HUT58746A - Process for producing cephalosporing derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing cephalosporing derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT58746A HUT58746A HU904208A HU420890A HUT58746A HU T58746 A HUT58746 A HU T58746A HU 904208 A HU904208 A HU 904208A HU 420890 A HU420890 A HU 420890A HU T58746 A HUT58746 A HU T58746A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- acid
- thiazole
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás cefalosporinszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány különösen olyan cefemszármazékok előállítására vonatkozik, amelyek a 3’-helyzetben a cefemgyürün egy eddig a cefalosporinokkal kapcsolatban még nem leirt 5-tio-l,3-tiazolgyürüvel vannak helyettesítve és amelyek igen jó antimikrobiális hatást mutatnak Gram-pozitiv és Gram-negativ baktériumok ellen és ezért mikrobiális fertőzések kezelésére igen alkalmasak.
A találmány tehát kiterjed a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is, amely gyógyászati készítményeket bakteriális fertőzések kezelésére alkalmazunk.
A találmány szerint tehát (i) általános képletű cefalosporinszármazékokat és fiziológiailag elfogadható sóit és savaddiciós sóit állítjuk elő, ahol
R1- jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-7 szénatomos cikloalkenil-csoport vagy
R3
I 5 (CHO) (C) R általános képletű csoport - ahol £ n * in ' 4 R m vagy n jelentése 0 vagy 1,
Ο A
R0 és k lehet azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy arilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, egy metilén- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilidéncsoportot képez, r5 jelentése -CO2R6 ~ ah ol
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy alkálifém, alkáli földfém, ammónium- vagy szerves aminbázis ekvivalens,
R2 jelentése (íl) általános képletű 5-tio-l,3-tiazolcsoport - ahol
R7 jelentése hidrogénatom, karboxil-,
1-4 szénatomos alk ox ikarbonil-, ka rbamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben egyszer vagy kétszer szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy a nitrogénatomon lévő két alkilcsoport egy di-bisz-pentametilén gyűrűvel záródhat és
R3 jelentése hidrogénatom, fiziológiailag elfogadható kation vagy egy könnyen lehasitható észtercsoport és ahol az R^O csoport szin-helyzetű· vona tkozik,
A találmány előnyösen olyan vegyüljek előállítására R7 és R3 ahol az (i) általános képletben r\ jelentése a következő:
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, különösen metil- és etil-, előnyösen metilcsoport,
1-4 szénatomos alkilcsoport, amely egyszer vagy többször különösen 1-3-szor lehet szubsztituálva halogénatommal, például klór- vagy fluoratommal, kjlönösen fluoratommal, 1-6 szénatomos, előnyösen
1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, például metil
-tio-, etil-tio-, propil-tio-, butil-tio-, különösen metil-tio- és etil-tio-csoporttal, vagy
1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi és butoxicsoporttal, különösen metoxicsoporttal és etoxicsoporttal, vagy aril-, különösen fenil- vagy heteroaril-, például piridil-, furil-csoporttal vagy 2-6 szénatomos előnyösen 2-4 szénatomos alkenil-, például vinilvagy allil-, különösen allilcsoporttal, amely egyszer vagy többször, különösen egyszer szubsztituálva lehet halogénatommal, például klór- és brómatommal, különösen klóratommal,
2- 3 szénatomos alkinilcsoport, például etinil- 'egy propargil-, különösen propargilcsoport,
3- 7 szénatomos, előnyösen 3-5 szénatomos cikloalkil-, például ciklopropil-, ciklobutil- és ciklopentil-, különösen ciklobutil- és ciklopentilcsoport,
4- 7 szénatomos, előnyösen 5-6 szénatomos cikloalke nil-, például ciklopentil- és ciklohexil-, különösen ciklopentenilcsoport, vagy
R3
I
-(CHO) (Ó) R5 általános képletű csoport - ahol m és n jelentése 0 vagy 1 és előnyösen m vagy n jelentése 0,
R3 és
R4 azonos vagy különböző lehet és jelentésűk hidrogénatom, aril-, különösen fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-, például metil etil-, propil-, butil-, különösen metilcsoport vagy
R3 és
R4 a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, metilén- 5 vagy 3-7, előnyösen 3-5 szénatomos cikloalkilidéncsoportot képezhet, például ciklopropilidén, ciklobutilidén- és ciklopentilidéη-, különösen ciklopentilidéncsoport.
R° jelentése -COOR - ahol
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilpéldául metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, különösen térc-butil-csoport, vagy egy alkálifém, előnyösen nátrium és kálium vagy alkáliföldfém, például kalcium és magnézium, különösen kálcium vagy ammónium, vagy egy szerves aminbázis, például diizopropil-amin, diciklohexil-amin és trietil-amin, különösen trietil-amin ekvivalense.
Egész különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol r! hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, különösen metil- és karboximet ilcsoport.
R? előnyösen hidrogénatom, karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxivagy térc-butoxi-karbonil-cspport, különösen metoxi-, etoxi- vagy terc-butoxi-karbonilcsoport, továbbá karbamoil, vagy olyan karbamoil, amely a nitrogénatomon egyszer vagy kétszer szuteztituálva lehet 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal, vagy ahol a nitrogénatomon lévő két alkilcsoport di-bisz-pentametilén gyűrűt képez hét, előnyösen tetra- vagy pentamet ílén-gyij rüt, különösen pentamet ilé n-gyürü t.
Egész különösen előnyös, ha R7 hidrogénatom, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, különösen metoxi-karbonil-, karbamoil- vagy pirrolidino-karbonil-csoport.
R jelentése előnyösen hidrogénatom vagy fiziológiailag elfogadható kation vagy könnyen lehasitható észtercsoportok, melyek leírása alább következik, különösen előnyös csoport a rövid szénláncu alkanoiloxi-alkil-észter, például 2,2-dimetil-propionil-oxi-metil-észter. Fiziológiailag elfogadható kationként szóba jöhetnek az alkáli kationok, előnyösen nátriumvagy kálium, vagy alkáli földfém kationok, előnyösen magnézium és kalcium, ammónium és szerves aminbázisok, például diizopropil-amin, diciklohexil-amin és trietil-amin, különösen, trietil-amin.
A találmány szerint az (i) általános képletű vegyületeket fiziológiailag elfogadható sóit és savaddicós sóit úgy állíthatjuk elő, hogyha
a) egy (III) általános képletű vegyületet vagy sóit
8
- ahol R és R jelentése a fenti, R amino- vagy védett g aminocsoport, R 5-tio-1,3-tiazol- vagy a 4-es helyzetben szubsztituált 5-tio-l,3-tiazollal kicserélhető csoport, melyek az (i) képletben R -nek felelnek meg - egy 5-merkapto-1,3-tiazollal vagy 4-szubsztituált származékával reagáltatunk adott esetben a védőcsoportot lehasitjuk és szükség esetén a kapott terméket fiziológiailag elfogadható sójává vagy savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy
b) egy (IV) általános képletű 7-amino-cefem vegyületet vagy sóját vagy savaddiciós sóját - ahol R és R jelentése a fenti, és ahol az aminocsoport reakcióképes származék formájában is jelen lehet - egy (V) általános képletű tiazol-4-2-il-szin-oxim-ecetsavval reagáltatunk ahol R8 jelentése a fenti és R^0 jelentése R^ és ha az (i) képletben R^ hidrogénatom, akkor R^-8 védőcsoportot jelent, vagy egy aktivált származékával reagáltatjuk adott esetben a védőcsoportot lehasitjuk és szükség esetén a kapott vegyületet fiziológiailag elfogadható sóvá vagy savaddiciós sóvá alakítjuk.
