EA002449B1

EA002449B1 - Способ селективного получения z-изомера 3-(2-замещенный-винил) цефалоспорина

Info

Publication number: EA002449B1
Application number: EA200000065A
Authority: EA
Inventors: Юмико Окада; Масамити Сукегава; Татсуо Ватанабе; Ясуси Мураи; Катсухару Иинума; Хироюки Ивасава
Original assignee: Мейдзи Сейка Кайся, Лтд.
Priority date: 1997-06-24
Filing date: 1998-06-24
Publication date: 2002-04-25
Also published as: HUP0002458A3; RO120261B1; UA55463C2; BR9810313A; IL133681A0; CA2294178C; AU731265B2; ID24210A; KR20010014074A; HU228767B1; BR9810313B1; SK185799A3; TR200000310T2; CN1107679C; DE69807093T2; PL193367B1; IL133681A; CZ295599B6; CA2294178A1; EP1016665A4

Abstract

Z-изомеры соединений общей формулы (IV)где Rявляется 2-(2-N-защищенный аминотиазол-4-ил)-2-алкоксииминоацетилом или подобной группой, Rявляется водородом или подобной группой; Rявляется водородом, защитной группой для карбоксила или подобной группой; и Rявляется алкилом или подобной группой, могут быть получены с высокими селективностями и высокими выходами путем взаимодействия соединения общей формулы (I)где каждый из R, Rи Rопределен, как указано выше; и Rявляется арилом или подобной группой с 4-замещенным или незамещенным тиазол-5-карбальдегидом в смешанном растворителе, состоящем из хлорированного углеводорода и низшего предельного алифатического спирта, при температуре 5°С или ниже.

Description

Область изобретения

Это изобретение относится к новому способу селективного получения с высоким выходом Ζ-изомера (цис-изомера) цефалоспоринового антибиотика, имеющего в качестве 3заместителя 2-(4-замещенный или незамещенный тиазол-5-ил) винильную группу или Ζизомера (цис-изомера) такой 7-амино-3-[2-(4замещенный или незамещенный тиазол-5ил)винил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее защищенного производного, которые применимы в качестве промежуточных соединений для синтеза цефалоспоринового антибиотика. Это изобретение относится также к новому, эффективному и простому способу получения высокочистого Ζ-изомера (цис-изомера) 7-[2-(2аминотиазол-4-ил)-2-алкоксииминоацетамидо]-

3-[2-(4-замещенный или незамещенный тиазол5-ил)винил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты или 7-амино-3-[2-(4-замещенный или незамещенный тиазол-5-ил)винил] -3 -цефем-4-карбоновой кислоты или ее защищенного производного.

Предшествующий уровень техники

В опубликованной заявке на патент Японии Не1 3-64503 (Патент Японии № 1698887), патенте США № 4839350 или в Европейском патенте № 0175610 раскрыта 7-[2(метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]-3- [2-(4-метилтиазол-5-ил)винил] -3 цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер, цисизомер), представленная следующей формулой (А)

5—л /=^Ν /Л ΟΟΝΗ ς / \

Η₂Ν ΎΥ Ί ] ^{СНз (Α)}

ΟΟ | он, ^соон

Это соединение является превосходным цефалоспориновым антибиотиком, имеющим название Цефдиторен (СеШйогеп). Высокая антибактериальная активность цефдиторена против грамотрицательных бактерий обусловлена тем фактом, что соединение цефдиторен имеет такую Ζ-конфигурацию, при которой цефемовое кольцо и 4-метилтиазол-5-ильная группа цефдиторена присоединены в цисконфигурации к углерод-углеродной двойной связи 3-винильной группы молекулы цефдиторена.

Пивалоилоксиметиловый эфир 7-[2метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]-3-[2-(4-метилтиазол-5-ил)винил]-3-цефем-4карбоновой кислоты (син-изомер, цис-изомер), который получен этерификацией 4карбоксильной группы вышеназванного соединения цефдиторена пивалоилоксиметильной группой, представлен следующей формулой (В) ^η2^ν^ιγ\γ°^ΟΝΗ'Ύ-Γ³Ί ⁸У^^{СНз (в)}

Ν._ο

I СООСН_гОСС(СН₃)з

СНз II о

и является пролекарством, известным под общепринятым названием Цефдиторенпивоксил (смотри: Мегск 1пбех 12-Ш Εάΐΐίοπ, стр.317).

Общеизвестно, что в случае 3-(2замещенный винил)цефалоспориновых антибиотиков Ζ-изомер (цис-изомер) по сравнению с Е-изомером (транс-изомером) обладает различными антибиотическими свойствами в гораздо более высокой степени.

Вышеназванные 3-(2-замещенный винил)цефалоспориновые антибиотики, включая цефдиторен или промежуточные соединения, применяемые для синтеза вышеназванных антибиотиков, могут быть получены различными способами. В качестве одного из способов, пригодных для получения этих антибиотиков, известен способ, в котором применяют реакцию Виттига. Такой способ получения 3-(2замещенный винил)цефалоспориновых антибиотиков или промежуточных соединений для их синтеза, который включает применение реакции Виттига, раскрыт, например, в первой публикации заявки на патент Японии ΚΟΚΑΙ Не1-3-264590 или в соответствующем патенте США № 5233035 или в описании опубликованной заявки на Европейский патент № 0175610А2; в ”.1оигпа1 о£ АлйЫойсз, ХЕШ, № 8, стр. 1047-1050 (1990), Сйеш.Рйагш.ВиП, т.39, № 9, стр.2433-2436 (1991) и в международной публикации № ШО 95/09171 (опубликованной 6 апреля 1995) заявки РСТ № РСТ/Ш 94/01618 или в описании соответствующей опубликованной заявки на Европейский патент № 0734965А1. При проведении стадии реакции Виттига в соответствии со способами предшествующего уровня образованный продукт реакции всегда получают в форме смеси Ζ-изомера и Еизомера производимого соединения.

Так например, в упомянутых выше ]оигпа1 о£ АпйЫоИсз, ХЕШ, № 8, стр. 1047-1050, и Сйеш.Рйагш.ВиП, т.39, № 9, стр.2433-2436, раскрыт способ получения 4-метоксибензилового эфира 7-в-фенилацетамидо-3-[2-(4метилтиазол-5-ил)винил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которая может быть использована для синтеза вышеназванной 7-[^)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетатамидо]-3-^)(4-метилтиазол-5 -ил)винил-3 -цефем-4карбоновой кислоты. В этом способе проводят стадии обработки п-метоксибензилового эфира 7-в-фенилацетамидо-3 -хлорметил-3 -цефем-4карбоновой кислоты иодидом натрия в ацетоне с получением соответствующего 3иодметильного производного; обработки этого производного трифенилфосфином с получением соответствующего производного трифенилфосфонийиодида; и взаимодействия производного трифенилфосфонийиодида с 5-формил-4метилтиазолом в реакции Виттига при комнатной температуре в гетерогенной реакционной среде, содержащей дихлорметан и воду, в присутствии бикарбоната натрия с получением 4метоксибензилового эфира 7-в-фенилацетами3 до-3 - [2-(4-метилтиазол-5-ил)винил]-3 -цефем-4карбоновой кислоты.

Вышеуказанный способ может быть представлен следующей реакционной схемой

№1

№НСО₃

В вышеприведенном способе в качестве промежуточного продукта получают 4метоксибензиловый эфир 7-в-фенилацетамидо-

3- [(трифенилфосфоранилиден)метил]-3 -цефем-

4- карбоновой кислоты вышеприведенной формулы (Е), который затем подвергают взаимодействию с 5-формил-4-метилтиазолом по реакции Виттига с получением 4-метоксибензилового эфира 7-в-фенилацетамидо-3-[2-(4-метилтиазол-5-ил)винил] -3 -цефем-4-карбоновой кислоты формулы (Н). Продукт реакции формулы (Н), как описано в вышеприведенной литературе, получен в форме смеси Ζ-изомера (цисизомера) и Е-изомера (транс-изомера) соединения (Н) при соотношении компонентов в смеси 4,7:1.

