PT94677A

PT94677A - Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT94677A
Application number: PT94677A
Authority: PT
Inventors: Friedhelm Adam; Walter Durckheimer; Karl-Heinz Scheunemann; Dieter Isert; Gerhard Seibert
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1989-07-15
Filing date: 1990-07-12
Publication date: 1991-04-18
Also published as: CN1048856A; HU904208D0; HUT58746A; ZA905504B; NO903136L; IE902568A1; CA2021127A1; AU627601B2; JPH0352891A; FI903538A0; NO903136D0; EP0409055A1; NZ234489A; US5091382A; AU5903790A; IL95084A0; DE3923541A1; KR910002871A

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã,(inventores: Dr. Friedhelm Adam, Dr. Walter Durck-heimer, Dr. Karl-Heinz Scheunemann, Dr. Dieter Isert e Prof. Dr. Gerhard Seibert, residentes na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE CEFALOSPORINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM.

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados de cefalosporina e ao processo para a sua preparação, especialmente derivados de cefeme que estão substituídos na posição 3'do anel cefeme por um anel 5-tio-l,3-tiazol, não descrito ainda até ao presente em ligação com cefalosporinas, e que possuem uma acção antimicrobiana muito boa contra bactérias Gram-positivas e bactérias Gram-negativas, e que por consequência são bastante apropriadas como medicamentos para o tratamento de infecções microbianas. A invenção refere-se ainda a um processo para sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua preparação, e à sua utilização para o combate de infecções bacterianas.

0 objecto da invenção são pois derivados de cefalosporina de fórmula geral I

e dos seus e sais e sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis» na qual R1 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído, alcinilo com 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, ci-cloalcenilo com 4 a 7 átomos de carbono, o grupo R3 (CH2)n(C) mR5 na qual m ou n têm cada um os valores 0 ou 1, R3 e R^ podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, arilo, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo me-tileno ou um grupo cicloalquilideno com 3 a 7 átomos de carbono; R5 representa um grupo -CO2R6» em que R6 representa hidrogénio alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um equivalente de um metal alcalino, de um metal alcalinoterroso, de amónio ou de uma base aminada orgânicas; R2 representa um radical 5-tio-l,3-tiazol de fórmula (II)

N (II) R7 \

J na qual R7 tem o significado de hidrogénio, carboxi, alcoxicar-bonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo 2

no qual o grupo amino pode eventualmente estar também substituído uma ou 2 vezes por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono# ou também dois dos grupos alquilo ligados ao átomo de azoto podem estar fechados formando um anel dimetileno a pentamenti-leno, e R3 representa hidrogénio, um catião fisiologicamente aceitável ou um grupo éster facilmente dissociável, e nos quais o grupo R^O está na posição syn. A presente invenção está de preferência dirigida aos compostos nos quais R*, R^ e R3 possuem os seguintes significados: r! representa hidrogénio alquilo com 1 a 4 átomos de carbono como por exemplo me-tilo# etilo# propilo# isopropilo# butilo# especialmente metilo e etilo, de preferência metilo# alquilo com la 4 átomos de carbono que está substituído uma ou mais vezes mas especialmente 1 até 3 vezes por ha-logéneos, como por exemplo cloro ou fluor, especialmente fluor, por alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência com 1 a 4 átomos de carbono, como por exemplo metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, especialmente metiltio e etil tio, por alquiloxi com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência com 1 a 4 átomos de carbono, como por exemplo metoxi, eto-xi, propoxi, isopropoxi e butoxi especialmente metoxi e etoxi, por arilo, especialmente fenilo, ou por heteroarilo como por exemplo piridilo, furilo, por alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, de preferência com 2 a 4 átomos de carbono como por exemplo vinilo ou alilo, especialmente ali-lo, o qual também pode estar substituído uma ou mais vezas mas especialmente 1 vez por halogéneo como por exemplo cloro e bromo, especialmente por cloro, representa alcinilo com 2 a 3 átomos de carbono como por exemplo etinilo ou propargilo, especialmente propargilo, 3

representa cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, de preferência com 3 a 5 átomos de carbono, como por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo e ciclopentilo, especialmente ciclobutilo e ciclopentilo, representa cicloalcenilo com 4 a 7 átomos de carbono, de preferência com 5 ou 6 átomos de carbono, como por exemplo ciclopentenilo e ciclohexenilo, especialmente ciclopente-nilo, ou representa o grupo r3 -(CH2)n(C)mR5 R4 na qual m e n têm cada um os valores 0 ou 1 e em que de preferência ou m ou n representam 0, R3 e R^, que podem ser iguais ou diferentes, possuem o significado de hidrogénio, arilo, especialmente fenilo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono como por exemplo me-tilo, etilo, propilo, butilo, especialmente metilo, ou em que r3 e r4 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo metileno ou um grupo cicloalquili-deno com 3 a 7 átomos de carbono, de preferência com 3 a 5 átomos de carbono, como por exemplo ciclopropilideno, ciclobutilideno e ciclopentilideno, especialmente ciclopropilideno, r5 representa um grupo -C00R®, em que R*> representa hidrogé nio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono como por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e t-butilo, especialmente t-butilo, ou pode representar um equivalente de um metal alcalino, de preferência sódio e potássio, de um metal alcalinoterroso como por exemplo cálcio e magnésio, especialmente cálcio, de amónio ou de 4 Μ

uma base aminada orgânica, como por exemplo diisopropilamina, diciclohexilamina e trietilamina, especialmente trietilamina.

Os significados muito particularmente preferidos para R1 são hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metilo, e carboximetilo. R7 tem de preferência o significado de hidrogénio, carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alco-xi, como por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, pro-poxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, s-bu-toxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, especialmente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, carbamoilo, carbamoilo que está substituído uma ou 2 vezes no átomo de azoto por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, como por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo ou butilo, de preferência metilo, ou no qual dois dos grupos alquilo ligados ao azoto também podem estar fechados formando um anel dimetileno a pentametileno, de preferência um anel tetra-metileno ou pentametileno, especialmente um anel tetrameti-leno.

Sao significados muito particularmente pre feridos para R7 hidrogénio, carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, especialmente metoxicarbonilo, carbamoilo e pirrolidinocarbonilo. r3 representa de preferência hidrogénio, um catião fisiolo-gicamente aceitável ou um dos grupos éster facilmente dissociáveis que são descritos adiante mais exactamente. Um grupo particularmente preferido é o grupo dos ésteres al-canoiloxi-alquílicos inferiores, como por exemplo o éster de 2,2-dimetilpropioniloximetilo. Como catiões fisiologi-camente aceitáveis interessam catiões alcalinos, de preferência sódio ou potássio; catiões alcalinoterrosos, de pre

ϊ

ferência magnésio e cálcio; amónio e bases aminadas orgânicas, como por exemplo diisopropilamina, diciclohexila-mina e trietilamina, especialmente trietilamina.

