PT658558E - Separacao de isomeros da cefalosporina - Google Patents
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Description
b í «Ί "SEPARAÇÃO DE ISÓMEROS DA CEFALOSPORINA" • ·
-1 - DESCRIÇÃO A invenção diz respeito a um processo de depleção da quantidade de isómero E (trans) no ácido Z/E (cis/trans) 7-amino-3-[2“(4-metil-5~ tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico de fórmula
É sabido que a configuração Z apresenta a característica que determina as propriedades vantajosas dos produtos finais da cefalosporina na gama das Gram negativas. Consequentemente, é desejado um composto activo com o menor teor possível em isómero E, para optimização da eficiência.
Os processos sintéticos para a produção destes antibióticos ou intermediários dos mesmos produzem isómeros Z em mistura com isómeros E.
No exemplo 37 da EP 0 420 608 é descrita a produção do éster de 4-metoxibenzilo de ácido 7-^-fenilacetamido-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico. De acordo com os dados de RMN de !H aí apresentados, é obtida uma mistura dos isómeros Z/E. Durante a produção do composto activo desejado é retida a mistura isomérica. -2- -2-
!
De acordo com o Journal of Antibiotics Vol. XLIII, N° 8, páginas 1047-1050, (1990), é obtido éster de 4-metoxibenzilo de ácido 7-β-fenilacetamido-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico com uma razão Z/E de 4,7/1. É apontado que os isómeros nesta fase são difíceis de separar. A separação é portanto levada a cabo numa etapa posterior, após a remoção do grupo fenilacetilo, reacilação com a cadeia lateral protegida da substância activa, e remoção dos grupos protectores.
No Chem. Pharm. Buli. 39(9), 2433-2436, (1991) é descrita a produção do isómero Z puro do éster de 4-metoxibenzilo de ácido 7-p-fenilacetil-3-[2-(4-metil-5-tiazol)vinil]-3-cefem-4-carboxílico a partir da mistura isomérica-Z/E resultante, por separação parcial do isómero E por cristalização e subsequente cromatografía em gel de sílica com benzeno e acetato de etilo. A mistura solvente usada para a cromatografía, e o material cromatográfíco só muito dificilmente podem ser regenerados e o benzeno é um solvente, que não devia ser mais usado devido ao seu carácter carcinogénico.
De acordo com a referência do exemplo 1 da EP 0 236 231 o éster de benzidrilo análogo é obtido na forma Z pura, mas também somente por uso de acetato de benzeno/etilo como eluente no passo cromatográfico. Em referência ao exemplo 1 da EP 0 175 610, é descrita da mesma forma a separação do isómero Z puro do ester de benzidrilo de ácido 7^-fenoxiacetamido-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil] -3 -cefem-4-carboxílico.
Um processo adicional para a produção dos compostos de fórmula I, descrito na EP 597 429, tem lugar em conformidade com o seguinte esquema reaccional: -3-
ΙθΛ.Υ^ --- I
COOR
Neste esquema de fórmulas, R é um grupo protector sililo, X é -P+(R4)3I' ou -P(0)(0R4)3 e X+ é -P+(R4)3 ou -P(0)(0R4)2Y. R4 representa um grupo alquilo inferior ou um grupo arilo e Y representa um catião da série dos alcalinos ou a forma protonada de uma base orgânica. São descritas misturas Z/E, bem como a sua preparação, de compostos de fórmula I com um teor em E de cerca de 20% e mais. É descrito um processo similar na EP-A-0 503-453, mas na reacção Wittig são usadas bases orgânicas fortes em vez de bases fracas tal como na EP-A-0 597 429.
