KR890001196B1 - 세팔로스포린 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 화합물의 제조방법
본 발명은 새로운 세팔로스포린 화합물 및 항균제로서 유용하고 의약으로 허용할 수 있는 그 염 또는 에스테르의 제조방법에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로 말하면, 본 발명은 세펨핵의 7위에 측쇄로서 α-(치환아미도)-α-(2-아미노티아졸릴)-아세틸기와 세펨핵의 3위에 측쇄로서 β-치환 비닐기를 가진 새로운 세팔로스포린 화합물(syn-이성체로서)의 제조방법에 관한 것이다.
또, 본 발명은 활성성분으로서 새로운 세팔로스포린 화합물을 구성한 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 새로운 세팔로스포린 화합물과 밀접한 관계가 있는 β-락탐 화합물은 일본극 공개특허 제80-124790호, 제81-122383호에 제84-76088호, 영국특허 공개 제2128990A호에 기재되어 있는 바와 같이 공지되어 있다.
위 일본 공개특허에 기재된 이들의 공지된 세팔로스포린 화합물은 본 발명에 의한 세팔로스포린 화합물과 동일하게 그 세펨핵의 3위에 측쇄로서 β-치환 비닐기를 갖고 있다.
그러나, 본 발명의 새로운 세팔로스포린 화합물은 세펨 핵의 3위치에서 β-치환기의 β-위치에 있는 치환기 종류가 앞서 설명한 공지된 세팔로스포린 화합물과 다르다.
세팔로스포린계 항생물질은 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 넓은 항균활성을 갖고 있다는 것은 공지된 사실이다.
여러가지 종류의 반합성 세팔로스포린 화합물은 이미 시판되고 있으며 각종 감염성 질병의 치료제로서 임상적으로 쓰여지고 있다.
그러나, 이들의 공지된 반합성 세팔로스포린 화합물 중 극소수의 화합물만이 슈도모나스(pseudomonas)와 프로테우스(proteus)속의 균주에 대해서 실용상 유효하다.
이들의 공지된 세팔로스포린 화합물은 또 내성균에 의해 생성된β-락타마제에 대해서 불안정하며, 현재 세균감염에 대한 임상적 치료의 표적이 되고 있는 내성균에 대한 낮은 항균활성만을 나타낸다(W.E. Wick ″cephalosporins and penicillins, chemistry and biology″ E.H. Flynn 편저, Academic press, New York, N.Y. 1972 제11장).
본 발명자들은 새로운 화합물로서 다음 일반식(Ⅰ)로 나타낸 세팔로스포린 화합물을 합성하는데 성공하였다.
이 새로운 세팔로스포린 화합물은 대단히 광범위한 항균 스펙트럼을 가지며 그람 양성균과 그람 음성균만이 아니라 내성균에 대해서도 강한 항균활성을 나타냄을 실험결과 확인하였다.
따라서, 본 발명을 완성하였다.
제1의 본 발명에 의해, 일반식(Ⅰ)의 새로운 세팔로스포린 화합물을 제공한다.
Figure kpo00001
위 식에서, R1은 아미노기 또는 보호 아미노기, R2는 저급 알킬기, 카르복시메틸기 또는 보호 가르복시메틸기, R3는 수소원자, 염형성 카티온 또는 카르복실기 보호기, A는 비치환 또는 치환 페닐기, 비치환 또는 치환 푸릴기, 비치환 또는 치환 티아졸릴기, 비치환 또는 치환 3-저급 알킬티아졸리오기 및 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 에스테류이다.
본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 화합물에는 2종의 이성체, 즉 그 세펨핵의 3위치에서 β-치환 비닐기의 비닐 2중결합에 부가한 치환기 및 수소원자의 상대 위치에 따르는 (E)-이성체(즉, trans-이성체)와 (Z)-이성체(즉, cis-이성체)가 있다.
따라서, 본 발명의 세팔로스포린 화합물은 (E)-이성체, (Z)-이성체 및 이들 이성체의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 의한 세팔로스포린 화합물의 (Z)-이성체는 기(group) A와 세펨 성분이 일반식(I)에 나타낸 바와 같이 3위치에서 비닐기의 비닐 2중결합을 중심으로 하여 ″cis″-위치를 취하는 형태이다. 또, 세팔로스포린 화합물의 (E)-이성체는 기(group) A와 세펨 성분의 그 세펨핵의 3위치에서 비닐기의 비닐 2중 결합을 중심으로 하여 ″trans″-위치를 취하는 형태이다.
본 발명 명세서에서 사용한 용어 일부를 다음과 같은 의미를 가진다.
″저급″(lower)이란 용어는 특히 언급이 없는 한 알킬 또는 알콕실 또는 알카노일기에 탄소원자 1-6개를 포함한 것을 말하고, R1을 나타내는 보호 아미노기에 존재한 아미노기-보호기 등의 아미노기 보호기라는 것은 산 가수분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 통상의 아미노 보호기로, 예로서 t-부톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, 포르밀기와 클로로 아세틸기 등의 아실기, 트리틸기가 있다.
R2를 나타낸 ″보호 카르복시메틸기″는 저급 알킬기, 즉 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸 및 t-부틸 또는 페닐 등의 아릴기 또는 벤질 등의 아랄킬기로 에스테르화시켜 카르복실기를 보호하는 카르복시메틸기이다.
R3을 나타내는 염 형성 카티온(salt-forming cation)은 통상의 금속 카티온으로 알칼리금속, 알칼리토금속 및 알루미늄이 포함된다. 소튬 카티온이 바람직하다.
R3을 나타낸 카르복실-보호기는 통상적으로 세팔로스포린에 사용되는 카르복실-보호기로 아릴기, 저급 알킬기, 저급-알콕시메틸기, 저급-알킬티오메틸기 및 저급-알카노일 옥시메틸기 등이 있다.
기(group) R3는 또 생체내에서 용이하게 가수분해하여 제거할 수 있는 대사상(metabolically) 불안정한 기(unstable group)를 포함하며, 이와 같은 불안정한 기에는 예로서 저급-알콕시카르보닐 옥시알킬기, 저급-알킬카르보닐 옥시알킬기, 비치환 또는 치환(2-옥소-1, 3-디옥소렌-4-일) 메틸기 등이 있다.
A를 나타내는 ″비치환 또는 치환 페닐기″에는 페닐기, P-톨릴 등 저급 알킬 치환기를 가진 페닐기, O-플루오로페닐 등의 할로겐화 페닐기, p-아니실 등의 저급 알콕시페닐기가 있다.
A를 나타내는 ″비치환 또는 치환 푸릴기″에는 2-푸릴기, 3-푸릴기 및 5-니트로-2-푸릴기가 있다.
A를 나타내는 ″비치환 또는 치환 티아졸릴기″에는 티아졸-2-알기, 티아졸-4-일기, 티아졸-5-일기, 2-저급 알킬티아졸-5-일기(즉, 2-메틸티아졸-5-일), 4-메틸티아졸-5-일기, 4-할로-티아졸-5-일기 및 2,4-디-할로-티아졸-5-일기가 있다.
A를 나타내는 ″비치환 또는 치환 3-저급 알킬 티아졸리오기″에는 3, 4-디메틸-5-티아졸리오기가 있다.
제1의 본 발명의 제1실시예에 의해 다음 일반식(Ⅰa)의 세팔로스포린 화합물을 제공한다.
Figure kpo00002
(Ⅰa)
위 식에서, R1은 아미노기 또는 보호 아미노기, R2는 저급알킬기, 카르복시메틸기 또는 보호 카르복시메틸기, R3은 수소원자, 염 형성카티온 또는 카르복실기-보호기, Y는 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕실기 또는 할로겐원자이다.
제1의 본 발명의 제2실시예에 의해 다음 일반식(Ⅰb)의 세팔로스포린 화합물을 제공한다.
Figure kpo00003
(Ⅰb)
위 식에서, R1은 아미노기 또는 보호 아미노기, R2는 저급 알킬기, 카르복시메틸기 또는 보호 카르복시메틸기, R3는 수소원자, 염 형성카티온 또는 카르복실기-보호기, Z는 수소원자, 니트로기 또는 할로겐 원자이다.
제1의 발명의 제3실시예에 의해 다음 일반식(Ⅰc)의 세팔로스포린 화합물을 제공한다.
Figure kpo00004
(Ⅰc)
위 식에서, R1은 아미노기 또는 보호 아미노기, R2는 저급 알킬기, 카르복시메틸기 또는 보호 카르복시메틸기, R3는 수소원자, 염형성 카티온 또는 카르복실기-보호기이다.
제1의 발명의 제4실시예에 의해 다음 일반식(Ⅰd)의 세팔로스포린 화합물을 제공한다.
Figure kpo00005
(Ⅰd)
위 식에서, R1은 아미노기 또는 보호 아미노기, R2는 저급(C1-C6) 알킬기, 카르복시메틸기 또는 보호 카르복시메틸기, R3는 수소원자, 염형성 카티온 또는 카르복실기-보호기, R은 저급 알킬기이다.
제1의 본 발명의 제5실시예에 의해 다음 일반식(Ⅰe)의 세팔로스포린 화합물을 제공한다.
Figure kpo00006
(Ⅰe)
위 식에서, R1은 아미노기 또는 보호 아미노기, R2는 저급(C1-C6) 알킬기, 카르복시메틸기 또는 보호 카르복시메틸기, R3는 수소원자, 염형성 카티온 또는 카르복실 보호기, Y'는 수소원자 또는 할로겐 원자, n은 1 또는 2의 정수이다.
제1의 발명의 제6실시예에 의해 다음 일반식(Ⅰf)의 세팔로스포린 화합물을 제공한다.
Figure kpo00007
(Ⅰf)
위 식에서, R1은 아미노기 또는 보호 아미노기, R2는 저급(C1-C6) 알킬기, 카르복시메틸기 또는 보호 카르복시메틸기, R3는 수소원자, 염형성 카티온 또는 카르복실 보호기이다.
본 발명에 의한 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅰa)-(Ⅰf)의 새로운 세팔로스포린 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다.