Também constitui um objecto da invenção um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral I e dos sais fisiologicamente aceitáveis e sais de adição de ácido dos mesmos, o qual se caracteriza por

a) se fazer reagir um composto de fórmula geral III

N C — CONHI , N-OR1 R8 T Ί COOR8 ch2-r9 (III) ou os seus sais em que Rl e R8 têm os significados acima indicados, R8 representa um grupo amino ou um grupo amino bloqueado e R9 representa um grupo dissociável substituído por 5-tio-l,3--tiazol ou por 5-tio-l,3-tiazol substituído na posição 4 que correspondem ao radical R^ na fórmula (i), com um 5-mercapto--1,3-tiazol referido ou com um seu derivado substituído na posição 4, por se dissociar um grupo de bloqueio eventualmente existente e, caso necessário, por se transformar o produto obtido num sal fisiologicamente aceitável ou num sal de adição de ácido, ou b) se fazer reagir um composto de 7-amino-cefem e de fórmula geral (IV)

ch2- 6 (IV) ou os seus sais e sais de adição de ácido em que R^ e R3 têm o significado acima indicado e em que o grupo amino pode estar presente também na forma de um derivado reactivo, com um ácido tiazol-4-il-2-syn-oxima-acético de fórmula geral (V).

N

C —COOH N-ORlO (V) r8 na qual R3 tem o significado anteriormente indicado e R^® tem o significado de RÍ, em que no caso de R* na fórmula (I) representar hidrogénio, R10 representa um grupo de bloqueio, ou com um derivado activado deste composto, por eventualmente se dissociar um grupo de bloqueio existente e, caso necessário, por se tranformar o produto assim obtido num sal fisiologicamente aceitável ou num sal de adição de ácido.

Se R3 representar um grupo éster facilmente dissociável R3 pode então ter o significado de radicais comuns na química das penicilinas e cefalosporinas, como por exem{-plo ésteres alquílicos inferiores tais como por exemplo ésteres metílico etilo, propílico, isopropílico, butílico, isobutí-lico, t-butílico, pentílico, t-pentílico, hexílico, ésteres al-cenílicos inferiores, como por exemplo ésteres vinílico, alíli-co; ésteres alcinílicos inferiores como por exemplo éster pro-pargílico? ésteres alcoxialquílicos inferiores, como por exemplo ésteres metoximetílico, etoximetílico, isopropoximetílico, 1-metoxietílico, 1-etoxi-etílico? ésteres alquiltioalquílicos inferiores como por exemplo ésteres metiltiometílico, etiltio-metílico, etiltioetílico, isopropiltiometílico; ésteres alquílicos inferiores substaituidos por amino e carboxi, como por exemplo éster 2-amino-2-carboxi-etílico, éster 3-amino-2-carbo-xipropílico; ésteres alquílicos inferiores substituídos por ami no bloqueado e por carboxi bloqueado, como também ésteres alquí licos inferiores substituídos por alcoxicarbonilamino inferior e por mono-, di- ou tri-fenil-alcoxicarbonilo, como por exemplo 7

ésteres 2-t-butoxicarbonilamino-2-benzidriloxicarboniletílico, 3-t-butoxicarbonilamino-3-benzidriloxi-carbonilpropílico; ésteres mono# di ou trihalogeno-alquílicos inferiores, como por exe|m pio os ésteres 2-iodoetílico e 2,2,2-tricloroetílico; ésteres alcanoiloxi-alquílico inferiores como por exemplo ésteres aceto ximetílico, propioniloximetílico# butiriloximetílico, isobutiri loximetílico# valeriloximetílico, pivaloiloximetílico, hexanoi-loximetílico, 2-acetoximetílico, 2-propioniloxietílico, butiri-loxietílico, isobutiriloxietílico, valeriloxietílico, pivaloi-loxietílico, hexanoiloxietílico; ésteres alcoxicarboniloxialquí lico inferiores# como por exemplo ésteres metoxicarboniloxietí-lico, etoxicarboniloxietílico propoxicarboniloxietílico, isopro poxicarboniloxietílico; ésteres cicloalcoxicarboniloxietílicos, como por exemplo ésteres ciclopentiloxicarboniloxietílico, ci-clohexiloxicarboniloxietílico; ésteres alquilsulfonílicos inferiores como porexemplo éster mesilmetílico, éster 2-mesiletílico; ésteres mono, di ou trifenilalquílicos inferiores que podeit transportar 1 ou mais substituintes, como por exemplo ésteres benzilico, 4-nitrobenzílico, fenétílico, benzidrílico, tritílico, bis-(metoxifenil)-metilico, 3,4-dimetoxibenzílico, 4-hidro-xi-3,5-di-t-butilbenzílico; ésteres de arilo que podem transpor tar 1 ou mais substituintes, como por exemplo ésteres de fenilo tolilo, t-butilfenilo, xililo, mesitilo, cumenilo, salicilo; ésteres heterocíclicos como por exemplo éster de ftalidilo. A. expressão "inferior" que aparece na defi nição de r3 significa radicais saturados com 1 a 6 átomos de carbono,de preferência com 1 a 4 átomos de carbono, radicais insaturados com 2 a 6 átomos de carbono e de preferência com 2 a 4 átomos de carbono.

Se a preparaçao dos compostos de fórmula geral (i) fôr realizada por permuta nucleófila de R9 nos compos tos de fórmula geral (III) por 5-mercapto-l,3-tiazol, ou um dos seu derivados indicados, interessam então como radicais R9 em particular radicais aciloxi de ácidos carboxílicos alifáticos inferiores, de preferência com 1 a 4 átomos de carbono, como 8

por exemplo acetoxi ou propioniloxi/ especialmente acetoxi/que podem estar eventualmente substituídos, como por exemplo cloro-acetoxi ou acetilacetoxi. Para R^ interessam também outros gru-· pos, como por exemplo halogénio, especialmente cloro, bromo ou iodo, ou carbamoiloxi.

Na reacção de permuta nucleófila utilisam--se de preferência compostos de partida de fórmula geral (III) nos quais R^ representa acetoxi, ou os seus sais, como por exemplo o sal de sódio ou de potássio. No caso da utilização de compostos de fórmula geral (IV) estes podem igualmente ser obtidos por permuta nucleófila, de forma conhecida por si, por exemplo a partir do ácido 7-aminocefalosporânico ou a partir do ácido 7-aminocefalosporânico protegido no grupo amino. A reacção de permuta nucleófila é realisada num dissolvente de preferência em água ou numa mistura de água e de um dissolvente orgânico fácilmente miscível com água, como por exemplo acetona, dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou etanol. A temperatura da reacção está em geral compreendida num intervalo de cerca de 10 a 100SC, de preferência entre 20 e 802c. Os componentes básicos são adicionados em quantidades que se situam entre aproximadamen-te quantidades equimoleculares e um excesso até cerca de 15 vezes. A reacção é realisada vantajosamente na vizinhança do ponto neutro, de preferência a um valor de pH situado num intervalo de cerca de 5 a cerca de 8, por exemplo na forma do sal de sódio de 5-mercapto-l,3-tiazol ou de um seu derivado.

Se o grupo R^ estiver presente na forma de uma função amino bloqueada prestam-se então como grupos de bloqueio de amino os grupos de bloqueio conhecidos na química dos peptídeos, como por exemplo t-butilo, t-amilo, benzi-lo, p-metoxibenzilo, tritilo, benzidrilo, de preferência tri-tilo, bem como por exemplo trimetilsililo, acilo alifático eventualemente substituído, como por exemplo formilo, cloro-acetilo, bromoacetilo, tricloroacetilo e trifluoracetilo, ' de preferência formilo ou alcoxicarbonilo eventualmente subs- 9

tituido como por exemplo tricloroetoxicarbonilo, benziloxicar-bonilo ou t-butiloxicarbonilo, de preferência t-butiloxicarbo-nilo e benziloxicarbonilo, ou dimetilaminometileno.