Ha R könnyen lehasitható észtercsoportot jelent, akkor R a penicillin és cefalosporin kémiában ismerős csoportokat jelentheti, például rövid szénláncu alkilészterek, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, terc-pentil-, hexil-észter, rövid szénláncu alkenil-észterek, például vinil- vagy allil-észter, rövid szénláncu alkinilészterek, például propargil-észter, rövid szénláncu alkoxi-alkil-észterek, például metoxi-metil-, etoxi-metil-, izopropoxi-metil-, 1-metoxi-etil-, 1-etoxi-etil-észter, rövid szénláncu alkil-tio-alkil-észterek, például metil-tio-metil-, etil-tio-metil-, etil-tio-etil-, izopropil-tio-metil-észter vagy amino- és karboxilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncu alkilészterek, mint például a 2-amino-2-karboxi-etil-észter, 3-amino-2-karboxil-propil-észter, vagy védett amino- vagy védett karboxilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncu alkilészterek, vagy rövid szénJncu alkoxi-karbonil-amino- és mono-, di- 8 vagy trifenil-alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált rövid szénláncu alkilészterek, például 2-terc-butoxi-karbonil-amino-2-benzhidril-oxi-karbonil-etil-, 3-terc-butoxi~kar bonil-amino-3-benzhidr i 1-oxi-kar bonil-prop il-észter, vagy rövid szénláncu mono-, di- vagy trihalogén-alkil-észter, például 2-jódetil-, 2,2,2-triklór-etil-észter, rövid szénláncu alkanoil-oxi-alkil-észter, például acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, bútiril-oxi-metil-, izobutiril-oxi-metil-, valeril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, hexanoil-oxi-metil-, 2-acetoxi-metil-, 2-propionil-oxi-etil-, butiril-oxi-etil-, izobutiril-oxi-etil-, valeril-oxi-etil-, pivaloil-oxi-etil-, hexanoil-oxi-etil-észter; rövid szénláncu alkoxi-karbonil-oxi-alkil-észter, például metoxi-karbonil-oxi-etil-, etoxi-karbonil-oxi-etil-, propoxi-karbonil-oxi-etil-, izopropoxi-karbonil-oxi-etil-észter, ciklo-alkoxi-karbor.il-oxi-etil-észter, péLdául ciklopentil-oxi-karbonil-oxi-etil-észter, ciklohexi1-oxi-karbonil-oxi-etil-észter, vagy rövid szénláncu alkil-szulfonil-észterek, például mezil-metil-, 2-mezil-etil-észter, rövid szénláncu mono-, divagy trifenil-alkil-észterek, melyek egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak, például benzil-, 4-nitro-benzil-, fenetil-, benzhidril-, tritil-, bisz-(metoxi-fenil)-metil-,
3,4-dimetoxi-benzil-, 4-hidroxi-3,5-di-terc-butil-benzil-észter , aril-észterek, melyek egy vagy több szubsztitunst hordozhatnak, például fenil-, tolil-, terc-butil-fenil-, xilil-, mezitil-, kumenil-, szalicil-észter, heterociklusos észterek, például ftalidil-észter.
Az R definíciójában fellépő rövid szénláncu kifekezés telített 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos csoportokra, « ·
- 9 továbbá telítetlen 2-6, előnyösen 2-4 szénatomos csoportokra vo na tk oz ik .
Ha az (i) általános képletű vegyületek előállítása a (Hl) általános képletű vegyíjletekben lévő R csoport 5-merkapto-l,3-tiazollal történő nukleofil cseréjével történik, vagy ez utóbbi vegyület egy megadott származékával, akkor R -ként különösen rövid szénláncu alifás karbonsavak aciloxi-csoportjai, előnyösen 1-4 szénatomos karbonsavek aciloxi-csoportjai, például acetoxi- vagy propionil-oxikűlönösen acetoxi-csoport jön szóba, amely adott esetben szubsztituált lehet, például klór-acetoxi- vagy acetil-acetoxig
-csoport. Más csoportok is szóba jöhetnek R esetében, például halogén-, különösen bróm-, klór- vagy jódatom, vagy ka rbamoi1-oxi-csopőrt.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületek nukleofil cserereakcióinál előnyösen olyan vegyületeket alg kalmazunk, ahol R jelentése acetoxicsoport, vagy ezen vegyületek sóit, például nátrium- vagy káliumsóját. A (IV) általános képletű vegyületek használatánál ezeket szintén ismert módon nukleofil cserével, például 7-amino-cefalosporánsavból, vagy az aminocsoporton védett 7-amino-cefalosporánból kaphatjuk. A nukleofil cserereakciót oldószerben előnyösen vizben vagy viz és vízzel könnyen elegyedő szerves oldószer elegyében, például aceton, dioxán, acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy etanol és viz elegyében hajthatjuk végre. A reakció hőmérséklete általában 10 és 100 °C, előnyösen 20 és 80 °C között fekszik. A bázis komponenst olyan mennyiségben adjuk hozzá, amely ekvimoláris *· *
- 10 menny iségek éskb. legfeljebb 15-szörös felesleg között van.
A reakciót előnyösen a semleges pont közelében hajtjuk végre előnyösen 5-8 pH-érték tartomány között, például 5-merkapto-l,3-tiazol- vagy származékának nátriumsója formájában.
θ
Ha R védett aminocsoport formájában fordul elő, akkor a peptid kémiából ismert védőcsoportok alkalmasak amino védőcsoportként. Ilyenek például terc-butil-, terc-amil-, benzil-, ρ-metoxi-benzil-, tritil-, benzhidril-, előnyösen tritil, például trimetil-szilil-, adott esetben szubsztituált alifás acil-, például formil-, klór-acetil-, bróm-acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, előnyösen formil-, vagy adott esetben szubsztituált alkoxi-karbonil-, például triklór-etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-, előnyösen térc-butil-oxi-karbonil- és benzil-oxi-karbonil- vagy dimeti1-amino-metilén-csoport.
Ha az (I) általános képletben R1 hidrogénatomot jelent, akkor a (V) képletben R^ jelentése a peptid és cefalosporinkémiában ismert, könnyen lehasitható csoport, előnyösen benzhidril-, tritil-, tetrahidropiranil- vagy 1-metoxi-l-metil-etil-csoport, különösen előnyös esetében a tritil- és 1-metoxi-l-meti1-etil-csoport.
A védőcsoportok a cserereakció után ismert módon lehasithatók, például a tritil- és 1-metoxi-l-metil-etil-csopDrt egy sav, például ecetsav, trifluor-ecetsav, hangyasav segítségével hasítható le, vagy pedig a benzil-oxi-karbonil-csoportot hidrogenolitikusan hasíthatjuk le.
Az (i) általános képletű termék a reakcióelegyből ··#· *
- 11 ismert módon, például a vizes fázis fagyasztva szárításával kromatografálással vagy pH = 3-4 értéke kicsapással izolálhatók.
A (ív) általános képletű vegyületek vagy addiciós sói, például sósavval, hidrogén-bromidda1 vagy male insavval vagy (V) általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes származékával acilezhetők. Bizonyos esetekben előnyös, ha a (v) általános képletű vegyűletekben a 2-amino-csoportót és az oximcsoportot a reakció előtt védjük. Amino védőcsoportként
10 az előbbiekben R -nál és R -nél megadott védőcsoportok felelnek meg. Az acilezés után a védőcsoportot ismert módon lehasithatjuk, például a tritil-csoportot és az 1-metoxi-1-metil-etil-csoportot karbonsav, például hangyasav vagy trifluor-ecetsav segítségével vagy a klór-acetil-csoportót tiokarbamid segítségével. A (V) általános képletű karbonsavakat vagy az amino- és oximcsoportón védett származékaikat mint acilezőszerként használjuk, akkor célszerűen kondenzálószer, például karbodiimid, például NjN’-dicikbhexil-karbodiimid jelenlétében dolgozunk,
A (V) általános képletű karbonaa/ak aktiválását különösen kedvezően végezhetjük bizonyos karbonsa/amidokkal, például foszgénnel, főszforpentakloriddal, tozil-kloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal, mint ahogy az 1 a 28 04 040-es számú német szabadalmi leírásban szerepel.