(A) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-페닐비닐)-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(B) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-페닐비닐)-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(C) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]
-3-[2-(0-플루오로페닐)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(D) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]
-3-[2-2-(0-플루오로페닐)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(E) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트아미도
]-3-[2-(2-푸릴)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(F) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[
2-(2-푸릴)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(G) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트아미도
]-3-[2-(5-니트로-2-푸릴)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(H) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2 -(5-니트로-2-푸릴)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(I) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2 -(티아졸-2-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(J) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2 -(티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(K) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]
-3-[2-(티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(L) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2 -(티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(M) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도
]-3-[2-(4-메틸티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(N) 7-[2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노티아졸-4 -일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(O) 7-[2-카르복시메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도 ]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(P) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2 -(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(Q) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2 -(2-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(R) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]
-3-[2-(2-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(S) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2 -(4-클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(T) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2,4-디클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체).
(U) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]
-3-[2-(3, 4-디메틸-5-티아졸리오)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체) 요오드화물 또는 트리플루오로-아세테이트.
(V) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2 -(3,4-디메틸-5-티아졸리오)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체, 또는 syn-이성체, cis-이성체) 요오드화물 또는 트리플루오로 아세테이트.
위에 열거한 특정의 세팔로스포린 화합물 각각은 그 카르복실레이트(그 세펨핵의 2위치에서 카르복실기에), 예로서 그 소듐염, 그 메틸에스테르, 그 에틸에스트르, 그 디페닐메틸에스테르, 그 p-메톡시-벤질에스테르, 그 피발로일옥시메틸에스트르 및 그(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르의 형태로 할 수 있다.
본 발명에 의해 일반식(Ⅰ)의 새로운 화합물은 다음 두가지 방법에 따라 제조할 수 있다.
방법1:
방법1에서는 다음 일반식(Ⅱ)의 7-아미노세팔로스포란산 화합물 또는 일반식(Ⅱ) 화합물의 반응성 유도체(일반식에서 나타낸 바와 같이 7-아미노기에 반응성 있는 유도체) 또는 그 염을 다음 일반식(Ⅲ)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알콕시이미노아세트산 화합물 또는 일반식(Ⅱ) 화합물의 반응성 산 유도체(일반식에서 나타낸 바와 같이 카르복실기에 반응성이 있는 유도체)또는 그 염에 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
위 식에서, R1, R2, R3는 위에서 설명한 바와 같다. 화합물(Ⅱ)의 아미노기에서의 반응성 유도체 예로는 화합물(Ⅱ)와 알데히드 또는 케톤 등의 카르보닐 화합물의 반응에 의해 생성된 쉬프(shiff) 염기형의 이미노 유도체, 또는 상기 이미노 유도체의 엔 아민(enamine)형 이성체(호변이성) ; 화합물(Ⅱ)와 비스-(트리메틸실릴)아세트아미드 등의 실릴 화합물의 반응에 의해 생성된 실릴 유도체 ; 또는 화합물(Ⅱ)와 포스포러스 트리클로리드 또는 포스겐의 반응에 의해 생성된 유도체가 있다. 화합물(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 염의 적당한 예로는 그 산-부가염, 예로서, 화합물(Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 아세트산, 팔레인산, 타타르산, 벤젠술폰산, 톨루엔 술폰한 등의 유기산의 염, 화합물(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)와 염산, 히드로브롬산, 황산, 인산 등의 무기산의 염, 화합물(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)와 소듐 및 포타슘 등 알칼리금속 또는 칼슘 및 마그네슘 등 알칼리토금속의 금속염(카르복실레이트) ; 화합물(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 암모늄염(카르복실레이트) ; 화합물(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)과 트리에틸아민과 디시클로헥실아민 등 유기아민이 아민염이 있다. 화합물(Ⅲ)의 카르복실기에 있어서 반응성 유도체의 적당한 예에는 산할라이드, 산아지드, 산무수물, 활성아민, 활성에스테르가 있다.
특히 구체적으로 화합물(Ⅲ)의 산클로리드 또는 산브로미드 ; 예로서 디알킬포스포르산, 페닐포스포르산, 디페닐포스포르산, 디벤질-포스포르산, 할로겐화 포스포르산 등의 치환 포스포르산, 디알킬아인산, 아황산, 티오황산, 황산, 메틸카르보네이트 및 에틸카르보네이트 등 알킬카르보네이트, 피발산, 발레르산, 이소발레르산, 2-에틸아세트산 및 트리클로로아세트산 등의 지방족 카르복실산, 벤조산 등의 방향족 카르복실산 등의 산과 화합물(Ⅲ)의 혼합산 무수물 ; 화합물(Ⅲ)의 대칭산 무수물 ; 이미타졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과의 활성 아미드 ; 시아노 메틸에스테트, 메톡시메틸에스테르, 디메틸이미노 메틸에스테르, 비닐에스테르, 프로파르길에스테르, p-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, 트리클로로페닐에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, 메실페닐에스테르, 페닐아조페닐에스테르, 페닐티오에스테르, P-니트로페닐티오에스테르, P-크레실티오에스테르, 카르복시메틸티오에스테르, 피라닐에스테르, 피리딜에스테르, 피페리딜에스테르 또는 8-퀴노일티오 에스테르 등 활성 에스테르 ; 또는 N,N-디메틸히드록실아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시 석시니미드 N-히드록시 프탈리미드 또는 1-히드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸 등 N-히드록시 화합물과의 에스테르 등이 있다.
이들의 화합물(Ⅱ)의 반응성 유도체는 반응시킬 수 있는 화합물(Ⅲ)의 종류에 따라 선택할 수 있다. 화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)를 축합시키는 반응은 통상적으로 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌클로리드, 에틸렌클로리드, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸 포름아미드, 피리딘 등과 같은 통상의 용매, 또는 이 반응에 악영향을 주지 않는 다른 용매에서 실시할 수 있다. 이들 용매는 물과 혼합하여 사용할 수도 있다. 이 반응에서 화합물(Ⅲ)을 유리산 형태 또는 염의 형태로 사용할 경우 축합제의 존재하에 이 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
이와 같은 축합제의 예로는 N-시클로헥실-N'-포르폴리노 에틸카르보디이미드 ; N-시틀로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드 ; N, N'-디에틸카르보디이미드 ; N,N'-디이소프로필 카르보디이미드 ; N-에틸-N'-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드;N,N'-카르보닐-비스(2-메틸이미다졸) ; 펜타메틸렌켄텐-N-시클로헥실이민 ; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민 ; 에톡시에세틸렌 ; 1-알콕시-1-클로로에틸렌 ; 아인산트리알킬에스테르 ; 에틸폴리포스페이트 ; 이소프로필 폴리포스페이트 ; 포스포러스옥시클로리드 ; 포스포러스 트리클로리드 ; 티오닐클로리드 ; 옥살릴클로이드 ; 트리페닐포스핀 ; 2-에틸-7-히드록시벤조이소옥사졸륨염 ; 2-에틸-5-(m-술포페닐)이소옥사졸륨히드록시드(분자내염); 1-(p-클로로벤젠 술포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸 ; 디메틸포름아미드와 티오닐클로리드, 포스겐 및 포스포러스 옥시클로리드와 반응시켜 얻어진 빌스마이어(Vilsmeier) 시약 등이 있다. 방법 1에 의한 이 반응은 또 무기 염기 또는 유기 염기의 존재하에 실시할 수도 있다.
이들 염기의 예로는 소듐 히드로겐 카르보네이트 또는 포타슘 히드로겐 카르보네이트 등의 알칼리금속 히드로겐 카르보네이트, 소듐 카르보네이트 또는 포타슘 카르보네이트 등의 알칼리금속 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트 등의 알칼리 토금속 카르보네이트, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민, 피리딘, N-(저급)알킬 모르폴린, N, N-디-(저급)알킬벤질아민 등의 트리-(저급)알킬아민이 있다.
위와 같은 반응은 비임계온도(non-critical Temp.)에서 실시할 수 있고 통상적으로 냉각하에 또는 가온하에 실시할 수 있다.
위와 같은 제조방법에 의해 얻어진 일반식(Ⅰ)의 생성 화합물은 필요할 경우 통상의 방법에 따라, 카르복실 보호기 및/또는 아미노 보호기의 제거, 또는 그 생성 화합물의 카르복실기를 대사상(代謝上) 불안정한 무독성 에스테르(카르복실레이트)기로의 전환을 할 수도 있다.
그 카르복실 보호기 및/또는 아미노 보호기의 제거방법은 이탈되는 보호기의 종류에 따라 알맞게 선택할 수 있다.
그 아미노 보호기는 통상의 탈 보호기술, 예로서 가수분해 또는 환원에 의해 그 생성 화합물(Ⅰ)에서 제거시키며, 이탈되는 아미노 보호기와 같이 아실기를 가진 생성 화합물에 있어서는 이미노-할로겐화제, 그 다음에 이미노에스테르화제를 작용시킨 다음 필요할 경우 가수분해시키는 방법 등 관용되는 임의의 방법을 적용할 수 있다.
산 가수분해방법은 아미노 보호기를 제거하는 통상의 방법 중 하나로, 알콕시카르보닐기, 포르밀기 및 트리틸기와 같은 기를 이탈시키는데 적용된다.
이 산 가수분해에 사용되는 산으로는 포름산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 연산 및 기타 무기산과 유기산이 있고, 반응 혼합물의 후처리가 용이한 포름산, 트리플루오로아세트산 및 염산 등의 산류(acids)가 바람직하다. 가수분해용 이들 산류는 이탈되는 아미노 보호기의 종류에 따라 알맞게 선택된다.
이 가수분해반응은 용매 없이, 또 물, 친수성 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물의 존재하에 실시할 수 있다.
트리플루오로아세트산을 산 가수분해에 사용할 경우 그 반응은 아니솔의 존재하에 실시할 수도 있다. 카르복실 보호기는 가수분해 또는 환원 등 통상의 관용방법에 의해 제거할 수 있다.
산 가수분해는 종래의 통상적은 탈 보호방법 중 하나로, 실릴기와 디페닐메틸기와 같이 카르복실 보호기의 이탈에 적용된다.
또, 그 카르복실기를 대사상 불안정한 에스테르기로 전환시키는 방법은 그 카르복실산 화합물의 금속염과 피발로일옥시메틸 할라이드, 즉 클로리드 등의 알킬할라이드를 유기 용매중에서 반응시키는 통상의 관용되는 방법에 의해 실시된다.
방법 2 :
이 방법 2에 따라 기(group) A가 3-저급-알킬 티아졸릴기인 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 화합물, 즉 다음 일반식(Ⅰ')의 화합물은 다음 일반식(Ⅰ″) 화합물과 다음 일반식 RX의 알킬할라이드에서 선택한 알킬화제를 반응시켜 일반식(Ⅰ″) 화합물의 티아졸릴기의 3-질소원자를 알킬화시키는 방법에 의해 제조한다.
