反応させ上記化合物を得た。
（収率２８％）

【０４２４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．４〜１．６（６Ｈ，ｍ），１．６２〜１．７２（３Ｈ，ｍ）， １．８３〜 １．９２（４Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ）， ３．３８〜３．４１（２Ｈ，ｍ）， ３．４２〜３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７０〜３．７５（２Ｈ，ｍ）， ４．５７〜４．６１（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ５．０５〜５．１４（２Ｈ，ｍ），５．８２〜５．８６（１Ｈ，ｍ）， ６．８５，６．９６（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ）

【０４２５】実施例１７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−シアノメチル−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメ
チル

【０４２６】

【化１２５】

【０４２７】実施例６の化合物とヨードメチルピバレー
トとを反応させ上記化合物を得た。（収率７０％）

【０４２８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．１〜１．２５（９Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ）， ３．４〜３．６５（２Ｈ，ｍ），４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）， ４．８〜５．２５（３Ｈ，ｍ），５．８〜６．０（３Ｈ，ｍ）， ６．９０（ １Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３０（２Ｈ，ｓ）

【０４２９】実施例１８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｓ）−（＋）−２−ハイドロキシメチル−１−ピロ
リジニル〕カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル

【０４３０】

【化１２６】

【０４３１】実施例１０の化合物とヨードメチルピバレ
ートを反応させ上記化合物を得た。

【０４３２】ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，δ） １．８３〜２．００（４Ｈ，ｍ），３．３０〜３．８７（７Ｈ，ｍ）， ５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）， ５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ５．９１〜５．９４（２Ｈ ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ）

【０４３３】実施例１９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（１−ピロリジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル

【０４３４】

【化１２７】

【０４３５】実施例９ の化合物とヨードメチルピバレ
ートを反応させ上記化合物を得た。（収率２８％）

【０４３６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．１６〜１．２１（９Ｈ，ｍ），１．８０〜１．８５（４Ｈ，ｍ）， ３．３０〜３．３９（４Ｈ，ｍ），３．５０〜３．６０（２Ｈ，ｍ）， ４．８０〜４．９０，５．０５，５．１３（２Ｈ，ｍ）， ５．０２〜５．０４（１Ｈ，ｍ），５．７５〜５．８０（２Ｈ，ｍ）， ５．８５〜５．９１（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ）

【０４３７】実施例２０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（１−アゼチジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 １−（シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチル

【０４３８】

【化１２８】

【０４３９】実施例４の化合物と１−ヨードエチルシク
ロヘキシルカーボネートを反応させて上記化合物を得
た。（収率２７％）

【０４４０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．７５〜１．８０（１０Ｈ，ｍ），２．２５〜２．３２（２Ｈ，ｍ）， ３．４５〜３．６５（２Ｈ，ｍ），４．００〜４．０６（４Ｈ，ｍ）， ４．９１，４．９８（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）， ５．０３〜５．０７（１Ｈ，ｍ），５．１０〜５．１３（１Ｈ，ｍ）， ５．０９，５．１８（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）， ５．９０〜５．９３（１Ｈ，ｍ）， ６．９３（１／２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ７．０３（１／２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ７．０８（１Ｈ，ｓ）

【０４４１】実施例２１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（１−アゼチジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 １−アセトキシエチル

【０４４２】

【化１２９】

【０４４３】実施例４の化合物と１−ブロモエチルアセ
テートを反応させ上記化合物を得た。

【０４４４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．５４〜１．５６（３Ｈ，ｍ），２．１０〜２．２１（３Ｈ，ｍ）， ２．２０〜２．３５（２Ｈ，ｍ），３．４５〜３．６５（２Ｈ，ｍ）， ３．９５〜４．０８（４Ｈ，ｍ），４．８５〜４．９５（１Ｈ，ｍ）， ５．０５〜５．１（２Ｈ，ｍ），５．８７〜５．９５（１Ｈ，ｍ）， ６．９７ 〜７．１７（２Ｈ，ｍ）

【０４４５】製造例２８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル

【０４４６】

【化１３０】

【０４４７】７−ホルムアミド−３−モノメチルカルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル（３．５４ｇ）にテトラヒドロフラン（４
０ｍｌ）、メタノール（４０ｍｌ）を加える。次いで、
室温で濃塩酸（３．６ｍｌ）を加え、同温で３時間攪拌
する。反応液を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチ
ルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣
に、別途に２−トリチルオキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（４．９ｇ）、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５２ｇ）、１−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズトリアゾール（１．０ｇ）を
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に加え３０分間攪拌し
た溶液を室温にて加える。同温で一晩攪拌した後、反応
液を濾過し、濾液を酢酸エチル水で希釈する。さらに１
Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、溶媒を留去する。得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ベンゼン：酢酸エチ
ル＝６：１）で精製すると表記化合物（５．３９ｇ、収
率６６％）を得た。

