JPH07188250A

JPH07188250A - セファロスポリン異性体の分離

Info

Publication number: JPH07188250A
Application number: JP6282154A
Authority: JP
Inventors: Johannes Ludescher; ヨハネス・ルデシヤー; Harald Summer; ハラルド・ズマー; Siegfried Wolf; シーグフリード・ボルフ
Original assignee: Biochemie GmbH
Current assignee: Sandoz GmbH
Priority date: 1993-11-17
Filing date: 1994-11-16
Publication date: 1995-07-25
Anticipated expiration: 2020-07-27
Also published as: EP0658558A1; DK0658558T3; ATE198892T1; JP3675863B2; ES2155839T3; DE69427312T2; GR3035535T3; DE69427312D1; US6235897B1; CN1248581A; US5616703A; US20010016581A1; PT658558E; EP0658558B1; CN1050843C; CN1107850A

Abstract

(57)【要約】【目的】式Ｉ【化１】を有するＺ／Ｅ（シス／トランス）７−アミノ−３−
［２−（４−メチル−５−チアゾリル）ビニル］−３−
セフェム−４−カルボン酸中のＥ異性体を枯渇させる方
法の提供。【構成】本発明の方法は、７−アミノ−３−［２−
（４−メチル−５−チアゾリル）ビニル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸のＺ／Ｅ混合物中の７−アミノ−３
−［（Ｅ）−２−（４−メチル−５−チアゾリル）ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸をａ）前記Ｚ／Ｅ混合物のアミン塩を結晶化させて７−
アミノ−３−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）ビ
ニル］−３−セフェム−４−カルボン酸に変換すること
によって、またはｂ）前記Ｚ／Ｅ混合物をクロマトグラフィーに掛ける
ことによって枯渇させることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、式Ｉ

【０００２】

【化５】

【０００３】を有するＺ／Ｅ（シス／トランス）７−ア
ミノ−３−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸中のＥ（トラン
ス）異性体を枯渇させる方法に係わる。

【０００４】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】Ｚ配置
がグラム陰性菌に対するセファロスポリン最終生成物の
有利な諸特性を決定する特徴を示すことは周知である。
従って、最も好ましい有効性を達成するには、Ｅ異性体
含量が可能なかぎり低い活性化合物が望ましい。

【０００５】上記抗生物質またはその中間体を製造する
合成方法では、Ｚ異性体がＥ異性体と混合して得られ
る。

【０００６】ヨーロッパ特許第０４２０６０８号の
実施例３７には、７−β−フェニルアセトアミド−３−
［２−（４−メチル−５−チアゾリル）ビニル］−３−
セフェム−４−カルボン酸−４−メトキシベンジルエス
テルの製造が開示されている。そこに掲げてある¹Ｈ−
ＮＭＲデータによれば、得られた生成物はＺ異性体とＥ
異性体との混合物である。異性体混合物は所望の活性化
合物を製造する間維持される。

【０００７】ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ，Ｖｏｌ．ＸＬＩＩＩ，Ｎｏ．８，ｐｐ．１
０４７−１０５０（１９９０）によれば、７−β−フェ
ニルアセトアミド−３−［２−（４−メチル−５−チア
ゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸−４
−メトキシベンジルエステルが４．７／１のＺ／Ｅ比で
得られている。このような段階の異性体は分離しにくい
ことが指摘されており、従って、分離はより後段で、フ
ェニルアセチル基を除去し、活性物質の側鎖を保護して
再アシル化し、保護基を除去した後に行なわれる。

【０００８】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．
３９（９），ｐｐ．２４３３−２４３６（１９９１）
には、７−β−フェニルアセチル−３−［２−（４−メ
チル−５−チアゾール）ビニル］−３−セフェム−４−
カルボン酸−４−メトキシベンジルエステルの純粋なＺ
異性体を、得られたＺ／Ｅ異性体混合物を結晶化してＥ
異性体の一部を分離し、その後ベンゼン及び酢酸エチル
を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行なう
ことにより製造することが記載されている。クロマトグ
ラフィーに用いた溶媒混合物及びクロマトグラフィー材
を再生するのは困難であり、またベンゼンはその発癌性
ゆえに、もはや用いられるべきでない溶媒である。