Figure kpo00009
위 식에서, R1, R2, R3는 앞서 설명한 바와 같고, R4및 R5는 같거나 다르며 각각 저급 알킬기 또는 클로린 원자 등의 할로겐 원자(위 방법 1의 공정에 의해 제조할 수 있음), R은 메틸 및 에틸 등의 저급 알킬기, X는 클로린, 브로민 또는 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 모노-또는 디-저급-알킬술페이트 및 저급 알킬저급-알칸술포네이트 알킬화제로서 일반식 RX의 알킬할라이드에는 메틸브로미드, 메틸 요오드화물, 에틸브로미드 및 에틸요오드화물이 있다.
알킬화제로서 모노-또는 디-저급-알킬술페이트에는 모노-메틸 또는 디-메틸술페이트 및 모노-에틸 또는 디-에틸술페이트가 있다.
저급 알킬 저급-알칸술포네이트에는 메틸메탄 술포네이트가 있다.
화합물(Ⅰ″)의 티아졸릴기의 3-질소원자를 알킬화 하는 반응은 유기 질소원자의 알킬화 반응으로 공지된 종래의 통상방법으로 달성할 수 있다.
알킬화제(RX)로서 술폰산 또는 황산의 저급 알킬 에스테르를 사용하여 알킬화 반응을 실시할 때 이 반응은 벤젠, 톨루엔, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 물, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에타놀, 에틸에테르, 디메틸포름아미드 등의 용매 또는 이 반응에 악영향을 주지 않는 기타 다른 용매 중에서 실시된다.
방법 2에 의한 이 반응은 또 방법 1에서와 같이 무기 염기 또는 유기 염기의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.
위에서와 같이 알킬화 반응은 제한을 받지 않는 어떤 온도에서도 실시할 수 있으며, 그 알킬화 반응은 통상적으로 냉각하에서, 또는 가온하에서 그 용매와 비점부근 온도로 하여 통상적으로 실시할 수 있다. 위 알킬화 반응에 의해 얻어진 생성 화합물(Ⅰ')은 필요할 경우 그 카르복실 보호기 및/또는 그 아미노 보호기의 제거 또는 그 생성 화합물(I')의 카르복실기를 대사상(代謝上) 불안정한 무독성 에스테르(카르복실레이트) 기로의 전환을 방법 1에서와 같은 동일한 방법으로 할 수 있다.
따라서, 제 2의 본 발명에 의해, 다음 일반식(Ⅱ)의 7-아미노세팔로스포란산 화합물과 다음 일반식(Ⅲ)의 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-알콕시이미노-아세트산 화합물을 미반응성 용매의 비등온도 이하의 온도로 그 미반응성 용매중에서 작용시켜 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 화합물을 생성함을 특징으로 한 제조방법을 제공하며, 그다음 필요할 경우 일반식 RX의 알킬할라이드와 작용시켜 일반식(Ⅰ″)화합물의 티아졸릴기의 3-질소원자를 알킬화하여 일반식(Ⅰ″') 화합물을 생성하고 또 필요하면 아미노 보호기와 카르복실 보호기를 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ″')의 생성 화합물에서 이탈시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ″)의 생성 화합성을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00010
위 식에서, R1은 아미노기 또는 보호 아미노기, R2는 저급 알킬기, 카르복실메틸기 또는 보호 카르복시메틸기, R3는 수소원자, 염형성 카티온 또는 카르복실 보호기, 또는 일반식(Ⅱ) 화합물의 아미노기에서의 반응성 유도체와 식(Ⅱ)의 화합물염을 포함하는 기능당량, R4및 R5는 같거나 다르며, 각각 수소원자, 저급 알킬기, 또는 클로린 원자 등의 할로겐 원자, A는 비치환 또는 치환 페닐기, 비치환 또는 치환 푸릴기 또는 비치환 또는 치환 티아졸릴기, 또는 치환 또는 비치환 3-저급-알킬티아졸티오기, 또는 식(Ⅱ) 화합물의 아미노기에서의 반응성 유도체와 식(Ⅱ) 화합물염을 포함하는 그 기능당량, R은 저급 알킬기, X는 클로린 또는 브로민 원자 등의 할로겐 원자, 모노-또는 디-저급-알킬술페이트 또는 저급 알킬 저급-알칸술포네이트, 제2의 본 발명의 처리 공정에는 일반식(Ⅰ)(여기서 R3는 수소원자임)의 화합물을 알칼리 금속 히드록시, 알칼리 금속 히드로겐 카르보네이트 또는 알칼리금속 카르보네이트 또는 저급 알카놀 등의 알코올과 반응시켜 일반식(Ⅰ)(여기서 R3는 알칼리금속 카티온 또는 저급 알킬기 등의 에스테르 형성기임)의 화합물을 생성시키는 공정을 포함한다.
이 반응은 카르복실산을 그 대응하는 알칼리금속 카르복실레이트 또는 카르복실산에스테르로 전환시키는 종래의 공지된 방법으로 실시할 수 있다. 이 방법에서, 유리 카르복실산 형태의 일반식(Ⅰ) 화합물은 알칼리금속 카르복실레이트 또는 카르복실산 에스테르의 형태로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 의학적으로 허용할 수 있는 염의 예로는 비독성 염으로 소듐 및 포타슘 등 알칼리금속 ; 칼슘 및 마그네슘 등 알칼리토류 금속염 ; 암모늄염 ; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N, N'-디벤질에틸렌디아민 등 유기 염기와의 산부가염 ; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산, 타타르산, 메탄술폰산, 벤젤술폰산, 포름산 및 톨루엔술폰산 등 유기산과의 산 부가염 ; 염산, 히드로브롬산, 황산 및 인산 등 무기산과의 산부가염 ; 아르기닌산(arginic Acid), 아스파라긴산(aspartic Acid) 및 글루타민산(glutamic Acid) 등 아미노산과의 산-부가염이 있다.
본 발명에 의한 일반식(Ⅰ) 화합물의 의학적으로 허용되는 에스테르의 예로는 일반식(Ⅰ) 화합물의 2-카르복실기와 피발로일옥시메틸기 등 저급 알카노일 옥시메틸기, 저급 알킬카르보닐옥시알킬기, 또는 (2-옥소-1, 3-디옥소렌-4-일) 메틸기 등을 에스테르화시켜 얻어진 에스테르가 잇다.
본 발명의 화합물은 모두 새로운 화합물이다. 한천 희석법에 의해 측정한 균 발육에 대한 이 새로운 화합물 일부의 최소 발육 저지농도(Minimum inhibitory concen trations, μ g/ml)는 다음 표 1에서 나타낸 바와 같다.
표 1에서와 같이, 본 발명을 시험한 화합물 전체는 어느 것이나 항균 활성이 높고 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내어 본 발명의 새로운 화합물은 항균제로서 유용하다.
위 표 1에서와 같이 시험에 사용한 실시예 화합물은 다음과 같다.
Figure kpo00011
[실시예 10]
화합물 : 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세토아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체, cis-이성체).
[실시예 11]
화합물 : 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세토아미도]-3-(2-페닐비닐)-3-세펨-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체, cis -이성체).
[실시예 12]
화합물 : 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세토아미도]-3-[2-(2-푸릴)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 소듐염(syn-이성체, cis-이성체).
[실시예 13]
화합물 : 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세토아미도]-3-[2-(5-니트로-2-푸릴)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 소듐염(syn-이성체, tra ns-이성체).
[실시예 14]
화합물 : 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세토아미도]-3-[2-(0-플루오로페닐)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트(s yn-이성체, 혼합 cis 및 trans-이성체).
[실시예 15]
화합물 : 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세토아미도]-3-[2-(3, 4-디메틸-5-티아졸리오)비닐]-3-세펨-4-카르복실산-트리플루오로아세테이트(syn-이성체).
[실시예 16]
화합물 : 7-[2-카르복시메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체, trans-이성체).
[실시예 18]
화합물 : 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세토아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 소듐염(syn-이성체, trans-이성체).
[실시예 21]
화합물 : 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 소듐염(syn-이성체, cis-이성체).
[실시예 30]
화합물 : 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세토아미도]-3-[2-(2-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체, trans-이성체).
[실시예 31]
화합물 : 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트(syn-이성체, cis-이성체).
[실시예 32]
화합물 : 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 소듐염(syn-이성체, cis-이성체).
[실시예 33]
화합물 : 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 소듐염(syn-이성체, cis-이성체).
[실시예 34]
화합물 : 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2, 4-디클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 소듐염(syn-이성체, cis-이성체).
본 발명에 의한 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅰa)-(Ⅰf)의 새화합물 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 에스테르는 균감염 치료제로서 투여할 때 의약적으로 혀용할 수 있는 고체 또는 액체 담체 또는 부형제와 혼합하여 의약 조성물을 제제할 수 있다.
따라서, 본 발명에 의해 위 일반식(Ⅰ) 또는 위 일반식(Ⅰa)-(Ⅰf) 화합물 또는 활성 성분으로서 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 그 에스테르의 항균 유효량을 의약적으로 허용할 수 있는 활성 성부의 담체와 혼합하여 조성하는 항균 조성물을 제공한다.
그 활성 성분을 가진 화합물과 혼합한 의약적으로 허용할 수 있는 담체는 통상의 고체 또는 액체 담체이고, 유기 또는 무기 담체는 경구 투여 또는 비경구 투여하느냐 또는 외용(外用)으로 적용하느냐에 따라 알맞게 선택된다.
본 발명의 의약 조성물은 캡슐, 정제, 당의정(sugar-coated pices), 연고, 좌제, 용액, 현탁액 및 유제등 통상의 제제로 할 수 있다.
보조제, 안정제, 습윤제, 유화제, 완충액, 기타 통상의 첨가제는 활성 성분으로서 화합물(Ⅰ)을 함유한 본 발명의 의약 조성물에 함유시킬 수도 있다. 경구 투여한 본 발명의 새로운 세팔로스포린 화합물은 동물의 장내(腸內)에 용이하게 흡수되어 그 동물의 요중(尿中)에 배설될 때까지 최내에 널리 항균활성을 유지한다.
이와 같은 사실은 생체내에서 실질적으로 분해할 수 있는 본 발명의 세팔로스포린 화합물의 남아 있는 량을 측정함으로써 관찰할 수 있다.