A (V) általános képletű karbonsavak aktivált származékaiként különösen halogenideket, előnyösen kloridokat használhatunk, melyeket önmagában ismert módon halogénezőszerrel, például foszforpentakloriddal, foszgénnel vagy tionil-kloriddal vagy a cefalosporin kémiából ismert védett reakciókörülmények között állíthatunk elő.
A (v) általános képletű karbonsavak aktivált származékaiként hasznosak továbbá az anhidridek és vegyes anhidridek, azidok és aktivált észterek, előnyösen paranitrofenollal, 2,4-dinitrofenollal, metil-cián-hidrianel, N-szukcinimiddel és N-hidroxi-f tálimiddel képezett anhidridek, különösen az 1-hidroxi-benzotriazollal és 6-klór-1-hidroxi-benzotriazollal képezett anhidridek. Vegyes anhidridként különösen megfelelnek a rövid szénláncu alkánsavakkal, például ecetsavval és különösen szubsztítuált ecetsavakkal, például triklór-ecetsavval, pivalinsavval vagy ciánecetsavval képezett anhidridek. Különösen alkalmasak azonban a szulfonsavakkal, például benzolszulfonsavval, toluol-szulfonsavval, éti1-benzol-szulfonsavval vagy szénsav-fél-észterrel képezett vegyes anhidridek, melyeket például úgy állíthatunk elő, hogy egy (V) általános képletű karbonsavat, ahol aminocsoport védve van, klór-hangyasav-benzil-észterrel, paranit ro-benzil-észterrel, izobutil-észterrel, -etil-észterrel vagy allil-észterrel reagáltatunk. Az aktivált származékok izolált anyagok, de formájában in situ is reagáltathatók.
Általában a (IV) általános képletű cefem-származékokat (v) általános képletű karbonsavval vagy aktivált származékával inért oldószerben reagáltatjuk. Különösen alkalmasak a klórozott szénhidrogének, például metilén-klorid és kloroform, éterek, például dietil-éter, előnyösen tetrahidrofurán és dioxán, ketonok, például aceton és butanon, amidok, például dimetil-formamid és dimetil-acetamid vagy piridin. Előnyös lehet az is, hogyha a fenti oldószereket «« ·
- 13 elegy formájában alkalmazzuk, ez gyakran előfordul, hogyha a (ív) általános képletű cefem vegyületet in situ előállított (V) általános képletű karbonsav aktivált származékával reagálta tj uk.
A (ív) általános képletű cefem vegyületeket a (V) általános képletű karbonsavakkal, illetve aktivált származékukkal kb. -80 - +80 °C közötti, előnyösen -30 - +50 °C, különösen -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleti tartományban reagáltatjuk. A reakció időtartama a reagensektől, a hőmérséklettől, az oldószertől, illetve oldószerelegytől függ és rendszerint 1/4 és 72 óra között van.
A savhalogenidekkel történő reagáltatást adott esetben savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre a szabaddá váló halogénhidrogenid megkötésére. Különösen tercier aminokat, például trietil-amint vagy dimetil-anilint, szervetlen bázisokat, például kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot használhatunk, alkalmasak továbbá az alkilén-oxidok, például propilén-oxid. Katalizátor, például dimetil-amino-piridin jelenléte is adott esetben előnyös lehet.
Ha a (ív) általános képletű vegyületekben az aminocsoport reakcióképes származék formájában van jelen, akkor az amidálásoknál ismeretes származékokról lehet szó. Ilyenek például a szilil-származékok, melyek a (IV) általános képletű vegyületek szililvegyűlettel történő rwakciója során képződnek, például trimeti-klór-sz.ilán vagy bisz-(trimetil-szilil)-acetamid. Ha a reakciót egy ilyen, az aminocsoporton aktivált vegyülettel hajtjuk végre, akkor célszerű a reakciót inért oldószerben, például metilén-kloridban, tétrahidrofuránDan vagy dimetil-formamidban végrehajtani.
A (i) általános képletü vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóiként például megemlíthetők a sósavval, hidrogénbromidda1, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval vagy szerves savakkal, például metanol-szulfonsawal, p-toluol-szulfonsavval, p-etil-benzol-szulfonsavval vagy melinsavval képezett sók.
A fiziológiailag elfogadható sókat és savaddiciós sókat önmagában ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy egy (i) általános képletü vegyületet elegyítünk a sav illetve báziskomponenssel egy megfelelő oldószerben, például vizes alkoholos oldatban.
A találmány kiterjed a (Vl) általános képletü vegyületek, mint közbenső termékek előállítására, ahol R? jelentése a (il) képletnél megadott és R^ jelentése hidrogénatom, nátrium vagy kálium,
A (Vl) általános képletü 5-tiazolokat, ahol R? jelentése a fenti, de hidrogénatomtól eltérő, R^^ hidrogén-, nátrium- vagy káliumatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletü vegyületet - ahol R? jelentése a fenti - hidrogénatom kivételével - és R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metil-, et-fl-, prcoil-, izopropil- vagy butil-, előnyösen metil-, etil-csoportkülönösen etilcsoport - bázissal reagáltatunk magas hőmérsékleten és a megfelelő merkaptidot, például szerves oldószerrel kicsapva vagy megsavanyitás után az R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó szabad merkaptovegyűletet izoláljuk.
A (Vl) általános képletü termékeket izolálás után vagy közvetlenül további tisztítás nélkül önmagában ismert módon reagáltathatjuk 7-ACS-sel (III) általános képletű vegyületekké. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, előnyösen metanolban, etanolban vagy viz és valamelyik alkohol elegyében reagáltathatjuk. Alkoholok oldószerként történő alkalmazásánál célszerűen a nátrium vagy kálium alkoholét ugyanebben az oldószerben képezett oldatát használjuk. A reakció hőmérséklete rendszerint 30 - 100, előnyösen 60 és 80 °C között van. A báziskomporerst olyan mennyiségben adagoljuk, amely ekvimoláris mennyiség és háromszoros felesleg között van. A merkaptidot például nátronlug vizes alkoholos oldatban történő hozzáadásával állíthatjuk elő.
A (Vl) általános képletű vegyületeket, ahol R7 hidrogénatomot jelent, (Vili) általános képletű vegyűletek12 bői állíthatjuk elő, ahol R ’ jelentése a fenti, szerves savas, például trifluor-ecetsavas hangyasavas kezeléssel és a megfelelő (ix) képletű sav ismert módon, például melegítéssel történő dekarboxilezésével, majd bázissal reagáltatjuk a fent leirt körülmények között, igy (x) képletű heterociklusos vegyületet kapunk, ahol jelentése a fenti.
A (VII) képletű vegyületek előállítása az irodalomból ismert módszerrel történhet: Liebigs Annáién, 2122-2125. oldal (1986). A (VIl) képletű vegyületek példái megtalálhatók a 0 194 572. számú európai szabadalmi leírásban.
A találmány szerint előállított (i) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sói valamint savaddiciós sói említésre méltó jó antibakteriális hatást mutatnak Gram-pozitiv és Gram-negativ bakteriális csigák ellen.
Penicillináz és cefalosporinázképző baktériumok ellen is meglepő hatást mutatnak az (i) általános képletű vegyületek. Mivel kedvező toxikológiai és farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, ezért értékes gyógyászati hatóanyagok. A találmány kiterjed az (i) általános képletű vegyűleteket és sóikat tartalmazó mikrobiális fertőzések kezedére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására is. Ezek a készítmények a találmány szerint előállított hatóanyagokból egyet vagy többet tartalmaznak.