Se R1 na fórmula geral I tiver o significado de hidrogénio então RÍO na fórmula geral (V) representa um grupo facilmente dissociável conhecido na química dos pep-tídeos e cefalosporinas, de preferência benzidrilo, tritilo, tetrahidropiranilo ou 1-metoxi-l-metil-etilo. É especialmente preferido para R^8 o significado de tritilo e 1-metoxi-l--metil-etilo.

Os grupos de bloqueio podem ser dissociados depois da reacção de permuta, de forma conhecida por si, por exemplo os grupos tritilo e 1-metoxi-l-metil-etilo podem ser dissociados por meio de um ácido, como por exemplo ácido acético, trifluoracético ou fórmico, ou o grupo benziloxicarbonilo pode ser dissociado hidrogenoliticamente.

Os produtos da reacção de fórmula (I) podem ser isolados da mistura reactiva de forma convencional, por exemplo por liofilisação da fase aquosa, cromato.grafia ou também por precipitação a pH 3-4. A acilação dos compostos de fórmula geral (IV) ou dos seus sais de adiçao de ácido, por exemplo com ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido maleico, é realisa da com ácidos carboxílicos de fórmula geral (V) ou com um derivado reactivo dum destes ácidos. Em muitos casos é vantajoso, nestas circunstâncias, proteger antes da reacção o grupo 2-amino e o grupo oxima nos compostos de fórmula geral (V) . Como grupos de bloqueio de amino prestam-se os grupos de bloqueio indicados anteriormente para R8 e R·*·8. Os grupos de bloqueio pode ser dissociados depois de acilação de forma conhecida por si, por exemplo os grupos tritilo e 1-metoxi--1-metil-etilo são dissociados por meio de um ácido carboxí-lico como por exemplo ácido fórmico ou ácido trifluoracético, • ou o grupo cloroacetilo por meio de tioureia. Se os ácidos 10

carboxílicos de fórmula geral (V), assim como os seus derivados protegidos no grupo amino e no grupo oxima, forem uti-lisados eles próprios como agentes de acilação, trabalha--se então convenientemente na presença de um agente de condensação, por exemplo de uma carbodiimida, como por exemplo N,N'--diciclohexilcarbodiimida. A activação dos ácidos carboxílicos de fórmula geral (v) pode ser realisada de forma particularmente vantajosa por tratamento com determinadas amidas de ácidos carboxílicos, e por exemplo, com fosgeno, pentacloreto de fósforo, cloreto de tosilo, cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo, como se encontra descrito na Patente Alemã No. 2 804 040.

Como derivados activados dos ácidos carboxílicos de fórmula geral (V) prestam-se especialmente também halogenetos, de preferência cloretos, que são obtidos de forma conhecida por si, por tratamento com agentes de halogenação como por exemplo pentacloreto de fósforo, fosgeno ou cloreto de tionilo, nas condições de reacção habituais e conhecidas da literatura paraa química das cefalosporinas.

Como derivados activados dos ácidos carboxílicos de fórmula geral (V) prestam-se ainda anidridos e anidridos mistos, azidas e ésteres activados, de preferência com p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, metilcianidrina, N-hidro-xissuccinimida e N-hidroxiftalimida, especialmente os que são formados com um 1-hidroxi-benzotriâzol e 6-cloro-l-hidro-xibenzotriazol. Como anidridos mistos são particularmente apropriadosos que são formados com ácidos alcnoicos inferio-? res, como por exemplo ácido acético, especialmente preferidos os que são formados com ácido acético substituido, por exemplo com ácido tricloroacético, ácido piválico ou ácido cianoacético. são no entanto também particularmente apropriados os anidridos mistos de ácidos sulfónicos, como por exemplo ácido benzenossulfónio, ácido toluenossulfónico, ou ácido 11

ίο··- ;· -

etilbenzenossulfónico, ou hemiésteres de ácidos carboxílicos que se obtêm por exemplo por reacção de ácidos carboxílicos de fórmula (V) nos quais o grupo amino está bloqueado, com cloroformiato de benzilo, de p-nitrobenzilo, de isobutilo, de etilo ou de alilo. Os derivados activados podem ser submetidos à reacção como substâncias isoladas, mas também podem ser preparados in situ.

Em geral realiza-se a reacção dos derivados de cefeme de fórmula geral (IV) com um acido carboxílico de fórmula geral (V) ou com um derivado activado dos mesmos na presença de um dissolvente inerte. Prestam-se como tal em especial hidrocarbonetos clorados, como por exemplo cloreto de metileno e clorofórmio, ésteres como por exemplo éter dietí-lico e preferivelmente tetrahidrofurano e dioxano, cetonas como por exemplo acetona e butanona, amidas como por exemplo e de preferência dimetilformamida e dimetilacetamida, ou pi-ridina. Também se pode revelar vantajosa, porém, a utilização de misturas dos dissolventes mencionados. É frequentemente o caso em que o composto de cefeme de fórmula geral (IV) é submetido a reacção com um derivado activado de um ácido car-boxilico de fórmula (V) produzido in situ. A reacção dos compostos de cefeme de fórmula (IV) com ácidos carboxílicos de fórmula (V) ou com os seus derivados activados pode ter lugar num intervalo de temperaturas de cerca de -80SC até cerca de +802C, de preferência entre -302C e +50eC, especialmente entre -202C e a temperatura ambiente. A duraçao da reacçao depende dos reagentes da temperatura e do dissolvente ou misturas de dissolventes, e situa-se normalmente entre cerca de 1/4 hora e cerca de 72 horas. A reacção com halogenetos de ácido pode eventualmente ser realizada na presença de um agente de fixação de ácidos para a ligação dos hidrácidos de hidrogénio 12 ι

libertados. Como substâncias deste tipo prestam-se especialmente aminas terciárias como por exemplo trietilamina ou dime tilamina, bases inorgânicas, como por exemplo carbonato de potássio ou carbonato de sódio, óxidos de alquileno, como por exemplo óxido de propileno. Também pode eventualmente ser vantajosa a presença de um catalisador, como por exemplo de dimetilaminopiridina.

Se no composto de fórmula geral (IY) o grupo amino estiver presente na forma de um derivado reactivo pode-se tratar então de um derivado conhecido da literatura para reacções de amidação. Assim por exemplo, interessam derivados de sililo que sejam formados na reacçao de compostos de fórmula geral (IV) com um composto de sililo, como por exemplo trimetilclorossilano ou bis-(trimetilsilil)-acetamida. Se a reacçao for realizada com um composto deste tipo activa-do no grupo amino, é então conveniente realizar-se a reacção num dissolvente inerte, como por exemplo cloreto de metileno, tetrahidrofurano ou dimetilformamida.

Como sais de adição de ácido fisiologica-mente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (i) mencionam--se por exemplo os que são formados com ácido clorídrico, bromídrico, azótico, fosfórico, sulfúrico, ou com ácidos orgânicos tais como, por exemplo, os ácidos metanossulfónico, p-toluenossulfónico, p-etilbenzenossulfónico ou maleico.

Os sais fisiologicamente aceitáveis e os seus sais de adição de ácido podem ser obtidos de forma conhecida por si, por mistura intima dos compostos de fórmula geral (I) e do componente ácido ou base, num dissolvente apropriado por exemplo numa solução aquoso-alcoólica. são também objecto da invenção os produtos intermediários de fórmula geral (VI) 13

na qual possui o significado mencionado na fórmula II e R·^ representa hidrogénio, sódio ou potássio.

Os 5-tio-tiazois de fórmula geral (VI) R?