본 세팔로스포린 화합물을 생쥐에 경구 투여후 그 요(尿)에서 항균활성 화합물로서 회수할 수 있는 본 발명의 세팔로스포린 화합물의 량을 평가하기 위하여 실험을 하였다.
[실험 1]
실험에 사용되는 다음 화합물은 ICR계 생쥐(숫컷, 4주, 각 그룹 3마리)에 한마리당 화합물 투여량 0.5mg으로 경구 투여하였다. 0.2% 카르복시메틸 셀룰로우즈 (CMC) 수용액에서 다음에 예를 든 실험 화합물을 현탁액으로 하였다. 그 실험용 화합물을 투여한 다음 4시간이 되었을 때 그 처리 생쥐가 배설한 요(尿) 전체량을 모두 모아 그 요중에 있는 세팔로스포힌 화합물(유리카르복실산형태)의 전량을 검정균(assaying strain)으로서 에쉐리키아콜리(ESCHerichia coli) K-12 8236을 사용하여 페이퍼 디스크(paper disc)법에 의해 측정하였다.
그 실험용 화합물은 실시예 22 화합물, 즉 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체), 비발로일옥시메틸에스테르 ; 및 실시예 38 화합물, 즉 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세토아미도]-3-[2-(티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체)피발로일옥시메틸에스테르이다.
요(尿)중의 세팔로스포린 화합물의 회수율은 경구 투여한 세팔로스포린 화합물의 몰량을 기준으로 하여 회수한(유리카릅족실산 형태로) 세팔토스포린 화합물의 몰량의 %로 계산하였다.
얻어진 실럼성적(3마리 생쥐를 평균으로 하여)은 다음 표 2에서와 같이 나타내었다.
Figure kpo00012
위 실험에서, 경구 투여한 실험용 세팔로스포린 화합물은 동물의 체내에 흡수한 다음 그 화합물의 4-카르복실기에서 에스테르-형성 피발로일옥시 메틸기가 쉽게 이탈됨으로 그 대응하는 유리카르복실산 형태로 생체내에서 전환되었다.
본 실험용 화합물은 유리카르복실산 형태로 요중(尿中)에서 배설되었으며 그 항균활성은 생물 검사법(bio-assay method)에 의해 계산하였다.
본 발명을 다음 실시예에 따라 설명한다.
실시에 1-39는 본 발명의 새로운 세팔로스포린 화합물의 제조공정을 설명하며 참고실시예 1-8은 본 발명의 새로운 화합물의 제조에 사용하는 출발물질의 제조공정을 설명한다.
[참고실시예 1]
7-(페녹시아세트아미도)-3-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 제조
(1) 벤즈히드릴 7-(페녹시아세트아미도)-3-(트리페닐-포스포란-디일메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트(1.55g)과 4-메틸티아졸-5-카르보알데히드(0.30
5g)를 메틸클로리드 용액(20ml)에 용해시켜 여기에 포화소듐바이카르보네이트 수용액(20ml)을 실온으로 가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 17시간 교반하였다.
그리고 그 혼합물을 수액층과 유기 용매층으로 분리될 때까지 방치하였다.
그 수액층을 제거하고 메틸렌클로리드 용액(20ml)으로 세척하였다.
그 세액(메틸렌 클로리드중에)을 먼저 분리시킨 유기 용매층에 합쳤다.
합친 용액을 무수마그네슘 술페이트상에서 건조하고 감압하에서 농축, 건조하였다.
얻어진 고상 잔류물을 전개용매로서 벤젠-에틸아세테이트(5 : 1)로 전개하여 실리카겔컬럼(Wako Gel C-300)(40g)상에서 크로마토그라피에 의해 분리 정제하였다.
목적화합물, 7-(페녹시아세트아미도)-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르(0.741g)을 얻었다.
NMR, δ (CDCL3) : 2.34(3H,s), 3.24(1H, d, J=18Hz), 3.48(1H, d, J=18Hz), 4.55(2H, s), 5.12(1H, d, J=5Hz), 5.95(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.25(1H, d, J=12Hz), 6.49(1H, d, J=12Hz), 6.8-7.5(16H, m), 8.56(1H, s).
(2) 벤즈히드릴 7-(페녹시아세트아미도)-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세팸-4-카르복실레이트(0.725g)을 아니솔(2ml)에 용해시켜 여기에 빙냉하에서 트리플루오로 아세트산(7ml)을 가하였다.
이 혼합물을 빙냉하에 1시간 교반하였다. 이 반응액을 감압하에 농축하여 시럽을 얻었다. 그 다음 이 시럽은 이소프로필 에테르를 가하여 고체로 하였다.
얻어진 이 고체를 분쇄하고 세척용 이소프로필 에테르와 혼합하였다.
이 혼합물을 여과시켜 고형물을 회수한 다음 감압하여 건조하였다.
이와 같이하여 7-(페녹시아세트아미도)-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세팸-4-카르복실산(0.512g)을 얻었다.
NMR, δ (CDC13) : 2.38(3H,s), 3.19(1H, d, J=18Hz), 3.46(1H, d, J=18Hz), 4.55(2H, s), 5.09(1H, d, J=5Hz), 5.91(1H, d, J=5Hz), 6.44(1H, d, J=12Hz), 6.57(1H, d, J=12Hz), 6.8-7.6(6H, m), 8.79(1H, s).
(3) 7-(페녹시아세트아미도)-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세팸
-4-카르복산(0.490g)을 에틸아세테이트(5ml)에 용해시켜 이 용액에 소듐 2-에틸 헥사노에이트(0.300g)을 가하였다.
그 얻어진 혼액을 30분간 교반하여 생성된 침전물을 그 혼액에서 여과시켜 제거시키고 에틸아세테이트와 이 소프로필에테르(1 : 1) 혼압액으로 세척하였다.
그 얻어진 고체 생성물(소듐염으로)을 빙냉하에서 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시켜 이 용액에 미리 클로로메틸피발레이트(0.450g)과 소듐요오드 화합물(0.4 50g)에서 제조한 요오드메틸 피발레이트의 디메틸포름아미드(3ml) 용액을 가하여, 얻어진 혼합액을 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 이 반응액에 에틸아세테이트(50ml)을 가하고 빙수(각각 30ml)로 3회 세척하였다.
유기용매층을 이 혼액에서 분리하여 무수 마그네슘 술페이트상에서 건조한 다음 감압하에서 농축, 건조하였다.
얻어진 고체 잔유물을 전개 용매로서 벤젠-에틸아세테이트(5:1)로 전개하여 실리카겔(wako-gel C-300)(20g) 컬럼상에서 크로마토그라피 방법으로 정제시켰다.
이와 같이하여 7-(페녹시아세트아미도)-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐 ]-3-세팸-4-카르복실산 피발로일 옥시메틸 에스테르(0.405g)을 얻었다.
NMR, δ (CDC13) : 1.15(9H,s)2.45(3H,s), 3.17(1H, d, J=18Hz), 3.50(1H, d, J=18Hz), 4.57(2H, s), 5.12(1H, d, J=5Hz), 5.77(1H, d, J=5Hz), 5.84(1H, d, J=5Hz), 5.95(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.35(1H, d, J=12Hz), 6.64(1H, d, J=12Hz), 6.8-7.5(6H, m), 8.62(1H, s).
(4) 7-(페녹시아세트아미도)-3-[2-(4-메틸디아졸-5-일)비닐]-3-세펨
-4-카르복실산피발로일옥시메텔에스테르(0.303g)을 메틸렌클로리드(3ml)에 용해하였다.
얻어진 용액을 -30℃에서 포스포러스 펜타클로리드(0.331g)와 피리딘(0.43 g)을 함유한 메틸렌클로리드 용액(10ml)에 가하였다.
그 결과 얻어진 반응액을 빙냉하에 3시간 교반한 다음 -30℃로 냉각한 메타놀(20ml)에 가하고 실온에서 또 30분간 교반하였다.
그 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하에서 포화소듐 클로리드 수용액(20ml)과 메틸렌클로리드(50ml)의 혼액에 가하고 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 그 용기 용매등을 수액층과 분리시켜 수액층을 메틸렌 클로리드(20ml)으로 추출하였다.
그 추출액(메틸렌클로리드중)을 위 유기용매층과 합쳐 얻어진 혼액을 포화소듐 바이카르보네이트 수용액으로 세척하였다.
그 세척한 유기 용매층을 무수 마그네슘 술페이드상에 건조하고 감압하에서 5ml까지 농축하였다. 이와 같이하여 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐 ]-3-세펨-4-카르복실산 피발로일 옥시메틸에스테르를 메틸렌클로리드 용액으로 얻었다.
[실시예 1]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)피발로일옥시메틸에스테르의 제조
Figure kpo00013
Figure kpo00014
참고실시예 1에서 제조한 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 피발로일옥시메틸에스테르(0.229g)을 메틸렌클로리드(5ml)에 용해하였다.
이 얻어진 용액에2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(syn-이성체)(0.235g)과 메틸렌클로리드(5ml)를 가하였다.
얻어진 혼액에 -20℃에서 피리딘(0.07ml)을 가하고 그 다음 포스포러스 옥시클로리드(0.07ml)를 적가하였다.
이 반응액을 0℃에서 10분간 교반하고 빙수(50ml)와 에틸아세테이트(50ml)의 혼합액에 가하였다. 교반후, 그 유기 용매층을 그 수액층에서 분리시켜 빙수로 세척하고 그다음 빙냉한 포화소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액으로 세척하였다.
그 유기 용매층을 무수 마그네슘 술페이트상에서 건조하고 감압하에서 농축시켰다.
그 잔유물을 전개 용매로서 벤젠-에틸아세테이트(5 : 1)로 전개시켜 실리카겔( wako gel C-300)(20g)의 컬럼상에서 크로마토그라피법으로 정제하였다. 이와 같이하여, 7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)피발로일옥시메틸에스테르(0.184g)을 얻었다.
NMR, δ (CDC13) : 1.13(9H,s), 2.43(3H,s), 3.26(1H, d, J=18Hz), 3.57(1H, d, J=18Hz), 4.04(3H, s), 5.13(1H, d, J=5Hz), 5.76(1H, d, J=5Hz), 5.82(1H, d, J=5Hz), 5.95(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.34(1H, d, J=12Hz), 6.64(1H, d, J=12Hz), 6.70(1H,s), 6.90(1H, d, J=9Hz), 7.00(1H, broad s), 7.1-7.5(25H, m), 8.59(1H, s).