De acordo com um aspecto da invenção descobrimos surpreendentemente que o iósomero-Z (cis) do ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico de fórmula
na qual os átomos de hidrogénio na ligação C=C têm configuração cis, ou que -4-uma mistura Z/E, e.g. com um elevado teor em isómero Z, podem ser usados como composto intermediário central na produção de uma vasta gama de antibióticos altamente eficazes, por exemplo o cefditoren pivoxil de fórmula
CH,
Noutro aspecto descobrimos surpreendentemente que misturas Z/E de ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico, desprotegido nas posições 4 e 7, contendo um certo teor em E, podem ser convertidas em ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico, contendo um menor teor em E, através de um sal amina
Num aspecto a invenção fornece, portanto, métodos simples e eficientes de depleção de ácido 7-amino-3-[(E)2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico em misturas Z/E de ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico, por exemplo de fórmula I, submetendo um sal de uma mistura Z/E de ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico, por exemplo um sal de uma mistura Z/E de ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico com uma amina de fórmula
-5- Atl^rb CL ! nr,r,r3
III em que
Ri, R2 e R3 são iguais ou diferentes e independentemente uns dos outros, representam hidrogénio, (Ci.g)alquilo; benzilo não substituído, ou benzilo substituído por grupos que são inertes nas condições reaccionais; ou (C4. 8)cicloalquilo; ou, Ri e R2 juntamente com o átomo de azoto representam um heterociclo com 5 ou 6 membros, que pode conter um ou dois heteroátomos adicionais e R3 é definido como anteriormente; a cristalização e convertendo este sal de amina em ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico, por exemplo por a) (i) reacção da mistura Z/E de um composto de fórmula I com uma amina de fórmula III, tal como anteriormente definido, para formar um composto de fórmula
Π COO NRjRgRj em que Rb R2 e R3 são como anteriormente definidos, num solvente ou numa mistura de solventes, no qual os isómeros Z e -E do composto de fórmula II são solúveis a graus diferentes, ou -6- (ii) dissolução ou suspensão duma mistura Z/E de um composto de fórmula II, tal como anteriormente definido, num solvente ou mistura de solventes e ajuste do produto de solubilidade dos isómeros de fórmula II; β) isolamento do isómero Z de fórmula II ou do composto de fórmula II com um baixo teor em isómero E; e γ) conversão de um composto isolado de fórmula II com o auxílio de um ácido no composto de fórmula
ou no composto de fórmula I com um baixo teor em isómero E. O processo pode ser um processo de separação, e.g. para pelo menos separação parcial do isómero E e Z e/ou para baixar, i.e. para remover o teor do isómero E em misturas E/Z, e.g. para aumentar o teor em Z ou para proporcionar o isómero Z puro.
Noutro aspecto a presente invenção proporciona um processo tal como anteriormente descrito, em que uma mistura de isómeros ZcEdo ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico de fórmula I é adicionalmente submetido a cromatografia. O processo pode ser efectuado tal como se segue: -7- O sal de amina pode ser formado num solvente prótico ou aprótico.
Um composto de fórmula I pode ser misturado com uma amina, um solvente orgânico ou mistura de solventes e facultativamente água, resultando numa solução ou suspensão. Solventes orgânicos apropriados são, por exemplo álcoois, e.g. metanol, etanol, um dos propanois ou butanois isoméricos; cetonas, e.g. acetona ou metil-etil-cetona; amidas, e.g. dimetilformamida; ésteres, e.g. φ acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo; nitrilos, por exemplo acetonitrilo; facultativamente na presença de água; ou misturas dos solventes anteriores; particularmente, por exemplo acetona; acetona e água; metanol; metanol e acetona. A mistura pode facultativamente ser diluída com um solvente ou mistura de solventes adicional, i.e., um solvente ou mistura de solventes que tem pouca solubilidade para o isómero Z do composto de fórmula II, daqui em diante designado "solvente contador". Os solventes contadores são por exemplo os solventes dados anteriormente com excepção das amidas mas com a adição de éteres, e.g. éter terc.butil-metílico, éter dietílico, tetra-hidrofurano e misturas de tais solventes. • ·
Convenientemente, pode ser utilizado um solvente que possa também ser utilizado como sulvente contador.
Altemativamente o processo pode ser efectuado tal como se segue:
Uma mistura Z/E de um sal de amina de ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico pode ser dissolvida ou suspensa num solvente ou mistura de solventes, e o poder solubilizante da mistura (produto de solubilidade) pode ser facultativamente reajustado por adição de um solvente contador tal como anteriormente descrito. Os solventes e solventes contadores que podem ser usados são dados anteriormente. -8-
Convenientemente, pode ser utilizado um solvente que possa também ser utilizado como sulvente contador. O solvente pode ser escolhido de tal forma que o sal de amina do ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico contendo um menor teor em isómero E do que misturas Z/E de ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico usado como material de partida cristalize.