(VI)

Rn-S na qual R^ tem o significado anterior, mas não pode representar hidrogénio, e R11 pode representar hidrogénio, sódio ou potássio, podem ser obtidos fazendo-se reagir com bases os compostos de fórmula geral (VII)

R 12

O2CCH2CH2S

(VII) na qual R^ tem o significado antrior - com excepção de hidrogénio - e R12 representa hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, como por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo ou butilo, de preferência metilo e etilo, mas especialmente etilo, a temperatura elevada, e isolando--se o correspondente mercaptídeo, por exemplo por precipitação com um dissolvente orgânico, ou isolando-se o composto de mercapto livre (R1]-= hidrogénio) depois da acidificação. 14

Os produtos de fórmula (YI) podem ser sub-metidos a reacçao, depois do isolamento ou também directamen-te sem qualquer outra purificação, com 7-ACS de forma conhecida por si, para obtenção dos compostos de fórmula geral (III). A reacçao é realizada preferivelmente num dissolvente orgânico de preferencia em metanol, etanol ou numa mistura de água e um dos álcoois. No caso da utilização de alcóois como dissolventes utilizam-se convenientemente como bases uma solução dos correspondentes alcooolatos de sódio ou potássio nos mesmos dissolventes. A temperatura da reacçao está situada em geral entre 30 e 100QC, de preferencia entre 60 e 809C. 0 componente base é adicionado em quantidades que estão compreendidas entre quantidades aproximadamente equimo-leculares e um excesso até 3 vezes. 0 mercaptídeo também pode ser obtido, por exemplo, por adição de soda cáustica em solução aquoso-alcoólica. A preparação dos compostos de fórmula geral (VI) nos quais R^ representa hidrogénio é reàlisada a partir dos compostosde fórmula (VIII).

(CH3)3C02C

R1202CCl2CH2S

(VIII) na qual R^2 tem o significado anterior, por tratamento com ácidos orgânicos, como por exemplo ácido trifluoracético,acido fórmico, e descarboxilação do ácido resultante de fórmula geral (IX)

ho2c r12o2cch2ch2s 15 (IX)

de forma corrente, por exemplo por aquecimento, antes de uma reacção com bases de harmonia com as condições descritas acima para obtenção do heterociclo pretendido, de fórmula geral (X) r1:ls

(X) na qual r11 tem ° significado anterior* A preparaçao dos compostos de fórmula geral (VII) pode ser realizada por analogia com um processo conhecido da literatura que é descrito em Liebigs Annalen, pags 2122--2125 (1986). Os exemplos de compostos de fórmula geral (VII) são descritos na especificação EP-0 194 572.

Os compostos obtidos de acordo com a invenção, com a fórmula geral (I), e os seus sais fisiologicamente aceitáveis e sais de adição de ácido, manifestam uma eficácia anti-bacteriana excepcionalmente boa, tanto contra gérmens bacterianos gram-positivos como também contra os gram-negati-vos.

Os compostos de fórmula I também são inesperadamente, bastante eficazes contra bactérias que formam penicilinase e cefalosporinase. Uma vez que, a par destas acções, apresentam propriedades toxicológicas e farmacológicas favoráveis, representam importantes agentes quimioterapeu-ticos. A invenção refere-se por conseguinte também a composições farmacêuticas para o tratamento de infecções microbianas que se caracterizam por conter um ou mais dos compostos de acordo com a invenção.

Os compostos de fórmula geral (i) e os . seus sais e sais de adição de ácido fisiologicamente aceitg- 16

véis podem ser administrados por via oral,intramuscular ou intravenosa. As composições farmacêuticas que contêm um ou mais composto de fórmula geral I como substância activa podem ser preparados misturando-se os compostos de fórmula (I) com uma ou mais substâncias de suporte ou diluentes farmacologi-camente aceitáveis, como por exemplo cargas., emulsionantes, lubrificantes, correctores de paladar, corantes e substâncias tampão, e ser convertidas numa forma de composição galé-nica apropriada, como por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas, ou numa suspensão ou solução apropriada para aplicação parentérica.

Como substâncias veiculares ou diluentes citam-se por exemplo tragacanto, lactose, talco, agar-agar, poliglicois, etanol e água. As substâncias tampão são por exemplo compostos orgânicos, como por exemplo N,N'-dibenzile-tilenodiamina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucami-na, N-benzilfenetilamina, dietilamina, tris-(hidroximetil)--aminoetano, ou compostos inorgânicos, como por exemplo tampão de fosfato, bicarbonato de sódio ou carbonato de sódio. Para a aplicação parentérica interessam de preferência suspensões ou soluções em água, como ou sem substâncias tampão Também é possível aplicar as substâncias activas tal qual, sem substância veicular ou diluente, numa forma apropriada, por exemplo em cápsulas.

As doses apropriadas dos compostos de fórmula geral I ou dos seus sais de adição de ácido fisiologica-mente aceitáveis estão compreendidas entre cerca de 0,4 a 10 g/dia, de preferência a 0,5 até 4 g/dia, para um adulto de cerca de 80 kg de peso corporal.

Podem ser administradas doses individuais ou mais doses múltiplas, podendo a dose individual contar a substância activa numa quantidade de cerca de 50 a 1000 mg, de preferência de cerca de 100 a 500 mg. - 17

•'r '•"‘“'^Τ’ΓίΤΤίΓί^ιν^, ' ^1 ^*^4oiíS3SasgeiQ*çne!^

Os exemplos de realização seguintes para compostos syn susceptíveis de serem preparados de acordo com a invenção servem para uma melhor elucidação da invenção, mas não a limitam exclusivamente aos mesmos.

Preparação das substâncias de partida

Exemplo de Preparação 1 5-Γ(2-(metoxicarbonil)-etiltio1-tiazol-4-carboxilato de meti-lo A uma suspensão de 10 g (88 mmole) de t-butilato de potássio em 80 ml de tetrahidrofurano anidro adiciona-se gota a gota a-402C, uma solução de 7,9 g (80 mmole) de isocianoa-cetato de metilo em 60 ml de tetrahidrofurano anidro. Em seguida arrefece-se até -60SC e adiciona-se gota a gota uma solução de 4,8 ml (80 mmole) de sulfureto de carbono em 60 ml de tetrahidrofurano anidro, mantendo-se a temperatura sempre inferior a -509C. Depois de terminada esta adição deixa--se aquecer lentamente o preparado até 10SC e adicionam-se--lhe 13,4 g (80 mmole) de 3-bromo-propionato de metilo e agi-ta-se 2 h à temperatura ambiente, consecutivamente. Depois da extracção do dissolvente o produto bruto é tomado em cloreto de metileno, é lavado com água, é seco com sulfato de magnésio e concentrado. Depois da recristalização em acetato de etilo/ciclohexano (1 + 1) pbtêzm-se 13,8 g (66%) do composto de título.

Pf: 74 - 75SC 1h-NMR (60 MHz, DMS0-d6) : S PPm 2.8-3.3 (4H,m,2xCH2), 3,6 e 3.8 (6H,s,2xOCH3), 9.1 (lH,s£H).

Analogamente ao exemplo de preparação 1 foram ainda preparados os seguintes compostos:

Exemplo 2 5-[(2-(metoxicarbonil)-etiltio1-tiazol-4-carboxilamida: 18

Rendimento; 46 %

Pf.: 151 - 152BC(Dioxano) 1H-NMR (60 MHz, DMSO): à (ppm)= 2.5-3.15 (4H,m,2xCH2), 3.66 (3H,s,OCH3) 7.2-7.6 (2H,bs,NH2), 8·6 (1H,S,CH)

Exemplo 3 5-[(2-(metoxicarbonil)-etiltio]-tiazol-4-carboxilato de t-bu-tilo

Rendimentos 66 %

Pf. : 62 - 63SC (Et20) 1h-NMR (60 MHZ, DMSO); S (ppm) = 1.6 (9H,s,t-butilo), 2.5--3.2 (4H,m,2xCH2), 3.66 (3H,s,OCH3), 8.6 (lH,s,CH).

