JPH035486A - チアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は、新規なチアゾリルアセトアミドセフェム誘導
体に関するものである。

本発明者等は、３位にシクロプロピル置換ビニル基を有
する新規なチアゾリルアセトアミドセフェム誘導体が優
れた抗菌力を有することを見い出した。

したがって本発明の目的は、抗菌剤として有用な新規チ
アゾリルアセトアミドセフェム誘導体、その製造法、新
規チアゾリルアセトアミドセフェム誘導体からなる抗菌
剤を提供することにある。

［発明の構成］ 本発明化合物は、式： 〔式中、Ｒは水素原子またはカルボキシル基の保護基を
示す〕で表わされる化合物およびその医薬として許容さ
れる塩である。

Ｒのカルボキシル基の保護基としては、メチル、エチル
、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基：ｐ−メトキシベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、３．４−ジメトキシベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの（
置換基を有していてもよいフェニル基）で置換された低
級アルキル基：２，２．２−トリクロロエチル、２−ヨ
ードエチルなどのハロゲン化低級アルキル基；ピパロイ
ルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチ
ル、１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、■
−ピバロイルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチ
ルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；バル
ミトイルオキシエチル、ヘブタベカノイルオキシメチル
、ｌ−バルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイ
ルオキシ低級アルキル基：メトキシカルボニルオキシメ
チル、ｌ−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−ｔ−
ブトキシカルボニルオキシエチル、ｌ−エトキシカルボ
ニルオキシエチル、１−（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）エチルなどの低級アルコキシカルボニルオキシ低
級アルキル基：カルボキシメチル、２−カルボキシエチ
ルなどのカルボキシ低級アルキル基：３−ツクリジルな
どの複素環基：４−グリシルオキシベンゾイルオキシメ
チル、４−　［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）クリシ
ルオキシ］ベンゾイルオキシメチルなどの置換基を有し
ていてもよいベンゾイルオキシ低級アルキル基（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチルなどの（置換ジオキソレン）低級アルキル基、ｌ
−シクロへキシルアセチルオキシエチルなどのシクロア
ルキル置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、１
−シクロへキシルオキシカルボニルオキシエチルなどの
シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基
等があげられる。

また、医薬として許容される塩としては、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩：アンモニウ
ム塩：テトラエチルアンモニウム塩、ベタイン塩などの
４級アンモニウム塩：カルシウム塩、マグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩：塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化
水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；
酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩５酒石酸塩などの有機カ
ルボン酸塩：メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンス
ルホン酸塩、ヒドロキシェタンスルホン酸塩、タウリン
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など
の有機スルホン酸塩：アルギニン塩、リジン塩。

セリン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシ
ン塩などのアミノ酸塩コトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩。

プロ力イン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩
、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メ
チルグルカミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタ
ン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミン塩など
があげられる。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

式 〔式中、ｐｈはフェニル基、Ｒは水素原子またはカルボ
キシル基の保護基を示す〕で表わされる化合物、そのア
ミン基およびハイドキシイミノ基が保護基で保護された
化合物、あるいはそれらの塩と式： で表わされる化合物を反応させ、必要により保護基を脱
離することにより、前記式（１）の化合物およびその医
薬として許容される塩を得ることができる。

上記反応は、ジクロルメタン、クロロホルム、テトラハ
イドロフラン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エ
タノール、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン
、ヘキサン等の不活性溶媒中１反応源度−１０℃〜５０
℃で行うことができる。保護基の脱離は、用いた保護基
の種類に応じて、常法により行うことができる。

アミノ基の保護基としては２例えばホルミル基、アセチ
ル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、フェニ
ルアセチル基、チエニルアセチル基、ｔ−ブトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基、
ｐ−メトキンベンジル基、ジフェニルメチル基、ベンジ
リデン基、ｐ−ニトロベンジリデン基、ｍ−ニトロベン
ジリデン基、３．４−メチレンジオキシベンジリデン基
、ｍ−クロルベンジリデン基などがあげられる。

ハイドロキシイミノ基の保護基としてはトリチル基、テ
トラハイドロピラニル基などがあげられる。

本発明化合物は、次に示す方法によっても製造すること
ができる１式： で表わされる化合物またはその塩に、カルボキシル基の
保護基を導入する。

保護基の導入は、通常の方法によりエステル化すること
により行うことができる。

本発明化合物は、優れた抗菌活性を有し、特に経口用抗
菌剤として有用である。

本発明化合物の急性毒性値［ＬＤ、。（マウス、経口）
ｊは、次の化合物ではいずれも３ｇ／ｋｇ以上であった
。

７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］　−３−［
（Ｚ）−シクロプロピルビニル］−３−セフェム−４−
カルボン酸　ピバロイルオキシメチル ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］　−３−［
（Ｚ）−シクロプロビルビニル〕−３−セフェムー４−
カルボン酸　１−アセトキシエチル 本発明化合物を抗菌剤として使用する際には、通常１日
１００ｍｇ〜５ｇを１〜４回にわけて経口あるいは非経
口的に投与することができる。なお、その投与量は年齢
、症状により増減される。