Az (i) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sói és savaddiciós sói orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatók. Az egy vagy több (i) általános képletű vegyület hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (i) általános képletű vegyületet vagy vegyületeket egy vagy több farmakológiailag elfogadható hordozóval vagy higitóval, például töltőanyaggal, emulgeátorral, csúszást elősegítő anyaggal, izesitőanyaggal, színezőanyaggal vagy pufferanyaggal elkeverjük és megfelelő galénikus készítménnyé alakítjuk például tablettát, drazsét, kapszulát vagy parenterális adagolásra alkalmas szuszpenziót vagy oldatot állítunk elő.
Hordozóként vagy higitószerként megemlíthetők például a tragantmézga, tejcukor, talkum, agar-agar, poliglikolok, etanol és viz, pufferanyagként megemlíthetők például a szerves vegyületek, mint például NjN’-dibenzil-etilén-diamin, dietanol-amin, etilén-diamin, n-metil-glükamin, n-benzil-fenetil-amin, dietil-amin, trisz-(hidroxi-metil)-amino-etán, vagy szervetlen vegyületek, például foszfátpuffér, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát. A parenterális adagolásra előnyösen vizes szuszpenziók vagy oldatok jöhetnek szóba pufferanyaggal vagy anélkül. A hatóanyagokat például megfelelő formában kapszulában is adagolhatjuk. Az (i) általános képletű vegyületek megfelelő vegyületek vagy fiziológiailag elfogadható sói vagy savaddiciós sói dózisa naponta 0,4-10 g, előnyösen 0,5-4 g, felnőtt esetében 80 kg testsúlyra vonatkoztatva.
Egyszeri vagy többszöri dózist is adagolhatunk,az egyszeri dózisu hatóanyagot 50-1000 mg, előnyösen 100-500 mg mennyiségben tartalmazhatja.
A találmány további részletei a szin-vegyületek előállításának további részleteit mutatják be, azonban nem korlátozódnak a szin-vegyületekre .
Kiindulási anyagok előállítása
1, előállítási példa
5-E(2-(Metoxi-karbonil)-etil-tio]-tiazol-4-ka rbonsav-metil-észter g (88 mmol) kálium-terc-butilát 80 ml vízmentes tetrahidrofurános .szuszpenziójához -40 °C-on hozzácsepegtetjük 7,9 g (80 mmol) izocián-ecetsav-metil-észter 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően az elegyet -60 °C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetjük 4,8 ml (80 ml) szénkéneg 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatot, miközben a hőmérsékletet -50 °C alatt tartjuk.
Az adagolás befejezése után az elegyet lassan hagyjuk +10 °C-ra melegedni, majd hozzáadunk 13,4 g (80 mmol) 3-brom-propionsav-metil-észtert és 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószer leszivatása után a nyers terméket felvesszük metilénkloridban, vizzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ecetészter és ciklohexán 1;1 arányú elegyéből átkristályositva 13,8 g (66 %) cim szerinti vegyületet kapunk, op. : 74-75 °C. 1H-NMR (60 Mhz, DMSO-dg) : (ppm) = 2,8 - 3,3 (4H, m, 2xCH2), 3,6 és 3,8 (6H, s, 2xOCH3), 9,1 (1H, s, CH) .
Az 1. példa analógiájára az alábbi vegyületeket állítjuk elő :
2. példa
5-[2-(Metoxi-karbonil)-etiltioJ-tiazo1-4-karbonsav
Termelés: 46 %.
Olvadáspont: 151-152 °C (dioxán).
1H-NMR (60 MHz, DMSO): Ó (ppm) = 2,5 - 3,15 (4H, m, 2xCH2), 3,66 (3H, s, OCH3), 7,2 - 7,6 (2H, bs, NH2),
8,6 (1H, s, CH) .
3. példa
5-[(2-(Metoxi-karbonil)-etilt io J-tiazol-4-kar bonsav-ter c-buti1-észtér
Termelés : 66 %.
Olvadáspont: 62-63 °C (EtgO).
1H-NMR (60 MHz, DMSO): <f(ppm) = 1,6 (9H, s, terc-butil),
2.5 - 3,2 (4H, m, 2xCH2), 3,66 (3H, S, 0CH3),
8.6 (1H, s, CH) .
4. példa
5— Γ(2—(Metoxi-ka rbonil)-etil-tio]-tiazol-4-karbon19 sav-pírrolidinid
Termelés: 61 %.
Op.: 78-80 °C· XH-NMR (60 MHz , DMSO):6(ppm) = 1,7 - 2,1 (8H, m, pirrolidinil-CHg), 2,6 - 3,3 (4H, m, 2xCH2), 3,65 (3H, s, OCH3), 8,6 (1H, s, CH).
5. előállítási példa
5-Merkapto-tiazol-4-karbonsav-metil-ész tér
10.6 g (40 mmol) 1. példa szerinti vegyületet fel- oldunk 150 ml metanolban, hozzáadunk 1,6 g (40 mmol) nátrium-hidroxidot és 1 óra hosszat melegítjük vissza folyató hűtő alatt. Bepárlás után a maradékot ecetészterben felvesszük, 2 n sósavval pH = 2-re beállítjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk. Az igy keletkezett nyers terméket ecetészter és ciklohexán elegyéből átkristályositjuk. 5 g (71 %) cim szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont 100 °C.
^H-NMR (60 MHz, DMSO-dg) : <f(ppm) = 3,65 (3H, s, OCHp,
9,05 (1H, s, tiazol-H).
6. előállítási példa
5-Merkapt o-tiazol-4-kar bonsav
2.6 g (15 mmol) 5. példa szerinti terméket feloldunk viz és metanol 1:1 arányú elegyében, hozzáadunk 1,2 g (30 mmol) nátrium-hidroxidot és 3 óra hosszat 80 °C-on tartjuk. A metanolt ezután ledesztilláljuk, 2 n sósavval megsavanyitjuk, metilén-kloriddal extraháljuk. Magnéziumszulfát felett szárítva és az oldószert leszivatva a kiváló nyers terméket acetonból átkristályositjuk . 1,4 g (58 %) cim szerinti vegyületet kapunk, amely 156 - 157 °C-on olvad.
7. példa
5-Merkapt o-1 iazol-4-karbonsav-nát riumsó
8,9 g (36 mmol) 2. példa szerinti terméket szuszpendálunk 150 ml metanolban és hozzáadok 0,83 g (36 mmol) nátrium 75 ml metanolos oldatához és 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután bepároljuk, a maradékot kevés metanolban felvesszük, az oldatot 0,5 liter diizopropil-éterbe öntjük, a terméket leszivatjuk és kalcium-klorid felett szárítjuk. 4,8 g (73 %) cim szerinti vegyületet kapunk, melyet további tisztítás nélkül dolgozunk fel.
8. példa
5-Merkapt ot iazol-4-ka rbonsav-pirrolidinid-nátriumsó g (50 mmol) 4. példa szerinti vegyületet feloldunk nátrium-metilátban, mely oldatot 1,3 g (55 mmol) nátriumból és 200 ml metanolból állítunk elő. 40 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd bepároljuk és a nyers terméket további tisztítás nélkül dolgozzuk fel.
9. példa
5-Merkap to-tiazol-nátriumsó
1. lépés
5-[2-(Metoxi-karbonil)-etil-1 io J-tiazol-4-karbonsav
7,8 g (26 mmol) 3. példa szerinti cim szerinti mbgyűletet 30 percig keverünk 100 ml trifluor-ecetsavban. Ezután bepárojjuk a maradékot metilén-kloridban felvesszük, ismét bepároljuk és a kapott kristálykását ecetészterrel elegyítjük. Rövid keverés után leszivatjuk, éter és petroléter 1:1 arányú elegyével mossuk. 6,2 g (97 %) cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 112-114 °C 1H-NMR (60 MHz, DMSO-Dg): (ppm) = 2,5 - 3,2 (4H, m,
2xCH2), 3,66 (3H, s, OCHg), 9,0 (1H, s, CH).