В вышеприведенной работе ”.1оигпа1 о£ АпйЫойсз” указывается, что смешанные Ζ-изомер и Е-изомер соединения формулы (Н) трудно отделить друг от друга даже путем обработки колоночной хроматографией. Кроме того, в указанной литературе описывается, что Ζ-изомер целевого продукта можно выделить только путем осуществления способа, включающего удаление из соединения формулы (Н) 7фенилацетильной группы посредством отщепления защитной группы, конденсацию 7 положения продукта, у которого отщеплена защитная группа, с 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)2-метоксииминоуксусной кислотой, подвержение полученного продукта конденсации реакции отщепления защитной группы, подвержение полученного продукта, у которого удалена защитная группа, колоночной хроматографии с применением неионной пористой смолы и по следующее подвержение очищенного таким образом полученного продукта фракционированной кристаллизации. Таким образом, выход окончательно собранного предпочтительного Ζизомера неизбежно был заметно низким.

Кроме того, в первой публикации заявки на патент Японии КОКА1 Не1-7-188250 или в соответствующем патенте США № 5616703 или в описании опубликованной заявки на Европейский патент № 658558А1 упоминается, что продукт реакции, который включает 7-амино-3-[2(4-метилтиазол-5-ил)винил]-3-цефем-4-карбоновую кислоту или ее производное, имеющий следующую формулу (I)

СООР где К является защитной группой типа силила или атомом водорода, и полученный реакцией Виттига, является смесью Ζ-изомера и Еизомера. В первой публикации заявки на патент Японии КОКА1 Не1-7-188250 раскрыт также способ выделения Ζ-изомера, который включает превращение смеси Ζ/Е изомеров 7-амино-3-[2(4-метилтиазол-5-ил)винил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты в соответствующую соль амина и подвержение полученной таким образом соли амина стадии перекристаллизации. В этой заявке, кроме того, указывается, что когда смесь Ζ/Е изомеров подвергается хроматографии, может быть получен Ζ-изомер, из которого в максимально возможной степени удален Е-изомер, имеющий более низкую активность.

В вышеупомянутой опубликованной международной заявке РСТ № ШО 95/09171 раскрыт способ, который включает стадии обработки основанием, например бикарбонатом натрия в ацетоне, тетрагидрофуране, дихлорметане или воде при комнатной температуре фосфонийгалогенидного соединения, представленного следующей формулой (К)

где Х представляет СН или Ν, К¹¹ является аминогруппой или защищенной аминогруппой, К¹²является атомом водорода или защитной группой для гидроксиимино, К¹³ является атомом водорода, солеобразующим катионом или защитной группой для карбоксила, К¹⁶ является арильной группой, например фенильной группой, и Ш является атомом галогена, с получением триарилфосфоранилиденового соединения, представленного следующей формулой (Б)

19 19 1А где К , К , К и К определены, как указано выше, последующего взаимодействия соединения формулы (Б) с 4-замещенным или незамещенным тиазол-5-карбальдегидом следующей формулы (С)

где К¹⁴ является атомом водорода, К¹⁵ является атомом водорода, низшей алкильной группой, галоген - низшей алкильной группой или атомом галогена, по реакции Виттига при комнатной температуре или при охлаждении в дихлорметане, смеси дихлорметана и воды, тетрагидрофуране или диоксане с получением 3-винилцефемового соединения, представленного следующей формулой (Ν) ⁵Хн ^Ηΐ1_Α>Ά/^00ΝΗ'^_^^δ-₁Л ^Ν 1Г [А I δ^Ν(Ν) сн=сн -Μ ₁₅ >₁₂ СО₂Н^13н где К¹¹, К¹², К¹³, К¹⁴ и К¹⁵ определены, как указано выше. В указанном способе предшествующего уровня техники полученный продукт реакции, который включает 3-винилцефемовое соединение формулы (Ν), которое получено взаимодействием фосфоранилиденового соединения формулы (Ь) с альдегидным соединением формулы 6’ по реакции Виттига, также находился в форме смеси Ζ-изомера (цис-изомера) и Е-изомера (транс-изомера) соединения (Н). Для выделения и извлечения желательного Ζизомера из 3-винилцефемового соединения формулы (Ν) необходимо, чтобы в вышеупомянутом способе полученный в результате реакции Виттига реакционный раствор сначала был промыт водным раствором хлорида натрия, затем высушен над безводным сульфатом магния и после этого упарен под пониженным давлением, а также, чтобы полученный концентрированный остаток был затем очищен хроматографией таким образом, чтобы отделить Ζ-изомер от Е-изомера. Таким образом, в этом способе предшествующего уровня техники выход желательного Ζ-изомера 3-винилцефемового соединения формулы (Ν) фактически также был недостаточно высоким. Что же касается способов получения 3-винилцефемового соединения, раскрытых в предшествующем уровне и включающих применение реакции Виттига, то в реакционной среде для осуществления реакции Виттига ранее никогда не применялся низший алифатический спирт.

Поэтому, когда был осуществлен способ получения цефалоспоринового соединения, имеющего 3-[2-(4-замещенный или незамещенный тиазол-5-ил)винильную группу, который включает взаимодействие 7-[2-(2-аминотиазол4-ил)-2-алкоксииминоацетамидо]- [3 -(тризамещенный фосфоранилиден)метил]-3 -цефем4-карбоновой кислоты или ее сложного эфира, которые охватываются соединением вышеприведенной формулы (Б), или 7-амино-или 7-Νзащищенной амино-3-[(тризамещенный фосфоранилиден)метил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного эфира с 4-замещенным или незамещенным тиазол-5-карбальдегидом формулы (О’) по реакции Виттига, возникла потребность в обеспечении нового способа получения 3-(2-замещенный винил)цефалоспориновых соединений, который позволил бы осуществить селективное получение желательного Ζ-изомера (цис-изомера) 3-(2-замещенный ви нил)цефалоспориновых соединений в значительно более высокой пропорции по сравнению с нежелательным Е-изомером (транс-изомером) 3-(2-замещенный винил)цефалоспориновых соединений.

Возникла также потребность в обеспечении такого нового способа получения 3-(2замещенный винил)цефалоспоринов, который позволял бы извлечь желательный Ζ-изомер конечного цефалоспоринового продукта с высоким выходом и высокой степенью чистоты непосредственно из полученного по реакции Виттига реакционного раствора без необходимости осуществления какой-либо дополнительной специфической стадии очистки для отделения желательного Ζ-изомера от образованного Еизомера.

Описание изобретения

Таким образом, предшествующие способы получения 3-(2-замещенный винил)цефалоспорина, которые включают применение реакции Виттига, обладают различными недостатками, состоящими в более низкой селективности получения Ζ-изомера по сравнению с таковой Еизомера, в необходимости осуществления некоторых дополнительных и сложных операций для отделения Ζ-изомера от Е-изомера и в том, что действительный выход Ζ-изомера является неудовлетворительно низким.

Кроме того, в используемых на практике вышеупомянутых предшествующих способах применялась стандартная методика, так что стадия реакции Виттига практически во всех случаях осуществлялась с применением в качестве реакционной среды дихлорметана или смеси дихлорметана и воды при комнатных температурах.

С целью предложить новый способ получения 3-(2-замещенный винил)цефалоспорина, который не имел бы недостатков предшествующих вышеупомянутых способов, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования. В частности, заявители тщательно исследовали реакционную среду, температуру реакции и другие условия реакции, которые являются подходящими для реакции Виттига. В результате заявители неожиданно обнаружили, что если смешанный растворитель, состоящий из смеси хлорированного углеводородного растворителя с низшим спиртом, которые смешивают при определенном соотношении количества компонентов в смеси (по объему), используют в качестве реакционной среды для реакции Виттига и, если одновременно в качестве температуры реакции для реакции Виттига применяют температуру 5°С или ниже, предпочтительно 0°С —50°С, возможно получение в реакционном растворе значительно большей доли желательного Ζ-изомера 3-(2-замещенный винил)цефалоспорина по сравнению с долей нежелательного Е-изомера, вследствие чего повышается селективность получения желательно7 го Ζ-изомера и увеличивается выход Ζ-изомера. Основываясь на этих изысканиях, заявитель создал это изобретение.