【０４４８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ２．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ３．２５，３．５２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、 ４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ４．７７，５．０７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、 ５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ）、 ６．９７（１Ｈ，ｓ），７．２１〜７．３９（４０Ｈ，ｍ）

【０４４９】製造例２９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル

【０４５０】

【化１３１】

【０４５１】製造例２７と同様にして上記化合物を得
た。（収率５３％）

【０４５２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ３．３２〜３．３８（５Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ３．２５，３．４９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ４．７８，５．０５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ）， ５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ６．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ）， ６．９４（１Ｈ，ｓ），７．３〜７．４（４０Ｈ，ｍ）

【０４５３】製造例３０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシアセトアミド〕−３−
Ｎ−（２−モノフルオロエチル）カルバモイルオキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル

【０４５４】

【化１３２】

【０４５５】製造例２８と同様にして上記化合物を得
た。

【０４５６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ３．１〜３．４（４Ｈ，ｍ），４．２〜４．４（２Ｈ，ｍ）， ４．８５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）， ４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．９Ｈｚ）， ６．４４（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ）， ７．１〜７．５（４０Ｈ，ｍ）

【０４５７】製造例３１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシアセトアミド〕−３−
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル

【０４５８】製造例２８と同様にして上記化合物を得
た。

【０４５９】

【化１３３】

【０４６０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ３．２１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１９Ｈｚ）， ３．５２〜３．５８（２Ｈ，ｍ）， ４．８８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）， ４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．８Ｈｚ）， ６．４５（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ）， ７．１３〜７．４７（４０Ｈ，ｍ）

【０４６１】実施例２２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−カ
ルボン酸ナトリウム塩

【０４６２】

【化１３４】

【０４６３】製造例２８で得られた化合物（５．３５
ｇ）のアニソール（２５ｍｌ）溶液に氷冷下トリフルオ
ロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、次いで同温で１時間攪拌す
る。反応液にイソプロピルエーテルを加え沈澱物を濾取
する。得られた粉末状固体にギ酸（３５ｍｌ）を加え、
室温で１時間攪拌する。反応液を減圧下留去し、残渣を
メタノールで希釈する。この溶液に酢酸ナトリウム
（１．０ｇ）を加えメタノールを留去する。得られた残
渣を酢酸エチルで希釈しイソプロピルエーテルで粉末状
にする。これを液体クロマトグラフィーで精製すると表
記化合物（３２６ｍｇ、収率１４％）が得られた。

【０４６４】ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ） ２．５４（３Ｈ，ｓ）， ３．２１，３．５１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ４．６０，４．７０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ）

【０４６５】実施例２３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２−メトキシエチル）カルバモイルオキシメチル−
３−セフェム−カルボン酸ナトリウム塩

【０４６６】

【化１３５】

【０４６７】製造例２９の化合物を用い、実施例２２と
同様にして上記化合物を得た。（収率４６％）

【０４６８】ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ） ３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．２０（３Ｈ，ｓ）， ３．２６，３．５３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ４．５５，４．７６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ）， ５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ６．８５（１Ｈ，ｓ）

【０４６９】実施例２４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２−モノフルオロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩

【０４７０】

【化１３６】

【０４７１】製造例３０の化合物を使って実施例２２と
同様に処理し上記化合物を得た。

【０４７２】ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ） ３．２〜３．５（４Ｈ，ｍ），４．２〜４．４（２Ｈ，ｍ）， ４．６５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ）， ５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ）

【０４７３】実施例２５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
塩

【０４７４】

【化１３７】

【０４７５】製造例３１の化合物を用い実施例２２と同
様にして上記化合物を得た。

【０４７６】ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ） ３．３９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ３．６６〜３．７３（２Ｈ，ｍ）， ４．７１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ）， ５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ）

【０４７７】実施例２６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル

【０４７８】

【化１３８】

【０４７９】実施例２２で得られた化合物（１０６ｍ
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）溶液に
氷冷下ヨードメチルピバレート（５１ｍｇ）を加え、次
いで同温で１時間攪拌する。反応液に酢酸エチル、水を
加え酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られ
た残渣を酢酸エチルに溶かしイソプロピルエーテルを加
え沈澱物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄すると
表記化合物（４４ｍｇ、収率３５％）が得られた。