[실시예 2]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)피발로일 옥시메틸에스테르의 제조
7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)피발로일옥시메틸에스테르(0.160g)을 아니솔(0.5ml)에 용해하였다.
이 용액에 빙냉하에 트리플루오로아세트산(1.5ml)을 가하고 다시 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 이 반응액에 이소프로필 에테르(30ml)을 가하여 석출한 분말을 여과시켜 회수하고 이소프로필에테르로 세척하였다.
얻어진 고형물을 에틸아세테이트(20ml)에 용해하고 빙냉한 포화소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액(10ml)으로 세척하였다.
그 유기 용매층을 그 수액층으로 분리하여 무수소듐 술페이트상에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 이와 같이하여 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)피발로일옥시메틸에스테르(0.083g)을 얻었다.
NMR, δ (CDC13) : 1.14(9H,s), 2.44(3H,s), 3.30(1H, d, J=18Hz), 3.47(1H, d, J=18Hz), 4.04(3H, s), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.27(2H, b), 5.77(1H, d, J=5Hz), 5.82(1H, d, J=5Hz), 6.03(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.35(1H, d, J=12Hz), 6.64(1H, d, J=12Hz), 6.88(1H,s), 7.35(1H, d, J=9Hz), 8.59(1H, s).
[실시예 3]
7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 벤즈히드릴에스테르(0.223g)와 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(0.252g)를 반응시켜 실시예 1에서와 같은 동일한 방법으로 그 반응 생성물을 처리하여 7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)벤즈히드릴 에스테르(0.215g)을 얻었다.
NMR, δ (CDC13) : 2.35(3H,s), 3.25(1H, d, J=18Hz), 3.45(1H, d, J=18Hz), 4.05(3H, s), 5.14(1H, d, J=5Hz), 5.98(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.27(1H, d, J=12Hz), 6.45(1H, d, J=12Hz), 6.72(1H, s), 6.88(1H, s), 6.99(1H, broad s), 7.10-7.5(26H, m), 8.54(1H, s).
[실시예 4-8]
다음 화합물은 실시예1에서와 동일한 방법으로 하여 제조하였다.
[실시예 4]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-페닐비닐)-34-카르복실산(syn-이성체)벤즈히드릴에스테르(수율 68%)
NMR, δ (CDC13) : 3.25(1H, broad s), 4.04(3H,s), 5.05(1H, d, J=5Hz), 5.91(1H, d, J=5Hz), 6.48(1H, d, J=12Hz), 6.60(1H, d, J=12Hz), 6.74(1H,s), 6.95(1H, s), 7.0-7.5(32H, m).
[실시예 5]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2-푸릴)비닐)-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)벤즈히드릴에스테르(수율 62%).
NMR, δ (CDC13) : 3.50(1H, broad s), 4.07(3H, s), 5.11(1H, d, J=5Hz), 5.91(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.1-6.4(4H, m), 6.76(1H, s), 6.88(1H, z), 7.00(1H, broad s), 7.1-7.6(27H, m).
[실시예 6]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(5-니트로-2-푸릴)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)벤즈히드릴에스테르(수율 75%).
NMR, δ (CDC13) : 3.40(1H, d, J=18Hz), 3.63(1H, d, J=18Hz), 4.10(3H, s), 5.32(1H, d, J=5Hz), 6.05(1H, dd, J=5Hz, (Hz), 6.19(1H, d, J=12Hz), 6.31(1H, d, J=4Hz), 6.53(1H, d, J=12Hz), 6.78(1H, s), 6.86(1H, s), 7.00(1H, broad s), 7.13(1H, d, J=4Hz), 7.15=7.5(26H, m).
[실시예 7]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(0-플루오로페닐)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)벤즈히드릴에스테르(수율 71%).
NMR, δ (CDC13): 3.23(2H, broad s), 4.02(3H,s), 5.03(1H, d, J=5Hz), 5.91(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.57(1H, d, J=12Hz), 6.63(1H, d, J=12Hz), 6.72(1H, s), 6.93(1H, s), 6.95-7.5(31H, m).
[실시예 8]
7-[2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)벤즈히드릴에스테르(수율 81%).
NMR, δ (CDC13):1.43(9H, s), 2.36(3H, s), 3.25(1H, d, J=18Hz), 3.55(1H, d, J=18Hz), 4.75(2H, s), 5.14(1H, d, J=5Hz), 5.94(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.27(1H, d, J=12Hz), 6.45(1H, d, J=12Hz), 6.80(1H, s), 6.86(1H, s), 6.99(1H, broad s), 7.1-7.5(25H, m), 8.53(1H, s), 8.56(1H, d, J=9Hz).
[실시예 9]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(3, 4-디메틸-5-티아졸리오)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)벤즈히드릴에스테르 요오드화물의 제조 7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아 졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 벤즈히드릴에스테르(0.164mg)를 벤젠(5ml)에 용해시켜 이 용액에 메틸요오드화물(1ml)을 가하였다. 얻어진 용액을 7일간 교반하여 침전물을 석출하였다. 그 침전물을 여과시켜 제거하고 벤젠으로 세척하여 강압하에서 건조하였다.
그 결과, 7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(3,4-디에틸-5-티아졸리오)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)벤즈히드릴 에스테르 요오드화물(0.122mg)을 얻었다.
NMR, δ (CDC13) : 2.30(3H, s), 3.32(1H, d, J=18Hz), 3.65(1H, d, J=18Hz), 4.02(3H, s), 4.06(3H, s), 5.42(1H, d, J=5Hz), 5.92(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.29(1H, d, J=12Hz), 6.56(1H, d, J=12Hz), 6.64(1H, s), 6.89(1H, s),7.0-7.5(27H, m), 10.19(1H, s).
[실시예 10]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체)트리플루오로 아세테이트의 제조 7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 벤즈히드릴에스테르(0.11g)을 아니솔(0.33ml)에 용해시켜, 이 용액에 빙냉하에서 트리플루오로 아세트산을 가하였다.
이와 같이하여 얻어진 용액을 빙냉하에 1시간 교반하여, 그 반응액에 이소프로필 에테르(30ml)를 가하여 침전물을 석출하였다.
이 침전물을 여과시켜 회수하고 이소프로필에테르로 세척하였다.
그리고 감압하에 건조하였다.
그 결과, 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체) 트리플루오로 아세테이트(0.067g)을 얻었다.
NMR, δ (CD3SOCD3) : 2.44(3H, s), 3.39(1H, d, J=18Hz), 3.46(1H, d, J=18Hz), 3.84(3H, s), 5.22(1H, d, J=5Hz), 5.80(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.36(1H, d, J=12Hz), 6.67(1H, d, J=12Hz), 6.76(1H, s), 8.90(1H, s), 9.63(1H, d, J=9Hz).
[실시예 11-16]
다음 화합물은 실시예10에서와 같은 동일한 방법으로 하여 제조하였다. 다만 다음 실시예 12 및 13 화합물의 소듐염은 실시예 10에서와 같은 동일한 방법으로 그 대응하는 화합물의 트리플루오로 아세테이트를 제조하여 그 트리플루오로 아세테이트를 소듐 히드로겐 카르보네이트 2mol 당량의 수용액에서 용해시켜 그 결과 얻어진 용액을 물과 20% 아세톤 수용액으로 용출하는 Diaion HP 20(100배용량)컬럼상에서 크로마토그라피방법으로 정제하고 그 요구되는 화합물을 포함하는 용출액(eluate)을 동결 건조시켜 제조하였다.
[실시예 11]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-페닐비닐)-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체)트리플루오로 아세테이트 (수율 79%).
NMR, δ (CD3SOCD3): 3.17(1H, d, J=18Hz), 3.42(1H, d, J=18Hz), 3.82(3H,s), 5.20(1H, d, J=5Hz), 5.76(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.52(1H, d, J=12Hz), 6.58(1H, d, J=12Hz), 6.73(1H, s), 7.1-7.5(5H, m), 9.57(1H, d, J=9Hz).
[실시예 12]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2-푸릴)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체)소듐염(수율 13 %).
NMR, δ (D2O) : 3.51(1H, d, J=18Hz), 3.72(1H, d, J=18Hz), 4.03(3H,s ), 5.39(1H, d, J=5Hz), 5.86(1H, d, J=5Hz), 6.22(1H, d, J=12Hz), 6.44(1H, d, J=12Hz), 6.4-6.6(2H, m), 7.07(1H,s), 7.54(1H, d, J=2Hz).
[실시예 13]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(5-니트로-2-푸릴)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체)소듐염(수율 53%).
NMR, δ (D2O) : 3.57(1H, d, J=18Hz), 3.82(1H, d, J=18Hz), 4.03(3H, s), 5.34(1H, d, J=5Hz), 5.88(1H, d, J=5Hz), 6.76(1H, d, J=15Hz), 6.79(1H, d, J=4Hz), 7.05(1H, s), 7.46(1H, d, J=15Hz), 7.60(1H, d, J=4Hz).
[실시예 14]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(0-플루오로페닐)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, 혼합 cis- 및 trans-이성체)트리플루오로아세테이트(수율 84%).
NMR, δ (CD3SOCD3): 3.12(1H, d, J=18Hz), 3.33(1H, d, J=18Hz), 3.77(3H,s), 5.07(1H, d, J=5Hz), 5.65(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.47(2H, s), 6.63(1H, s), 6.9-7.5(4H, m), 9.42(1H, d, J=9Hz).
[실시예 15]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(3, 4-디메틸-5-티아졸리오)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)디-트리플루오로 아세테이트(수율 73%).
NMR, δ (CD3SOCD3) : 2.42(3H, s), 3.37(1H, d, J=18Hz), 3.52(1H, d, J=18Hz), 3.82(3H,s), 4.04(3H, s), 5.24(d, J=5Hz), 5.80(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.72(3H, s), 9.56(1H, d, J=9Hz), 10.25(1H, s).
[실시예 16]
7-[2-카르복시메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체)트리플루오로 아세테이트(수율 58%).
NMR, δ (CD3SOCD3): 2.37(3H,s), 3.36(1H, d, J=18Hz), 3.51(1H, d, J=18Hz), 4.62(2H,s), 5.27(1H, d, J=5Hz), 5.87(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.37(1H, d, J=12Hz), 6.83(1H,s), 8.93(1H,s), 9.62(1H, d, J=9Hz).