【０００９】ヨーロッパ特許第０２３６２３１号の
参照例１によれば、類似のベンズヒドリルエステルが純
粋なＺ形態で得られるが、それもクロマトグラフィース
テップの溶離液としてベンゼン／酢酸エチルを用いた場
合のみである。ヨーロッパ特許第０１７５６１０号
の参照例１には、７−フェノキシアセトアミド−３−
［２−（４−メチル−５−チアゾリル）ビニル］−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの純
粋なＺ異性体を同様方法で分離することが述べられてい
る。

【００１０】ヨーロッパ特許第５９７４２９号に開示
された、式Ｉの化合物を製造する別の方法は、次の反応
図式に従って実施される。

【００１１】

【化６】

【００１２】上記図式中、Ｒはシリル保護基であり、Ｘ
は−Ｐ⁺（Ｒ₄）₃Ｉ^-または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂
であり、Ｘ⁺は−Ｐ⁺（Ｒ₄）₃または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ
Ｒ₄）₂Ｙである。Ｒ₄は低級アルキル基またはアリー
ル基であり、Ｙはアルカリ系列由来のカチオンである
か、または有機塩基のプロトン化形態である。式Ｉの化
合物の、Ｅ含量約２０％以上のＺ／Ｅ混合物とその製造
とが述べられている。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明の一構成において
本願出願人は、驚くべきことに、式Ｉａ

【００１４】

【化７】

【００１５】〔式中、Ｃ＝Ｃ結合上の水素原子はシス配
置を有する〕を有する７−アミノ−３−［２−（４−メ
チル−５−チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−
カルボン酸のＺ（シス）異性体、または例えばＺ異性体
含量の高いＺ／Ｅ混合物をきわめて有効な広い抗菌スペ
クトルをもつ抗生物質、例えば式

【００１６】

【化８】

【００１７】のセフジトレンピボキシル（ｃｅｆｄｉｔ
ｏｒｅｎｐｉｖｏｘｉｌ）の製造で中心的な中間化合
物として用い得ることを発見した。

【００１８】別の構成では本願出願人は、４位及び７位
が未保護であって所与のＥ含量を有する７−アミノ−３
−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）ビニル］−３
−セフェム−４−カルボン酸のＺ／Ｅ混合物を、アミン
塩を経てかまたはクロマトグラフィーによってＥ含量の
より低い７−アミノ−３−［２−（４−メチル−５−チ
アゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸に
変換し得るという驚くべき事実も発見した。

【００１９】従って、本発明はその一構成において、７
−アミノ−３−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）
ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸のＺ／Ｅ混合
物中の７−アミノ−３−［（Ｅ）２−（４−メチル−５
−チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン
酸をａ）前記Ｚ／Ｅ混合物のアミン塩を結晶化させて該ア
ミン塩を７−アミノ−３−［２−（４−メチル−５−チ
アゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸に
変換することによって、またはｂ）前記Ｚ／Ｅ混合物をクロマトグラフィーに掛ける
ことによって枯渇させる単純でかつ効率的な方法を提供
する。

【００２０】この方法は、例えばＥ異性体とＺ異性体と
を少なくとも部分的に分離し、及び／またはＺ／Ｅ混合
物のＥ異性体含量を低め、即ちＺ／Ｅ混合物中のＥ異性
体を枯渇させて例えばＺ含量を高めたり純粋なＺ異性体
をもたらしたりする分離方法であり得る。

【００２１】上記方法ａ）は次のように実施し得る。

【００２２】プロトン性または非プロトン性溶媒中でア
ミン塩を生成する。式Ｉの化合物をアミン、有機溶媒ま
たは有機溶媒混合物、及び場合によっては水と混合して
溶液または懸濁液を得る。適当な有機溶媒は、アルコー
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノールもし
くはブタノール；ケトン、例えばアセトンもしくはメ
チルエチルケトン；アミド、例えばジメチルホルムア
ミド；エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピ
ル、酢酸ブチル；ニトリル、例えばアセトニトリル；
またはこれらの溶媒の混合物などであり、場合によっ
ては水が存在しても良く、特に適当なのは、例えばアセ
トン；アセトンと水；メタノール；メタノールとア
セトンである。混合物は、場合によっては更に別の溶媒
または溶媒混合物、即ち以後“カウンター溶媒”と呼称
する、式ＩＩの化合物のＺ異性体が溶解しにくい溶媒ま
たは溶媒混合物で稀釈し得る。カウンター溶媒とは例え
ば、アミドを除いた上記溶媒にエーテル、例えばｔ−ブ
チルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラビドロ
フラン及びこれらの溶媒の混合物を加えた諸溶媒であ
る。カウンター溶媒としても用い得る溶媒を用いるのが
好都合である。