【０４８０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．１３〜１．１５（９Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ）， ３．４２〜３．５９（２Ｈ，ｍ），４．７２〜４．７６（１Ｈ，ｍ）， ４．９５〜５．０５（２Ｈ，ｍ），５．７８〜５．８１（１Ｈ，ｍ）， ５．８１〜５．８９（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ）

【０４８１】実施例２７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 １−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチル

【０４８２】

【化１３９】

【０４８３】実施例２６と同様にして上記化合物を得
た。（収率５５％）

【０４８４】ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，δ） １．２５〜１．３５（９Ｈ，ｍ），１．５１〜１．５７（３Ｈ，ｍ）， ２．７０（３Ｈ，ｓ），３．４８〜３．７０（２Ｈ，ｍ）， ４．７５〜４．９０（１Ｈ，ｍ）， ５．０２〜５．０９（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）， ５．１６〜５．２１（１Ｈ，ｍ），５．９０〜５．９５（１Ｈ，ｍ）， ６．７５（１Ｈ，ｓ），６．８４〜６．９５（１Ｈ，ｍ）

【０４８５】実施例２８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２−メトキシエチル）カルバモイルオキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチ
ル

【０４８６】

【化１４０】

【０４８７】実施例２３で得られた化合物を用い実施例
３０と同様にして上記化合物を得た。

【０４８８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １．２６〜１．２８（９Ｈ，ｍ），３．３６〜３．４０（５Ｈ，ｍ）， ３．４７〜３．５０（３Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ４．８４，５．１０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、 ５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）， ５．８６〜５．９６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ５．９１〜５．９４（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ）

【０４８９】実施例２９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２−モノフルオロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシ
メチル

【０４９０】

【化１４１】

【０４９１】実施例２４で得られた化合物を用い実施例
２６と同様にして上記化合物を得た。

【０４９２】ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，δ） １．２２（９Ｈ，ｓ），３．３〜３．４（２Ｈ，ｍ）， ３．６３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ４．３５〜４．５０（２Ｈ，ｍ）， ４．９６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ）， ５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ５．８３〜５．９４（３Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ）