Exemplos de aminas úteis no processo da invenção são aminas de fórmula NRjR2R3 em que R1} R2 e R3 são iguais ou diferentes e independentemente uns dos outros, representam hidrogénio, (Ci„8)alquilo, benzilo substituído ou não substituído ou (C4_s)cicloalquilo, ou Rj e R2 juntamente com o átomo de azoto representam um heterociclo de 5 ou 6 membros, que pode conter um ou dois heteroátomos adicionais, e R3 é tal como anteriormente definido, por exemplo terc.butilamina, benzilamina, dibenzilamina, diciclo-hexilamina, terc.octilamina (=2,4,4-trimetilpenti-2-amina), particularmente terc.butilamina, diciclo-hexilamina, terc.octilamina.
Se for usado uma benzil ou dibenzilamina o grupo benzilo pode ser não substituído ou substituído por grupos que são inertes nas condições reaccionais. Tais grupos são por exemplo grupos (Ci.8)alquilo, (Ci_g)alcoxi ou alquiltio, halogénio, nitro, sulfoxi.
Se R[ juntamente com R2 e o átomo de azoto representam um -9- heterociclo com 5 ou 6 membros, contendo 1'acultativamente 1 ou adicionais heteroátomos, estes são por exemplo átomos de azoto, oxigénio ou enxofre. Exemplos de tais heterociclos são morfolina, N-metil-morfolina, oxazolidina ou tiazolidina. A amina de fórmula III é, por exemplo, empregue em quantidades estequiométricas ou num excesso do composto a ser purificado. • · • · O sal de amina em conformidade com a presente invenção, pode ser facilmente convertido em compostos de fórmula I com um reduzido teor em E ou no composto Z puro de fórmula Ia por tratamento com um ácido. Tal pode ser efectuado dissolvendo ou suspendendo o sal de amina em água e acidificando, por exemplo por adição de um ácido tal como o ácido clorídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfurico. A amina que é libertada pode facultativamente ser removida por extracção num primeiro passo alcalino ou mantida em solução por adição de um solvente orgânico tal como um álcool ou uma cetona. O composto cristalino de fórmula I ou o composto cristalino de fórmula Ia é subsequentemente filtrado e seco. O processo tem várias vantagens. Os sais de amina são facilmente precipitados e cristalizados. Este processo é especialmente vantajoso na produção de cefalosporinas quando aplicado a mistura Z/E de fórmula I com um elevado teor em E e/ou contendo produtos secundários, permitindo a obtenção de produtos com baixo teor em E e elevada pureza. Tem também a vantagem de melhorar o rendimento total.
Os passos do processo podem ser facultativamente repetidos com vista a obter a razão Z/E desejada. -10-
Um sal de um composto de fórmula I com uma amina de fórmula III, em que Rls R2 e R3 são como anteriormente definidos, em particular compostos de fórmula
em que Rb R2 e R3 têm o significado dado anteriormente são novos e também formam parte da invenção; especialmente compostos de fórmula II em que os átomos de hidrogénio na ligação C=C têm a configuração cis. Estes sais de amina surpreendentemente facilitam a separação de misturas Z/E de ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico.
Noutro aspecto a presente invenção fornece um sal de amina que é o sal de diciclo-hexilamónio do ácido 7-amino-3-[(Z)-2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico, ou sal de (2,4,4-trimetilpentil-2)amónio do ácido 7-amino-3-[(Z)-2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico, ou sal de terc.-butilamónio do ácido 7-amino-3-[(Z)-2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico.