【００２３】方法ａ）は、次のように実施することも可
能である。

【００２４】７−アミノ−３−［２−（４−メチル−５
−チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン
酸のアミン塩のＺ／Ｅ混合物を溶媒または溶媒混合物に
溶解または懸濁させ、場合によってはＺ／Ｅ混合物の溶
解力（溶解度積）を上述のカウンター溶媒の添加によっ
て再調節する。用い得る溶媒及びカウンター溶媒は上記
と同じである。やはり、カウンター溶媒としても用い得
る溶媒を用いることが好都合である。

【００２５】溶媒は、そのＥ異性体含量が出発物質とし
て用いる７−アミノ−３−［２−（４−メチル−５−チ
アゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸の
Ｚ／Ｅ混合物のものより低い７−アミノ−３−［２−
（４−メチル−５−チアゾリル）ビニル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸のアミン塩が晶出するように選択し
得る。

【００２６】本発明の方法に有用なアミンは、例えば式
ＩＩＩＮＲ₁Ｒ₂Ｒ₃ ＩＩＩ〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は互いに同じであるかまた
は異なっていて、互いに独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキ
ル、置換されていないかもしくは置換されたベンジル、
またはＣ₄〜Ｃ₈シクロアルキルであるが、またはＲ₁
及びＲ₂は窒素原子と共に、この窒素原子以外にも１個
もしくは２個のヘテロ原子を有し得る五または六員複素
環を構成し、Ｒ₃は前記に規定したとおりのものであ
る〕のアミン、例えばｔ−ブチルアミン、ベンジルアミ
ン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−
オクチルアミン（即ち２，４，４−トリメチルペンチル
−２−アミン）などで、特にｔ−ブチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、ｔ−オクチルアミンである。

【００２７】ベンジルアミンまたはジベンジルアミンを
用いる場合、ベンジル基は置換せずにおいても、また反
応条件下に不活性である基によって置換してもよい。ベ
ンジル基の置換に用い得る基は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、
Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシルまたはアルキルチオ、ハロゲ
ン、ニトロ、スルホキシルなどである。

【００２８】Ｒ₁及びＲ₂が窒素原子と共に、場合によ
っては更に１個または２個のヘテロ原子を有する五また
は六員複素環を構成する場合、前記ヘテロ原子は例えば
窒素、酸素または硫黄原子である。このような複素環に
は、モルホリン、Ｎ−メチル−モルホリン、オキサゾリ
ジンまたはチアゾリジンなどが有る。

【００２９】上記式ＩＩＩのアミンは、例えば化学量論
量でか、または精製するべき化合物に対して過剰な量で
用いる。

【００３０】本発明によるアミン塩は酸での処理によっ
て容易に、Ｅ含量の低下した式Ｉの化合物にか、または
式Ｉａを有する純粋なＺ化合物に変換できる。この変換
は、アミン塩を水に溶解または懸濁させ、例えば塩酸、
リン酸または硫酸などの酸の添加により酸性化すること
によって行ない得る。遊離するアミンは、場合によって
は最初のアルカリ性段階で抽出により除去し得、あるい
はまたアルコールやケトンなどの有機溶媒の添加により
溶解状態に維持し得る。生じた式Ｉまたは式Ｉａの結晶
質化合物は後で濾別して乾燥する。

【００３１】方法ａ）には幾つかの利点が有る。アミン
塩は容易に沈澱及び結晶化する。方法ａ）は、セファロ
スポリンの製造においてＥ含量の高い、及び／または、
例えば方法ｂ）で早期溶離画分から得られるような副産
物を含有する式ＩのＺ／Ｅ混合物に適用すれば特に有利
であり、Ｅ含量の低い高純度の生成物が得られる。この
方法には総収率を向上させるという利点も有る。方法
ａ）は、場合によっては所望のＺ／Ｅ比を実現するべく
繰り返して実施し得る。

【００３２】７−アミノ−３−［２−（４−メチル−５
−チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン
酸のアミン塩、特に式ＩＩ

【００３３】

【化９】

【００３４】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は先に規定し
たとおりのものである〕の化合物で、なかでもそのＣ＝
Ｃ結合上の水素原子がシス配置を有するものは新規であ
り、本発明の一部を成す。上記のようなアミン塩は、７
−アミノ−３−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）
ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸のＺ／Ｅ混合
物の分離を驚くほど容易にする。