【０４９３】実施例３０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ピバロイ
ルオキシメチル

【０４９４】

【化１４２】

【０４９５】実施例２５で得た化合物を用い実施例２６
と同様にして上記化合物を得た。

【０４９６】ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，δ） １．２１（９Ｈ，ｓ）、３．６１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ３．７４〜３．８１（２Ｈ，ｍ）， ５．００（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）， ５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．８３〜５．９４（３Ｈ，ｍ）， ６．７６（１Ｈ，ｓ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願平3−169512 (32)優先日 平成３年４月12日(1991．4．12) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 鎌田 厚 茨城県つくば市春日４−19−13 (72)発明者 鶴岡 明彦 茨城県つくば市天久保２−23−５ (72)発明者 町田 善正 茨城県つくば市下広岡500−81 (56)参考文献 特開 昭55−59195（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−64293（ＪＰ，Ａ) 米国特許4302578（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 （式中、Ａは−ＣＨ＝または−Ｎ＝、 Ｒ^１は水酸基、低級アルコキシ基、フッ素置換低級アル
   コキシ基または保護基で保護された水酸基を示す。Ｒ^２
   及びＲ^３は同一または相異なって低級アルキル基、水酸
   基置換低級アルキル基、カルバモイル置換低級アルキル
   基、またはシアノ置換低級アルキル基を示すか、Ｒ^２は
   水素原子であってＲ^３は低級アルコキシ基又はハロゲン
   原子で置換されてもよい低級アルキル基を示すか、ある
   いは式： 【化２】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜５
   員複素環式を示し、それらは低級アルキル基、水酸基ま
   たは水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよ
   い。Ｒ^４はカルボキシル基、または保護基で保護された
   カルボキシル基を示す。）で表わされる７−アシル−３
   −置換カルバモイルオキシセフェム化合物またはその医
   薬として許容される塩。但し、Ａが−ＣＨ＝で、Ｒ^１が
   水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基で、Ｒ^２及びＲ
   ^３が共にメチル基で、Ｒ^４がカルボキシル基、または低
   級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ
   カルボニルオキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アル
   キル基、複素環基、置換基を有していてもよいベンゾイ
   ルオキシ低級アルキル基（置換ジオキシレン）低級アル
   キル基、シクロアルカノイル置換低級アルカノイル低級
   アルキル基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低
   級アルキル基から選ばれる基で保護されたカルボキシル
   基は除く。
2. 【請求項２】 Ａが−ＣＨ＝で表わされる請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１が水酸基である請求項１記載の化合
   物。
4. 【請求項４】 式 【化３】 が 【化４】 −ＮＨＣＨ_３または−Ｎ（ＣＨ_３）_２である請求項１記
   載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^４がカルボキシル基、又は１−（イソ
   プロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（エ
   トキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキ
   シルオキシカルボニルオキシ）エチル基、ピバロイルオ
   キシメチル基またはイソプロピルオキシカルボニルオキ
   シメチル基かられらばれる基で保護されたカルボキシル
   基である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 一般式（２）： 【化５】 （式中、Ｒ^２及びＲ^３は同一または相異なって低級アル
   キル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置換
   低級アルキル基、またはシアノ置換低級アルキル基を示
   すか、Ｒ^２は水素原子であってＲ^３は低級アルコキシ基
   又はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を
   示すか、あるいは式： 【化６】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜５
   員複素環式を示し、それらは低級アルキル基、水酸基ま
   たは水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよ
   い。Ｒ^４はカルボキシル基、または保護基で保護された
   カルボキシル基を示す。）で表わされる化合物あるいは
   それらの塩と、一般式（３） 【化７】 （式中、Ａは−ＣＨ＝または−Ｎ＝を示し、Ｒ^１は水酸
   基、低級アルコキシ基、フッ素置換低級アルコキシ基ま
   たは保護基で保護された水酸基、Ｒ^６はアミノ基または
   保護されたアミノ基を示す。）で表わされる化合物また
   はその反応性酸誘導体またはそれらの塩を反応させ、必
   要により、アミノ基、カルボキシル基または水酸基の保
   護基を脱離し、あるいはカルボキシル基を保護基で保護
   することを特徴とする、一般式（１） 【化８】 （式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前期と同じ意
   味を示す）で表わされる化合物またはその医薬として許
   容される塩の製造方法。但し、Ａが−ＣＨ＝で、Ｒ^１が
   水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基で、Ｒ^２および
   Ｒ^３が共にメチル基で、Ｒ^４がカルボキシル基、または
   １−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル
   基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−
   （シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、
   ピバロイルオキシメチル基、イソプロピルオキシカルボ
   ニルオキシメチル基および（５−メチル−２−オキソ−
   １，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基から選ばれ
   る基で保護されたカルボキシル基は除く。
7. 【請求項７】 一般式（４） 【化９】 （Ｒ^２及びＲ^３は同一または異なって低級アルキル基、
   水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置換低級アル
   キル基、またはシアノ置換低級アルキル基を示すか、Ｒ
   ^２は水素原子であってＲ^３は低級アルコキシ基又はハロ
   ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を示すか、
   あるいは式： 【化１０】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜５
   員複素環式を示し、それらは低級アルキル基、水酸基、
   または水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよ
   い。Ｒ^４はカルボキシル基、または保護基で保護された
   カルボキシル基、そしてＸはハロゲン原子を示す。）で
   表わされる化合物またはその塩を、チオ尿素と反応さ
   せ、必要によりカルボキシル基の保護基を離脱し、ある
   いはカルボキシル基を保護基で保護することを特徴とす
   る、一般式（５）： 【化１１】 （式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前期と同じ意味を示す）
   で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩
   の製造方法。但し、Ｒ^２およびＲ^３が共にメチル基であ
   る場合を除く。
8. 【請求項８】 一般式（６）： 【化１２】 （式中、Ｒ^２ _ａおよびＲ^３ _ｂは同一または相異なって低