Cromatografias adicionais podem ser levadas a cabo como se segue: O composto de fórmula I pode ser dissolvido, por exemplo em água e por exemplo por adição de uma base, e.g. amoníaco, ou de um ácido inorgânico, e.g. ácido clorídrico e é submetido a cromatografia, por exemplo a cromatografia de adsorção. Os adsorventes incluem resinas adsorventes, por exemplo resinas de permuta iónica, por exemplo tal como a vendido como HP-20, HP-21 ou SP 207 -11- ΙΟΛ-ϊΙΤ1 ^— ^ (da Mitsubishi), XAD-1180, XAD-1600 ou XAD-16 (e.g. Rohm-Haas) ou Amberchrom CG-161 (Toso-Haas), especialmente XAD-1600 e Amberchrom CG-161 ou carvão activado, e.g. vendido como Norit CG-1, SX-plus, C-granular ou Cecarbon GAC 40. A eluição pode ser efectuada com água ou uma mistura solvente/água. Os solventes podem ser por exemplo álcoois, tais como metanol, etanol e isopropanol, ou cetonas, por exemplo acetona, particularmente álcool. Neste processo o isómero E tem uma melhor adsorção do que o isómero Z e assim é eluído mais devagar do que o isómero Z. As primeiras fracções eluídas contêm, assim, principalmente o isómero Z, enquanto que as últimas fracções contêm principalmente o isómero E. O produto desejado pode ser obtido por ajuste do valor de pH perto do ponto isoeléctrico do composto de fórmula I, i.e.2,5 a 4,5, particularmente de 3,0 a 3,7.
Pode ocorrer cristalização. Dependendo ia. das fracções que são combinadas, são obtidos produtos com uma quantidade muito baixa do isómero E ou produtos com um elevado teor em isómero E. Em qualquer dos casos o teor em isómero E no produto do processo da invenção é inferior ao teor na mistura Z/E inicial. A quantidade dos adsorventes depende ia. da razão de dissolução desejada e da razão Z/E do composto inicial de fórmula I.
Cromatografias adicionais representam um método bastante simples, económica e ecologicamente aceitável. A eluição pode ser efectuada com água e facultativamente álcool, que são solventes ecologicamente aceitáveis. Os adsorventes podem ser regenerados por exemplo por lavagem com água ou álcool. As misturas água/álcool podem ser rapidamente regeneradas. O equipamento é simples. Não são necessários gradientes de eluição nem eluição em vários passos nem variações de pH. - 12-
At C—uf
Os processos a) e cromatografias adicionais podem ser convenientemente combinados. O composto de fórmula I contendo um baixo teor em E ou os seus sais de amina podem ser preparados pelos processo aqui descrito contendo várias quantidades de isómeros Z/E, e.g. numa razão de 86:14 ou menos, 91:9 ou menos, 92:8 ou menos 96:4 ou menos, ou 98:2 ou menos; e.g. não detectável por RMN de !H; por exemplo pode ser preparado um composto de fórmula Ia e de fórmula II com um teor em E não detectável. Os compostos de fórmula I que são usados como material de partida no processo de acordo com a presente invenção podem conter qualquer razão Z/E mas pelo menos uma quantidade detectável de Z bem como de E. Os processos de acordo com a presente invenção, e.g. incluindo cromatografias adicionais, são apropriados para escala industrial.
Podem ser preparadas misturas Z/E dos compostos de fórmula I contendo um elevado teor em isómero E de acordo com métodos conhecidos. O composto de fórmula Ia e os compostos de fórmula I com um teor em isómero E de 15% e menos são novos e também constituem parte da invenção.
Os compostos de fórmula I com um baixo teor em E e o composto de fórmula Ia são materiais de partida ideais para a produção de cefditoren pivoxil e compostos activos similares contendo o mesmo tipo de substituição na posição 3. Pode ser preparada uma larga variedade de derivados na posição 7 e posição 4 (ácido carboxílico), e a sua produção na forma pura de acordo com a invenção dá-se de forma muito simples económica. -13-
Num aspecto adicional a presente invenção fornece o uso de um sal de um composto de fórmula I com uma amina de fórmula III, em que Rj, R2 e R3 são como anteriormente definidos, na produção de cefalosporinas. São conhecidos pormenores das resinas, e.g. a partir das brochuras do fabricante.
Nos exemplos que se seguem, que ilustram a invenção em detalhe, todas as temperaturas são dadas em graus Celsius. O ácido-ch trimetilsililpropió-nico é usado como padrão (RMN de 'H).