2. lépés
5-[2-(Metoxi-karbonil)-etil-tioj-tiazol
6,1 g (25 mmol) 1« lépés szerinti vegyületet oldószer nélkül addig melegítünk fel 180 °C-ra, mig a lassan beinduló gázfejlődés meg nem szűnik. Lehűlés után a megmerevedett maradékot kevés ecetészterben felvesszük és kromatografáljuk (szilicium-dioxid, aceton és ciklohexán 1:1 arányú elegye). Ezután golyós csöves desztillációnak vetjük alá 180 °C-on 0,1 torr nyomáson és 2,8 g (56 %) cim szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (60 MHz, DMS0-d_): cT (ppm) = 2,5 - 3,2 (4H, m, 2xCH ) , o
3,6 (3H, s, 0CH3), 7,9 és 9,25 (2H, s, tiazol-H).
3. lépés
5-Me rkapt o-1iazol-ná t riumsó g (45 mmol) 5-[2-(met oxi-karbonil)-etil-tioj· -tiazolt(2. lépés szerinti vegyület) feloldunk 90 ml metanolban és hozzácsepegtetjük 1 g 45 ml nátrium 180 ml metanolos oldatához, majd másfél óra hosszat visszafolyató hütő alatt tartjuk. Bepárlás után a maradékot kevés metanolban felveszszük, az oldatot 1 liter dietil-éterbe csepegtetjük, leszivatjuk és szárítjuk. 5,3 g (84 %) cim szerinti vegyületet kapunk, melyet további tisztítás nélkül dolgozunk fel. 1H-NMR (60 MHz, DMSO-dg) : S (ppm) = 7,3 és 8,5 (2H, s, tiazol-H).
10. előállítási példa
7-Amino-3- U4 -metoxi-karbonil-5-tiazolil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav
2,7 g (10 mmol) 7-ACS 20 ml vízzel készített szuszpenziójához 1,7 g (2 ekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és feloldás után 1,75 g (10 mmol) 5. példa szerinti 5-merkapto-tiazol-4-kationsav-met il-észtert adunk hozzá. Az oldatot ezután 5 óra hosszat 65 °C-on tartjuk, majd lehűlés után kétszer extraháljuk ecetészterrel. Az éteres fázist ezt követően pH + 3-ra savanyítjuk és a kiváló terméket leszivatjuk, szárítjuk. 2,6 g (68 %) cim szerinti vegyületet kapunk, amely bomlás közben 290 °C-on olvad.
IR (KBr): 3420-2550, 1800, 1700, 1620, 1540, 1045 és 780 cm-1. 1H-NMR (60 MHz, DMSO-άθ): Ó (ppm) = 3,6 (2H, d, S-CHg), 3,66 (3H, s, 0CH3) , 4,2 [2H, d, -CH^Het), 4,6 - 5,1 (2H, m, H-6 és H-7).
A 10. példa analógiájára az alábbi vegyűldteket állítjuk elő:
11. előállítási példa
7-Am ino-3- u -karbamoil-4-tiazolil)-t iometilJ-cef-3-em-4-karbonsav
Op.; 202 °C (bomlik) IR (KBr) 3500-2500, 1785, 1650, 14oo, 1050 cm”1. 1H-NMR (60 MHz, DMSO-dg): cT (ppm) = 3,6 (2H, d, S-CH2),
4,15 (2H, d, -CH2), 4,15 (2H, d, -CH2S-Het), 4,6 -5,1 (2H, m, H-6 és H-7), 7,5 (2H, széles s, CONH^), 9,0 (IH, s, CH) .
12. előállítási példa
7-Am ino-3-[(5-t iazol)-1iomet il]-cef-3-em-4-karbonsav Op. : 229 °C (bomlás).
• · · · * · »·· · · « • · · w .*♦*···
IR (KBr): 3500-2450, 1800, 1620, 1535, 1410, 1345, 800 cm-1 1H-NMR (60 MHz, DMSO-cL·) : <$ (ppm) = 3,6 (2H, d, S-CH„),
Ό <
4,2 (2H, d, -CH2S-Het), 4,6 - 5,1 (2H, m, H-6 és
H-7), 7,95 (ÍH, s, H-4 tiazol), 9,2 (1H, s, H-2 tiazol) .
13. előállítási példa
7-Am ino-3-[(4-pirrolidinó-karbonil-5-tiazolil)-tiomet ilj —
-cef-3-em-4-kar bo nsa v
IR (KBr): 1805, 1630, 1345, 1045, 975 cm'1.
^H-NMR (60 MHz, DMSO-dg) : (ppm) = 1,66 - 2,0 (8H, m, pirrolidino-karbonil),3,6 (2H, d, S-CH2), 4,1 (2H, d, CH2S-Het),
4,6 - 5,0 (2H, m, H-6 és H-7), 9,2 (1H, s, tiazol H(.
14. előállítási példa
7-amino-3-E(4-hidroxi-karbonil-5-tiazol)-tiometilJ-cef-3-em-4-kar bonsav
IR (KBr): 3500-2500, 1790, 1700, 1390 cm“x.
Op.: 220 °C (bomlik).
Ö) Kiviteli példák
1. példa
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(z)-metoxi-imino-acetamido J-3-E4-me toxi-karbonil-1,3-tiazol-5-il)-tiomet ilJ-cef-3-em-4-karbonsav
4,4 g (22 mmol) 2-amino-tiazol-4-il-2-(z)-metoxi-imino -ecetsav 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatát egymás után 3,7 g (24 mmol) N-hidroxi-benzotriazollal és 4,95 g (24 mmol) diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük és 4 óra hosszat keverjük szoba hőmérsékleten. A keletkezett diciklohexil-karbamidról leszivatjuk az elegyet és 7,75 g 20 mmol • · · < < · • «· *·«*· « « · · · · · * · · · · ·« «· ·· · *
10. példa szerinti 7-am no-3-E(4-metoxi-karbonil-1,3-tiazol-5~il)-tio-metil]-cef-3-em-4-karbonsavval elegyítjük és 10 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután leszivatjuk az oldószert 0,1 torr vákuumban. A maradékot 100 ml vízben felvesszük,ecetészterrel lefedjük és nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával feloldjuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 2 n sósavval pH = 3-ra állítjuk.
perc keverés után a terméket leszivatjuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 8,6 g (75 %) cim szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 170 °C (bomlik).
IR (KBr): 1780, 1530, 1265, 1045 cm1.
1H-NMR (270 MHz, DMS0-d_): <S (ppm) = 3,57 és 3,75 (2H, AB, o □ = 18Hz, SCH2), 3,83 és 3,85 (zH, 2xs, C02CH3 és =N-0CHo), 4,15 és 4,32 (2H, AB, 0 = 12 Hz, 3’-0Ηο), 5,15 (1H, d, 3 = 6Hz, 6-H), 5,78 (1H, dd, 3=6Hz, 7-H), 6,73 (1H, s, tiazol-H), 7,2 (2H, s, NHg), 9,05 (1H, s, -S-CHsN), 9,62 (1H, d, NH).
2. kiviteli példa
7-[2- (2-Amino-t iazol-4- il) -2-(z) -met oxi-imino-acetamido]-3-E(4-karbamoil-l,3-tiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav.
Az 1. kiviteli példa szerint járunk el, op.: 191 °C. (bomlik).