В соответствии с первым аспектом этого изобретения предусмотрен, таким образом, способ селективного получения Ζ-изомера 7-Νнезамещенной или замещенной амино-3-[2-(4замещенный или незамещенный тиазол-5ил)винил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного эфира, представленных следующей общей формулой (IV)

где К¹ означает атом водорода или одновалентную защитную группу для амино или К¹ означает 2-(2-Ы-защищенный или незащищенный аминотиазол-4-ил)-2-алкоксииминоацетильную группу, имеющую следующую формулу (II)

где К⁵ является атомом водорода или одновалентной защитной группой для амино и К⁶ является атомом водорода, или К⁵ и К⁶, взятые вместе, означают двухвалентную защитную группу для амино, и К⁷ является алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода, и где К² означает атом водорода, или К¹ и К², взятые вместе, означают двухвалентную защитную группу для амино и К³ означает атом водорода, пивалоилоксиметильную группу или группу, образующую сложный эфир, в качестве защитной группы для карбоксила, и К⁸ означает атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, трифторметильную группу или группу хлор, характеризующийся тем, что он включает взаимодействие в смешанном растворителе, состоящем из одного или нескольких хлорированного(ых) углеводородного(ых) растворителя(ей) и одного или нескольких низших предельных алифатических спирта(ов), смешанных вместе при отношении количества компонентов смеси (по объему) в диапазоне от 1:3 до 1:0,25 и температуре от +5 до -50°С 7-Ν незамещенной или замещенной амино-3-[(тризамещенный фосфоранилиден)метил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного эфира, представленных следующей общей формулой (I) '4 _о^~^му^Л'Сн=р(н⁴)з соон³ где К¹, К², К³ определены, как указано выше, а К⁴ означает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или арильную группу или соединения, представленного следующей общей формулой (I') где К¹, К², К³ и К⁴ определены, как указано выше, с 4-замещенным или незамещенным тиазол-

5-карбальдегидом, представленным следующей формулой (III) /=Ν ₅^Д__ва (III)

СНО где К⁸ определено, как указано выше.

Способ в соответствии с первым аспектом этого изобретения отличается от вышеприведенных предшествующих способов получения 3-(2-замещенный винил)цефалоспоринов, в которых применяют реакцию Виттига, тем, что в способе этого изобретения в качестве реакционной среды применяют указанный смешанный растворитель, состоящий из смеси хлорированного(ых) углеводородного(ых) растворителя(ей) с низшим предельным алифатическим спиртом(ами) (низшим алканолом(ами)), которые смешаны вместе в определенном конкретном соотношении, а также тем, что в способе этого изобретения в качестве температуры реакции применяют температуру 5°С или ниже. Однако способ этого изобретения не отличается в значительной степени от предшествующих способов в отношении других технологических операций и реакционных условий. Несмотря на такие незначительные отличия от предшествующих способов, при осуществлении способа этого изобретения можно достигнуть получения желательного Ζ-изомера цефемовых соединений формулы (IV) с более высокой селективностью и более высоким выходом по сравнению с таковыми Е-изомера. Это является совершенно неожиданным.

Соединение общей формулы (I), которое применяют в качестве исходного вещества в способе в соответствии с первым аспектом этого изобретения, может быть получено способом, включающим стадии (1) обработки 3галогенметил-3-цефемового соединения следующей общей формулы (V)

где К¹, К² и К³ определены, как указано выше, и представляет атом хлора или брома, ио дидом натрия или иодидом калия в реакционной среде, например ацетоне или смешанном растворителе, состоящем из смеси дихлорметана или хлороформа с водой, при комнатной температуре с получением 3-иодметил-3-цефемового соедине ния общей формулы (VI)

где К¹, К² и К³ определены, как указано выше;

(и) взаимодействия соединения формулы (VI) с триалкилфосфином или триарилфосфином следующей формулы (VII)

Р(К⁴)₃ (VII) где Е⁴ является алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, предпочтительно алкильной группой с прямой цепью, или арильной группой, предпочтительно фенильной группой или (С₁-С₄)алкилзамещенной фенильной группой, в реакционной среде той же природы, которую применяют на вышеприведенной стадии (1), при комнатной температуре с получением триалкил (или арил)фосфонийметилового соединения следующей общей формулы (VIII)

где Е¹, Е², Е³ и Е⁴ определены, как указано выше; и (ίίί) взаимодействия фосфонийметилового соединения формулы (VIII) с водным раствором основания, например бикарбоната натрия или гидроксида натрия в реакционной среде, состоящей, например, из дихлорметана или хлороформа-воды, при комнатной температуре или при охлаждении льдом с получением триалкил (или арил) фосфоранилиденового соединения приведенной выше общей формулы (I). В качестве исходного соединения вместо соединения вышеприведенной общей формулы (I) можно использовать соединение общей формулы (I'). Удобно применять реакционный раствор, который получен выше на стадии (ίίί) и содержит соединение общей формулы (I) в том виде, как он есть, непосредственно в способе этого изобретения с тем, чтобы способ этого изобретения можно было продолжить как способ, осуществляемый в одной реакционной емкости без выделения соединения общей формулы (I) из реакционного раствора вышеприведенной стадии (ίίί) получения соединения (I).

Одновалентная защитная группа для амино в соединении общей формулы (I) или (I'), используемом в качестве исходного соединения, которая может быть представлена Е¹ и (или) Е⁵, не имеет конкретных ограничений, если только она является такой защитной группой для амино, которую обычно применяют в синтезе пенициллина и цефалоспориновых соединений.

В качестве примеров таких одновалентных защитных групп для амино здесь могут быть перечислены замещенная или незамещенная моно- (или ди- или три-)фенилалкильная группа, например бензильная группа, бензгидрильная группа, тритильная группа; алканоильная группа, например, формильная группа, ацетильная группа; низшая алкоксикарбонильная группа, например метоксикарбонильная группа; ароматическая ацильная группа, например бензоильная группа, толильная группа; гетероциклическая карбонильная группа, например тиазолилкарбонильная группа, тетразолилкарбонильная группа; алканоильная группа, замещенная арильной или арилоксигруппой, например, фенилацетильная группа, феноксиаце-тильная группа; аралкилоксикарбонильная группа, на пример, бензилоксикарбонильная группа; или алканоильная группа, замещенная гетероциклической группой, например имидазолилацетильная группа, тиазолилацетильная группа; и тому подобные группы. В качестве защитной группы для амино в особенности предпочтительной является фенилацетильная группа. В случаях, когда Е¹ и Е² или Е⁵ и Е⁶, взятые вместе, означают одну двухвалентную защитную группу для амино, примерами таких двухвалентных защитных групп являются замещенная или незамещенная аралкилиденовая группа, например бензилиденовая группа, салицилиденовая группа и тетрагидропира-нилиденовая группа.

Кроме того, в таких соединениях общей формулы (I) или (I'), где Е³ в качестве защитной группы для карбоксила представляет группу, образующую сложный эфир, такая образующая сложный эфир группа не имеет конкретных ограничений, если только она является такой защитной группой для карбоксила, которая находится в 3-положении или 4-положении пенициллина и цефалоспоринов при их синтезе. В качестве примеров таких групп Е³, образующих сложный эфир, могут быть приведены низшая алкильная группа, например, метильная группа, этильная группа, трет-бутильная группа; низшая алкенильная группа, например, винильная группа, аллильная группа; низшая алкоксиалкильная группа, например, метоксиметильная группа, этоксиметильная группа; низшая алкилтиоалкильная группа, например, метилтиометильная группа, этилтиометильная группа; низшая алканоилоксиалкильная группа, например, ацетоксиметильная группа, бутидилоксиметильная группа; замещенная или незамещенная моно(или ди- или три-)фенилалкильная группа, например, бензильная группа, 4-метоксибензильная группа, бензгидрильная группа, тритильная группа и подобные группы. В качестве указанной защитной группы для карбоксила в особенности предпочтительной является 4метоксибензильная группа.