Exemplo 1
Deplecão de ácido 7-amino-3-rfE')-2-(4-metil-5-tiazolillvinill-3-cefem-4-carboxílieo em ácido (Z/E) 7-amino-3-f2-(4-metil-5-tiazolil)vinill-3-cefem-4-carboxílico por uso do sal de diciclo-hexilamónio a) 3 g de ácido (Z/E) 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-car-boxílico com um teor em E de ca. 14% (RMN de ’H) são introduzidos numa mistura de 6 mL de água e 15 mL de acetona. A suspensão é aquecida até 30°. São adicionados 2,04 mL de diciclo-hexilamina, e a mistura é agitada até se obter uma solução praticamente límpida. O aquecimento é removido, são adicionados alguns cristais semente, e a suspensão resultante é agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. São adicionados 21 mL de acetona em gotas durante os 15 minutos, e a mistura reaccional é subsequentemente colocada num banho de gelo durante 2 horas. O sal de diciclo-hexilamónio é isolado através de um filtro de sucção, lavado com um total de 20 mL de acetona, e seco em vácuo durante a noite. - 14-
At r>
Teor em E (RMN de 'H): ca. 9% RMN de 'H (D20): 1,13-1,34 (m, 10H, ciclo-hexilo); 1,65-1,69 (m, 2H, ciclo-hexilo); 1,82 (s, largo, 4H, ciclo-hexilo); 2,04 (m, largo, 4H, ciclo-hexilo); 2,39 (s, 3H, CH3, Z); 2,43 (s, 3H, CH3, E); 3,2-3,3 (m, 2H, ciclo-hexilo); 3,32-3,57 (ABq, J=18,3 Hz, 2H, SCH2, Z); 3,68, 3,84 (ABq, J=17,3 Hz, 2H, SCH2, E); 4,80-5,22 (m, 2H, H-6, H-7, Z e E); 4,81 (s, largo, HOD); 6,32, 6,64 (ABq, J=11,7 Hz, 2H, CH=CH, Z); 6,86, 7,05 (ABq, J=16,l Hz, 2H, CH=CH, E); 8,74 (s, 1H, CH=N, E); 8,78 (s, 1H, CH=N, Z). 2 g do sal de diciclo-hexilamónio obtido em a) são dissolvidos em 60 mL de água a ca.30°, e o valor de pH é lentamente ajustado a 3,5 por uso de ácido sulfurico diluído. A suspensão é agitada durante uns 30 minutos adicionais enquanto é arrefecida em gelo. O ácido livre cristalino é subsequentemente filtrado por sucção, lavado com água e acetona, e seco.
Teor em E (RMN de 'H): ca. 9% RMN de ‘H (D20/K2CO3); 2,38 (s, 3H, CH3, Z); 2,42 (s, 3H, CH3, E); 3,32, 3,57 (ABq, J=18 Hz, 3H, SCH2, Z); 3,67, 3,82 (ABq, J=17 Hz, 3H, SCH2, E); 4,81 (s, largo, HOD); 5,1-5,5 (m, 2H, H-6, H-7, Z+E); 6,31, 6,64 (ABq, J=12 Hz, 2H, CH=CH, Z); 6,83, 7,02 (ABq, J=16 Hz, 2H, CH=CH, E); 8,72 (s, 1H, S-CH=N, E); 8,77 (s, 1H, S-CH=N, Z). b) 1 g de ácido (Z/E) 7-ammo-3-[2-(4-metiI-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico com um teor em E de ca. 9% é introduzido numa mistura de 2 mL de água e 5 mL de acetona. São adicionados 0,68 mL de diciclo-hexilamina. Resulta uma solução praticamente límpida a partir da qual se inicia a - 15- cristalização. A suspensão é mantida ã temperatura ambiente durante 15 minutos, em seguida agitada durante 15 minutos adicionais, e então são lentamente adicionados 7 mL de acetona. Após arrefecimento durante 2 horas adicionais num banho de gelo, o sal de diciclo-hexilamónio é isolado, lavado com 5 mL de acetona e seco. RMN de ’H (D20): 1,13-1,34 (10H, ciclo-hexilo); 1,65-1,69 (2H, ciclo-hexilo); 1,82 (s, largo, 4H ciclo-hexilo); 2,04 (s, largo, 4H, ciclo-hexilo); 2,39 (s, 3H, CH3); 3,2-3,3 (m, 2H, ciclo-hexilo); 3,32, 3,57 (ABq, J=18,3 Hz, 2H, SCH2); 4,80, (d, J=4,9 Hz, 1H,-Iactama); 4,81 (s, largo, HOD); 5,21 (d, J=4,9 Hz, 1H,-Iactama); 6,32, 6,64 (ABq, J=11,7 Hz, 2H, CH=CH); 8,78 (s, 1H, CH=N).