Exemplo 4 5-[(2-(metoxicarbonil)-etiltio]-tiazol-4-carboxil-pirrolidiniás

Rendimento: 61 %

Pf.: 78 - 80BC 1H-NMR (60 MHz, DMSO); J (ppm) = 1.7-2.1 (8H,m, pirrolidinil--CH2), 2.6-3.3 (4H,m,2xCH2), 3.65 (3H,s,OCH3), 8.6 (lH,s,CH).

Exemplo de preparação 5 5-mercaptotiazol-4-carboxilato de metilo 10,6 g (40 mmole) do composto de título do exemplo de preparação 1 foram dissolvidos em 150 ml de metanol, adicionaram--se-lhes 1,6 g (40 mmole) de hidróxido de sódio e aqueceu--se ao refluxo 1 h. Depois da concentração o resíduo foi tomado em acetato de etilo e foi ajustado a pH 2 com ácido clorídrico 2N.A fase orgânica foi seca e concentrada. O produto bruto assim precipitado foi recristalisado em acetato de etilo/ciclohexano. Obtiveram-se 5 .g (71%) do composto de título. 19 4

Pf.s 100eC XH-NMR (60 MHz, DMSO-dg): Jf (ppm) =3.65 (3H,s,OCH3), 9.o5 (1H,s, Tiazol-H).

Exemplo de preparação 6

Acido 5-mercaptotiazol-4-carboxilico 2,6 g (15 mmole) do composto de título do exemplo de preparação 5 foram dissolvidos numa mistura 1:1 de água/metanol, adi-cionaram-se-lhés 1,2 g (30 mmole) de hidróxido de sódio e manteve-se a 80SC durante 3 h. Seguidamente eliminou-se o metanol por destilação, acidificou-se com ácido clorídrico 2N e extra-iu-se com cloreto de metileno. Depois da secagem com sulfato de magnésio e extracção do dissolvente, o produto bruto que precipitou foi recristalizado em acetona. Obtiveram-se 1,4 g (58) do composto de título pretendido

Pf.: 156-157SC

Exemplo de preparação 7

Sal de sódio de 5-mercaptotiazol-4-carboxilamida 8,9 g (36 mmole) do composto de título do exemplo de preparação 2 foram postos em suspensão em 150 ml de metanol e foram adicionados a uma solução de 0,83 g (36 mmole) de sódio em 75 ml de metanol, e aqueceu-se ao refluxo 1 h. Seguidamente concentrou-se, tomou-se o resíduo num pouco de metanol, adicionou-se a solução gota a gota a 0,5 1 de éter diisopropí-lico, filtrou-se para remover o produto e secou-se (cloreto de cálcio). Obtiveram-se 4,8 g {73%) do composto de título pretendido que fõi submetido às reacções seguintes sem qualquer outra purificação.

Exemplo de preparação 8

Sal de sódio de 5-mercaptotiazol-4-carboxil-pirrolidinida 15 g (50 mmole) do composto de título do exemplo de preparação 4 foram dissolvidos numa solução de metilato de sódio que tinha sido preparada a partir de 1,3 g (55 mmole) de sódio e 200ml de metanol e aqueceu-se ao refluxo 40 min. Se- 20

guidamente concentrou-se e submeteu-se o produto bruto ao restante tratamento sem outra purificação.

Exemplo de preparação 9

Sal de sódio de 5-mercaptotiazol

Passo 1 Ácido 5-[2-(metoxicarbonil)-etiltio1-tiazol-4-carboxilico 7,8 g (26 mmole) do composto de título do exemplo de preparação 3 foram agitados 30 min. em 100 ml de ácido trifluoracético. Seguidamente concentrou-se, tomou-se o resíduo em cloreto de metileno, levou-se de novo ao evaporador rotativo e misturou--se a massa cristalina assim obtida com acetato de etilo. Após uma breve agitação filtrou-se para remoção dos sólidos que se lavaram com uma mistura de éter/éter de petróleo (1:1). Foram assim obtidos 6,2 g (97%) do composto de título pretendido.

Pf: 112 - 1140 c 1h-NMR (60 MHz, DMS0-D6) ! b (PPm) “ 2.5-3.2 (4H,m,2xCH2), 3.66 (3H,s,OCH3), 9.0 (1H,S,CH).

Passo 2 5-C 2-(metoxicarbonil)-etiltiol-tiazol 6,1 g (25 mmole) co composto do passo 1 foram aquecidos sem di-solvente a 1802C até ter terminado toda a libertação de gases que se processa gradualmente. Depois do arrefecimento o resíduo solidificado foi tomado num pouco de acetato de etilo e crç. matografado (silica ; acetona/ciclohexano =1+1). Uma subsequente destilação com um refrigerante de bolas (temperatura 180e C, 0,1 Torr) produziu 2,8 g (56%) do composto de título pretendido. 1HH-NMR (60 MHz, DMSO -dõ): 6 (PPm) = 2.5-3.2 (4H,m,2xCH2), 3,66 (3H,s,OCH3), 7,9 e 9,25 (2H,S,Tiazol-H).

Passo 3 21

Sal de sódio de 5-mercaptotiazol 9 g (45 mmole) de 5-[2-(metoxicarbonil)-etiltio]-tiazol (passo 2) foram dissolvidos em 90 ml de metanol e adicionados gota a gota a uma solução de 1 g (45 mmole) de sódio em 180 ml de metanol, e em seguida manteve-se ao refluxo durante 1,5 h. Depois da concentração o resíduo foi tomado num pouco de metanol, a solução foi adicionado gota a gota a 1 1 de éter dietílico, filtrouTse e secou-se. Obtiveram-se 5,3 g (84 %) do composto de título pretendido, que foi submetido aos tratamentos seguintes sem qualquer outra purificação. •'•H-NMR (60 MHz, DMSO-dõh c> (pPm) = 7·3 e 8·5 (2H, s, Tiazol--H).

Exemplo de preparação 10 Ácido 7-amino-3-r(4-metoxicarbonil-5-tiazolil)-tiometil1-cefa--3-eme-4-carboxilico. A uma suspensão de 2,7 g (10 mmole) de 7-ACS em 20 ml de água adicionaram-se 1,7 g (2 equivalentes) de hidrogenocarbonato de sódio e, depois da dissolução destes, 1,75 g (10 mmole) de 5--mercaptotiazol-4-carboxilato de metilo (exemplo de preparação 5). A solução foi em seguida mantida 5 h a 65s C e depois do arrefecimento foi extraída 2 vezes com acetato de etilo. A fase aquosa foi em seguida acidificada a pH 3 e o produto preci pitado foi isolado por filtração e seco. Obtiveram-se 2,6 g (68 %) do composto de título pretendido.

Pf. 290a C (com decomposição) IR (KBr) : 3420-2550, 1800, 1700, 1620, 1540, 1045 e 780 cm”1 1H-NMR (60 MHz, DMSO-dõ) : c/(PPm) = 3·6 (2H,d,S-CH2), 3.66 (3H,S,OCH3), 4.2 (2H,d,-CH2SHet), 4.6-5.1 (2H,m,H-6 e H-7).