[참고실시예 2]
7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(trans-이성체) p-메톡시-벤질에스테르의 제조
(1) p-메톡시벤질 7-페닐아세트아미도-3-클로로메틸-3-세펨-3-카르복실레이트(10.00g, 20.52m mol)와 트리페닐포스핀(5.65g, 21.5m mol)을 아세톤(20 0ml)에 용해시켜 이용액에 실온에서 소듐 요오드화물(3.23g, 21.5 m mol)을 가하였다. 이 결과 얻어진 혼액을 2시간 교반하고 감압하에 농축 건조하였다.
이 고상 잔유물에 메틸렌 클로리드(100ml), 4-메틸티아졸-5-일-카르보알데히드
Figure kpo00015
(26.07g, 20.5m mol)과 포화소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액(100ml)를 차례로 가하여 그 결과 얻어진 혼액을 실온에서 16시간 교반하였다.
얻어진 혼액을 수액층과 유기 용매층으로 분리될 때까지 방치하였다.
그 유기 용매층을 그 수액층에서 분리하여 10% 소듐 바이술피트 수용액(250m l)으로 세척시킨 다음 포화소듐 클로리드 수용액(250ml)로 세척하였다. 세척한 유기 용매층을 무수마그네슘 술페이트상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축하였다.
그 잔유물에 메타놀(200ml)을 가하여 침전물을 석출하고, 그 다음 그 침전물을 여과시켜 제거하고, 메타놀로 세척하였다.
그리고 감압하에서 건조하였다.
그 결과, 7-페닐아세트아미도-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨
-4-카르복실산(trans-이성체)p-메톡시벤질에스테르를 담황색의 분말로 얻었다(수율 1.20g, 10%).
NMR, δ (CDCl3) : 2.40(3H,s), 3.60(2H, broad s), 3.62(2H, s), 3.78(3H,s), 4.93(1H, d, J=5Hz), 5.20(2H, s), 5.79(dd, J=5Hz, 9Hz), 6.6-6.9(4H, m), 7.0-7.4(8H, m), 8.51(1H, s).
(2) p-메톡시벤질 7-페닐아세트아미도-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐 ]-3-세펨-4-카르복실레이트(trans-이성체)(0.720g, 1.28m mol)을 메틸렌클로리드(3ml)에 용해시켜 그 결과 얻어진 용액을 -30℃에서, 포스포러스 펜타클로리드(0.800g, 3.84m mol)을 피리딘(1.04ml, 12.8m mol)을 메틸렌 클로리드(20ml)에 용해한 용액에 가하였다.
얻어진 용액을 빙냉하에서 3시간 교반하고 미리 -30℃에서 냉각한 메타놀(2 0ml)에 가한 다음 실온에서 1시간 이 혼액을 교반하였다. 이와 같이하여 얻어진 반응액을 포화소듐 클로리드 수용액(20ml)와 메틸렌클로리드(20ml)의 혼합액에 가하여 얻어진 혼액을 1시간 교반하였다. 이 혼액을 수액층과 유기 용매층으로 분리될 때까지 방치하였다.
분리 제거한 수액층을 메틸렌 클로리드(20ml)로 추출하고 그 메틸렌클로리드 추출액을 위 유기 용매층과 합쳐 그 합친 유기 용매층을 포화소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액에서 세척하고 무수마그네슘 술페이트상에서 건조하여 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔유물을 전개 용매로서 벤젠-에틸 아세테이트(3 : 1)로 전개한 실리카겔(wako gel C-300)(20g)컬럼상에서 크로마토그라피 방법에 의해 정제하였다.
그 결과, 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(trans-이성체)p-메톡시-벤질에스테르(0.443g, 78%)를 얻었다.
NMR, δ (CDCl3) : 1.83(1H, broad s), 2.46(1H,s), 3.63(1H, d, J=18Hz), 3.71(1H, d, J=18Hz), 3.77(3H, s), 4.72(1H, d, J=5Hz), 4.94(1H, d, J=5Hz), 5.23(2H, s), 6.85(1H, d, J=16Hz), 6.8-6.9(2H, m), 7.22(1H, d, J=16Hz), 7.3-7.4(2H, m), 8.52(1H, s).
[실시예 17]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산p-메톡시벤질에스테르(s yn-이성체, trans-이성체)의 제조
위 참고실시예 2의 방법에 의해 제조한 p-메톡시벤질 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트(trans-이성체)와 2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(syn-이성체)을 반응시켜 그 반응 생성물을 실시예 1에서와 같은 방법으로 처리하여 위 제조하고저 하는 화합물을 72%의 수율로 얻었다.
NMR, δ (CDCl3) : 2.42(3H, s), 3.57(1H, d, J=18Hz), 3.67(1H, d, J=18Hz), 3.73(3H, s), 4.02(3H, s), 5.01(1H, d, J=5Hz), 5.17(2H, s), 5.84(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.63(1H, s), 6.83(1H, d, J=16Hz), 6.8-7.5(20H, m), 8.49(1H, s).
[실시예 18]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 소듐염(syn-이성체, trans-이성체)의 제조
p-메톡시벤질 7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-시펨-4-카르복실레이트(syn-이성체, trans-이성체)를 트리플루오로 아세트산과 착용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 처리하였다.
그 결과 목적 화합물의 트리플루오로 아세테이트(카르복실산으로)를 얻었다.
얻어진 이 트리플루오로 아세테이트를 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액으로 용해하여 중화시킨 다음 물과 20% 아세톤 수용액으로 용출시키는 Diaion HP 20(100배 용량)의 컬럼상에서 크로마토그라피 방법으로 정제시켰다.
위 목적 화합물을 포함하는 용출액을 동결 건조하여 수율 82%의 목적 화합물을 얻었다.
NMR, δ (D2O) : 2.50(3H, s), 3.86(1H, broad s), 4.06(3H, s), 5.34(1H, d, J=5Hz), 5.87(1H, d, J=5Hz), 6.97(1H, d, J=16Hz), 7.06(1H, d, J=16Hz), 7.08(1H, s), 8.77(1H, s).
[실시예 19]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 피발토일옥시메틸에스테르(s yn-이성체, trans-이성체)의 제조 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 소듐염(syn-이성체, trans-이성체)(0.030g, 0.06m mol)을 디메틸포름아미드(3ml)에 용해시키 얻어진 용액에 빙냉하에서 요오드 메틸 피발레이트(클로로메틸 피발레이트 (0.090g, 0.06m mol)과 소듐 요오드화물(0.090g, 0.60m mol)을 아세톤에서 반응시켜 제조함)의 디메틸포름아미드 용액(1ml)을 가하여, 얻어진 혼액을 10분간 교반하였다.
이와 같이 하여 얻어진 반응액에 빙수(20ml)와 에틸아세테이트(20ml)를 가하여 충분히 교반한 다음 그 혼합액이 수액층과 유기 용매층으로 분리될 때까지 방치하였다.
그 유기 용매층을 그 수액층에서 분리하고 물(10ml)로 2회 세척시킨 다음 포화 NaCl 수용액(10ml)으로 세척하였다.
그 다음 세척한 그 유기 용매층을 무수 마그네슘 술페이트상에서 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 그 잔유물을 에틸아세테이트로 전개한 실리카겔(wako-겔 C-300)(5g)의 컬럼상에서 크로마토그라피 방법으로 정제시켰다.
그 결과 목적 화합물(수율 0.025g, 67%)을 얻었다.
NMR, δ (CDCl3) : 1.21(9H, s), 2.48(3H, S), 3.68(1H, d, J=18Hz), 8.78(1H, d, J=18Hz), 4.04(3H, s), 5.12(1H, J=5Hz), 5.89(1H, s), 5.97(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.86(1H, s), 6.98(1H, d, J=16Hz), 7.33(1H, d, J=16Hz), 7.52(1H, d, J=9Hz), 8.57(1H, s).
[참고실시예 3]
다음식의 4-클로로-티아졸-5-일-카트보알레히드의 제조
Figure kpo00016
포스포러스 옥시클로리드(122.7g)을 빙냉하에 디메틸포름아미드(73.1g) 용액에 적가하여 얻어진 혼액을 30분간 교반하였다(빌스 마이에프시약 제조용).
그 다음 이 혼합액에 타아졸린-2, 4-디온
Figure kpo00017
(23.4g)을 가하고 3시간 100℃에서 가열하였다.
이 반응액을 실온으로 냉각하고 어름(ice)(200g)에 가하였다.
그리고 소듐 아세테이트를 첨가하여 중화시킨 다음 메틸렌클로리드 200ml씩 4회 추출하였다. 그 결과 얻어진 메틸렌 클로리드 추출액을 소량의 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘 술페이트상에서 건조하였다. 그리고 감압하에 농축하여 얻어진 잔유물을 용출액으로서 벤젠-에틸아세테이트(10 : 1)로 전개하는 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피 방법으로 정제시켰다.
목적 화합물(1.10g)을 담황색 결정체로서 얻었다.
NMR, δ (CDCl3) : 8.93(1H, d, J=1Hz), 10.03(1H, d, J=1Hz), MS(m/e) : 148(M+＋1)
[참고실시예 4]
다음식의 2-4-디클로로-티아졸-5-일-카르보알데히드 제조
Figure kpo00018
디메틸 포름아미드(73.1g)을 디클로로에틸렌(200ml)에 용해한 용액에 빙냉하에서 포스포러스옥시클로리드(122.7g)를 적가하고 30분간 교반하였다(빌스 마이에르 시약 제조용).
그 결과 얻어진 용액에 티아졸린-2, 4-디온(23.4g)을 가하고 환류하에 1시간 가열하였다.
얻어진 반응액을 실온으로 냉각하고 얼름(200g)에 주가하며 소듐 아세테이트를 첨가하여 중화 시킨 다음 메틸렌클로리드 200ml씩 3회 추출하였다.
그결과 얻어진 메틸렌클로리드 추출액을 소량의 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘 술페이트상에서 건조하였다. 그 다음 감압하에서 농축하였다.
얻어진 잔유물을 용출액으로서 벤젠-에틸아세테이트(10 : 1)로 전개한 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피 방법으로정제하였다.
그결과, 4-클로로-티아졸-5-일-카르보알데히드(0.34g)을 얻었다.
또 목적 화합물(2.05)을 담황색 결정으로 얻었다.