Teor em E (RMN de *H): não detectável. 0,8 g do sal de diciclo-hexilamónio obtido de acordo com b) são dissolvidos em 30 mL de água a 30°. A mistura é acidificada a pH 3,5, mantendo-se a agitação, com ácido sulfurico diluído, e os depósito cristalino é isolado após permanecer durante 30 minutos num banho de gelo. O produto (ácido livre) é lavado com água e acetona, e seco.
Ponto de fusão: > 200° (decomposição). RMN de 'H (D20/K2C03): 2,38 (s, 3H, CH3); 3,32, 3,57 (ABq, J=18,3 Hz, 2H, SCH2); 4,80 (d, J=4,9 Hz, 1H, -lactama); 4,81 (s, largo, HOD); 5,21 (d, J=4,9 Hz, 1H, -lactama); 6,31, 6,64 (ABq, J=ll,7 Hz, 2H, CH=CH); 8,77 (s, 1H, SCH=N).
Teor em E (RMN de 'H): não detectável. - 16- ( ‘'Λ
Exemplo 2
Deplecão de ácido 7-amino-3 - ΓÍEV 2-í4-metil- 5-tiazolillvinill -3 -cefem-4-carboxílico em ácido ÍZ/E) 7-amino-3-('2-(,4-metil-5-tiazolil)vini1]-'l-cefem-4-carboxílico por uso do sal de terc.-octilamónio 6 g de ácido (Z/E) 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico com um teor em E de ca. 13% (RMN de !H) são introduzidos numa mistura de 12 mL de água e 30 mL de acetona. A suspensão é aquecida a 30°. São adicionados 3,4 mL de terc.-octilamina, e a mistura é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. São adicionados 42 mL de acetona em gotas durante os 15 minutos, e a mistura reaccional é subsequentemente colocada num banho de gelo durante 2 horas. O sal de terc.-octilamónio é isolado através de um filtro de sucção, lavado com um total de 20 mL de acetona, e seco em vácuo durante a noite.
Ponto de fusão: 195-199° (decomposição). RMN de *H (D20): 1,05 (s, 9H, C(CH3)3, terc.-octilo); 1,45 (s, 6H, C(CH3)2, terc.-octilo); 1,68 (s, 2H, CH2, terc.-octilo); 2,24 (s, CH3, acetona); 2,40 (s, 3H, CH3); 3,34, 3,60 (ABq, J=18,l Hz, 2H, SCH2); 4,80 (sob HOD, 1H, -lactama); 4,81 (s, largo, HOD); 5,22 (d, J=5,0 Hz, 1H, -lactama); 6,33, 6,67 (ABq, J=11,6 Hz, 2H, CH=CH); 8,79 (s, 1H, CH=N).
Teor em E (RMN de ’H): não detectável. 6 g do sal de terc.-octilamónio assim obtido são misturados com 180 mL de água e com cerca de 100 mL de metanol à temperatura ambiente mantendo-se agitação, até se obter uma solução. O valor de pH é lentamente ajustado a 3,5 com ácido sulfurico diluído. A suspensão é agitada durante 30 -17- fyi iry.yfr minutos adicionais enquanto é arrefecido em gelo. O ácido livre cristalino é filtrado por sucção, lavado com água e acetona, e seco. RMN de 'H tal como no exemplo la).
Teor em E (RMN de 1H): não detectável.