Analogamente ao exemplo de preparação 10 fo-, ram ainda preparados os seguintes compostos: 2 2

11

Exemplo de preparaçao Ácido 7-amino-3-r(4-carbamoil-5-tiazolil)-tiometil1-cefa-3-eme -4-carboxílico.

Pf. 2022 C (com decomposição) IR (KBr): 3500-2500, 1785, 1650, 1400, 1050 cm”1 iH-NMR (60 MHz, DMS0-d6) *· J (ppm) = 3.6 (2H,d,S-CH2), 4.15 (2H,d,-CH2), 4.15 (2H,d,-CH2S-Het), 4.6-5.1 (2H,m,H-6 e H-7), 7.5 (2H, s largo, C0NH2) 9.0 (lH,s,CH).

Exemplo de preparaçao 12 Ácido 7-amino-3-[(5-tiazol)-tiometil1-cefa-3-eme-4-carboxílico Pf. 229eC (com decomposição) IR (KBr): 3500-2450, 1800, 1620, 1535, 1410, 1345, 800 cm”1 1H-NMR (60 MHZ, DMSO-dõ)' J (PPm) = 3.6 (2H,d,S-CH2), 4.2 (2H,d,-CH2S-Het), 4.6-5.1 (2H,m,H-6 e H-7), 7.95 (lH,s,H-4 Tiazol), 9.2 (1H,s,H-2 Tiazol).

Exemplo de preparaçao 13 Ácido 7Tamino-3-[(4-pirrolidlftocarbonil-5-tiazolil)-tiometil]--cefa-3-eme-4-carboxilico. IR (KBr) : 1805, 1630, 1345, 1045, 795 cm”1 1H-NMR (60 MHz, DMS0-d6): J (ppm) = 1.66-2.0 (8H,m.pirrolidino-carbonilo), 3.6 (2H,d,S-CH2), 4.1 (2H,d,CH2S-Het), 4.6-5.0 (2H,m,H-6 e H-7), 9.2 (lH,s,Tiazol H).

Exemplo de preparação 14 Ácido 7-amino-3-r(4-hidroxicarbonil-5-tiazolil)-tiometil1--cefa-3-eme-4-carboxílico IR (KBr) J 3500-2500, 1790, 1700, 1390 cm”1 Pf. 220ÔC (com decomposição) - 23 - B) EXEMPLOS DE REALIZAÇÃO Exemplo 1 Ácido 7—[2 — (2-aminotiazol-4-il)-2-(z)-metoximino-acstamido]--3-[4-metoxicarbonil-l,3-tiazol-5-il)-tiometil]-cefa-3-eme-4 -carboxilico A uma solução de 4,4 g (22 mmole) de ácido 2-aminotiazol-4--il-2-(Z)~metoxiiminoacético em 200 ml de dimetilformamida foram adicionados sucessivamente 3,7 g (24 mmole) de N-hidro-xibenzotiazol (HOBT) e 4,95 g (24 mmole) de diciclohexilcarbo-diimida, e agitou-se 4 h à temperatura ambiente. Filtrou-se para remoção da dicidohexilureia formadae misturou-se com 7,75 g (20 mmole) de ácido 7-amino-3-[(4-metoxicarbonil-l,3--tiazol-5-il)~tiometil]-cefa-3-eme-4~carboxilico (exemplo de preparação 10) e agitou-se 10 h à temperatura ambiente, con-secutivamente. Seguidamente filtrou-se e extraiu-se o dissolvente em vácuo (0,1 Torr). 0 resíduo foi tomado em 100 ml de água, foi extraído com acetato de etilo e foi dissolvido por adição de hidrogenocarbonato de sódio. As fases foram separadas e a solução aquosa foi ajustada a pH 3 com ácido clorídrico 2N. Depois de 15 min. de agitação o produto foi isolado por filtração e seco em vácuo (pentóxido de fósfoto). Obtiveram-se 8,6 g (75%) do composto de título pretendido.

Pf. 1702C (com decomposição) IR (KBr): 1780, 1530, 1265, 1045 cm"1 %-NMR (270 MHz, DMS0-d6): c?(ppm) = 3.57 e 3.75 (2H, AB,J=18Hz, SCH2), 3.83 e 3,85 (6H,2xs,CO2CH3 e =N-0CH3), 4.15 e 4.32 (2H,AB,J=12Hz,3'-CH2), 5.15 (1H,d,J=6Hz,6-H), 5.78 (lH,dd,J= 6Hz,7-H), 6.73 (1H,s,Tiazol-H),7.2 (2H,s,NH2), 9.05 (lH,s,-S--CH=N), 9.62 (1H,d,NH).

Exemplo de realização 2 Ácido 7-C2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-metoxiimino-acetamido1- 24 *

-3-Γ(4-carbamoil-l, 3-tiazol-5-il)-tiometil1-cefa-3-eme-4-car-boxílico A preparação foi realizada analogamente ao exemplo de realização 1

Pf. 191^ c (com decomposição) IR (KBr) : 1775, 1660, 1045 cm“l 1H-NMR (270 MHz,DMS0-d6) : J (ppm) = 3.54 e 3.74 (2H,AB,J=18 Hz,SCH2)/ 3.82 (3H,s,0CH3), 4.17 e 4.3 (2H,AB,J=12Hz,3'-CH2)/ 5.15 (lH,d,J=6.5 Hz,6-H), 5.77 (lH,dd,J=6.5 Hz,7-H), 6.75 (lH,s,Tiazol-H), 7.2 (2H,s,NH2 de tiazol), 9.05 (1H,s,S-CH=N-) 9.62 (1H,d,NH).

Exemplo de realização 3 Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-metoxiimino-acetamido]--3-[(1,3-tiazol-5-il)-tiometil1-cefa-3-eme-4-carboxilico. A preparação foi realizada analogamente ao exemplo de realização 1, IR (KBr) : 1780, 1660, 1045 cm”l iH-NMR (270MHz,DMS0-d6): J (ppm) = 3.5 e 3.72 (2H,AB,J=18Hz,SCH2), 3.83 (3H,s,OCH3), 4.14 e 4.32 (2H,AB,J=12HZ,3'-CH2), 5.15 (lH,d,J=6Hz,6-H), 5.77 (lH,dd,J= 6Hz,7-H), 6.75 (lH,x,Tiazol H), 7.2 (2H,s,NH2), 8.05 (lH,s,2--H de Het.), 9.21 (lH,s,4-H de Het.), 9.6 (lH,d,NH).

Exemplo de realização 4 Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(z)-hidroxiimino~acetamido3--3-Γ(4-metoxicarbonil-l,3-tiazol-5-il)-tiometill-cefa-3-eme--4-carboxilico

Passo í Ácido 7-[2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-(Z)-tritiloximino-ace-tamido1-3-(4-metoxicarbonil-l,3Ttiazol-5-il)-tiometil1-cefa--3-eme-4-carboxilico

A uma solução de 1,0 g (1,5 mmole) de ácido 2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-(Z)-tritil-oximino-acético em 20 ml de cloreto de metileno anidro foram adicionados gota a gota 0,28 mg de trietilamina, arrefeceu-se até -202C e seguidamente incorporaram-se 0,31 g de pentacloreto de fósforo (1,5 mmole). Depois de 15 min. a esta temperatura o dissolvente foi extraído em vácuo e o resíduo foi destilado continuamente com cloreto de metileno/acetona (1 + 1). Seguidamente tomou-se o resíduo em 14 ml de acetona e adicionou-se gota a gota a solução, a 02C, a uma solução de 0,58 g (1,5 mmole) de ácido 7-amino-3-[(4--metoxicarbonil-1,3-tiazol-5-il)-tiometil]-cefa-3-eme-4-carbo-xilico (exemplo de preparação 10) em 14 ml de acetona e 20 ml de água a que previamente tinham sido adicionados 165 mg de hidrogenocarbonato de sódio e o,56 ml de trietilamina. Depois de 30 minutos a 02 C e 1 hora de agitaçao à temperatura ambiente, ajustou-se a solução a pH 3 com ácido clorídrico 2N e extraiu-se três vezes com acetato de etilo, com 100 ml de cada vez. As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. Depois da cromatografia (silica; clorofórmio, ciclohexano, etanol,ácido acético = 5+3+1+0,5) foram obtidos 250 mg do composto:de titulo pretendido,o qual foi submetido ao passo seguinte.