【００３５】方法ｂ）は次のように実施し得る。

【００３６】式Ｉの化合物を、例えばアンモニアなどの
塩基か塩酸などの無機酸の添加により水などに溶解させ
てクロマトグラフィー、例えば吸着クロマトグラフィー
に掛ける。吸着剤には、例えばＨＰ−２０、ＨＰ−２１
もしくはＳＰ２０７（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ社）、Ｘ
ＡＤ−１１８０、ＸＡＤ−１６００もしくはＸＡＤ−１
６（例えばＲｏｈｍ−Ｈａａｓ社）、またはＡｍｂｅｒ
ｃｈｒｏｍＣＧ−１６１（Ｔｏｓｏ−Ｈａａｓ社）と
して販売されているようなイオン交換樹脂などの吸着媒
樹脂、特にＸＡＤ−１６００及びＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ
ＣＧ−１６１や、例えばＮｏｒｉｔＣＧ−１、ＳＸ
−ｐｌｕｓ、Ｃ−ｇｒａｎｕｌａｒまたはＣｅｃａｒｂ
ｏｎＧＡＣ４０として販売されているような活性炭
が含まれる。溶離は水を用いてか、または溶媒と水との
混合物を用いて行なう。溶媒は、例えばメタノール、エ
タノール及びイソプロパノールなどのアルコールかまた
はアセトンなどのケトンであり得、特にアルコールであ
り得る。この方法ｂ）において、Ｅ異性体はＺ異性体よ
り良く吸着し、即ちＺ異性体より溶離に時間が掛かる。
従って、最初に溶離される画分は主にＺ異性体を含有
し、一方最後の画分は主にＥ異性体を含有する。ｐＨ値
を式Ｉの化合物の等電点に近い値、即ち２．５〜４．
５、特に３．０〜３．７に調節することによって所望の
生成物を得る。結晶化が生起し得る。特にいずれの画分
同士を組み合わせるかによって、きわめて少量のＥ異性
体しか含有しない生成物が得られたり、比較的大量のＥ
異性体を含有する生成物が得られたりする。いずれにせ
よ、本発明の方法によって得られる生成物のＥ異性体含
量は出発Ｚ／Ｅ混合物の含量より低い。吸着剤の量は、
特に所望の溶解速度と、式Ｉの出発化合物のＺ／Ｅ比と
に応じて決まる。

【００３７】方法ｂ）は、非常に単純で、経済的で、か
つ環境的に許容可能な方法を提示する。溶離は水と、場
合によってはアルコールとで行ない得るが、アルコール
は環境的に許容可能な溶媒である。吸着剤は、例えば水
またはアルコールで洗浄すれば再生可能である。アルコ
ールと水との混合物も容易に再生できる。設備は単純で
ある。勾配溶離や段階的溶離、及びｐＨの変更は必要な
い。

【００３８】方法ａ）とｂ）とは好ましく組み合わせる
ことができる。

【００３９】上述の２方法により説明したようにして、
例えば８６：１４以下、９１：９以下、９２：８以下、
９６：４以下、または９８：２以下といった比率で様々
な量のＺ／Ｅ異性体を含有し、その際Ｅ異性体は¹Ｈ−
ＮＭＲなどによって検出不能である低Ｅ含量の式Ｉ化合
物またはそのアミン塩を製造し得、例えば検出不能な量
のＥ異性体しか含有しない式Ｉａ及び式ＩＩの化合物を
製造し得る。本発明の方法で出発物質として用いる式Ｉ
の化合物は任意のＺ／Ｅ比を有し得るが、その際Ｚ異性
体もＥ異性体も少なくとも検出可能な量で含有する。方
法ａ）及びｂ）は工業的規模に適する。

【００４０】Ｅ異性体含量の高い式Ｉ化合物のＺ／Ｅ混
合物は公知方法で製造し得る。

【００４１】式Ｉａの化合物、及びＥ異性体含量が１５
％以下である式Ｉの化合物は新規であり、本発明の一部
を成す。

【００４２】Ｅ含量の低い式Ｉの化合物、及び式Ｉａの
化合物は、セフジトレンピボキシル、及び３位に同じ置
換パターンを有する類似の活性化合物の製造用の理想的
な出発物質である。７位及び４位が異なるきわめて様々
な誘導体（カルボン酸）の製造も可能であり、それらの
誘導体を本発明により純粋形態で製造することは非常に
簡単かつ経済的に行なえる。