Е⁴ представляет низшую алкильную группу или арильную группу. Низшая алкильная группа Е⁴ может быть алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, в особенности метильной группой, этильной группой, пропильной группой, н- или трет-бутильной группой. В особенности предпочтительной является н-бутильная группа. В качестве арильной группы Е⁴ в особенности предпочтительной является фенильная группа.

Примеры хлорированных углеводородных растворителей, которые составляют смешанный растворитель, применяемый в качестве реакционной среды в способе в соответствии с первым аспектом этого изобретения, включают монохлор; дихлор- или трихлор-(С1-С2)алкан, предпочтительно дихлорметан или хлороформ, или дихлорэтан, или смесь, состоящую из двух или более указанных растворителей.

Другим компонентом смешанного растворителя, применяемого в способе этого изобретения, является низший алканол. Низший алканол может включать алканол, содержащий 1-6 атомов углерода, предпочтительно метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, или смесь, состоящую из двух или более указанных спиртов. В особенности предпочтительный применяемый смешанный растворитель является смесью, состоящей в существенной степени из хлороформа и н-пропанола.

В способе в соответствии с этим изобретением в качестве реакционной среды применяют смешанный растворитель, состоящий из смеси хлорированного(ых) углеводородного(ых) растворителя(ей) с алканольным(и) растворителем(ями), которые смешаны в соотношении количества компонентов смеси (по объему) в диапазоне 1:3-1:0,25. Предпочтительно применяют такой смешанный растворитель, состоящий из смеси хлорированного углеводородного растворителя с алканолом, который имеет отношение концентраций компонентов смеси в диапазоне 1:1-1:0,28, более предпочтительно 1:0,5-1:0,4. Когда применяемое отношение хлорированного углеводорода к присутствующему в смешанном растворителе алканолу выходит за пределы диапазона 1:3-1:0,25, количество полученного Е-изомера увеличивается, тогда как количество полученного Ζ-изомера уменьшается. На количество полученного Ζ-изомера в значительной степени также оказывает влияние температура реакции. В способе этого изобретения реакцию осуществляют при температуре в диапазоне +5 - -50°С, в особенности в диапазоне 0 - -50°С. В частности, когда реакцию осуществляют при температуре в диапазоне -10°С - -30°С, количество полученного Еизомера заметно уменьшается, вследствие чего количество полученного Ζ-изомера по сравнению с количеством Е-изомера может значительно увеличиться.

Хорошие результаты достигаются в том случае, если способ в соответствии с первым аспектом этого изобретения осуществляют на практике таким образом, чтобы применяемое отношение количества (по объему) хлорированного углеводородного растворителя и низшего алканола в смеси находилось в диапазоне 1:11:0,28, более предпочтительно в диапазоне 1:0,5-1:0,4 и чтобы реакция соединения формулы (I) (или I') с соединением формулы (III) осуществлялась при температуре в диапазоне -10°С - -30°С, предпочтительно в диапазоне -18 - 23°С. Кроме того, такой результат, выражающийся в получении значительно большего количества Ζ-изомера по сравнению с количеством Е-изомера, достигается в том случае, если способ в соответствии с первым аспектом этого изобретения осуществляется при проведении реакции в смешанном растворителе, состоящем из хлороформа или дихлорметана и нпропанола, которые смешивают при соотноше нии компонентов смеси (по объему) в диапазоне 1:0,25-1:0,4 и температуре в диапазоне -18 - -23°С.

Способ в соответствии с первым аспектом этого изобретения удобно осуществлять на практике путем растворения соединения формулы (I) или (I') в применяемом смешанном растворителе; охлаждения полученного раствора до необходимой температуры реакции; добавления к охлажденному раствору карбальдегида формулы (III) в стехиометрически необходимом или в избыточном, или сверхизбыточном количестве; перемешивания полученной реакционной смеси и выдерживания ее при требуемой низкой температуре реакции для осуществления реакции в течение 12-20 ч.

После завершения реакции полученный реакционный раствор в случае необходимости промывают добавлением водного раствора пиросульфита калия для устранения остатков альдегидного соединения. Кроме этого, если карбальдегидное соединение формулы (III) случайно провзаимодействовало с аминогруппой соединения формулы (I) с образованием основания Шиффа, к реакционному раствору для разложения основания Шиффа предпочтительно добавляется этанольный раствор реактива Жерара.

Затем предварительно обработанный, как указано выше, реакционный раствор промывают водным раствором хлорида натрия и после этого концентрируют выпариванием растворителя под пониженным или атмосферным давлением. К полученному концентрированному раствору или твердому остатку добавляют метанол, этилацетат или бутилацетат и полученную смесь выдерживают в течение определенного времени для осаждения желательного Ζ-изомера за счет кристаллизации. Присутствие в это время небольшого или очень малого количества Еизомера, получившегося в качестве побочного продукта, не оказывает вредного влияния на кристаллизацию Ζ-изомера. Поэтому полученные таким образом кристаллы Ζ-изомера имеют высокую степень чистоты. Следовательно, отсутствует необходимость в дополнительной(ых) стадии(ях) очистки, например, перекристаллизации и хроматографии, для удаления Еизомера.

Кроме того, в качестве одного примера способа в соответствии с изобретением в его первом аспекте заявитель осуществил такой эксперимент, в котором 4-метоксибензиловый эфир 7-фенил-ацетамидо-3-[(трифенилфосфоранилиден)метил] -3 -цефем-4 -карбоновой кислоты в качестве примера соединения формулы (I) растворили в смешанном растворителе, состоящем из смеси дихлорметана и н-пропанола при отношении концентраций компонентов смеси (по объему) 1:0,4, затем к полученному раствору добавили 4-метилтиазол-5-ил-5-карбальдегид и полученную реакционную смесь подвергли взаимодействию при реакционной температуре 13

20°С±2°С в течение 14 ч при перемешивании (смотри приведенный ниже пример 3). После завершения реакции полученный реакционный раствор подвергли высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС) (ВЭЖХ) для определения количественного отношения Ζизомера к Е-изомеру 4-метоксибензилового эфира 7-фенилацетамидо-3 - [2-(4-метилтиазол-5 ил)винил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, полученного в реакционном растворе. Условия определения посредством ВЭЖХ были следующими:

Колонка: УМС А-312; Диаметр 6,0 мм х высота 150 мм.

Подвижная фаза: 0,05М фосфатный буферный раствор ацетонитрил (1:1).

Длина волны детектирующего света: 274 нм.

Было найдено, что значение отношения (Ζ:Ε) площади участка (Ζ) под пиком спектра поглощения Ζ-изомера к площади участка (Е) под пиком спектра поглощения Е-изомера, измеренное в полученной таким образом хроматограмме, было равно 45,4:1. Достоверную пробу каждого из Ζ- и Е-изомера получили другим способом и затем получили данные ВЭЖХ. Принимая во внимание полученные данные ВЭЖХ, оценили значение отношения (Ζ:Ε) площади участка (Ζ) к площади участка (Е), которое было равно 45,1:1, таким образом обнаружили, что весовое отношение Ζ-изомера к Еизомеру в вышеупомянутом реакционном растворе, полученном в вышеприведенном эксперименте, было равно 94,6:5,4.