Passo 2 Ácido 7-Γ2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-2-(Z)-hidroxiimino-ace-tamidol-3-Γ(4-metoxicarbonil-l,3-tiazol-5-il)-tiometil1-cefa--3-eme-4-carboxilico 250 mg do composto obtido no passo 1 foram dissolvidos em 20 ml de ácido fórmico a 80% e agitaram-se 90 minutos à temperatura ambiente. Seguidamente filtrou-se para remoção do trife-nilcarbinol formado e concentrou-se em vácuo. 0 resíduo foi tomado por várias vezes em tolueno e o dissolvente foi extraído em vácuo. Seguidamente dissolveu-se o residuo com 20 ml de solução diluida de hidrogenocarbonato de sódio e acidificou--se até pH 3 com ácido clorídrico 2N, filtrou-se e secou-se em vácuo (pentóxido de fósforo). Obtiveram-se 80 mg do composto de titulo pretendido. - 26

IR (KBr) : 1770, 1535, 1260, 1045 cm* 1H-NMR (270 MHz, DMSO-dô)5 Ó (PPm) = 3.5 e 3.73 (2H,AB,J=18Hz, SCH2), 3.65 (3H,s,OCH3), 4,0 e 4.28 (2H,AB,J= = 12Hz 3'-CH2), 5.13 (lH,dj=6Hz,6-H) 5.76 (1H,dd,J=6Hz, 7-H), 6.68 (lH,s,Aminotiazol H), 7.15 (2H,bs,NH2), 7.6 (2H,s,Amida NH2) 9.45 (lH,d,J=18Hz,NHCO), 11.3 (1H,bs,Oxima-H).

Exemplo de realização 5 Ácido 7-Γ2-(aminotiazol-4-il)-2-(Z)"hidroxiimino-acetamido1--3-[(4-carbamoil-l,3-tiazol~5-il)-tiometil1-cefa-3-eme-4-car-boxilico

Passo 1 Ácido 7-Γ2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-(Z)-tritil-oximino--acetamido1-3-[4-carbamoil-l,3-tiazol-5-il)-tiometil1-cefa-3--eme-4-carboxilico A uma solução de 1,88 g (2,8 mmol) de ácido 2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-(Z)-tritil-oximino-acético em 20 ml de cloreto de metileno anidro adicionaram-se gota a gota 0,37 ml (1 equivalente) de trietilamina, arrefeceu-se a -20SC e em seguida incorporaram-se na solução 0,56 g (2,8 mmol) de pentacloreto de fosforo. Depois de 15 minutos a esta temperatura extraiu--se o dissolvente em vácuo e destilou-se o residuo com cloreto de metileno/acetona (1+1). Em seguida tomou-se o residuo em 14 ml de acetona e adicionou-se gota a gota esta solução, a 0^ c a uma solução de 0,75 g (2 mmol) de ácido 7-amino-3-[(4-carba-moil-1,3-tiazol-5-il)-tiometil]-cefa-3-eme-4-carboxilico (exemplo de preparação 11) em 14 ml de acetona e 20 ml de água a que previamente tenham sido adicionados 22o mg de hidrogenocarbona-to de sódio e 0,74 ml de trietilamina. Depois de 30 minutos a Oec e 1 hora de agitação consecutiva à temperatura ambiente aci 27

dificou-se até pH 3 com ácido clorídrico 2N e extraiu-se por três vezes com acetato de etilo, com 75 ml de cada vez. As fases orgânicas depois de reunidas foram secas com sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo. Depois da cromatografia (sílica; clorofórmio, ciclohexano, etanol, ácido acético = 5+3+1+0,5) foram obtidos 0,9 do composto de título pretendido que foi submetido ao passo seguinte.

Passo 2 Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-acetamido1 -3-C(4-carbamoil-l,3-tiazol-5-il)-tiometil1-cefa-3-eme-4-carbo-xílico 900 mg (0,87 mmol) do composto obtido no passo 1 foram dissolvidos em 25 ml de ácido fórmico a 80% e agitaram-se 90 minutos à temperatura ambiente. Seguidamente filtrou-se para remover o trifenil-carbinol formado e concentrou-se em vácuo. Seguidamen-· te dissolveu-se o resíduo com 20 ml de solução diluída de hidro-genocarbonato de sódio, filtrou-se e acidificou-se depois com ácido clorídrico 2N até pH 3. 0 sedimento foi então removido por filtração e seco em vácuo (pentóxido de fosforo). Obtiveram-se 280 mg (59%), do composto de título pretendido.

Pf.: 1182C(com decomposição ) IR: 1780, 1540, 1265, lo45 cur1

Ih-NMR (270 MHz, DMS0-d6): J (ppm) = 3.5 e 3.72 (2H,AB,J=18Hz,SCH2), 4.0 e 4.28 (2H,AB,J=12Hz,3'CH2), 5.13 (1H,d,J=6Hz,6-H), 5.76 (1H,dd,J=6Hz,7-H), 6.66 (1H,s,Aminotia-zol-H), 7.15 (2H,bs,NH2)/ 7.6 (2H,s,Amida_NH2)/ 9.45 (lH,d,J= =8Hz.NHC0), 11.3 (1H,bs,Oxima-H).

Exemplo de realização 6

Trifluoracetato de ácido 7-Γ2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(z)-car-boximetoxiimino-acetamidol-3-Γ(4-pirrolidinocarbonil-l,3-tiar zol-5-il)-tiometil1-cefa-3-eme-4-carboxílico - 28 -

Passo 1 Ácido 7—[2—(2-aminotiazoi-4-il)-2-(z)-carboxi-t-butil-metoxi-imino-acetamidol-3-Γ(4-pirrolidinocarbonil-l,3-tiazol-5-il)--tiometil1-cefa-3-eme-4-carboxílico A uma solução de 600 mg (2 mmole) de ácido 2-aminotiazol-4-il--2-(Z)-carboxi-t-butil-metoxiiminoacético em 30 ml de dimetil-formamidaadicionaram-se 300 mg (2 mmole) de N-hidroxi-benzotria zol e 450 mg(2,2 mmole) de diciclohexilcarbodiimida e agitaram--se 30 min. Seguidamente adicionaram-se ainda 825 mg (2 mmole) de ácido 7-amino-3-[(4-pirrolidinocarbonil-l,3-tiazol-5-il)--tiometil]-cefa-3-eme-4-carboxílico (exemplo de preparação 13) e agitou-se 8 h à temperatura ambiente. Seguidamente filtrou--se para remover e diciclohexil-ureia formada e eliminou-se o dissolvente em vácuo (0,1 Torr). 0 resíduo foi então dissolvido com solução 0,1N de hidrogenocarbonato de sódio e a solução foi extraída com acetato de etilo. As fases foram então separadas e a solução aquosa foi acidificada até pH 3 com ácido clorídrico 2N. 0 produto foi removido por filtração e foi utilizado no passo seguinte sem outra purificação.