NMR, δ (CDCl3) : 9.90(1H, s)
MS(m/e) : 182(m+＋1)
[참고실시예 5]
7-페닐아세트아미도-3-[2-(4-클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(cis-이성체) p-메톡시벤질 에스테르제조 p-메톡시벤질 7-페닐아세트아미도-3-클로로메틸-3-세펨- 4-카르복실레이트(3.265g, 6.71m mol)과 트리페닐 포스핀(1.859g, 7.05m mol)에 가하고 2시간 교반하였다. 그 얻어진 반응용액을 농축하여 감압하에 건조하였다.
얻어진 잔유물을 메틸렌 클로리드(10ml)에 가하였다. 그 결과 얻어진 메틸렌클로리드의 용액에 참고실시예 3에서 얻어진 4-클로로-티아졸-5-일-카르보알데히 드(1.100g)를 가한 다음 포화 소듐 히드로겐 카르보데이트 수용액(10ml)을 가하였다.
얻어진 혼합액을 실온에서 6시간 교반한 다음 수액층과 유기용매층으로 분리될 때가지 방치하였다.
분리된 그 수액층을 메틸렌클로리드(10ml)로 추출하였다.
메틸렌클로리드 추출액과 유기 용매층을 합쳐 무수 마그네슘 술페이트상에 건조하고 감압하에 농축하였다.
얻어진 잔유물을 용출액으로서 벤젠-에틸아세테이트(5 : 1)로 전개한 실리카겔 (wako-gel C-300)컬럼상에서 플래쉬 컬럼(flash colum) 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
목적 화합물을 얻었다(수율 2.831g, 74%).
NMR, δ (CDCl3) : 3.15(1H, d, J=18Hz), 3.42(1H, d =18Hz), 3.61(2H, s), 3.74(3H, s), 5.00(1H, d, J=5Hz), 5.06(2H, s), 5.84(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.14(1H, d, J=9Hz), 6.27(1H, d, J=12Hz), 6.56(1H, d, J=12Hz), 6.7-6.75(2H, m), 7.05-7.4(7H, m), 8.50(1H, s).
[참고실시예 6]
7-아미노-3-[2-(4-클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(cis-이성체) p-메톡시옥시 벤질 에스테르의 제조
위 비교실시예 5에서 제조한 p-메톡시벤질 7-페닐아세트아미도-3-[2-(4-클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트(cis-이성체)(2.452g, 4.21m mol)를 메틸렌클로리드(10ml)에 용해하였다.
그결과 얻어진 용액을 빙냉하에서 -30℃로 포스포러스 펜타클로리드(2.630g, 12.63m mol)과 피리딘(3.4ml, 42m mol)을 메틸렌클로리드(40ml)에 용해시킨 용액에 가하였다.
얻어진 반응용액을 빙냉하에 3시간 교반하고 -30℃에서 미리 냉각시킨 메타놀(40ml)에 가하였다. 그리고 실온에서 1시간 그 결과 얻어진 혼액을 교반하였다.
그 다음 그 혼합액을 포화소듐 클로리드 수용액(100ml)과 메틸렌클로리드(10 0 ml)의 혼합액에 가하고 1시간 교반하였다.
얻어진 혼합액을 수액층과 유기 용매층으로 분리될 때까지 방치하였다.
그 수액층을 분리하여 메틸렌클로리드(50ml)로 추출하였다.
메틸렌클로리드 추출액을 위 유기 용매층에 가한 다음 포화소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액으로 세척하여 무수 마그네슘 술페이트상에서 건조하였다.
그리고 감압하에서 농축하였다.
얻어진 잔유물을 용출액으로서 벤젠-에틸아세테이트(3 : 1)로 전개한 실리카겔 (wako-gel C-300) 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
이와 같이하여, 목적 화합물을 얻었다(수율 1.543g, 79%).
NMR, δ (CDCl3) : 1.75(2H, broad, s), 3.20(1H, d, J=18Hz), 3.44(1H, d, J=18Hz), 3.75(3H, s), 4.77(1H, d, J=5Hz), 4.97(1H, d, J=5Hz), 5.08(2H, s) 6.31(1H, d, J=12Hz), 6.53(1H, d, J=12Hz), 6.7-6.85(2H, m), 7.1-7.25(2H, m), 8.50(1H, s).
[참고실시예 7]
7-페닐아세트아미도-3-[2-(2, 4-디클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 (cis-이성체) p-메톡시벤질에스테르 제조 참고실시예 5와 동일한 방법으로 하여 p-메톡시벤질 7-페닐아세트아미도-3-클로로메틸-3-세팸-4-카르복실레이트를 참고실시에 4에서 얻어진 2, 4-디클로로-티아졸-5-일 카르보알데히드와 반응시켰다.
그 결과, 목적 화합물을 얻었다(수율 78%).
NMR, δ (CDCl3) : 3.19(1H, d, J=18Hz), 3.40(1H, d, J=18Hz), 5.01(1H, d, J=5Hz), 5.09(2H, s) 5.88(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.10(1H, d, J=9Hz), 6.22(1H, d, J=12Hz), 6.46(1H, d, J=12Hz), 7.7-7.85(2H, m), 7.1-7.45(7H, m).
[참고실시예 8]
7-아미노-3-[2-(2,4-디클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(cis-이성체) p-메톡시벤질에스테르 제조
참고실시예 6에서 동일한 방법으로 하여 p-메톡시벤질 7-페닐아세트아미도-3-[2-(2,4-디클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트(cis-이성체)를 포스폴러스 펜타클로리드 및 피리딘과 반응시켜 목적 화합물을 얻었다(수율 73%).
NMR, δ (CDCl3) : 1.80(2H, broad s), 3.20(1H, d, J=18Hz), 3.42(1H, d, J=18Hz), 3.75(3H, s), 4.79(1H, d, J=5Hz), 4.98(1H, d, J=5Hz), 5.10(2H, s) 6.26(1H, d, J=12Hz), 6.44(1H, d, J=12Hz), 7.7-7.85(2H, m), 7.1-7.4(7H, m).
[실시예 20]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체) p-메톡시벤질 에스테르 제조 p-메톡시벤질 7-아미노-3-[2-(4-클로로티아 졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트(cis-이성체)(1.205g, 2.60m mol)과 2-(2-트리틸아미노티아졸)-2-메톡시이미노-아세트산(syn-이성체)(1.153g, 2.60m mol)을 메틸렌클로리드(30ml)에 용해시켜 여기에 냉각하에서 -20℃로 피리딘(0.84ml, 10.4m mol)을 가하고 그 다음 포스포러스 옥시클로리드(0.33ml, 3.64m mol)를 가하였다.
이 반응액을 0℃에서 20분간 교반하고 빙수(100ml)와 에틸아세테이트(100ml )의 혼합액에 가하였다. 그리고 교반하였다.
얻어진 혼합액을 수액층과 유기 용매층으로 분리될 때까지 방치시켰다.
그 유기 용매층을 그 수액층에서 분리시켜 포화소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘 술페이트상에서 건조시켜 감압하에서 농축하였다.
얻어진 잔유물을 용출액으로 벤젠-에틸아세테이트(5 : 1)로 전개한 실리카겔 (wako-gel C-300)(50g) 컬럼상에서 플래스 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물(수율 1.665g, 72%).
NMR, δ (CDCl3) : 3.20(1H, d, J=18Hz), 3.44(1H, d, J=18Hz), 3.76(3H, s), 4.03(3H, s), 5.07(2H,s) 5.08(1H, J=5Hz), 5.94(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.33(1H, d, J=12Hz), 6.59(1H, d, J=12Hz, 6.7-7.4(22H, m), 8.50(1H, s).
[실시예 21]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체) 소듐염 제조
p-메톡시벤질 7-[2-메톡시이미도-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-클로로티아졸-5-일-)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트(syn-이성체, cis-이성체)(0.856g, 0.962m mol)를 아니솔(2ml)에 용해시켜 여기에 빙냉하에서 트리플루오르 아세트산(8ml)을 적가하였다.
얻어진 혼합액을 빙냉하에서 1시간 교반한 다음 이소프로필에테르(50ml)을 가하여 침전물을 석출하였다. 이 침전물을 여과시켜 제거하고 이소프로필에테르로 세척하여 감압하에서 건조하였다.
그 결과, 목적 화합물(카르복실산)을 그 트리플루오로 아세테이트(0.586g)(트리플루오로아세트산의 산-부가염으로서)형태로 얻었다.
그 얻어진 목적 화합물을 물(3ml)과 소듐 히드로겐 카르보네이트(0.242g)와 혼합하여 얻어진 용액을 물로 용출시키고 그 다음 30% 아세톤 수용액으로 용출하는 Diaion HP-20컬럼상에서 컬럼-크로마토그라피에 의해 정제시켰다.
요구하는 화합물을 함유한 용출액의 분액을 모아 감압하에 농축시켜 동결 건조하였다.
그 결과 목적 화합물을 얻었다(수율 0.433g, 82%).
NMR, δ (D2O) : 3.43(1H, d, J=18Hz), 3.70(1H, d, J=18Hz), 4.03(3H, s), 5.42(1H, d, J=5Hz), 5.90(1H, d, J=5Hz), 6.48(1H, d, J=12Hz), 6.71(1H, d, J=12Hz), 7.06(1H, s), 8.87(1H, s).
[실시예 22]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체) 피바로일옥시메틸 에스테르 제조 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체)소듐염(0.104g, 0.188m mol)을 디메틸포름아미드(3ml)에 용해하였다. 빙냉하에서, 그 결과 얻어진 용액에 요오드 메틸 피발레이트[클로로메틸피발레이트(0.141g)와 소듐 요오도화물(0.282g)을 아세톤 중에서 반응시켜 제조함]을 디메틸포름아미드(1ml)에 용해한 용액을 가하였다.
얻어진 혼합용액을 10분간 교반하였다. 이 반응용액에 빙수(20ml)와 에틸아세테이트(20ml)를 가하여 얻어진 혼액을 잘 교반시킨 후 수액층과 유기 용매층으로 분리될 때까지 방치하였다. 그 유기 용매층을 그 수액층에서 분리하여 물 10ml씩 2회 세척하고 그 다음 포화소듐 클로리드 수용액(10ml)으로 세척하였다.
그리고 무수 마그네슘 술페이트상에서 건조시킨 다음 감압하에서 농축하고 얻어진 그 잔유물을 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔(wako-gel C-300)(10g) 컬럼상에서 플래스-컬럼 클로마토그라피에 의해 정제하였다.
그 결과 얻어진 목적 화합물을 얻었다(수율 0.940g, 78%).