Exemplo 3
Deplecão de ácido 7-amino-3-r(Έ1-2-14-metil-5-tiazolil)vinill-3-cefem-4-carboxílico em ácido ÍZ/E) 7-amino-3-12-14-metil-5-tiazolillvinill-3-cefem-4-carboxílico por uso do sal de terc.-butilamónio 0,5 g de ácido (Z/E) 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico com um teor em E de ca. 25% (RMN de lH) são adicionados a uma mistura de 1 mL de água e 5 mL de acetona. São adicionados 0,2 mL de terc.-butilamina e forma-se uma solução límpida que é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. São adicionados 10 mL de acetona e a mistura reaccional é subsequentemente colocada num banho de gelo durante 2 horas. O sal de terc.-butilamónio é isolado através de um filtro de sucção, lavado com um total de 5 mL de acetona e seco em vácuo durante a noite. RMN de ’H (D20): 1,34 (s, 9H, C(CH3)3, terc.-butilo); 2,35 (s, 3H, CH3, Z e E); 3,30, 3,54 (ABq, J=18,l Hz, 2H, SCH2, Z); 3,6, 3,8 (ABq, 2H, SCH2, E); 4,78 (d, J=5,0 Hz, 1H, -lactama, Z); 4,81 (s, largo, HOD); 5,1 (d, 1H, -lactama, E); 5,18 (d, J=5,0 Hz, 1H, -lactama, Z); 6,28, 6,61 (ABq, J=11,6 Hz, 2H, CH=CH, Z); 6,8, 7,0 (ABq, 2H, CH=CH, E); 8,7 (s, 1H, CH=N, E); 8,74 . (s, 1H, CH=N, Z).
Teor em E (RMN de ’Η): ca. 4%.
Exemplo 4
Deplecão de ácido 7-amino-3-Γf EV 2-14-metil- 5-tiazolinvinill-3-cefem-4-carboxílico em ácido ΓΖ/Ε) 7-amino-3-r2-('4-metil-5-tiazoliDvinill-3-cefem-4-carboxílico por cromatografia 10 g de ácido (Z/E) 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico com um teor em E de ca. 23% (RMN de !H) são suspensos em 100 mL de água e 25 mL de acetona e acidificados com ácido clorídrico aquoso a um valor de pH de 0,8 enquanto se arrefece em gelo. A solução turva é filtrada sobre 3 g de carvão activado e o carvão é lavado com 10 mL de água, contendo algumas gotas de ácido clorídrico. O volume eluído é lentamente ajustado a um valor de pH de 3,5 com NaOH 2N e o produto precipita. A mistura é agitada durante mais uma hora enquanto se arrefece em gelo. O ácido livre precipitado é filtrado, lavado com água e acetona e seco.
Teor em E (RMN de 1 tí): ca. 14%.
Exemplo 5
Deplecão de ácido 7-amino-3 -ffEV2-f 4-metil-5-tiazoliDvinill -3-cefem-4-carboxílico em ácido (Z/E) 7-amino-3-Γ2-Γ4-metil-5-tiazolil)vinin-3 -cefem-4-carboxílico por cromatografia 1 g de ácido (Z/E) 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico com um teor em E de ca. 24% (RMN de *H) é misturado com 10 mL dc água c com um pouco de amoníaco (pH 8). A solução é então transferida para uma coluna que é cheia com 100 mL de Amberchrom® CG-161 e é eluída -19- com 2% em volume de isopropanol em água. As fracções contendo menos de 4% do isómero E são recuperadas, concentradas a um volume de cerca de 30 mL por evaporação, e o valor de pH ajustado a 3 com ácido clorídrico. A mistura é agitada durante 1 hora num banho de gelo, o depósito (ácido livre) é filtrado, lavado com água e seco.
Teor em E (RMN de 'iT): ca. 2%.