Pf: 180eC (com decomposição)

Passo 2

Trifluoracetato do ácido 7-Γ2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-car-boximetoxiimino-acetamidol-3-Γ(4-pirrolidinocarbonil-l,3-tia-zol-5-il)-tiometil1-cefa-3-eme-4-carboxílico 400 mg (0,56 mmole) do composto do passo 1 foram dissolvidos em 10 ml de ácido trifluoracético e agitou-se 30 min. Seguidamente o dissolvente foi extraído e o resíduo foi agitado com éter dietílico. Obtiveram-se assim 363 mg do composto de título pretendido.

Pf: 170SC (com decomposição) IR (KBr): 1780, 1670, 1630, 1190, 1045 cm"1 29

J

iH-NMR (270 MHz, DMSO-dõ): & (ppm) = 1.83 (8H,bs,pirrolinocar-bonilo), 3.5 e 3.75 (2H,AB,J=18Hz,SCH2)/ 3.95 e 4.2 (2H,AB,J=12Hz,3'-CH2) 4.62 (2H,s,CH2C02H), 5.16 (1H,d,j=6.5Hz 6H), 5.77 (lH,dd,J=6.5xH27-H), 6.75 (1H,s,Aminotiazol H), 9.12 (lH,s,Tiazol-H de 3'-Het).

Exemplo de realização 7 7-Γ2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-metoxiimino-acetamidol-3-r 4--metoxicarbonil-1,3-tiazol-5-il)~tiometil]-cefa-3-eme-4-carbo xilato de 2,2-dimetil-propioniloximetilo A uma solução de 1,22 g (2 mmole) de 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)--2-(Z-metoxiimino-acetamido]-3-[(4-metoxicarbonil-l.3-tiazol--5-il)-tiometil]-cefa-3-eme-4-carboxilato de potássio em 15 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se gota a gota, a 0QC, 0,6 g (2,8 mmole) de 2,2-dimetilpropanoato de iodometilo e agitou-se depois continuamente 2,5 h a esta temperatura. Em seguida verteu-se o preparado em 100. ml de solução a 2% de hidroge-nocarbonato de sódio e extraiu-se por 3 vezes com 100 ml de acetato de etilo de cada vez. As soluçoes orgânicas foram reunidas e foram depois lavadas com água e com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de sódio e concentrou -se. Obtiveram-se 0,7 g do produto acima que foi triturado com éter dietilico. 0 produto sólido foi removido por filtração e foi seco em vácuo na presença de pentóxido de fósforo. Obtiveram-se 300 mg do composto de título pretendido.

Pf: 120SC (com decomposição) IR (KBr): 1780, 1750, 1675, 1110 cm"1 1H-NMR (270 MHz, DMSO-dõ): J' (ppm) = 1.15 (9H, s, t-butilo), 3.75 (2H, AB J=18Hz,sch2), 3.85 e 3.87 (6H, 2x s, CO2CH3 e =N-0CH3), 4.2 (2H, AB, J= 12 Hz, 3'-CH2), 5.2 (1H, d, J = 5Hz, 6-H), 5.78 e 5.9 (3H, AB e q, J= 5Hz, -CH20C0 e 7-H), 6.75 (1H, s, Tiazol-H), 7.25 (2H, bs, NH2), 9.05 (1H, s, -S~CH=N), 9.65 (1H, d, J=8Hz, NHCO). - 30 -

Claims

Exemplo de realizaao 8 ácido 7-Γ2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-metoxiimino-acetamido1--3-[(4-carboxi-l,3-tiazol-5-il)-tiometil1-cefa-3-eme-4-carbo-xílico A preparação foi realizada analogamento ao exemplo de realização 1. IR (KBr): 3500-2500, 1790, 1700, 1046 cm”1 iH-NMR (270 MHz, DMSO-dg): (ppm) = 3.56 e 3.75 (2H, AB, J= 18Hz, SCH2)/ 3.83 (2H, S, =N-0CH3), 4.15 e 4.31 (2H, AB, J = 12Hz, 31-CH2), 5.15 (1H, d, J =6hz, 6-H), 5.78 (1H, dd, J= 6 Hz, 7-H), 6.71 (1H, s, Tiazol-H), 7.2 (2H, s, NH2, 9.05 (1H, s, -S-CH=N), 9.60 (1H, d, NH), 11.1 (1H, s, C02H). REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I)

C - C0NH II N-OR1

(I) e dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis na qual R1 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído, alcenilo com 2 a 6 átomos de car- 31

bono eventualmente substituído, alcinilo com 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, cicloalce-nilo com 4 a 7 átomos de carbono, o grupo R3 I -(CH2)n(C)mR5 I R4 na qual m ou n têm cada um os valores 0 ou 1, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, arilo, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo metileno ou um grupo cicloalquilideno com 3 a 7 átomos de carbono; R5 representa um grupo -CO2R6/ em que R6 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um equivalente de um metal alcalino, de um metal alcalinoterroso, de amónio ou de uma base aminada orgânica; R2 representa um radical 5-tio-l,3-tiazol de fórmula (II) R7 N X (II) /Vs^ — s na qual R7 tem o significado de hidrogénio, carboxi alcoxicar-bonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo no qual o grupo amino pode eventualmente estar também substituí do uma ou duas vezes por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou também dois dos grupos alquilo ligados ao átomo de azoto podem estar fechados formando um anel dimetileno a pentametileno,e R3 representa hidrogénio, um catião fisiologicamente aceitável ou um grupo éster facilmente dissociável, e nos quais o grupo Rl está na posição syn, • caracterizado por 32 τ* <· a) se fazer reagir um composto de fórmula (III) F**S*tsO

N R8

(III) ou os seus sais em que R* e R3 têm os significados acima indicados, R8 representa um grupoi amino ou um grupo amino bloqueado e R9 representa um grupo dissociável substituído por 5-tio--1,3-tiazol ou por 5-tio-l,3-tiazol substituído na posição 4 que correspondem ao radical R2 na fórmula (I), com um 5-mercap-to-1,3-tiazol ou com um seu derivado substituído na posição 4, por se dissociar um grupo de bloqueio eventualmente existente e, caso necessário, por se transformar o produto obtido num sal um num sal de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis ou b) se fazer reagir um composto de 7-amino-cefeme de fórmula geral (IV)

CH2-R2 (IV) ou os seus sais e sais de adição de ácido em que R2 e R3 têm o significado acima indicado e em que o grupo amino pode estar presente também na forma de um derivado reactivo, com um ácido tiazol-4-il-2-syn-oximaacético de fórmula geral (V) 33 (V) R8

Ν

C — COOH l| N-OR10 na qual R^ tem o significado anteriormente indicado e R*0 tem o significado de R^-, em que no caso de R^ na fórmula (I) representar hidrogénio R10 representa um grupo de bloqueio, ou com um derivado activado deste composto, por eventualmente se dissociar um grupo de bloqueio existente e, caso necessário, por se transformar o produto assim obtido num sal ou num sal de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. Processo para a preparaçao de uma composi ção farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingredi ente activo um composto de fórmula (I) quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, em combinação com substâncias auxiliares e veiculares farmacêuticas correntes. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 15 de Julho de 1989, sob o N9 P 39 23 541.6. Lisboa, 12 de Julho de 1990