IR (KBr): 1775, 1660, 1045 cm1 1H-NMR (270 MHz, DMSO-dg): ά(ppm) = 3,54 és 3,74 (2H, AB, □ = 18Hz, SCH2), 3,82 (3H, s, OCHg), 4,17 és 4,3 (2H, AB, □ = 12 Hz, 3’-CH2), 5,15 (1H, d, 0=6,5 Hz, • « · · · « • « · · ♦ »*··· ·
- 25 δ-H), 5,77 (ΙΗ, dd, 3=6,5 Hz, 7-H) , 6,75 (1H, s, tiahol-H), 7,2 (2H, s, NH tiazol aminocsoportja), 9,05 (1H, s, S-CH=N-), 9,62 (1H, d, NH) .
3. kiviteli példa
7-E2-(2-Amino t-iazol-4-il)-2-(z)-metoxi-imino-acetamid o J-3- E(l,3-tiazol-5-il)-tiometil]-ce f-3-em-4-ka rbonsav
Az 1. kiviteli példa szerint járunk el,
IR (KBr) 1780, 1660, 1045 cm1.
1H-NMR (270 MHu, DMSO-dg): S (ppm) = 3,5 és 3,72 (2H, AB, □ = 18Hz, SCH2), 3,83 (3H, s, OCH3), 4,14 és 4,32 (2H, AB, 3=12Hz, 3’-CH2), 5,15 (1H, d, □ = 6Hz, 6-H), 5,77 (1H, dd, □ = 6Hz, 7-H), 6,75 (1H, x, tiazol H),
7,2 (2H, s, NH2), 8,05 (1H, s, 2-H-ha Hét.-nek), 9,21 (1H, s, Hét. 4-H-ja), 9,6 (1H, d, NH) .
4. kiviteli példa
7-E2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(z)-hidroxi-imino-acetamido J-3-E(4-metoxi-kar bonil-1,3-tiazol-5-il)-t iomet il ]-cef-3-em-4-karbonsav
1. lépés
7-E2-(2-Tritil-am ino-1iazol-4-il)-2-(z)-tritil-oxiimino-acetamidoJ-3-E4-metoxi-karbonil-l,3-tiazol-5-il)-tiomet il l-cef-3-em-4-kar bonsav g (1,5 mmol) 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-tritil-oximino-ecetsav 20 ml vízmentes metilén-kloridős oldatához hozzácsepegtetűnk 0,28 mg trietil-amint, lehűtjük -20 °C-ra, majd hozzáadunk 0,31 g (1,5 mmol) foszforpentakloridőt. 15 perc múlva ezen a hőmérsékleten és vákuum alatt leszivatjuk az oldószert ás metilén-klorid : aceton = =1:1 arányú elegyével utódesztilláljuk. Ezután a maradékot • · · · ♦ · « · · * · · · · · · ««»«·· ♦ · felvesszük acetonban és 0 °C-on hozzácsöpögtetjük az oldatot 0,58 g (1,5 mmol) 7-amino-3-[(4-metoxi-karbonil-l,3-tiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav (10. előállítási példa)· 14 ml acetonnal és 20 ml vízzel készített oldatához, melyhez előzőleg hozzáadtunk 165 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,55 ml trieti1-amint. 3o perc múlva 0 °C-on 1 órás keverés után szobahőmérsékleten a pH-t 2 n sósavval 3-ra állítjuk és háromszor extraháljuk egyenként 100 ml ecet észterre 1. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sziliciumdioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform ciklohexán, etanol, jégecet = 5:3:1:0,5 arányú elegyét használjuk. 250 mg cim szerinti vegyületet kapunk, melyet a következő lépésben tovább feldolgozunk.
2. lépés
7-[2- (2-Amino-1 iazol-4-il)-2-(z)-h idr oxi-írni no-a cetamid o 1-3-E( 4-metox i-kar bonil-l,3-tiazol-5-il)-tiometil ]-cef-3-em-4-karbonsav
250 mg 1. lépésben kapott vegyületet 20 ml 80 %-os hangyasavban oldjuk, majd keverjük 90 percig szobahőmérsékleten. Ezután a keletkező trifenil-karbinolról leszivatjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot többször felvesszük toluolban és az oldószert vákuumban leszivatjuk. Ezután a maradékot 20 ml hígított nátrium-hidrogén-karbonát oldatban felvesszük, megsavanyitjuk pH = 3-ra 2 n sósav segítségével, leszivatjuk és foszforpentaklorid alatt vákuumban szárítjuk.
mg kívánt vegyületet kapunk. Op.: 112 °C (bomlik), IR (KBr): 1770, 1535, 1260, 1045 cm1.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-dg) :<í(ppm) = 3,5 és 3,73 (2H, AB, □=18Hz, SCH2), 3,65 (3H, s, 0CH3), 4,0 és 4,28 (2H,
- 27 AB, 3 = 12 Hz, 3’-CH ), 5,13 (1H, d, 3=6Hz, 6-H) ,
5,76 (1H, dd, 3=6Hz, 7-H), 6,68 (1H, s, aminotiazol H) , 7,15 (2H, széles s, NH^), 7,6 (2H, s, NH^ aijiidja), 9,45 (1H, d, 3=18Hz, NHCO), 11,3 (1H, széles s, oxim-H).
5. kiviteli példa
7-[2-(2-am no-tiazol-4-il)-2-(z)-hidroxi-imino-acetani idő ] -3-[(4-ka rbamoll-1,3-1iazol-5-il)-t iometil]-cef-3-em-4-karbonsav
1. lépés 7-[2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(z)-tritil-oximino-acetam idő J-3-[4-ka rbamoil-1,3-6iazol-5-il)-t iometilj-cef-3-em-4-karbonsav
1,88 g (2,8 mmol) 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(z)-tritil-oximino-ecetsav 20 ml vízmentes metilén-kloridős oldatához hozzácsepegtetűnk 0,37 ml 1 ekvivalens trietilamint, majd lehűtjük -20 °C-ra és hozzáadunk 0,56 g (2,8 mmol) főszfor-pentakloridőt. 15 perc múlva ezen a hőmérsékleten vákuumban az oldószert leszivatjuk és metilén-klorid aceton 1:1 arányú elegyével desztilláljuk. Ezután a maradékot 14 ml acetonban felvesszük és az oldatot 0 °C-on 0,75 g (2 mmol) 7-amino-3-[(4-karbamoil-l,2-tiazol-5-il)-tiometilJ-cef-3-em-4-karbonsav (11. előállítási példa) 14 ml acetonnal és 20 ml vízzel készített oldatához adjuk, melyhez előzőleg 220 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,74 ml trietil-amint adtunk. 30 perc múlva 0 °C-on és 1 órás szobahőmérsékleten történő keverés után 2 n sósavval a pH-t 3-ra állítjuk és háromszor extraháljuk 75 ml ecetészterrel. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Szilicium-dioxidőn kromatografáijuk, eluálószerként • · · · • · · «·· · * · · · ·· <··<··
- 28 kloroform, ciklohexán, etanol és jégecet 5:3:1:0,5 arányú elegyét használjuk. 0,9 g cim szerinti vegyületet kapunk, melyet a következő lépésben tovább feldolgozunk.
2. lépés
7-[2-(2-Amino-1 ia zol-4-il)-2-(z)-h idrox i-imino-acetamido J-3-[(4-ka rbamoil-1,3-tiazol-5-il)-t iometilj—cef-3-em-4-kar bonsav
900 ml (0,87 mmol) 1. lépésben kapott vegyületa ml 80 %-os hangyasavban oldunk és 90 percig szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a keletkezett trifenil-karbinolt leszivatjuk és vákuumban bepároljuk. Ezután a maradékot 20 ml hígított nátrium-hidrogén-karbonát oldattal oldjuk, leszűrjük, majd 2 n sósavval pH = 3-ra savanyítjuk. A csapadékot ezután leszivatjuk, vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk és 280 mg 59 % cim szerinti vegyületet kapunk.