【００４３】樹脂の詳細は、例えば製造パンフレット類
から公知である。

【００４４】

【実施例】本発明を詳細に説明する以下の実施例におい
て、温度は総て摂氏で示す。標準的な¹Ｈ−ＮＭＲとし
てトリメチルシリルプロピオン酸−ｄ₄を用いる。

【００４５】実施例１（Ｚ／Ｅ）７−アミノ−３−［２−（４−メチル−５−
チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸
中の７−アミノ−３−［（Ｅ）−２−（４−メチル−５
−チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン
酸の、ジシクロヘキシルアンモニウム塩を用いての枯渇ａ）Ｅ含量約１４％（¹Ｈ−ＮＭＲ）の（Ｚ／Ｅ）７
−アミノ−３−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）
ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸３ｇを、６ｍ
ｌの水と１５ｍｌのアセトンとの混合物に添加する。得
られた懸濁液を３０°に加熱する。２．０４ｍｌのジシ
クロヘキシルアミンを添加し、混合物を、実質的に透明
な溶液が得られるまで攪拌する。熱を除去し、数個の種
晶を添加し、得られた懸濁液を室温で１５分間攪拌す
る。２１ｍｌのアセトンを１５分掛けて滴下し加え、そ
の後反応混合物を氷浴中に２時間置く。ジシクロヘキシ
ルアンモニウム塩を吸引漏斗によって単離し、総量２０
ｍｌのアセトンで洗浄し、真空下に一晩乾燥する。

【００４６】Ｅ含量（¹Ｈ−ＮＭＲ）：約９％。

【００４７】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：１．１３〜
１．３４（ｍ，１０Ｈ，シクロヘキシル）；１．６５
〜１．６９（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシル）；１．８２
（ｓ，広幅，４Ｈ，シクロヘキシル）；２．０４
（ｍ，広幅，４Ｈ，シクロヘキシル）；２．３９
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃，Ｚ）；２．４３（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃，Ｅ）；３．２〜３．３（ｍ，２Ｈ，シクロヘキ
シル）；３．３２，３．５７（ＡＢｑ，Ｊ＝１８．３
Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ₂，Ｚ）；３．６８，３．８４
（ＡＢｑ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ₂，Ｅ）；
４．８０〜５．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−７，Ｚ
及びＥ）；４．８１（ｓ，広幅，ＨＯＤ）；６．３
２，６．６４（ＡＢｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ
＝ＣＨ，Ｚ）；６．８６，７．０５（ＡＢｑ，Ｊ＝１
６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ，Ｅ）；８．７４
（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ，Ｅ）；８．７８（ｓ，１Ｈ，
ＣＨ＝Ｎ，Ｚ）。

【００４８】上記ａ）で得られたジシクロヘキシルアン
モニウム塩２ｇを約３０°において６０ｍｌの水に溶解
させ、ｐＨ値を、稀硫酸を用いて徐々に調節して３．５
とする。次に、懸濁液を氷冷しながら３０分間攪拌す
る。その後、晶出した遊離酸を吸引漏斗によって濾別
し、水及びアセトンで洗浄し、乾燥する。

【００４９】Ｅ含量（¹Ｈ−ＮＭＲ）：約９％。

【００５０】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ／Ｋ₂ＣＯ₃）：
２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃，Ｚ）；２．４２（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ₃，Ｅ）；３．３２，３．５７（ＡＢｑ，Ｊ
＝１８Ｈｚ，３Ｈ，ＳＣＨ₂，Ｚ）；３．６７，３．
８２（ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ，３Ｈ，ＳＣＨ₂，Ｅ）；
４．８１（ｓ，広幅，ＨＯＤ）；５．１〜５．５
（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−７，Ｚ＋Ｅ）；６．３１，
６．６４（ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ，
Ｚ）；６．８３，７．０２（ＡＢｑ，Ｊ＝１６Ｈｚ，
２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ，Ｅ）；８．７２（ｓ，１Ｈ，Ｓ−
ＣＨ＝Ｎ，Ｅ）；８．７７（ｓ，１Ｈ，Ｓ−ＣＨ＝Ｎ，
Ｚ）。