С целью сравнения вышеуказанный эксперимент повторили, за исключением того, что температура реакции находилась в диапазоне +25°С±2°С вместо температуры реакции в диапазоне -20°С±2°С. Полученный реакционный раствор исследовали посредством ВЭЖХ тем же самым способом, который описан выше. При вычислении числовых значений отношения площади участка (Ζ) под пиком спектра поглощения Ζ-изомера к площади участка (Е) под пиком спектра поглощения Е-изомера, измеренных в полученной таким образом хроматограмме в сравнительном эксперименте, было найдено, что количество Е-изомера, присутствующего в реакционном растворе, полученном в сравнительном эксперименте, было значительно больше присутствующего в нем количества Ζизомера.

Хотя вышеприведенные эксперименты представлены только с целью иллюстрации, результаты испытаний этих экспериментов могут подтвердить, что в соответствии со способом первого аспекта изобретения Ζ-изомер может быть получен в заметно большем количестве по сравнению с количеством Е-изомера.

Между прочим, когда 3-винил-3цефемовое соединение общей формулы (IV), которое получено способом в соответствии с первым аспектом этого изобретения, имеет остаточную защитную группу для амино или/и остаточную защитную группу для карбоксила, такая защитная группа может быть удалена общеизвестными способами. При этом, когда продукт, у которого отщеплена защитная группа, извлекают обычным способом из реакционного раствора, полученного в результате вышеназванной реакции отщепления защитной группы, возможно, тем не менее, получение в форме продукта Ζ-изомера с отщепленной защитной группой с высокой степенью чистоты.

Заявители настоящего изобретения провели дополнительные исследования. В результате было найдено, что когда способ в соответствии с первым аспектом этого изобретения осуществляют с выбором в смешанном растворителе в качестве хлорированного углеводородного растворителя дихлорметана или хлороформа и с выбором в качестве низшего алканола нпропанола, а также, когда реакцию между соединением формулы (I) и соединением формулы (III) осуществляют в таком конкретном смешанном растворителе, состоящем из смеси двух вышеприведенных растворителей, смешанных при отношении количества компонентов смеси (по объему) в диапазоне 1:1-1:0,28, и в особенности при температуре в диапазоне -1 0 - -30°С, количество Ζ-изомера продукта формулы (IV), полученного в образованном реакционном растворе, значительно больше количества Еизомера. Заявитель, также обнаружил, что когда полученный таким образом реакционный раствор подвергается с целью извлечения из него Ζ-изомера нижеупомянутым последующим операциям дополнительной обработки, собранные кристаллы Ζ-изомера могут быть получены с высокой степенью чистоты и с высоким выходом.

Поэтому в соответствии со вторым аспектом этого изобретения предлагается способ получения высокочистого Ζ-изомера 7-Νнезамещенной или замещенной амино-3-[2-(4замещенный или незамещенный тиазол-5ил)винил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного эфира, имеющих вышеприведенную общую формулу (IV), который включает взаимодействие в смешанном растворителе, состоящем из смеси дихлорметана, хлороформа или дихлорэтанола с н-пропанолом, смешанных при отношении количества компонентов смеси (по объему) в диапазоне от 1:1 до 1:0,28, при температуре в диапазоне от -10 до -30°С, 7-Νнезамещенной или замещенной амино-3[тризамещенный фосфоранилиден)метил] -3 цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного эфира, имеющих следующую общую формулу (I)

где К¹ означает атом водорода или одновалентную защитную группу для амино или К¹ означает 2-(2-Ы-защищенный или незащищенный аминотиазол-4-ил)-2-алкоксииминоацетильную группу следующей формулы (II)

где К⁵ является атомом водорода или одновалентной защитной группой для амино и К⁶ является атомом водорода, или К⁵ и К⁶, взятые вместе, означают одну двухвалентную защитную группу для амино, и К⁷ является алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода; и где К² означает атом водорода или К¹ и К², взятые вместе, означают одну двухвалентную защитную группу для амино и К³ означает атом водорода, пивалоилоксиметильную группу или группу, образующую сложный эфир, в качестве защитной группы для карбоксила и К⁴ означает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов уг лерода, или арильную группу, или же соединения, представленного следующей общей формулой (I')

где К¹, К², К³ и К⁴ определены, как указано выше, с 4-замещенным или незамещенным тиазол

5-карбальдегидом, представленным следующей формулой (III)

где К⁸ означает атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, триф торметильную группу или хлорсодержащую группу, с получением реакционного раствора, содержащего Ζ-изомер 7-Ν-незамещенной или замещенной амино-3-[2-(4-замещенный или незамещенный тиазол-5 -ил)винил] -3 -цефем-4карбоновой кислоты или ее сложного эфира, имеющих формулу (IV)

где К¹, К², К³ и К⁸ определены, как указано вы том изобретения. Кроме того, в способе согласно второму аспекту этого изобретения кристаллы Ζ-изомера могут быть получены стадией кристаллизации Ζ-изомера из добавленного к концентрированному раствору метанола или бутилацетата, и полученные таким образом кристаллы Ζ-изомера содержат лишь очень незначительное количество Е-изомера. Поэтому полученный таким образом Ζ-изомер находится в форме высокочистых кристаллов Ζ-изомера, и в большинстве случаев нет необходимости в его дальнейшей очистке.

Как ясно следует из вышеприведенного, это изобретение является в особенности полезным для получения 3-(2-замещенный винил)цефалоспориновых антибиотиков и также для получения промежуточных соединений, пригодных для синтеза вышеупомянутых цефалоспориновых антибиотиков.

Наилучший вариант осуществления изобретения

Следующие примеры иллюстрируют это изобретение более конкретно, но не ограничивают его.

Между прочим, в нижеприведенных примерах либо образованный реакционный раствор, содержащий Ζ-изомер и Е-изомер соединения формулы (IV), либо другие растворы подвергали ВЭЖХ для оценки отношения между Ζ- и Еизомерами. Условия, применяемые для определения отношения методом ВЭЖХ, являются такими же, как те, которые применяли для определения отношения методом ВЭЖХ, как описано ранее, и они являются следующими:

Подвижная фаза: 0,05 м фосфатный буферный раствор-ацетонитрил (1:1 по объему).

Длина волны детектирующего света: 274 нм.

Пример 1.

(а) В гетерогенной реакционной среде, состоящей из хлороформа (30 мл) и воды (30 мл), растворяли 4-метоксибензиловый эфир 7-(4ацетиламинобензилиденимино)-3-хлорметил-3цефем-4-карбоновой кислоты (5 г), трифенилфосфин (2,7 г) и иодид натрия (1,5 г).

Полученную реакционную смесь подвергали взаимодействию при перемешивании и температуре 32±1°С в течение 2,5 ч. Затем от полученного реакционного раствора отделяли слой хлороформа, содержащий образованный иодид 4-метоксибензилового эфира 7-(4ацетиламинобензилиденимино)-3-трифенилфосфонийметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Отделенный слой хлороформа охлаждали до 3±1°С и затем к нему добавляли холодный водный раствор ΝαΟΗ (содержащий 0,51 г

ΝαΟΗ, растворенного в 30 мл воды). Полученную смесь подвергали взаимодействию в течение 30 мин при температуре около 3°С.

ше, последующую промывку реакционного раствора водным раствором пиросульфита калия, затем концентрирование реакционного раствора, добавление к полученному концентрированному раствору метанола или бутилацетата, или их смеси для кристаллизации из раствора Ζизомера соединения формулы (IV).

В способе в соответствии со вторым аспектом этого изобретения реакцию между исходным соединением формулы (I) или (I') и карбальдегидным соединением формулы (III) можно осуществить в точности тем же способом, который применяют для соответствующей реакции в способе в соответствии с первым аспек17 (б) От полученного реакционного раствора отделяли слой хлороформа, содержащий образованный 4-метоксибензиловый эфир 7-(4ацетиламинобензилиденимино)-3-[(трифенилфосфоранилиден)метил] -3 -цефем-4-карбоновой кислоты и затем сушили над сульфатом магния.

Жидкий объем хлороформа в слое высушенного хлороформа доводили до 54 мл добавлением к слою высушенного хлороформа соответствующего количества хлороформа. Полученный хлороформный раствор образованного

3-(трифенилфосфоранилиден)метилцефемового соединения охлаждали до -25°С±2°С и затем к нему добавляли 21,5 мл н-пропанола. Отношение количества хлороформа к количеству нпропанола в полученном растворе было равно 1:0,4 (по объему).

К указанному раствору добавляли 4метилтиазол-5-карбальдегид (9,3 г) и полученную реакционную смесь подвергали взаимодействию при перемешивании в течение 14 ч, охладив при этом смесь до -20°С±2°С.

Полученный реакционный раствор промывали водным раствором пиросульфита калия и водным раствором хлорида натрия при охлаждении льдом и затем упарили. Для осуществления кристаллизации целевого соединения к полученному концентрированному раствору добавляли метанол, при этом были собраны кристаллы 4-метоксибензилового эфира 7-(4ацетиламинобензилиденимино)-3-[2-(4-метилтиазол-5-ил)винил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,51 г; выход 43,8%). Кристаллы растворяли в дихлорметане-ацетонитриле и полученный раствор анализировали при помощи ВЭЖХ в вышеприведенных условиях. Было установлено, что отношение площади участка под пиком спектра поглощения Ζ-изомера к площади участка под пиком спектра поглощения Еизомера было равно 32,3:1. Как следует из числового значения отношения площадей (Ζ:Ε), количество Е-изомера по сравнению с количеством Ζ-изомера было очень незначительным.

Данные 'Н-ЯМР вышеприведенного полученного в этом примере соединения показаны ниже.

Ηζ - Гц; б - дуплет; бб - двойной дуплет; 5 синглет ^!Н-ЯМР: δ (ΟΌΟ1₃).

2,18 (3Н, д, 1=7,0 Гц)

2.41 (3Н, с)

2,24 (1Н, д, 1=18,3 Гц)

3,49 (1Н, д, 1=18,3 Гц)

3,78 (3Н, с)

5,10 (1Н, д, 1=12,1 Гц)

5,15 (1Н, д, 1=12,1 Гц)

5,23 (1Н, д, 1=5,1 Гц)

5.41 (1Н, д, 1=5,1 Гц)

6,30 (1Н, д, 1=11,7 Гц)

6,54 (1Η, д, 1=11,7 Гц)

6,79-7,82 (8Н, м)

8,58 (1Η, с)

8,78 (1Н, с)

Пример 2.

(а) В качестве исходного соединения применяли 4-метоксибензиловый эфир 7-[(Ζ)-2-(2тритиламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,6 г). Это соединение подвергли взаимодействию с трифенилфосфином и иодидом натрия таким же образом, как в примере 1 (а). Образованный продукт реакции обрабатывали холодным водным раствором ΝαΟΗ таким же образом, как в примере 1 (а).

(б) Таким образом получали слой хлороформа, содержащий 4-метоксибензиловый эфир 7-[^)-2-(2-тритиламинотиазол-4 -ил) -2-ме токсииминоацетамидо]-3- [(трифенилфосфоранилиден)метил] -3 -цефем-4-карбоновой кислоты. Затем это 3-(трифенилфосфоранилиден)-3цефемовое соединение подвергали взаимодействию с 4-метилтиазол-5-карбальдегидом в смешанном растворителе, состоящем из смеси хлороформа с н-пропанолом (1:0,4), при температуре в диапазоне -20°С±2°С в течение 14 ч таким же образом, как описано в примере 1 (б).

Собирали кристаллы 4-метоксибензилового эфира 7-[^)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо]-3-[2-(4-метилтиазол5-ил)винил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,30 г, выход: 80,8%). Полученный продукт подвергли ВЭЖХ в вышеприведенных условиях. Результат анализа ВЭЖХ показал, что отношение в полученной хроматограмме площади участка под пиком спектра поглощения Ζизомера к площади участка под пиком спектра поглощения Е-изомера для вышеуказанного продукта было равно 21,3:1.

^!Н-ЯМР: δ (СОС1₃)

2,42 (3Н, с)

2,24 (1Н, д, 1=18,7 Гц)

3,48 (1Н, д, 1=18,7 Гц)

3,80 (3Н, с)

4,07 (3Н, с)

5,09 (1Η, д, 1=12,0 Гц)

5,13 (1Η, д, 1=12,0 Гц)

5,98 (1Η, м)

6,29 (1Η, д, 1=11,7 Гц)

6,59 (1Η, д, 1=11,7 Гц)

6,81-7,71 (19Н, м)

8,58 (1Η, с)

Пример 3.

В качестве исходного вещества применяли

4-метоксибензиловый эфир 7-фенилацетамидо3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (10,5 г). Реакцию этого цефемового соединения с реагентами и последующие операции обработки продуктов реакции проводили таким же образом, как описано в примере 1(а) и (б). Собирали кристаллы 4-метоксибензилового эфира 7фенилацетамидо-3-[2-(4-метилтиазол-5ил)винил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты (10,2 г; выход: 90,9%).

Собранный продукт анализировали при помощи ВЭЖХ в вышеупомянутых условиях определения. В результате было найдено, что отношение площади участка под пиком спектра поглощения Ζ-изомера к площади участка под пиком спектра поглощения Е-изомера в хроматограмме, полученной для указанного продукта, было равно 45,4:1. Рассчитанное с применением этого числового значения весовое отношение Ζизомера к Е-изомеру в указанном продукте было равно 17,4:1 и соответствовало степени конверсии 94,6:5,4. Отсюда видно, что доля Еизомера в собранном продукте по сравнению с долей Ζ-изомера была крайне незначительной.

¹Н-ЯМР: δ (СЭС1₃)

2,40 (3Н, с)

3,21 (1Н, д, 1=18 Гц)

3,46 (1Н, д, 1=18 Гц)

3,67 (2Н, д, 1=3,5 Гц)

3,81 (3Н, с)

5,06 (1Н, д, 1=5 Гц)

5,07 (1Н, д, 1=5 Гц)

5,15 (1Н, д, 1=12 Гц)

5,88 (1Н, дд, 1=5 Гц и 9 Гц)

6,30 (1Н, д, 1=12 Гц)

6,56 (1Н, д, 1=12 Гц)

6,8-7,4 (9Н, м)

8,60 (1Н, с)

Пример 4.

В качестве исходного соединения применяли трет-бутиловый эфир 7-фенилацетамидо-3бромметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,8 г). Реакцию этого цефемового соединения с реагентами и последующие операции обработки продуктов реакции проводили таким же образом, как в примере 1 (а) и (б). Собирали кристаллы трет-бутилового эфира 7-фенилацетамидо-3[2-(4-метилтиазол-5-ил)винил]-3 -цефем-4карбоновой кислоты (0,54 г; выход: 54,3%).

Собранный продукт анализировали при помощи ВЭЖХ в вышеупомянутых условиях определения. В результате было найдено, что отношение площади участка под пиком спектра поглощения Ζ-изомера к площади участка под пиком спектра поглощения Е-изомера в хроматограмме, полученной для указанного продукта, было равно 29,4:1. Рассчитанное с применением этого числового значения весовое отношение Ζизомера к Е-изомеру в указанном продукте было равно 11,5:1 и соответствовало степени конверсии 92:8. Отсюда можно видеть, что доля Еизомера в собранном продукте по сравнению с долей Ζ-изомера была крайне незначительной.

^!Н-ЯМР: δ (СЭС1₃)

1,35 (9Н, с)

2.44 (3Н, с)

3,18 (1Н, д, 1=18,3 Гц)

3.44 (1Н, д, 1=18,3 Гц)

3,65 (2Н, д, 1=2,6 Гц)

5,05 (1Н, д, 1=4,8 Гц)

5,87 (1Н, м)

6,29 (1Н, д, 1=11,7 Гц)

6.61 (1Н, д, 1=11,7 Гц)

7,26-7,71 (5Н, м)

8.61 (1Н, с)

Пример 5.

(а) В гетерогенной реакционной среде, состоящей из хлороформа (6,5 мл) и воды (6,5 мл), растворяли 4-метоксибензиловый эфир 7-амино3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,1 г), трифенилфосфин (0,55 г) и иодид натрия (0,32 г). Полученную реакционную смесь подвергали взаимодействию при температуре 32°С±1°С в течение 2 ч. Слой хлороформа, содержащий полученный целевой продукт реакции, отделяли от образованного реакционного раствора. После охлаждения отделенного слоя хлороформа до 3±1°С к охлажденному слою хлороформа добавляли холодный водный раствор ЫаОН (содержащий 0,17 г ЫаОН, растворенного в 8,6 мл воды), с которым проводили дополнительную реакцию при температуре 3±1°С в течение 1 ч 15 мин.

(б) Слой хлороформа, содержащий полученный 4-метоксибензиловый эфир 7-амино-3[(трифенилфосфоранилиден)метил]-3-цефем-4карбоновой кислоты, отделяли от полученного реакционного раствора. Отделенный слой хлороформа сушили над сульфатом магния и затем к нему добавляли необходимое количество хлороформа для доведения жидкого объема хлороформа, присутствующего в указанном слое хлороформа, до 12 мл. Полученный раствор охлаждали до 25°С±2°С, затем добавляли к нему 4,6 мл н-пропанола, а затем 1,9 г 4-метилтиазол-5карбальдегида. Отношение хлороформа к нпропанолу в полученной реакционной смеси было равно 1:0,38 (по объему). Реакционную смесь охлаждали до -20°С±2°С и подвергали взаимодействию при перемешивании и температуре -20°С±2°С.

После завершения реакции полученный таким образом реакционный раствор промывали при охлаждении льдом водным раствором пиросульфита калия и затем, после добавления этанольного раствора (6,7 мл) реактива Т Жерара (0,67 г), подвергали взаимодействию с реактивом Т Жерара при 22°С в течение 1 ч. Полученный реакционный раствор промывали водным раствором хлорида натрия и затем концентрировали. Добавлением бутилацетата к полученному концентрированному раствору осуществляли кристаллизацию продукта реакции. Были собраны кристаллы 4-метоксибензилового эфира 7 -амино-3-[2-(4-метилтиазол-5-ил)винил] -3 цефем-4-карбоновой кислоты (0,50 г; выход: 56,0%).

Собранный продукт анализировали при помощи ВЭЖХ в вышеупомянутых условиях измерения. В результате было найдено, что отношение площади участка под пиком спектра поглощения Ζ-изомера к площади участка под пиком спектра поглощения Е-изомера в хро21 матограмме, полученной для собранного продукта, было равно 31,9:1. Рассчитанное с применением этого числового значения весовое отношение Ζ-изомера к Е-изомеру в указанном продукте было равно 13,3:1 и соответствовало степени конверсии 93:7. Отсюда можно видеть, что доля Е-изомера в собранном продукте по сравнению с долей Ζ-изомера была крайне незначительной.

’Н-ЯМР: δ (ΌΜδΟ-άβ)

2,43 (3Н, с)

2,54 (2Н, с)

3.79 (3Н, с)

5,15 (2Н, д, 1=4,3 Гц)

5,22 (1Н, д, 1=5,1 Гц)

5,32 (1Н, д, 1=5,1 Гц)

6.58 (1Н, д, 1=12,1 Гц)

6.80 (1Н, д, 1=12,1 Гц)

9.59 (1Н, с)

Примеры 6-25.

(а) В гетерогенной реакционной среде, состоящей из хлорированного углеводородного растворителя (36 мл), выбранного из растворителей, перечисленных в нижеприведенной таблице 1, и воды (36 мл), растворяли 4метоксибензиловый эфир 7-фенилацетамидо-3хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (6 г), трифенилфосфин (3,4 г) и иодид натрия (1,94 г). Полученную реакционную смесь подвергали взаимодействию при температуре 32°С±1°С в течение 1,5 ч. После подтверждения исчезновения исходных веществ органический слой отделяли от полученного реакционного раствора и затем охлаждали до 3±1°С. Затем к охлажденному органическому слою добавляли холодный водный раствор ΝαΟΗ (содержащий 0,64 г ΝαΟΗ, растворенного в 36 мл воды), с которым проводили дальнейшую реакцию при температуре 3±1°С в течение 30 мин.

(б) После подтверждения исчезновения исходных веществ органический слой, содержащий полученный 4-метоксибензиловый эфир 7-фенилацетамидо-3 -[(трифенилфосфоранилиден)метил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, отделяли от полученного реакционного раствора и затем сушили над сульфатом магния. Высушенный органический слой охлаждали до соответствующей температуры реакции, показанной в табл. 1.

После охлаждения указанный органический слой добавляли к спиртовому растворителю, выбранному из растворителей, перечисленных в табл. 1 так, чтобы добавленный алканол и хлорированный углеводородный растворитель присутствовали в полученной смеси в конкретном их соотношении (по объему), показанном в табл. 1. К органической фазе дополнительно добавляли 4-метилтиазол-5-карбальдегид (11,8 г). Затем полученную смесь подвергали взаимодействию в течение 14 ч при температуре, показанной в табл. 1. После завершения реакции для определения в указанном реакционном растворе соотношения Ζ-изомера и Е-изомера полученного 4-метоксибензилового эфира 7фенилацетамидо-3-[2-(4-метилтиазол-5-ил)винил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты полученный реакционный раствор подвергали анализу ВЭЖХ. Условия, применяемые для определения анализом ВЭЖХ, были такими, как указано выше.

Условия реакции и результаты экспериментов, полученные в примерах 6-25, приведены ниже в таблице 1(а). В таблице Β1ΟΗ означает бутанол, РгОН означает пропанол и МеОН означает метанол; η - нормальный, 180 - изо и 1 трет-изомер.

Сравнительные примеры 1-2

С целью сравнения тем же способом, описанным в примерах 6-25, проводили реакцию трифенилфосфоранилиденметилцефемового соединения с 4-метилтиазол-5-карбальдегидом при комнатной температуре (25°С±2°С) в течение 14 ч. После завершения реакции подобным способом посредством анализа ВЭЖХ, проводимого аналогичным способом, измеряли отношение Ζ-изомера к Е-изомеру в полученном реакционном растворе.

В приведенной ниже таблице 1 (б) показаны результаты сравнительных примеров 1-2. Результаты таблицы 1 (б) ясно показывают, что в зависимости от вида применяемого смешанного растворителя и применяемой температуры реакции отношения Ζ-изомера к Е-изомеру в полученном продукте значительно отличаются. В частности, если реакцию осуществляют при температуре -20°С±2°С, отношение площади участка под пиком спектра поглощения Ζизомера к площади участка под пиком спектра поглощения Е-изомера в хроматограмме продукта реакции, полученной ВЭЖХ, может достигнуть таких значений, что площадь для Ζизомера будет в 20 или более раз, а иногда в 30 или более раз больше площади для Е-изомера. Соответственно, очевидно, что в способах этого изобретения может быть достигнуто селективное получение Ζ-изомера.

Таблица 1(а)

№примера	Смешанный растворитель (отношение количества компонентов смеси, по объему)	Температура реакции (°С)	Отношение (ΖΈ) площадей участков под пиком спектра поглощения Ζизомера и пиком спектра поглощения Е-изомера в ВЭЖХхроматограмме реакционного раствора
6	СЦСЬ-ВЮН (1:3)	+3°С±2°С	14,8:1
7	СН2С12-ВЮН (1:3)	+3°С±2°С	16,9:1
8	СН2С121§оРгОН (1:1)	+3°С±2°С	17,5:1
9	СЦСЬ-п-РЮН (1:1)	+3°С±2°С	17,9:1
10	СЦСЬ-п-РЮН (2:1)	+3°С±2°С	19,9:1
11	СЦСЬ-п-РЮН (4^	+3°С±2°С	18,7:1

12	СН₂С1₂-«-ВиОН (4:1)	+3°С±2°С	16,9:1
13	СН₂С1₂-ВЮН (2:1)	-20±2	19,9:1
14	СН2С12-п-РГОН (3:2)	-20±2	19,2:1
15	С1СН2СН2С1-П- РгОН (2:1)	-20±2	16,2:1
16	СН₂С12-п-РГОН {7:2)	-20±2	20,2:1
17	СН₂С1₂-п-РгОН (3:1)	-20±2	21,6:1
18	СН2С12-П- РгОН (2:1)	-20±2	23,5:1
19	ОДСМ-ВиОН (2:1)	-20±2	25,8:1
20	СН₂С1₂-п-РГОН (5:2)	-20±2	28,8:1
21	СНС13-п-РгОН (2:1)	-20±2	25,0:1
22	СНСЩп-РгОН (5:2)	-20±2	31,0:1
23	СНСЩп-РгОН (3:1)	-20±2	29,8:1
24	СНС13-п-РгОН (7:2)	-20±2	26,8:1
25	СНСЩп-РгОН (4:1)	-20+2	27,0:1

Таблица 1(б)

№ сравнительного примера	Смешанный растворитель (отношение количества компонентов смеси, по объему)	Температура реакции (°С)	Ζ:Ε
1	СН2С12-МеОН (1:8)	25°С±2°С	4,2:1
2	СН2С12-ВЮН (1:3)	25°С±2°С	8,0:1

Промышленная применимость

Как ясно видно из вышеизложенного, когда 3-(2-замещенный винил)цефемовое соединение получают с применением реакции Виттига, в соответствии со способами этого изобретения Ζ-изомер цефемового соединения может быть получен в гораздо большем количестве по сравнению с количеством Е-изомера, т.е. преимущественно и с высоким выходом. Способы этого изобретения можно осуществить на практике простым и эффективным способом. Целевое соединение, полученное способами этого изобретения, имеет чрезвычайно малое содержание Е-изомера по сравнению с содержанием желательного Ζ-изомера. Способы в соответствии с этим изобретением являются пригодными для получения 3-(2)-(2-замещенный винил)цефалоспориновых антибиотиков, являющихся превосходными антибактериальными средствами, или для получения промежуточных соединений, применяемых в синтезе указанных антибиотиков.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ селективного получения Ζизомера 7-Ы-(незамещенной или замещенной амино)-3-[2-(4-замещенный или незамещенный тиазол-5-ил)винил] -3 -цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного эфира, представленных следующей общей формулой (IV) где К¹ означает атом водорода или одновалентную защитную группу для амино или К¹ означает 2-(2-Ы-защищенный или незащищенный аминотиазол-4-ил)-2-алкоксииминоацетильную группу, имеющую следующую формулу (II) где К⁵ является атомом водорода или одновалентной защитной группой для амино и К является атомом водорода, или К⁵ и К⁶, взятые вместе, означают одну двухвалентную защитную группу для амино, и К⁷ является алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода; и где К² означает атом водорода, или К¹ и К², взятые вместе, означают одну двухвалентную защитную группу для амино, и К³ означает атом водорода, пивалоилоксиметильную группу или группу, образующую сложный эфир, в качестве защитной группы для карбоксила, и К⁸ означает атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, трифторметильную группу или хлор, отличающийся тем, что он включает взаимодействие в смешанном растворителе, состоящем из одного или нескольких хлорированного(ых) углеводородного(ых) растворителя(ей) и одного или нескольких низшего(их) алканола(ов), содержащих 1-6 атомов углерода, сме шанных вместе, при отношении количества компонентов смеси (по объему) в диапазоне от 1:3 до 1:0,25 и температуре от +5 до -50°С, 7-Ν(незамещенной или замещенной амино)-3[(тризамещенный фосфоранилиден)метил]-3цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного эфира, представленных следующей общей формулой (I) где К¹, К², К³ определены, как указано выше, и К⁴ означает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или фенильную группу, или соединения, представленного следующей общей формулой (I') где К¹, К², К³ и К⁴ определены, как указано выше, с 4-замещенным или незамещенным тиазол-

5-карбальдегидом, представленным следующей формулой (III) где К⁸ определен, как указано выше.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (I) с соединением формулы (III) осуществляют при температуре 0 - -50°С.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в применяемом смешанном растворителе отношение количества хлорированного(ых) углеводородного(ых) растворителя(ей) к количеству низшего(их) алканола(ов) находится в диапазоне от 1:1 до 1:0,28, более предпочтительно в диапазоне от 1:0,5 до 1:0,4, и что реакцию соединения формулы (I) с соединением формулы (III) осуществляют при температуре в диапазоне -10 -30°С, предпочтительно в диапазоне -18 - -23°С.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что хлорированный углеводородный растворитель является монохлор- дихлор- или трихлор-(С_гС2)-алканом, предпочтительно дихлорметаном, хлороформом или дихлорэтаном, или смесью двух или более указанных растворителей.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что низший алканол является предпочтительно метанолом, этанолом, н-пропанолом, изопропанолом, н-бутанолом или трет-бутанолом или смесью двух или более указанных спиртов.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в смешанном растворителе, состоящем из смеси хлороформа или дихлорметана с н-пропанолом, смешанных в отношении количеств компонентов смеси (по объему) в диапазоне от 1:0,25 до 1:0,4 при температуре в диапазоне -18 - -23°С.
7. Способ получения высокочистого Ζизомера 7-№незамещенной или замещенной амино)-3-[2-(4-замещенный или незамещенный тиазол-5-ил)винил] -3 -цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного эфира, имеющих следующую общую формулу (IV) где К¹ означает атом водорода или одновалентную защитную группу для амино или К¹ означает 2-(2-К-защищенный или незащищенный аминотиазол-4-ил)-2-алкоксииминоацетильную группу следующей формулы (II) где К⁵ является атомом водорода или одновалентной защитной группой для амино и К⁶ является атомом водорода, или К⁵ и К⁶, взятые вместе, означают одну двухвалентную защитную группу для амино и К⁷ является алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода, и где К означает атом водорода, или К и К , взятые вместе, означают одну двухвалентную защитную группу для амино и К³ означает атом водорода, пивалоилоксиметильную группу или группу, образующую сложный эфир, в качестве защитной группы для карбоксила, и К⁸ означает атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, трифторметильную группу или группу хлор, включающий взаимодействие в смешанном растворителе, состоящем из смеси дихлорметана, хлороформа или дихлорэтанола с н-пропанолом, смешанных при отношении количеств компонентов смеси (по объему) в диапазоне от 1:1 до 1:0,28, при температуре в диапазоне от -10 до -30°С, 7-Ν-( незамеченной или замещенной амино)-3-[(тризамещенный фосфоранилиден)метил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного эфира, имеющих следующую общую формулу (I) в¹-и $ νγ | ^ω θ1-Νγ<_ΟΗ=ρ(Η4₎₃

СООА³
12 3 где каждый из К , К и К определен, как указано выше, а К⁴ означает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или фенильную группу, или соединения, представленного следующей общей формулой (I') где каждый из К¹, К², К³ и К⁴ определен, как указано выше, с 4-замещенным или незамещенным тиазол-5-карбальдегидом, представленным следующей формулой (III) (III) сно где К⁸ определен, как указано выше, с получением при этом реакционного раствора, содержащего Ζ-изомер 7-№(незамещенной или замещенной амино)-3-[2-(4-замещенный или незамещенный тиазол-5 -ил)винил] -3 -цефем-4карбоновой кислоты или ее сложного эфира приведенной выше общей формулы (IV), после дующую промывку реакционного раствора водным раствором пиросульфита калия и затем концентрирование реакционного раствора и добавление к полученному концентрированному раствору метанола или бутилацетата, или их смеси для кристаллизации из раствора Ζизомера соединения формулы (IV).