Op .: 118 °C (bomlik).
IR: 1780, 1540, 1265, 1045 cm1 ^H-NMR (270 MHz, DMSO-dg) : (ppm) = 3,5 és 3,72 (2H, AB, = 18 Hz, SCH2), 4,0 és 4,28 (2H, ÁB, 0 = 12 Hz, 3’ CH2), 5,13 (1H, d, □ = 6Hz, 6-H), 5,76 (1H, dd,
| □ = 6Hz, 7-H), 6,66 (1H, s, aminotiazol-H), |
| 7,15 (2H, széles s, NHg), 7,6 (2H, s, amid-NH^), |
| 9,45 (1H, d, 0=8Hz, NHCO), 11,3 (1H, széles s, |
| oxim-H). |
6. kiviteli példa
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(z)-karboxi-metoxi-imino-acetam do-3-C(4-pirrolidino-karbonil-1,3-tiazol-5-il)-tiometilj-cef-3-em-4-karbonsav-1 rifluorácét át • *· * ♦ ♦ ·««· ··*«*«· *······*
1. lépés
7- [2-(2-Amino-t iazol-4-il)-2-(z)-karboxi-terc-butil-metoxi-imino-acetamidol-3-E(4-pirrolidino-karbonil-l,3-tiazol-5-il)-tio-met ilj-cef-3-em-4-karbonsav
600 mg (2 mmol) 2-aminó-tiazol-4-il-2-(z)-karboxi-terc-butil-metoxi-imino-ecetsav 30 ml dimetil-formamidos oldatához 300 mg (2 mmol) N-hidroxi-benzotriazolt és 450 mg (2,2 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk és 30 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 825 mg (2 mmol) 13. előállítási példa szerinti 7-amino-3- [(4-pirrolidino-karbonil-l, 3-tiazol-5-il)-tiometil]cef-3-em-4-karbonsavat és 8 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A keletkezett diciklohexil-karbamidról leszivatjuk az anyagot és az oldószert vákuumban 0,1 torr nyomáson eltávolítjuk. A maradékot ezután feloldjuk 0,1 n nátrium-h idrogén-kar boná t oldatban és az oldatot ecet észterre 1 extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes oldatot n sósavval pH = 3-ra állítjuk. A terméket leszivatjuk és további tisztítás nélkül feldolgozzuk a köve ező lépésben. Op,: 180 °C (bomlik).
2. lépés
7- [2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(z)-karboxi-metoxi-imino-acetamidoJ-3-[(4-pirrolidino-karbonil-l,3-tiazol-5-il)-t iometi1J-cef-3-em-4-kar bonsav-trifluor-acetát
400 mg (0,56 mmol) 1. lépés szerinti vegyületet feloldunk 10 ml trif luor-ecetsavban és 30 percig keverjük. Ezután az oldószert leszivatjuk, a maradékot dietil-éterrel kikeverjük. Ezt követően 373 mg cim szerinti terméket kapunk. Op .: 170 °C (bomlik).
IR (KBr): 1780, 1670, 1630, 1190, 1045 cm1.
*««·*♦ ·
0¼ «·· * * <
·· ·· ·- · ♦
- 30 1H-NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ (ppm): 1,83 (8H, széles s, pirrolidino-karbonil), 3,5 és 31,75 (2H, AB, □ = = 18Hz, SCH2), 3,95 és 4,2 (2H, AB, 0 = 12 Hz, 3’-CH2), 4,62 (2H, s, CH2C02H), 5,16 (1H, d, 3 = 6,5 Hz, 6-H),
5,77 (1H, dd, □ = 6,5 χ H2, 7-H), 6,75 (1H, s, aminotiazol H), 9,12 (1H, s, 3’-Ηβΐ tiazol-H-ja) .
7. kiviteli példa
7-[2-(2-Amino-t iazol-4-il)-2-(z)-metoxi-imino-acetamido J-3-[4-metoxi-karbonil-l,3-t iazol-5-il)-tiometilJ-cef-3-am-4-karbonsav-2,2-dime til-propionil-ox i-metil-észter
1,22 g (2 mmol) 7-[2-(2-amino-tiazol-4~il)-2-(z)-metoxi-imino-acetam doJ-3-[(4-metoxi-karbonil-1,3-tiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-káliumsót 15 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk és az oldathoz 0 °C-on hozzáadunk 0,6 g (2,8 mmol) 2,2-dimetil-propánsav-jódmetil-észtert és 2,5 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezután 100 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és háromszor extraháljuk, egyenként 100 ml ecetészterrel. Az egyesített szerves oldatokat ezután vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,7 g fenti terméket kapunk, amelyet eldörzsölünk dietil-éterrel. A szilárd terméket leszivatjuk és főszforpentoxid felett vákuumban szárítjuk. 300 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
Op .: 120 °C (bomlik).
IR (KBr): 1780, 1750, 1675, 1110 cm1 1H-NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ (ppm) = 1,15 (9H, s, terc-butil), • * * t· • k* «·· * ·♦ ♦ e · · «·<»*·· • ·« '· ♦ ·
3,75 (2H, AB, 0 = 18Hz, SCHg), 3,85 és 3,87 (6H, 2xs, CO2CH3 és =N-OCH3), 4,2 (2H, AB, □ = 12 Hz, 3’-CH2), 5,2 (1H, d, 3 = 5Hz, 6-H) , 5,78 és 5,9 (3H, AB és q, □ = 5 Hz, -CH20C0 és 7-H), 6,75 (1H, s, tiazol-H), 7,25 (2H, széles s, NH2), 9,05 (1H, s, -S-CH=N), 9,65 (1H, d, 3=8Hz, NHCO).
8, kiviteli példa
7- [2- (2-Amino-t iazol-4 -il)-2-(z)-metoxi-imino-acetamido J-3-[(4-ka rboxi-1,3-1iazol-5-il)-tio-metilj-cef-3-em-4-karbonsav
Az 1. kiviteli példa szerint járunk el.
IR (KBr): 3500-2500, 1790, 1700, 1046 cm1 1H-NMR (270 MHz, DMSO-dg): cT (ppm) = 3,56 és 3,75 (2H, AB, 3 = 18Hz, SCH2), 3,83 (2H, S, =N-OCH3), 4,15 és 4,31 (2H, AB, 3 = 12 Hz, 3’-0Η2), 5,15 (1H, d, □ = 6 Hz, 6-H),
5,78 (1H, dd, 0 = 6 Hz, 7-H), 6,71 (1H, s, tiazol-H),
7,2 (2H, s, NH2), 9,05 (1H, s, -S-CH=N), 9,60 (1H, d, NH), 11,1 (1H, s, C02H).
Claims (2)
1. Eljárás (i) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savadsóik és savaddiciós sóik ahol
R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált
1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-,
4-7 szénatomos (CH 2)n cikloalkenil-csoport vagy
R3
I 5 (C) R általános képletű csoport - ahol . m r
I 4
FT
R2 m vagy
R3 n jelentése 0 vagy 1,
4 , .