   級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバモイ
   ル置換低級アルキル基、またはシアノ置換低級アルキル
   基を示すか、あるいは式： 【化１３】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜５
   員複素環式を示し、それらは低級アルキル基、水酸基ま
   たは水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよ
   い。Ｒ^４はカルボキシル基または保護基で保護されたカ
   ルボキシル基、Ｒ^５はアミノ基または保護されたアミノ
   基を示す。）で表わされる化合物またその塩。但し、Ｒ
   ^２ _ａおよびＲ^３ _ａが共にメチル基である場合を除く。
9. 【請求項９】 一般式（４）： 【化１４】 （式中、Ｒ^２およびＲ^３は同一または相異なって低級ア
   ルキル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置
   換低級アルキル基、またはシアノ置換低級アルキル基を
   示すか、Ｒ^２は水素原子でＲ^３は低級アルコキシ基又は
   ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を示す
   か、あるいは式： 【化１５】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜５
   員複素環式を示し、それらは低級アルキル基、水酸基ま
   たは水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよ
   い。Ｒ^４はカルボキシル基、または保護基で保護された
   カルボキシル基、そしてＸはハロゲン原子を示す。）で
   表わされる化合物またはその塩。但し、Ｒ^２およびＲ^３
   が共にメチル基である場合を除く。
10. 【請求項１０】 一般式（７）： 【化１６】 （式中、Ｒ^４はカルボキシル基または保護基で保護され
    たカルボキシル基を、Ｒ^５はアミノ基または保護された
    アミノ基を示す。）で表わされる化合物と式： 【化１７】 （式中、Ｒ^２およびＲ^３は同一または相異なって低級ア
    ルキル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置
    換低級アルキル基、またはシアノ置換低級アルキル基を
    示すか、Ｒ^２は水素原子であってＲ^３は低級アルコキシ
    基またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
    基を示すか、あるいは式： 【化１８】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜５
    員複素環式を示し、それらは低級アルキル基、水酸基ま
    たは水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよ
    い）で表われる化合物またはその塩を反応させることを
    特徴とする、一般式（８）： 【化１９】 （式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同じ意味
    を示す。）で表わされる化合物またはその塩の製造方
    法。但し、Ｒ^２およびＲ^３が共にメチル基である場合を
    除く。
11. 【請求項１１】 一般式（９）： 【化２０】 （式中、Ｒ^５はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｙ
    は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子またはニト
    ロ基を示す。）で表わされる化合物またはその塩と式： 【化２１】 （式中、Ｒ^２及びＲ^３は同一または相異なって低級アル
    キル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置換
    低級アルキル基、またはシアノ置換低級アルキル基を示
    すか、Ｒ^２は水素原子であってＲ^３は低級アルコキシ基
    またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基
    を示すか、あるいは式： 【化２２】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜５
    員複素環式を示し、それらは低級アルキル基、水酸基ま
    たは水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよ
    い。）で表わされる化合物またはその塩を反応させるこ
    とを特徴とする、一般式（１０）： 【化２３】 （式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記と同じ意味を示
    す。）で表わされる化合物またはその塩の製造方法。但
    し、Ｒ^２およびＲ^３が共にメチル基である場合を除く。
12. 【請求項１２】 次に列記する化合物から選択された請
    求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 （１）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
    −イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
    （１−アゼチジニル）カルバモイルオキシメチル−３−
    セフェム−４−カルボン酸 １−（イソプロピルオキシ
    カルボニルオキシ）エチル （２）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
    −イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
    （１−アゼチジニル）カルバモイルオキシメチル−３−
    セフェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル （３）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
    −イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
    Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
    ４一カルボン酸 １−（イソプロピルオキシカルボニル
    オキシ）エチル （４）７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
    −イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
    Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
    ４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
13. 【請求項１３】 一般式（１）： 【化２４】 （式中、Ａは−ＣＨ＝または−Ｎ＝、Ｒ^１は水酸基、低
    級アルコキシ基、フッ素置換低級アルコキシ基または保
    護基で保護された水酸基を示す。Ｒ^２およびＲ^３は同一
    または相異なって低級アルキル基、水酸基置換低級アル
    キル基、カルバモイル置換低級アルキル基、またはシア
    ノ置換低級アルキル基を示すか、Ｒ^２は水素原子であっ
    てＲ^３は低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換さ
    れてもよい低級アルキル基を示すか、あるいは式： 【化２５】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜５
    員複素環式を示し、それらは低級アルキル基、水酸基ま
    たは水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよ
    い。Ｒ^４はカルボキシル基または保護基で保護されたカ
    ルボキシル基を示す。）で表わされる７−アシル−３−
    置換カルバモイルオキシセフェム化合物またはその医薬
    として許容される塩〔ただし、Ａが−ＣＨ＝で、Ｒ^１が
    水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基で、Ｒ^２及びＲ
    ^３が共にメチル基で、Ｒ^４がカルボキシル基、または低
    級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ
    カルボニルオキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アル
    キル基、複素環基、置換基を有していてもよいベンゾイ
    ルオキシ低級アルキル基（置換ジオキシレン）低級アル
    キル基、シクロアルカノイル置換低級アルカノイル低級
    アルキル基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低
    級アルキル基から選ばれる基で保護されたカルボキシル
    基は除く〕を有効成分として成る抗菌剤。