【００５１】ｂ）Ｅ含量約９％の（Ｚ／Ｅ）７−アミ
ノ−３−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸１ｇを、２ｍｌの
水と５ｍｌのアセトンとの混合物に添加する。０．６８
ｍｌのジシクロヘキシルアミンを添加する。実質的に透
明な溶液が得られ、この溶液から晶出が起こる。懸濁液
を室温で１５分間放置し、その後１５分間攪拌してから
７ｍｌのアセトンをゆっくり添加する。次に氷浴中で２
時間冷却した後、ジシクロヘキシルアンモニウム塩を単
離し、５ｍｌのアセトンで洗浄し、乾燥する。

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：１．１３〜
１．３４（１０Ｈ，シクロヘキシル）；１．６５〜１．
６９（２Ｈ，シクロヘキシル）；１．８２（ｓ，広
幅，４Ｈ，シクロヘキシル）；２．０４（ｓ，広幅，
４Ｈ，シクロヘキシル）；２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ
₃）；３．２〜３．３（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシ
ル）；３．３２，３．５７（ＡＢｑ，Ｊ＝１８．３Ｈ
ｚ，２Ｈ，ＳＣＨ₂）；４．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ，１Ｈ，β−ラクタム）；４．８１（ｓ，広幅，Ｈ
ＯＤ）；５．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，β−
ラクタム）；６．３２，６．６４（ＡＢｑ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）；８．７８（ｓ，１
Ｈ，ＣＨ＝Ｎ）。

【００５３】Ｅ含量（¹Ｈ−ＮＭＲ）：検出不能。

【００５４】上記ｂ）によって得られたジシクロヘキシ
ルアンモニウム塩０．８ｇを３０°において３０ｍｌの
水に溶解させる。得られた混合物を攪拌下に稀硫酸でｐ
Ｈ３．５に酸性化し、氷浴中に３０分間置いた後晶析物
を単離する。生成物（遊離酸）を水及びアセトンで洗浄
し、乾燥する。

【００５５】融点：＞２００°（分解）。

【００５６】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ／Ｋ₂ＣＯ₃）：
２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；３．３２，３．５７
（ＡＢｑ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ₂）；
４．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタ
ム）；４．８１（ｓ，広幅，ＨＯＤ）；５．２１
（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム）；６．
３１，６．６４（ＡＢｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ＝ＣＨ）；８．７７（ｓ，１Ｈ，ＳＣＨ＝Ｎ）。

【００５７】Ｅ含量（¹Ｈ−ＮＭＲ）：検出不能。

【００５８】実施例２（Ｚ／Ｅ）７−アミノ−３−［２−（４−メチル−５−
チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸
中の７−アミノ−３−［（Ｅ）−２−（４−メチル−５
−チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン
酸の、ｔ−オクチルアンモニウム塩を用いての枯渇Ｅ含量約１３％（¹Ｈ−ＮＭＲ）の（Ｚ／Ｅ）７−アミ
ノ−３−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸６ｇを、１２ｍｌ
の水と３０ｍｌのアセトンとの混合物に添加する。得ら
れた懸濁液を３０°に加熱する。３．４ｍｌのｔ−オク
チルアミンを添加し、混合物を室温で３０分間攪拌す
る。４２ｍｌのアセトンを１５分掛けて滴下し加え、そ
の後反応混合物を氷浴中に２時間置く。ｔ−オクチルア
ンモニウム塩を吸引漏斗によって単離し、総量２０ｍｌ
のアセトンで洗浄し、真空下に一晩乾燥する。

【００５９】融点：１９５〜１９９°（分解）。

【００６０】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：１．０５
［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ₃）₃，ｔ−オクチル］；１．
４５［ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ₃）₂，ｔ−オクチル］；
１．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂，ｔ−オクチル）；２．
２４（ｓ，ＣＨ₃，アセトン）；２．４０（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ₃）；３．３４，３．６０（ＡＢｑ，Ｊ＝１８．
１Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ₂）；４．８０（ＨＯＤ下，１
Ｈ，β−ラクタム）；４．８１（ｓ，広幅，ＨＯ
Ｄ）；５．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，β−ラ
クタム）；６．３３，６．６７（ＡＢｑ，Ｊ＝１１．
６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）；８．７９（ｓ，１Ｈ，
ＣＨ＝Ｎ）。

【００６１】Ｅ含量（¹Ｈ−ＮＭＲ）：検出不能。

【００６２】上述のようにして得られたｔ−オクチルア
ンモニウム塩６ｇを室温において１８０ｍｌの水及び約
１００ｍｌのメタノールと混合し、溶液が得られるまで
攪拌する。ｐＨ値を稀硫酸で徐々に調節して３．５とす
る。次に、懸濁液を氷冷しながら３０分間攪拌する。晶
出した遊離酸を吸引漏斗によって濾別し、水及びアセト
ンで洗浄し、乾燥する。

【００６３】¹Ｈ−ＮＭＲ：実施例１のａ）と同様。

【００６４】Ｅ含量（¹Ｈ−ＮＭＲ）：検出不能。

【００６５】実施例３（Ｚ／Ｅ）７−アミノ−３−［２−（４−メチル−５−
チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸
中の７−アミノ−３−［（Ｅ）−２−（４−メチル−５
−チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン
酸の、ｔ−ブチルアンモニウム塩を用いての枯渇Ｅ含量約２５％（¹Ｈ−ＮＭＲ）の（Ｚ／Ｅ）７−アミ
ノ−３−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸０．５ｇを、１ｍ
ｌの水と５ｍｌのアセトンとの混合物に添加する。０．
２ｇのｔ−ブチルアミンを添加して透明な溶液を得、こ
の溶液を室温で３０分間攪拌する。１０ｍｌのアセトン
を添加し、その後反応混合物を氷浴中に２時間置く。ｔ
−ブチルアンモニウム塩を吸引漏斗によって単離し、総
量５ｍｌのアセトンで洗浄し、真空下に一晩乾燥する。

【００６６】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：１．３４
［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ₃）₃，ｔ−ブチル］；２．３
５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃，Ｚ及びＥ）；３．３０，３．
５４（ＡＢｑ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ₂，
Ｚ）；３．６，３．８（ＡＢｑ，２Ｈ，ＳＣＨ₂，
Ｅ）；４．７８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，β−ラ
クタム，Ｚ）；４．８１（ｓ，広幅，ＨＯＤ）；
５．１（ｄ，１Ｈ，β−ラクタム，Ｅ）；５．１８
（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム，Ｚ）；
６．２８，６．６１（ＡＢｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ，Ｚ）；６．８，７．０（ＡＢｑ，２
Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ，Ｅ）；８．７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝
Ｎ，Ｅ）；８．７４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ，Ｚ）。

【００６７】Ｅ含量（¹Ｈ−ＮＭＲ）：約４％。

【００６８】実施例４（Ｚ／Ｅ）７−アミノ−３−［２−（４−メチル−５−
チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸
中の７−アミノ−３−［（Ｅ）−２−（４−メチル−５
−チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン
酸のクロマトグラフィーによる枯渇Ｅ含量約２３％（¹Ｈ−ＮＭＲ）の（Ｚ／Ｅ）７−アミ
ノ−３−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸１０ｇを１００ｍ
ｌの水及び２５ｍｌのアセトン中に懸濁させ、氷冷しな
がら塩酸水溶液でｐＨ０．８に酸性化する。不透明な溶
液を３ｇの活性炭で濾過し、その後活性炭を、数滴の塩
酸を含有する水１０ｍｌで洗浄する。溶出液のｐＨ値を
２ＮＮａＯＨで徐々に調節して３．５とし、生成物を
沈澱させる。その後１時間、混合物を氷冷しながら攪拌
する。沈澱した遊離酸を濾別し、水及びアセトンで洗浄
し、乾燥する。

【００６９】Ｅ含量（¹Ｈ−ＮＭＲ）：約１４％。

【００７０】実施例５（Ｚ／Ｅ）７−アミノ−３−［２−（４−メチル−５−
チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸
中の７−アミノ−３−［（Ｅ）−２−（４−メチル−５
−チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン
酸のクロマトグラフィーによる枯渇Ｅ含量約２４％（¹Ｈ−ＮＭＲ）の（Ｚ／Ｅ）７−アミ
ノ−３−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸１ｇを１０ｍｌの
水及び少量のアンモニア（ｐＨ８）と混合する。得られ
た溶液を、１００ｍｌのＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（登録商
標）ＣＧ−１６１を満たしたカラム上に移し、水に加
えた２体積％のイソプロパノールで溶離する。Ｅ異性体
を４％未満しか含有しない画分を集め、蒸発によって体
積が約３０ｍｌとなるまで濃縮し、塩酸でｐＨ３に調節
する。混合物を氷浴中で１時間攪拌し、析出物（遊離
酸）を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。

【００７１】Ｅ含量（¹Ｈ−ＮＭＲ）：約２％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者シーグフリード・ボルフオーストリア国、アー−6230・ブリツクスレツグ、ブルガーシユトラーセ・４