és R lehet azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom alkilcsoport kapcsolódik, vagy vagy arilcsoport,
1-4 szénatomos a szénatommal együtt, melyhez egy metilén- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilidéncsoportot képez, jelentése -COgR - ahol
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy alkálifém, alkáli földfém, ammónium- vagy szerves aminbázis ekvivalens, jelentése (II) általános képletű 5-tio-l,
3-tiazol-csoport - ahol
R7 jelentése hidrogénatom, ka rbox il-,
1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoilcsop ort, amelyben az aminocsoport adott esetben egyszer vagy kétszer szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy a nitrogénatomon lévő két alkilcsoport egy di-bisz-pentametilén gyűrűvel záródhat és
R jelentése hidrogénatom, fiziológiailag elfogadható kation vagy egy könnyen lehasitható észtercsoport és ahol az R^O csoport szin-helyzetü, - előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (III) általános képletű vegyületet vagy sóit
13 8
- ahol Rx és R jelentése a fenti, R amino- vagy védett
Q aminocsoport, R 5-tio-l,3-tiazol- vagy a 4-es helyzetben szubsztítuált 5-tio-l,3-tiazollal kicserélhető csoport, melyek az (i) képletben R -nek felelnek meg - egy 5-merkapto-1,3-tiazollal vagy 4-szubsztituált származékával reagáltatunk adott esetben a védőcsoportot lehasitjuk és szükség esetén a kapott terméket fiziológiailag elfogadható sójává vagy savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy
b) egy (IV) általános képletű 7-amino-cefem vegyü-
2 3 letet vagy sóját vagy savaddíciós sóját - ahol R és R jelentése a fenti, és ahol az aminocsoport reakcióképes szárma2& formájában is jelen lehet - egy (V) általános képletű θ tiazol-4-2-il-szín-oxim-ecetsavval reagáltatunk - ahol R jelentése a fenti és jelentése R^- és ha az (i) képletben
R·*· hidrogénatom, akkor R”^ védőcsoportot jelent, vagy egy aktivált származékával reagáltatjuk adott esetben a védőcsoportot lehasitjuk és szükség esetén a kapott vegyületet fiziológiailag elfogadható sóvá vagy savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (i) általános képletű vegyületet vagy gyógyá~··” ··· · · • · · · · ···· ·» ·*··' · szatilag elfogadható sóját vagy savaddíciós sóját - ahol
12 3
R , R , R az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3923541A DE3923541A1 (de) | 1989-07-15 | 1989-07-15 | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU904208D0 HU904208D0 (en) | 1990-12-28 |
| HUT58746A true HUT58746A (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=6385180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904208A HUT58746A (en) | 1989-07-15 | 1990-07-13 | Process for producing cephalosporing derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5091382A (hu) |
| EP (1) | EP0409055A1 (hu) |
| JP (1) | JPH0352891A (hu) |
| KR (1) | KR910002871A (hu) |
| CN (1) | CN1048856A (hu) |
| AU (1) | AU627601B2 (hu) |
| CA (1) | CA2021127A1 (hu) |
| DE (1) | DE3923541A1 (hu) |
| FI (1) | FI903538A0 (hu) |
| HU (1) | HUT58746A (hu) |
| IE (1) | IE902568A1 (hu) |
| IL (1) | IL95084A0 (hu) |
| NO (1) | NO903136L (hu) |
| NZ (1) | NZ234489A (hu) |
| PT (1) | PT94677A (hu) |
| ZA (1) | ZA905504B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU645787B2 (en) * | 1990-04-09 | 1994-01-27 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, the process for preparing the same, and antimicrobial composition containing the derivatives |
| US5247073A (en) * | 1991-01-18 | 1993-09-21 | Eli Lilly And Company | 7-(Amino or protected amino)-3-thioheterobicyclic cephalosporins |
| CN105418641B (zh) * | 2015-12-30 | 2018-08-10 | 广东金城金素制药有限公司 | 一种原研制品质头孢曲松钠及其药物制剂 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2804040C3 (de) * | 1978-01-31 | 1981-03-19 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen |
| DE3143537A1 (de) * | 1981-11-03 | 1983-05-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Kristalline salze von cefodizim und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0148007A3 (en) * | 1983-12-26 | 1986-04-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Cephalosporin compounds and medicaments and their production |
| DE3405728A1 (de) * | 1984-02-17 | 1985-08-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung von cephemverbindungen als immunmodulatoren |
| JPS6178792A (ja) * | 1984-09-26 | 1986-04-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（４−オキソ−２−アゼチジニル置換イミノ）アセトアミド〕−３−置換メチル−Δ↑３−セフエム−４−カルボン酸およびその製造法 |
| US4665066A (en) * | 1984-12-24 | 1987-05-12 | Eli Lilly And Company | 3-thiazolomethyl cephalosporins as antibiotics |
| EP0257275A3 (en) * | 1986-07-28 | 1990-05-23 | American Cyanamid Company | Cephalosporin and penicillin derivatives |
| US5028601A (en) * | 1987-04-30 | 1991-07-02 | Meiji Saika Kaisha, Ltd. | Cephalosporin compounds and antibacterial agents |
| TW209223B (hu) * | 1989-09-26 | 1993-07-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd |
-
1989
- 1989-07-15 DE DE3923541A patent/DE3923541A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-07-11 EP EP90113195A patent/EP0409055A1/de not_active Withdrawn
- 1990-07-12 PT PT94677A patent/PT94677A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-12 FI FI903538A patent/FI903538A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-07-13 NZ NZ234489A patent/NZ234489A/xx unknown
- 1990-07-13 ZA ZA905504A patent/ZA905504B/xx unknown
- 1990-07-13 KR KR1019900010630A patent/KR910002871A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-07-13 CA CA002021127A patent/CA2021127A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-13 US US07/552,058 patent/US5091382A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-13 CN CN90104621A patent/CN1048856A/zh active Pending
- 1990-07-13 HU HU904208A patent/HUT58746A/hu unknown
- 1990-07-13 IL IL95084A patent/IL95084A0/xx unknown
- 1990-07-13 AU AU59037/90A patent/AU627601B2/en not_active Ceased
- 1990-07-13 IE IE256890A patent/IE902568A1/en unknown
- 1990-07-13 NO NO90903136A patent/NO903136L/no unknown
- 1990-07-16 JP JP2187819A patent/JPH0352891A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1048856A (zh) | 1991-01-30 |
| AU5903790A (en) | 1991-01-17 |
| DE3923541A1 (de) | 1991-01-24 |
| NZ234489A (en) | 1992-11-25 |
| EP0409055A1 (de) | 1991-01-23 |
| AU627601B2 (en) | 1992-08-27 |
| IE902568A1 (en) | 1991-02-27 |
| CA2021127A1 (en) | 1991-01-16 |
| KR910002871A (ko) | 1991-02-26 |
| ZA905504B (en) | 1991-04-24 |
| IL95084A0 (en) | 1991-06-10 |
| JPH0352891A (ja) | 1991-03-07 |
| HU904208D0 (en) | 1990-12-28 |
| FI903538A0 (fi) | 1990-07-12 |
| NO903136L (no) | 1991-01-16 |
| PT94677A (pt) | 1991-04-18 |
| US5091382A (en) | 1992-02-25 |
| NO903136D0 (no) | 1990-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat | |
| KR880001541B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR890001196B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| FI63585C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamido)cefalosporinderivat anvaendbara saosom antimikrobiella medel | |
| EP0057422B1 (en) | New cephem compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| US4500526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0203271B1 (en) | Antibacterial compounds, their production and use | |
| GB1599722A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4341775A (en) | Cephem compounds | |
| HU184631B (en) | Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives with antiaiotic activity | |
| GB2049675A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR920008953B1 (ko) | 항균 화합물의 제조방법 | |
| EP0055466A2 (en) | Cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds | |
| HU204531B (en) | Process for producing new cepheme compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH03264590A (ja) | 新規セファロスポリン誘導体 | |
| US4826834A (en) | Cephem compounds | |
| US4788185A (en) | Cephalosporin compounds | |
| KR920004837B1 (ko) | 세펨화합물의 제조방법 | |
| HUT58746A (en) | Process for producing cephalosporing derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4507487A (en) | Chemical compounds | |
| JPH0699450B2 (ja) | 抗菌性化合物 | |
| GB1602876A (en) | Method for producing cepham compounds | |
| JPH0761987A (ja) | セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物 | |
| KR920004836B1 (ko) | 항균 화합물의 제조방법 | |
| WO1986006376A1 (en) | Antibacterial compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |