JPH03128382A - チアゾリルアセトアミドセフェム系化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なチアゾリルアセトアミドセフェム系化
合物に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕チアゾ
リルアセトアミドセフェム誘導体のうち、３位にビニル
基が導入されている化合物としては、次のような化合物
がすでに報告されている。例えば、特開昭５９−８９６
８９号公報には、７−置換−３−ビニル−３−セフェム
化合物として、一般式で表わされる化合物はすでに開示
されている。

方、特開昭６２−４９１号公報には、下記一般式で表わ
される化合物も開示されている。

しかし、さらに抗菌力のすぐれた化合物が要望されてい
る。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、その３位にビニル基を導入されたチアゾ
リルアセトアミド誘導体について、長期間鋭意研究を重
ねてきたが、下記に示す特定の置換基を有するビニル基
が優れた抗菌力を有することを見い出し、本発明を完成
した。

さらに詳細には、本発明による新規なチアゾリルアセト
アミドセフェム系化合物は、種々の病原菌に対して高い
抗菌性を有し、特に経口投与用に有用である。

即ち、本発明は、一般式（Ｉ） ）（− （式中、Ｒ１は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。Ｒ
２はカルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキシ
ル基を示す。

Ｒ”は次のいずれかの式で表わされる基；（ここでＲｓ
、Ｒｈは同一あるいは異なる低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ア果］基、ハロゲン原子、または水素原子を
示す。）を示す。〕で表わされるチアゾリルアセトアミ
ドセフェム系化合物及び医薬として許容される塩の製造
法及び抗菌剤である。

ここでＲ１で示す低級アルコキシ基としては、メトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどのＣＩか
らＣ１のアルコキシ基があげられる。

Ｒ２のカルボキシル基の保護基としては、メチル、エチ
ル、ｔ−ブチルなと低級アルキル基、ｐメトキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、３．４−ジメトキシベンジル
、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの（置
換基を有していてもよいフェニル基）で置換された低級
アルキル基＝２．２．２−　トリクロロエチル、２−ヨ
ードエチルなどのハロゲン化低級アルキル基：ピバロイ
ルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチ
ル、１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、１
−ピバロイルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチ
ルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；バル
ミトイルオキシエチル、ヘプタペカノイルオキシメチル
、１−バルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイ
ルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメ
チル、ｌ−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−ｔ−
ブトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボ
ニルオキシエチル、１−（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）エチルなどの低級アルコキシカルボニルオキシ低
級アルキル基；カルボキシメチル、２−カルボキシエチ
ルなどのカルボキシ低級アルキル基；３−フタリジルな
どの複素環基；４−グリシルオキシベンゾイルオキシメ
チル、４（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシルオ
キシベンゾイルオキシメチルなどの置換基を有していて
もよいベンゾイルオキシ低級アルキル基；（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルなどの（置換ジオキソレン）低級アルキル基、１−シ
クロヘキシルアセチルオキシエチルなどのシクロアルキ
ル置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、ｌ−シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルなどのシク
ロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基等が
あげられるが、要するに、何らかの手段で分解されてカ
ルボン酸となり得る保護基であれば、いかなる基でもよ
い。

Ｒ’、Ｒ”で示す低級アルキル基としては、チメル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、５ｅ
ｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどの炭素数１〜４のアルキル
基が挙げられる。

Ｒｓ、Ｒｈのハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、フッ素原子が挙げられる。

また、医薬として許容される塩としては、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウ
ム塩；テトラエチルアンモニウム塩、ベタイン塩などの
４級アンモニウム塩；カルシウム塩、マグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化
水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；
酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機カ
ルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンス
ルホン酸塩、ヒドロキシェタンスルホンｇ塩、タウリン
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など
の有機スルホン酸塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン
塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン塩な
どのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、プロ力イン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
ア砧ン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェタノールアミ
ン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメ
チルアく））メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩な
どのアミン塩などがあげられる。

本発明化合物は次に示す方法に従って製造することがで
きる。

式 （式中、ｐｈはフェニル基、Ｒ′′は水酸基、低級アル
コキシ基又は保護基で保護された水酸基を示す。

Ｒｚはカルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキ
シル基を示す　Ｒ４はアミノ基又は保護基で保護された
アミノ基を示す。］ で表わされる化合物あるいはそれらの塩と次のいずれか
の式 〔式中Ｒ’、Ｒ’は同一あるいは、異なる低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アミノ基あるいはハロゲン原子
、水素原子から選ばれる基又は原子を示す。〕で表わさ
れる化合物と反応させ、必要によりアミノ基、水酸基、
又はカルボキシル基の保！１１基を脱離することを特徴
とする、式 ［式中Ｒ’　は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。

Ｒ２はカルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキ
シル基を示す。

Ｒ３は次のいずれかの式で表わされる基（ここでＲ５，
Ｒ６は同一あるいは異なる低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アミノ基あるいはハロゲン原子、水素原子から
選ばれる基又は原子を示す。）を示す。〕 で表わされるチアゾリルアセトアミドセフェム系化合物
及びその医薬として許容される塩を得ることができる。

上記反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラハ
イドロフラン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エ
タノール、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン
、ヘキサン等の不活性溶媒中、反応温度−５０°Ｃ〜５
０″Ｃで行うことができる。

保護基の脱離は、用いた保護基の種類に応じて、常法に
より行うことができる。

アミノ基の保護基として、は、例えばホルミル基、アセ
チル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、フェ
ニルアセチル基、チエニルアセチル基、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基
、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベン
ジリデン基、ｐ−ニトロベンジリデン基、ｍ−ニトロベ
ンジリデン基、３．４−メチレンジオキシベンジリデン
基、ｍ−クロルベンジリデン基などがあげられる。

ハイドロキシイもノ基の保護基としてはトリチル基、テ
トラハイドロピラニル基などがあげられる。

本発明化合物の急性毒性値（ＬＤ、。（マウス・経口）
〕は、いずれも２ｇ／ｋｇ以上であった。

本発明化合物を抗菌剤として使用する際には、通常１日
１００ｍｇ〜５ｇを１〜４回にわけて経口あるいは非経
口的に投与することができる。なお、その投与量は年齢
、症状により適宜増減される。

製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、液剤などがあげられる。これらは、公知の製剤
担体を加え、常法により製造することができる。

次に実施例を示し、本発明を更に詳しく説明するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

尚、本発明の化合物の原料となる化合物の合成例を製造
例として示す。

式中、Ｔｒｔはトリチル基を意味する。

製造例１ エム−４−カルホキシレー Ｐ−メトキシベンジル　７β−（（Ｚ）　−２＝メトキ
シイミノ−２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−
イル）アセドア果ド）−３−（（）リフェニルホスホラ
ニリデン）メチル〕−３−セフェムー４−カルボンキシ
レート３ｇと５−ピリごジンアルデヒド０．８ｇをジク
ロロメタン４０ｍ１中１２時間かくはんした。約１５ｍ
／！に濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけた。目的フラクションを合せて濃縮すると油状物が
得られ、それをイソプロピルエーテル２０ｍＮとｎ−ヘ
キサン８０ｆｆｌｌの混合液に滴下し、析出する沈澱物
を濾取して、目的物１．８ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）　　δ： ３．１８．３．５１　（２Ｈ，＾ＢＱ＋　Ｊ＝１８Ｈｚ
）、　３．８２　（３Ｈ１ｓ）。

４．１０　（３１１，ｓ）、　５．１２　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．２０　（２Ｈ。

ｓ）、　５．９８　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　９
Ｈｚ）、　６．５１　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ）、　６．７７　（１８，ｓ）、　６．７
８　（ｌｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）。

６．９６　（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ＝８Ｈ２）、　７．２
２−７．５５　（１７Ｈ２，ｍ）。

８．６２　（２Ｈ，ｓ）、　９．１２　（ＩＨ，ｓ）製
造例２ ２　　　＋チルオキシイミノアセ　アミ′−３Ｚ　−ビ
１ミジンー５−イル　ビニル ３−セフェム−４−カルポキシレー Ｐ−メトキシベンジル　７β−（（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセドアくド〕−３−［（トリフェニルホス
ホラニリデン）メチル］−３−セフェムー４−カルボン
キシレート４ｇと５−ビリ〔ジンアルデヒド０．８ｇを
ジクロロメタン４０ｍ１中１２時間かくはんした。約１
５＋＋ｉ！、に濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけた。目的フラクションを合せて濃縮すると
油状物が得られ、それをイソプロピルエーテル２０ｍｊ
２とｎ−ヘキサン８０ｍｊ！の混合液に滴下し、析出す
る沈澱物を濾取して、目的物１．５ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　：ｌ）　　δ： ３．００．　３．４０　　（２Ｈ，ＡＢｑ、　　Ｊ＝１
８Ｈｚ）、　　３．８２　　（３Ｈ，ｓ）。

５．０８　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．１
０　（２Ｈ，ｓ）、　　６．０５　（ＩＨ。

ｄｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ、　　９Ｈｚ）、　　６．３５．
　６．５２　（２Ｈ，ＡＢｑ、　　Ｊ＝１４Ｈｚ）＋６
．７０　　（１８，ｓ）、　　６．８５　　（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．２２７．５５　　（
３２Ｈ，ｍ）、　　８．５０　　（２Ｈ，ｓ）、　　８
．９１　　（１８，ｓ）製造例３ Ｐ−メトキシベンジル　７β−（（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）＝２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−〔（トリフェニルホス
ホラニリデン）メチル〕−３−セフェム−４−カルボン
キシレート３ｇと２−メチルピリミジン−５−カルボキ
サアルデヒド０．５ｇをジノ００１５フ４０ はんした。約１５ｎｌに濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけた。目的フラクションを合せて濃
縮すると油状物が得られ、それをイソプロピルエーテル
２０ｍ１とｎ−ヘキサン８０ｎｕのＣ合液に滴下し、析
出する沈澱物を濾取して、目的物２．３ｇを得た。

製造例４ Ｐ−メトキシベンジル　７β−［（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド］−３−〔（トリフェニルホス
ホラニリデン）メチル〕３ーセフェムー４ーカルボキシ
レー）３ｇと４−アミノピリミジン−５−カルボキサア
ルデヒド０、５ｇをジメチルホルムアごド１０ｍＩ！．
中１２時間かくはんした。酢酸エチル１００ｍｊ２を加
え、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
した。油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけた。目的フラクションを合せて濃縮し、残留物を
少量のクロロホルムに溶かし、それをイソプロピルエー
テル２０ｍｊ２とｎ−ヘキサン８０＋ｎｊ！の混合液に
滴下し、析出する沈澱物を濾取して、目的物１．０ｇを
得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣｆ３）　　δ： ３、４−３．６　（１８，　ｍ）、　３．７２　（３Ｈ
，　ｓ）、　４．１０　（ＬＨ。

ΔＢｑ，　Ｊ＝１８Ｈｚ）、　５．２−５．３　（３Ｈ
，　ｍ）、　５．８３　（ＩＨ，　ｄｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ，　８Ｈｚ）、　６．５８　（ＬＨ，　ｓ）
、　６．８３　（２Ｈ，　ｄ．　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．
００−７．４０　（３２Ｈ，　ｍ）、　７．３−７．８
　（２Ｈ，　ｍ）８、１０　　（ＩＨ，　　ｓ）、　　
８．２３　　（ＩＨ，　　ｓ）、　　８．７０　　（ｉ
ｆｆ，　　ｓ）。

９、８５　　（ＩＨ，　　ｄ．　　Ｊ＝８Ｈｚ）製造例
５ 二上 Ｐ−メトキシベンジル　７β−（　（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４ーイル）２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−〔（トリフェニルホス
ホラニリデン）メチル〕ー３ーセフェムー４ーカルボン
キシレート３ｇと４メトキシピリミジン−５−カルボキ
サアルデヒド０．５ｇをジクロロメタン４０ｍ１中１２
時間かくはんした．濃縮後、油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけた。目的フラクションを合せ
て濃縮し、残留物を少量のクロロホルムに溶かし、それ
をイソプロピルエーテル２０＋＋／！とｎ−ヘキサン８
０ＩＩ１１！．の混合液に滴下し、析出する沈澱物を濾
取して、目的物１．６ｇを得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　３）　　δ： ２、９８．　３．３１　（２Ｈ．＾Ｂｑ，　Ｊ＝１８Ｈ
ｚ）、　３．７８　（３Ｈ，ｓ）。

３、９８　（３Ｈ，　ｓ）、　５．０２　（ＩＨ．　ｄ
，　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．１３　（２Ｈ。

ｓ）＋　６．００　（ＬＨ．　ｄｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ．　
８Ｈｚ）、　６．４０　（ＩＨ，　ｓ）。

６、４３，　６．６５　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝１２
Ｈｚ）、　６．７８　（ｌｔｌ，　ｄ。

Ｊ＝８）１ｚ）、　６．８５　（２Ｈ．　ＡＢｑ，　Ｊ
＝８Ｈｚ）、　７．１０−７．４０（３２８，　ｍ）、
　８．２０　（ｌｔｌ，　ｓ）、　８．５８　（１１（
、　ｓ）、　８．６１（１８，　ｓ）、　８．８３　（
ＩＨ，　ｓ）製造例６ ビージンー５−イル　ビニル　−３ −セフェム−４−カルホキシレー Ｐ−メトキシベンジル　７β−［（Ｚ）−２メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド）−３−（（トリフェニルホスホラニリ
デン）メチル］−３−セフェムー４−カルボンキシレー
ト３ｇと２−ピラジンアルデヒド０．３ｇをジクロロメ
タン４０ｍ１中１２時間かくはんした。約１５１１１１
に濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ
た。

目的フラクションを合せて濃縮すると油状物が得られ、
それをイソプロピルエーテル２０＋／！とｎ−ヘキサン
８０ｏ／！の混合液に滴下し、析出する沈澱物を濾取し
て、目的物０．８ｇを得た。

製造例７ Ｐ−メトキシベンジル　７−Ｚ−２− 一メ　キシイミノ−２−２−ル　くノチマゾールー４−
イル アセ アミ ３− 渉４−’ｚヤ二二Ｅ Ｐ−メトキシベンジル　７β−（（Ｚ）−２−メトキシ
イミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド）　−３−（（）リフェニルホスホラ
ニリデン）メチルゴー３−セフェム−４−カルボンキシ
レート３ｇと４．６−シクロロピリミジンー５−カルボ
キサアルデヒド０、７　ｇをジクロロメタン４０ｍ１中
１２時間かくはんした。約１５ｍｆに濃縮後、シリカゲ
ルを充填剤としたカラムクロマトグラフィーにかけた。

目的フラクションを合せて濃縮すると油状物が得られ、
それをイソプロピルエーテル２０ｍｆとｎ−へキサン８
０ｍｌの混合液に滴下し、析出する沈澱物を濾取して、
目的物０．６ｇを得た。

実施例１ 土」ニレＬ邑塩 製造例１の化合物１．８ｇをトリフルオロ酢酸３ｍ１１
アニソール３　ｗ＋１の溶液に加え１時間反応した。イ
ソプロピルエーテル５０ａ＋ｆを加え生じた沈澱物を濾
取した。それを、酢酸ナトリウム０．５ｇを含むメタノ
ール２０＋＋／！中に溶かし、減圧濃縮しイソプロピル
アルコール３０ｍ１を加え目的物の組体をえた。水１５
ｍｆに溶かし逆相シリカゲルクロマトグラフィーにて精
製し目的物５００■を得た。

ＮＭＲ（ＤｚＯ）　　δ： ３．４３．３．７６　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８）１
ｚ）、　４．１１　（３Ｈ，ｓ）。

５．４２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　５．９
２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．７Ｈｚ）。

６．６７　（２Ｈ，ｓ）、　７．１４　（ＩＨ，ｓ）、
　８．８２　（２Ｈ，ｓ）。

９．０８　（１８，ｓ） 実施例２ セフェム−４−カルホキシレー アβ−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（
（Ｚ）−２−（ピリミジン−５−イル）ビニルゴー３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩１００■をＮ、
Ｎ−ジメチルアセタミド２　ｍｌに溶かし、ピバロイル
オキシメチルアイオダイド５０ｍｇを加え、１時間反応
した。酢酸エチル３０ｍｆ加え、水３０ｍｆｆ１で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物に
エーテルを加え生じた沈澱物を濾取して目的物８０ｍｇ
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　δ： １．２　（９ｆｌ、　ｓ）、　３．１０．３．４３　（
２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８ｔｌｚ）。

４．００　（３Ｈ，ｓ）、　５．１０　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７−６．０（３Ｈ，ｍ）、　　６
．４２．　６．６５　　（２Ｈ，八Ｂｑ、　　Ｊ＝１２
Ｈｚ）、　　６．８２（ＬＨ，ｓＬ　７．５３　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）、　８．５３　（２８，ｓ）。

９．００　（ＩＨ，ｓ） 実施例３ ５−イル　ビニル　−３−セフェム−４−カルボン　　
　　リウム声 υ目 製造例２の化合物１．５ｇをトリフルオロ酢酸３ｍｌ、
アニソール３　ｍｌの溶液に加え１時間反応した。イソ
プロピルエーテル５０ｍｆｆを加え生じた沈澱物を濾取
した。これをギ酸１５ｍｆｆに溶かし３時間かくはんし
た。溶媒を減圧留去し、イソプロピルエーテルを加え沈
澱物を濾取した。それを、酢酸す・トリウム０．５ｇを
含むメタノール２０ｍ１！、中に溶かし、減圧濃縮しイ
ソプロピルアルコール３０ｍｆを加え目的物の担体をえ
た。水１５ｍ１に溶かし逆相シリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製し目的物１５０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＤｚＯ）　　δ： ３．４３．３．７７　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１７．６
Ｈｚ）、　５．４４　（１）１゜ｄ、　Ｊ＝４．４Ｈｚ
）、　６．６８　（２Ｈ，ｓ）、　７．１２　（ｉｔ（
、ｓ）。

８．８２　（２Ｈ，ｓ）、　９．０８　（ＬＨ，ｓ）実
施例４ −３−セフェム−４−カルホキシレー 実施例３の化合物１００■をＮ、Ｎ−ジメチルアセタミ
ド２　ｎｕに溶かし、ピバロイルオキシメチルアイオダ
イド５０ｍｇを加え１時間反応した。酢酸エチル５０ｎ
ｌを加え、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残留物にエーテルを加え生じた固体を濾取して
目的物８０■を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　δ： １．２２　（９）１．　ｓ）、　３．０８．３．５０　
（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）。

５．１４　（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７−
６．１　（３Ｈ，ｍ）、　６．４８゜６．７３　　（２
Ｈ，ＡＢｑ、　　Ｊ＝１２Ｈ２）、　　６．９５　　（
ＬＨ，ｓ）、　　８．６０（２Ｈ，ｓ）、　　８．９８
　　（ＩＨ，ｓ）実施例５ ビニル −３−セフェム−４−カルボキシレート実施例３の化合
物１００ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルアセタくド２　ｍｌに
溶かし、２−エチルブタノイルオキシメチルアイオダイ
ド５０ｍｇを加え１時間反応した。酢酸エチル５０ｍｆ
ｆを加え、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧膿
縮した。残留物にエーテルを加え生した固体を濾取して
目的物５５ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　δ　： １．８８　　（６Ｈ，ｔ＋　　Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１．
４−１．８　　（４８，ｍ）＋　　２．１２．４　　（
１ｔＬｍ）、　　３．２４．　３．４８　　（２１１，
ＡＢｑ、　　Ｊ＝１８）１ｚ）。

５．１４　　（Ｉｌｌ、　　ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）、　
　５．８７　　（２１１，ｓ）、　　５．８０−６．１
０（ＬＨ，ｍ）、　　６．５２．　６．７５　　（２Ｈ
，ＡＢｑ、　　Ｊ＝１２Ｈｚ）、　　６．９７（ＩＨ，
ｓ）、　　８．６０　　（２８，ｓ）、　　８．９７　
　（ＩＨ，ｓ）実施例６ 丑ｒ＄−４”＞ｌｚ−−１ ＣＨ。

実施例３の化合物１００■をＮ、Ｎ−ジメチルアセタミ
ド２　ｍｌに溶かし、１−（イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシ）エチルアイオダイド５０■を加え１時間反
応した。酢酸エチル５０ｎ／！を加え、水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物にエーテル
を加え生した固体を濾取して目的物８５■を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　３）　　δ： １．３５　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．５６
．１．６２　（合せて３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝３１１ｚ）、　３．０Ｂ、　３．４３　（２
Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．８０−５．００
　（ＩＨ，ｍ）、　５．１３　（１８，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　５．８−６．１（２Ｈ，ｍ）、　　６．４４．
６．５０．６．７７、６．７９　（合せて２Ｈ。

ＡＢｑ、　Ｊ＝１２ｔｌｚ）、　６．９１．６．９３　
（合せてＬＨ，ｓ）、　８．５８゜８．６０　（合せて
２Ｈ，ｓ）、　８．９７．８．９９　（合せてＩＨ，ｓ
）実施例７ フエムー４−カルボキシレ− υ 実施例３の化合物１００■をＮ、Ｎ−ジメチルアセタミ
ド２　ｍｌに溶かし、４−ブロモメチル−５−メチル−
１，３−ジオキソレン−２−オン５０■を加え１時間反
応した。酢酸エチル５０ｍｊ！を加え、水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物にエーテル
を加え生じた固体を濾取して目的物１５ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＥ３）　　δ： ２．１　（３）１．　ｓ）、　３．２−３．５　（２Ｈ
，ｍ）、　４．７？、　４．９６（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ
＝１４Ｈｚ）、　５．２３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ
）、　５．８２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ
）、　６．５０　（２Ｈ，ｓ）＋　６．６２　（ＬＨ。

ｓ）、　８．６０　（２Ｈ，ｓ）、　８．９７　（ＬＨ
，ｓ）実施例８ ７−Ｚ−２−−アミ　　　・−ル ー４−イル ２− ハイ ロキシイごノ アセ υ■ 製造例３で得た化合物２．３ｇをトリフルオロ酢酸３Ｉ
Ｉ１１！、、アニソール３ｍｌの溶液に加え１時間反応
した。イソプロピルエーテル５０１Ｉｌを加え生じた沈
澱物を濾取した。これをギ酸１５ｍｊｌ！に溶かし３時
間かくはんした。溶媒を減圧留去し、イソプロピルエー
テルを加え沈澱物を濾取した。

それを、酢酸ナトリウム０．８ｇを含むメタノール２０
ｍｆ中に溶かし、減圧濃縮しイソプロピルアルコール３
０ｔａｌを加え目的物の粒体をえた。水１５ｎ／！に溶
かし逆相シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し目的
物１７０■とそのトランス異柱体１５１１１ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤｚＯ）　δ： ２．７７　（３１（、ｓ）、　３．３９．３．７２　（
２Ｌ　ＡＢｑ、　Ｊ＝１７．６１１ｚ）、　５．４３　
（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝４．７ｔｌｚ）、　５．９６　
（ｌｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　６．６５　（
２８，ｓ）、　７．１１　（ｉｌｌ、　ｓ）、　８．７
０　（２１１゜Ｓ） 実施例９ 二上 実施例８と同様にして ７β−〔 （Ｚ） ２− （２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ハイドロ
キシイミノ）アセトアミド）−３−［（Ｚ）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）ビニル〕−３−セフェ
ムー４−カルボン酸　ナトリウム塩１００ｍｇから目的
物８０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　　δ： １．２　（９ｔｌ、　ｓ）、　２．６５　（２）１．　
ｓ）、　３．１５．３．４５　（２ｔ（。

ＡＢｑ、　Ｊ＝１８１（ｚ）、　５．１４　（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．６−６．１（３Ｈ，ｍ）、　
６．４２．６．６３　（２８，ＡＢｑ、　Ｊ＝１２１（
ｚ）、　６．８５ＬＨ，３）、　８．４５　（２）１．
　ｓ）実施例１０ 製造例４で得た１、０ｇをトリフルオロ酢酸２ＩＩｌｌ
、アニソール２　ｍｌの溶液に加え１時間反応した。

イソプロピルエーテル５０ｍｊ！を加え生じた沈澱物を
濾取した。これをギ酸１０ｎｌに溶かし３時間かくはん
した。溶媒を減圧留去し、イソプロピルエーテルを加え
沈澱物を濾取した。それを、酢酸ナトリウム０．５　ｇ
を含むメタノール２０ｒａ／！中に溶かし、減圧濃縮し
イソプロピルアルコール３０ｍＥを加え目的物の担体を
えた。水１５ｍｊ２に溶かし逆相シリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製し目的物１０５■を得た。

ＮＭＲ（ＤｚＯ）　　δ： ３．８８．３．９８　（ＬＨ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１６．９
ｔｌｚ）、　５．４４　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　５．９９　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　６．７４．７．２８（２Ｍ、　Ａ
Ｂｑ、　Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．１３　（１！Ｉ、　
ｓ）、　８．４０　（ＩＨ，ｓ）。

８．４５　（ｌ）Ｉ、　ｓ） 実施例１１ ハイドロキシイ５ノ　アセ　アミ　　−３−＝２− ４−アミノビｉ ミジン−５−イ 実施例１０の化合物１００ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルアセ
タミド１　　ｍｌにとかし、ピバロイルオキシメチルア
イオダイド５０■を加え１時間反応した。

エーテル５０ｍｆにゆっくりと加え生じた沈澱物を集め
、０．２Ｎ塩酸水溶液にとかし、逆相シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し目的物２０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（口ＭＳＯ）　　　δ　： １．１４　（９Ｈ，ｓ）、　３．７０．４．１６　（２
Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）。

５．３１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５．１Ｈｚ）、　５．８
−５．９　（３Ｈ，ｍ）、　５．９５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝５．１Ｈｚ）、　６．７３　（ＩＨ，ｓ）、　６．９
４．７．２６（１Ｂ、　ＡＢｑ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）、　
８．４５　（ＩＨ，ｓ）＋　８．６８　（ＩＩＩ、　ｓ
）。

９．５７　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．４Ｈｚ）実施例
１２ ４−カルボン ラム 製造例５で得た１、６ｇをトリフルオロ酢酸２ｍｌ。

アニソール１．２ｎ／！の溶液に加え１時間反応した。

イソプロピルエーテル５０ｎ／！を加え生じた沈澱物を
濾取した。これをギ酸１０ｎ／！に溶かし３時間かくは
んした。溶媒を減圧留去し、イソプロピルエーテルを加
え沈澱物を濾取した。それを酢酸ナトリウム０．８ｇを
含むメタノール２０ｍｆ中に溶かし、減圧濃縮しイソプ
ロピルアルコール３０１１乏を加え目的物の組体をえた
。水１５ｍｆに溶かし逆相シリカゲルクロマトグラフィ
ーにて精製し目的物１１５■を得た。

ＮＭＲ（０２０）δ： ３．３７．３．６８　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１７．６
Ｈｚ）、　４．１５　（３Ｈ，ｓ）。

５．３８　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　５．９
２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．４Ｈｚ）。

６．５８．６．６７　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１２．Ｉ
Ｈｚ）、　７．１０　（ＩＨ，ｓ）。

８．４６　（ＩＨ，ｓ）、　８．７２　（ＩＨ，ｓ）実
施例１３ 士＝−Ｅ 実施例８と同様にして　７β−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（ハイドロキシイミ
ノ）アセトアミド）−３−（（Ｚ）−２−（４−メトキ
シピリミジン−５−イル）ビニル）−３−セフェム−４
−カルボン酸　ナトリウム塩１００■から目的物７５■
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　δ： １．２１　（９８，ｓ）、　３．１０．３．４３　（２
Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）。

４．００　（３１１，ｓ）、　５．１２　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７−６．１（３Ｈ，ｍ）、　６
．６１　（２１１，ｓ）、　６．９０　（ＩＨ，ｓ）、
　８．２６（ＩＨ，ｓ）、　８．５７　（１８，ｓ）実
施例１４ 製造例６の化合物０．８ｇをトリフルオロ酢酸２Ｉｌｌ
ｌ、アニソール２　ｖｇｌの溶液に加え１時間反応した
。イソプロピルエーテル５０ｍｆｆ１を加え生じた沈澱
物を濾取した。それを酢酸ナトリウム０．３ｇを含むメ
タノール２０１１１中に溶かし、減圧濃縮しイソプロピ
ルアルコール３０ａ＋１を加え目的物の組体をえた。水
１５＋＋Ｆ！に溶かし逆相シリカゲルクロマトグラフィ
ーにて精製し目的物１１０■を得た。

ＮＭＲ（Ｄ！Ｏ）　　δ： ３．８９．４．０１　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１７．２
Ｈｚ）、　４．１２　（３８゜ｓ）、　５．４４　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．８）１ｚ）、　５．９７　（１８，
ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　６．９６　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　７．１５　（ＩＨ，ｓ）。

７．７８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　８．
５２　（１８，ｄ、　Ｊ＝２．５Ｈｚ）。

８．６３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．５Ｈｚ　１．１Ｈ
ｚ）、　８．７９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．１Ｈｚ） 実施例１５ メ　キシイミノ　アセ　アｓ　′　−３−Ｅ−２− ピＩ ジン−２−イル ビニル ３一 実施例１４と同様にして　７β−［（Ｚ）　−２（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２＝（メトキシイミノ
）アセトアミド）　−３−（（Ｅ）２−（ピラジン−２
−イル）ビニルツー３−セフェム−４−カルボン酸　ナ
トリウム塩１００ｍｇから目的物６５■を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＮ３）　　δ： １．２２　（９Ｈ，ｓ）、　３．７６、３．９８　（２
Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８ｔｌｚ）４．１０　（３Ｈ，ｓ
）、　５．２０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．
０−６．３（３Ｈ，ｍ）、　６．９７．８．０９　（２
Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）、　７．００（ＬＨ，ｓ
）、　８．４５　（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、　８．
５７　（ＩＩＩ、　ｄｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨｚ）、　８．６７　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝ＩＨｚ）実施例１６ 一 ２−アミノチアゾール ４−カルボン ナト ラム 製造例７の化合物０．６ｇをトリフルオロ酢酸１．５ｍ
１１アニソール１．５ｍＪ２の溶液に加え１時間反応し
た。イソプロピルエーテル５０ｍｊｌ！を加え生じた沈
澱物を濾取した。それを酢酸ナトリウム０．３ｇを含む
メタノール１０ｍｆｆ１中に溶かし、減圧濃縮しイソプ
ロピルアルコール３０１１１１を加え目的物の組体をえ
た。水１５ｍｊ！に溶かし逆相シリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製し目的物１２０■を得た。

（Ｚ）体 ＮＭＲ（ｏｚｏ）　　δ： ３．４２．３．７７　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１７．１
Ｈｚ）、　４．１０　（３ｔｌ。

ｓ）、　５．３６　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ）、
　５．８８　（１８，ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　６．
５４．６．７３　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１２．１Ｈｚ
）、　７．１２（ＩＨ，ｓ）、　８．８０　（ＩＨ，５
）（Ｅ）体 ＮＭＲ（ＤｚＯ）　　δ： ３．９３．４．０２　（２Ｌ　ＡＢｑ、　Ｊ＝１６．９
Ｈｚ）、　４．１３　（３Ｈ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。 Ｒ＾２はカルボキシル基又は保護基で保護されたカルボ
   キシル基を示す。 Ｒ＾３は次のいずれかの式で表わされる基：▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （式中Ｒ＾５、Ｒ＾６は同一あるいは異なる低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又は
   水素原子を示す。）を示す。〕 で表わされるチアゾリルアセトアミドセフェム系化合物
   及びその医薬として許容される塩。 ２）Ｒ＾３が式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾５、Ｒ＾６は同一あるいは異なる低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又は
   水素原子を示す。）で示される基である請求項１記載の
   チアゾリルアセトアミドセフェム系化合物及びその医薬
   として許容される塩。 ３）Ｒ＾３が式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾５、Ｒ＾６は同一あるいは異なる低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又は
   水素原子を示す。）で示される基である請求項１記載の
   チアゾリルアセトアミドセフェム系化合物及びその医薬
   として許容される塩。 ４）Ｒ＾３が式▲数式、化学式、表等があります▼で示
   される基である 請求項１記載のチアゾリルアセトアミドセフェム系化合
   物及びその医薬として許容される塩。 ５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｐｈはフェニル基、Ｒ＾１′は水酸基、低級ア
   ルコキシ基又は保護基で保護された水酸基を示す。 Ｒ＾２はカルボキシル基又は保護基で保護されたカルボ
   キシル基を示す。 Ｒ＾４はアミノ基又は保護基で保護されたアミノ基を示
   す。〕で表わされる化合物あるいはそれらの塩と次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾５、Ｒ＾６は同一あるいは異なる低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、アミノ基あるいはハロゲン原
   子、水素原子から選ばれる基又は原子を示す。〕 で表わされる化合物と反応させ、必要によりアミノ基、
   水酸基又はカルボキシル基の保護基を脱離することを特
   徴とする、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。 Ｒ＾２はカルボキシル基又は保護基で保護されたカルボ
   キシ基を示す。 Ｒ＾３は、次のいずれかの式で表わされる基▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （式中Ｒ＾５、Ｒ＾６は前記の定義と同じ）を示す。〕
   で表わされるチアゾリルアセトアミドセフェム系化合物
   とその医薬として許容される塩の製造法。 ６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。 Ｒ＾２はカルボキシル基又は保護基で保護されたカルボ
   キシル基を示す。 Ｒ＾３は次のいずれかの式で表わされる基 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ （ここでＲ＾５、Ｒ＾６は同一あるいは異なる低級アル
   キル基、低級アルコキシ基、アミノ基あるいはハロゲン
   原子又は水素原子を示す。）を示す。〕で表わされるチ
   アゾリルアセトアミドセフェム系化合物又はその医薬と
   して許容される塩からなる抗菌剤。