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】を有する７−アミノ−３−［２−（４−メチル−５−チ
アゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸の
Ｚ／Ｅ混合物中の７−アミノ−３−［（Ｅ）−２−（４
−メチル−５−チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−
４−カルボン酸をａ）前記Ｚ／Ｅ混合物のアミン塩を結晶化させて該ア
ミン塩を７−アミノ−３−［２−（４−メチル−５−チ
アゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸に
変換することによって、またはｂ）前記Ｚ／Ｅ混合物をクロマトグラフィーに掛ける
ことによって枯渇させる方法。
【請求項２】方法ａ）によって７−アミノ−３−［２
−（４−メチル−５−チアゾリル）ビニル］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸のＺ／Ｅ混合物中のＥ異性体を枯
渇もしくは個別分離する際に、前記式ＩのＺ／Ｅ混合物
を式ＮＲ₁Ｒ₂Ｒ₃ 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は互いに同じであるかまた
は異なっていて、互いに独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキ
ル、置換されていないかもしくは置換されたベンジル、
またはＣ₄〜Ｃ₈シクロアルキルであるか、またはＲ₁
及びＲ₂は窒素原子と共に、この窒素原子以外にも１個
もしくは２個のヘテロ原子を有し得る五または六員複素
環を構成し、Ｒ₃は前記に規定したとおりのものであ
る〕のアミンと反応させて、式ＩＩ【化２】〔式中Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は先に規定したとおりのもの
である〕の化合物を、式ＩＩの化合物のＺ異性体及びＥ
異性体を異なる程度に溶解させ得る溶媒または溶媒混合
物中で生成させるか、またはβ）式ＩＩの化合物を溶
媒または溶媒混合物に溶解または懸濁させて式ＩＩの異
性体の溶解度積を調節し、式ＩＩのＺ異性体、またはＥ
異性体含量の低い式ＩＩの化合物を単離後に酸によって
式Ｉａ【化３】の化合物、またはＥ異性体含量の低い式Ｉの化合物に変
換することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】方法ｂ）によって７−アミノ−３−［２
−（４−メチル−５−チアゾリル）ビニル］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸のＺ／Ｅ混合物中のＥ異性体を枯
渇もしくは分離をする際に、式Ｉの化合物のアンモニウ
ム塩または無機酸塩としての水溶液を吸着媒樹脂または
活性炭上で水を用いるかまたは溶媒と水との混合物を用
いるクロマトグラフィーに掛けると、望ましくないＥ異
性体はＺ異性体と比較して甚だしく異なる保持時間を示
すことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】７−アミノ−３−［２−（４−メチル−
５−チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸のアミン塩。
【請求項５】式ＩＩ【化４】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は互いに同じであるかまた
は異なっていて、互いに独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキ
ル、置換されていないかもしくは置換されたベンジル、
またはＣ₄〜Ｃ₈シクロアルキルであるか、またはＲ₁
及びＲ₂は窒素原子と共に、この窒素原子以外にも１個
もしくは２個のヘテロ原子を有し得る五または六員複素
環を構成し、Ｒ₃は前記に規定したとおりのものであ
る〕を有することを特徴とする請求項４に記載のアミン
塩。
【請求項６】ビニル基のＣ＝Ｃ結合上の水素原子がシ
ス配置を有することを特徴とする請求項４または５に記
載のアミン塩。
【請求項７】７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−
メチル−５−チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４
−カルボン酸のジシクロヘキシルアンモニウム塩、
（２，４，４−トリメチルペンチル−２）アンモニウム
塩またはｔ−ブチルアンモニウム塩であることを特徴と
する請求項６に記載のアミン塩。
【請求項８】７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−
メチル−５−チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４
−カルボン酸、及び７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−
（４−メチル−５−チアゾリル）ビニル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸と７−アミノ−３−［（Ｅ）−２−
（４−メチル−５−チアゾリル）ビニル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸とのＥ異性体含量１５％以下の混合
物。
【請求項９】７−アミノ−３−［２−（４−メチル−
５−チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸のアミン塩のセファロスポリン製造での使用。
【請求項１０】７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４
−メチル−５−チアゾリル）ビニル］−３−セフェム−
４−カルボン酸、及び７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−
（４−メチル−５−チアゾリル）ビニル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸と７−アミノ−３−［（Ｅ）−２−
（４−メチル−５−チアゾリル）ビニル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸とのＥ異性体含量１５％以下の混合
物のセファロスポリン製造での使用。