NMR, δ (CDCl3) : 1.13(9H, s), 3.30(1H, d, J=18Hz), 3.51(1H, d, J=18Hz), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.17(1H,d,J= 5Hz), 5.43(2H, broad s), 5.75(1H , d, J=6Hz), 5.80(1H, d, J=6Hz), 6.06(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.40(1H, d, J=12Hz), 6.66(1H, d, J=12Hz), 6.78(1H, s), 7.65(1H, d, J=9Hz), 8.54(1H, s).
[실시예 23-28]
다음 화합물은 위 실시예 20과 동일한 방법으로 하여 제조하였다.
[실시예 23]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-티아졸-2-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체) 디페닐메틸에스테르(수율 72%).
NMR, δ (CDC13) : 3.45(1H,d,J=18Hz), 3.67(1H,d,J=18Hz), 4.04(3H, s), 5.16(1H,d,J=5Hz), 5.97(1H,dd,J=5Hz, 9Hz), 6.58(1H,s), 6.73(1H,s), 6.85(1H,s), 6.9-7.5(29H,m), 7.74(1H,d,J=3Hz).
[실시예 24]
7-[2-메톡시아미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체)디페닐메틸에스테르(수율 68%).
NMR, δ (CDCl3) : 2.63(3H, s), 3.56(2H, broad s), 4.04(3H,s), 5.06(1H, d, J=5Hz), 5.88(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.73(1H, s), 6.82(1H, d, J=16Hz), 6.98(1H, s), 7.0-7.5(29H, m).
[실시예 25]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체)디페닐메틸 에스테르(수율 76%).
NMR, δ (CDCl3) : 2.60(3H, s), 3.27(1H, d, J=18Hz), 3.48(1H, d, J=18Hz), 4.04(3H,s), 5.16(1H, d, J=5Hz), 5.97(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.13(1H, d, J=12Hz), 6.41(1H,d,J=12Hz) 6.71(1H, s), 6.85(1H, s), 6.9-7.5(28H, m).
[실시예 26]
7-[2-메톡시아미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체)p-메톡시벤에스테르(수율 75%).
NMR, δ (CDCl3) : 3.40(1H, d, J=18Hz), 3.62(1H, d, J=18Hz), 3.77(3H,s), 4.04(3H, s) 5.10(1H, d, J=5Hz), 5.11(2H, s), 5.89(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.53(2H, s), 6.7-7.5(23H, m), 8.66(1H, d, J=2Hz)
[실시예 27]
7-[2-메톡시아미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체)디페닐메틸에스테르(수율 69%).
NMR, δ (CDCl3) : 3.27(1H, d, J=18Hz), 3.46(1H, d, J=18Hz), 4.04(1H, d, J=5Hz), 5.96(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.23(1H, d, J=12Hz), 6.50(1H, d, J=12Hz), 6.71(1H, s), 6.83(1H, s), 6.9-7.5(27H, m), 7.61(1H, s), 8.57(1H, s).
[실시예 28]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2, 4-디클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis -이성체)p-메톡시벤질 에스테르(수율 81%).
NMR, δ (CDCl3) : 3.21(1H, d, J=18Hz), 3.42(1H, d, J=18Hz), 3.76(3H, s), 4.04(3H, s), 5.09(1H, d, J=5Hz), 5.11(2H, s), 5.95(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.25(1H, d, J=12Hz), 6.47(1H, d, J=12Hz), 6.7-7.4(22H, m).
[실시예 29-34]
소듐염 또는 트리플루오르 아세테이트 형태의 다음 화합물을 앞 실시예 21에서와 같은 동일한 방법으로 제조하였다.
[실시예 29]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(티아졸-2-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체)소듐염(수율 82%).
NMR, δ (D2O) : 8.82(2H, broad s), 4.02(3H, s), 5.32(1H, d, J=5Hz), 5.85(1H, d, J=5Hz), 6.99((1H, d, J=16Hz), 7.03(1H, s), 7.46(1H, d, J=16Hz), 7.49(1H, d, J=3Hz), 7.76(1H, d, J=3Hz).
[실시예 30]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체)트리플루오로아세테이트(수율 88%).
NMR, δ (CD3SOCD3) : 2.62(3H, s), 3.75(2H, broad s), 3.83(3H, s), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.75(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.75(1H, s), 7.13(2H, s), 7.60(1H, s), 9.58(1H, d, J=9Hz).
[실시예 31]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체)트리플루오로 아세테이트(수율 78%).
NMR, δ (CD2SOCD3) : 2.59(3H, s), 3.41(1H, d, J=18Hz), 3.53(1H, d, J=18Hz), 3.84(3H, s), 5.28(1H, d, J=5Hz), 5.82(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.22(1H, d, J=12Hz), 6.63(1H, d, J=12Hz), 6.73(1H, s), 7.57(1H, s), 9.60(1H, d, J=9Hz).
[실시예 32]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2-티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체)소듐염(수율 74%).
NMR, δ (D3O) : 3.45(1H, d, J=18Hz), 3.58(1H, d, J=18Hz), 4.03(3H, s), 5.33(1H, d, J=5Hz), 5.85(1H, d, J=5Hz), 6.56(1H, d, J=12Hz), 6.71(1H, d, J=12Hz), 7.06(1H, s), 7.51(1H, d, J=2Hz), 8.99(1H, d, J=2Hz).
[실시예 33]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2-티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체)소듐염(수율 78%).
NMR, δ (D2O) : 3.48(1H, d, J=18Hz), 3.70(1H, d, J=18Hz), 4.05(1H, s), 5.45(1H, d, 2J=5Hz), 5.90(1H, d, J=5Hz), 6.39(1H, d, J=12Hz), 6.81(1H, d, J=12Hz), 7.08(1H, s), 7.86(1H, s), 8.99(1H, s).
[실시예 34]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2, 4-디클로티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체)소듐염(수율 78%).
NMR, δ (D2O) : 3.46(1H, d, J=18Hz), 3.67(1H, d, J=18Hz), 4.04(3H, s), 5.43(1H, d, J=5Hz), 5.91(1H, d, J=5Hz), 6.45(1H, d, J=12Hz), 6.64(1H, d, J=12Hz), 7.08(1H, s).
[실시예 35-39]
다음 화합물은 위 실시예 22에서와 같은 방법으로 실시하여 제조하였다.
[실시예 35]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체,trans-이성체) (5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르(수율 62%).
NMR, δ (CDCl3) : 2.21(3H, s), 2.69(3H, s), 3.65(1H, d, J=18Hz), 3.75(1H, d, 2J=18Hz), 4.04(3H, s), 4.93(1H, d, J=18Hz), 5.12(1H.J=5Hz) 5.41(1H, d, J=16Hz), 5.4(2H, broad), 5.99(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.81(1H, s), 6.92(1H, d, J=16Hz), 7.24(1H, d, J=16Hz), 7.53(1H,s), 7.64(1H, d, J=9Hz).
[실시예 36]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2-메틸티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체)(5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르(수율 69%).
NMR, δ (CDCl3) : 2.08(3H, s), 2.64(3H, s), 3.45(1H, d, J=18Hz), 3.54(1H, d, 2J=18Hz), 4.04(3H, s), 4.80(1H, d, J=16Hz), 4.99(1H, d, J=16Hz), 5.22(H, d, J=5Hz), 5.4(2H, broad), 6.10(dd, J=5Hz, 9Hz), 6.17(1H, d, J=12Hz), 6.60(1H, d, J=12Hz), 6.78(1H,s), 7.46(1H, s), 7.72(1H, d, J=9Hz).
[실시예 37]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, trans-이성체)피발로일옥시메틸에스테르(수율 72%).
NMR, δ (CDCl3) : 1.16(9H, s), 3.48(1H, d, J=18Hz), 3.68(1H, d, J=18Hz), 4.04(3H, s), 6.5.16(1H, d, J=5Hz), 5.75(1H, d, J=6Hz), 5.86(1H, d, J=6Hz), 5.94(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.51(1H, d, J=12Hz), 6.58(1H, d, J=12Hz), 6.88(1H,s), 7.19(1H, d, J=2Hz), 8.66(1H, d, J=2Hz).
[실시예 38]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체)피발로일옥시메틸에스테르(수율 76%).
NMR, δ (CDCl3) : 1.13(9H, s), 3.32(1H, d, J=18Hz), 3.50(1H, d, J=18Hz), 4.04(3H, s), 5.19(1H, d, J=5Hz), 5.74(1H, d, J=6Hz), 5.81(1H, d, J=6Hz), 6.02(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.35(1H, d, J=12Hz), 6.68(1H, d, J=12Hz), 6.88(1H,s), 7.41(1H, d, J=9Hz), 7.75(1H, s), 8.66(1H, s).
[실시예 39]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-2(2,4-디클로로티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체, cis-이성체)피발로일옥시메틸에스테르(수율 71%).
NMR, δ (CDCl3) : 1.16(9H, s), 3.30(1H, d, J=18Hz), 3.52(1H, d, J=18Hz), 4.05(3H, s), 5.16(1H, d, J=6Hz), 5.78(1H, d, J=6Hz), 5.81(1H, d, J=6Hz), 6.05(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.38(1H, d, J=12Hz), 6.58(1H, d, J=12Hz), 6.92(1H, s).

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 7-아미노세팔로스포란산 화합물을 미반응성 용매중에서 그 용매의 비등온도 이하의 온도로 다음 일반식(Ⅲ)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알콕시아미노-아세트산 화합물과 반응시켜 다음 일반식(Ⅰ) 화합물을 생성하고, 그 다음 다음 일반식 RX의 알킬할라이드와 반응시켜 다음 일반식(Ⅰ″)화합물의 티아졸기 3위치 질소원자를 알킬화 하여 다음 일반식(Ⅰ″)화합물을 생성하며, 그 남아 있는 아미노보호기와 카르복실 보호기를 일반식(Ⅰ″')의 생성화합물에서 이탈시킴을 특징으로 하는 세팜 로스포린 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    RX 위 식에서, R1은 아미노기 또는 보호아미노기, R2은 저급알킬기, 카르복시메틸기 또는 보호 카르복시메틸기, R3은 수소원자, 염-형성 카티온 또는 카르복실 보호기, A는 비치환 또는 치환 티아졸릴기, R4, R5는 같거나 다르며 각각 수소원자, 저급알킬기 또는 할로겐원자, R은 저급알킬기, X는 할로겐 원자이다.
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