Lisboa, 28 de Março de 2001
Li
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (8)
- -1 - REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a depleção de ácido 7-amino-3-[(E)-2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico em misturas (Z/E) de ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico de fórmula HjN- 0COOH CH = CHI submetendo um sal de uma mistura (Z/E) de ácido 7-amino-3-[2~(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico com uma amina de fórmula III NR.1R.2R3 em que Ri, R2 e R3 são iguais ou diferentes e independentemente uns dos outros, representam hidrogénio, (Ci_8)alquilo; benzilo não substituído, ou benzilo substituído por grupos que são inertes nas condições reaccionais; ou (C4.8)cicloalquilo; ou, Rj e R2 juntamente com o átomo de azoto representam um heterociclo com 5 ou 6 membros, que pode conter um ou dois heteroátomos adicionais e R3 é tal como definido anteriormente; a cristalização e convertendo este sal de amina em ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico.
- 2. Um processo para a depleção ou separação respectivamente do isómero E em misturas Z/E de ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico por -2- reacção da mistura Z/E de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, com uma amina de fórmula III, tal como definido na reivindicação 1, para formar um composto de fórmula- + COO NRjRjI^ Π em que Ri, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1, num solvente ou mistura de solventes, no qual os isómeros Z e -E do composto de fórmula II são solúveis a diferentes graus, isolamento do isómero Z de fórmula II ou do composto de fórmula II com um baixo teor em isómero E, e conversão de um composto isolado de fórmula II, com o auxílio de um ácido, no composto de fórmulaIa ou no composto de fórmula I com um baixo teor em isómero E.
- 3. Um processo para a depleção ou separação respectivamente -3-do isómero E em misturas Z/E de ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico por a) dissolução ou suspensão de uma mistura Z/E de um composto de fórmula II de acordo com a reivindicação 2 num solvente ou mistura de solventes e ajuste do produto de solubilidade dos isómeros de fórmula II, β) isolamento do isómero Z de fórmula II ou do composto de fórmula II com um baixo teor em isómero E, e γ) conversão de um composto isolado de fórmula II com o auxílio de um ácido no composto de fórmula Ia de acordo com a reivindicação 2, ou no composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 com um baixo teor em isómero E.
- 4. Um processo em conformidade com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 em que uma mistura de isómeros Z e -E de ácido 7-amino-3-[2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico de fórmulaé adicionalmente submetido a cromatografia.
- 5. Um sal de um composto de fórmula I I -4-Ιψ S ο/—Ν COOH CHj com uma amina de fórmula NR1R2R3 IIIem que R1} R2 e R3 são iguais ou diferentes e independentemente uns dos outros, representam hidrogénio, (Ci-sjalquilo; benzilo não substituído, ou benzilo substituído por grupos que são inertes nas condições reaccionais; ou (C4.8)cicloalquilo; ou, Rj e R2 juntamente com o átomo de azoto representam um heterociclo com 5 ou 6 membros, que pode conter um ou dois heteroátomos adicionais e R3 é como definido anteriormente.
- 6. Um sal de amina de fórmula S- + Π COO NRjRjRj em que Ri, R2 e R3 são iguais ou diferentes e independentemente uns dos outros, representam hidrogénio, (Ci.g)alquilo; benzilo não substituído, ou benzilo substituído por grupos que são inertes nas condições reaccionais; ou (C4_s)cicloalquilo; ou, R] e R2 juntamente com o átomo de azoto representam um heterociclo com 5 ou 6 membros, que pode conter um ou dois heteroátomos -5- adicionais em que os átomos de hidrogénio na ligação C=C do grupo vinilo têm a configuração cis.
- 7. Um sal de amina de acordo com a reivindicação 6 que é o sal de diciclo-hexilamónio do ácido 7-amino-3-[(Z)-2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico, ou o sal de (2,4,4-trimetilpentil-2)amónio do ácido 7-amino-3-[(Z)-2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico, ou o sal de terc.-butilamónio do ácido 7-amino-3-[(Z)-2-(4-metil-5-tiazolil)vinil]-3-cefem-4-carboxílico.
- 8. Uso de um sal de um composto de fórmula I, tal como definido na reivindicação 1, com uma amina de fórmula III, tal como definido na reivindicação 1, na produção de cefalosporinas. Lisboa, 28 de Março de 2001 J& Ww \ ALBERTO CANELAS Agente Offcia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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