製剤としては１錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、液剤などがあげられる。これらは、公知の製剤
担体を加え、常法により製造することができる。

次に実験例および実施例を示し、本発明をさらに詳しく
説明する。

７β−ｒ　（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトア
ミド）　−３−（）−リフェニルホスホラニリデン）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸　４−メトキシフ
ェニルメチル８．２ｇおよびシクロプロパンカルボキシ
アルデヒド５ｍｌをジクロロメタン４０ｍ１に溶解し、
室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的物１
．１ｇを得た。

実験例１ ７β−［（Ｚ）−２−（２−１−クチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］　−３−［（Ｚ）−シクロプロピルビニル〕−３−
セフェム−４−カルボン酸゛　４−メトキシフェニルメ
チル ＮＭＲスペクトル（δ、ＣＤＣｌ　、）０．４０　ｆ２
Ｈ，ｍｌ、　０．８０（２Ｈ，ｍ）、　１．４０（ＩＨ
，ｍ）、３．３６（２８，ＡＢｑ、　　Ｊ＝１８．０Ｈ
ｚ）、３．７８　（３Ｈ，ｓ）、４．８０−５．０５（
２Ｈ，ｍ）、５．１４　ｆ２Ｈ，ｓ）、５．８０−６．
１５１２Ｈ，ｍｌ、６．４０　（ＩＨ，ｓｌ　。

６．７０〜７．４０　（３５Ｈ，ｍｌ 実施例１ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］　−３−［
（Ｚ）−シクロプロピルビニル１−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム塩 実験例１の化合物１．１ｇをアニソール６ｍｌに溶解し
、水冷下、トリフルオロ酢酸８ｍｌを滴下した後、室温
で２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残
渣をイソプロピルエーテル２０ｍ１とｎ−ヘキサン８０
ｍ１の混合液に滴下し、析出した結晶をｉ戸取した。

結晶を９０％ギ酸８ｍｌに加え、室温下３時間撹拌した
。溶媒を減圧留去し、残留物をイソプロピルエーテルで
摩砕し結晶をｉ戸取した。

これをメタノール１ｏｒｎｌに溶解し、酢酸ナトリウム
２６０ｍｇを加え、溶媒を減圧留去した。粗生成物を２
−プロパツールで摩砕し粗結晶を枦取した。粗結晶を逆
相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目
的物１３０ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ　ａ）０、３３　
ｆ２Ｈ，ｍｌ、０．７６［２Ｈ，ｍｌ、　　１．６２（
１）１．　　ｍｌ。

３．６９２Ｈ，ＡＢｑ、　　Ｊ＝１６．５Ｈｚ）。

４．６’５（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１１．７Ｈｚ、　　
９．９Ｈｚ）、５．０５　１Ｈ，ｄ、　　Ｊ：４．８Ｈ
ｚ）、５．５７１Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝８．１Ｈｚ、　　
４．８Ｈｚ）、６．５３ｆｌＨ，ｄ、　　Ｊ＝１１．７
Ｈｚｌ、　　６．６６（ＩＨ，ｓｌ。

７、１０　ｆ２Ｈ，ｓ）、９゜３９（ＩＨ，ｂｒｓ）、
　　１１．４３ｆｌＨ，ｓ）抗菌力　ＭＩＣ（μｇ／ｍ
ｌ） スタフィロコッカス・アウレウス ０９−Ｐ エシェリヒア・コリ ＩＨＪ クレブシェラ・ニューモニアエ Ｘ−６ ０，１ ０，４ ０，２ セラチア・マルセッセンス　　　　　　０．８ＥＳ−７
５ モルガネラ・モルガニ　　　　　　　　０．ＩＥＰ−１
，４ 実施例２ ７β−ｒ　（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］　−３−
（（Ｚ）−シクロプロピルビニル〕−３−セフェム−４
−カルボン酸　ピバロイルオキシメチル 活性炭を加えて、乾燥、脱色後、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、
目的物７４ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、ＣＤＣ１，） ０．４９（２Ｈ，ｍｌ、０．８６（２Ｈ，ｍ）、　　１
．２２ｆ９Ｈ，ｓｌ。

１．４３（ＬＨ，ｍｌ、　　３．６４ｆ２Ｈ，ＡＢｑ、
　　Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、５．０６（１８，ｔ、　　Ｊ
＝１１．０Ｈｚ）。

５、１４　ｆｌＨ，ｄ、　　Ｊ：５．２Ｈｚｌ、５．８
２ｆ２Ｈ，ｂｒｓ１５．９２ｆｌＨ，ｄ、　　Ｊ＝５．
２Ｈｚ）。

６．１７（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、７．０
７ｆｌＨ，ｓｌ。

１０、７０　ｆｌＨ，ｂｒｓ） 実施例１の化合物１７０ｍｇをジメチルホルムアミド２
ｍｌに溶解し、これに水冷下、ピバロイルオキシメチル
ヨード９０ｍｇのジメチルホルムアミド０．５ｒｎｌ溶
液を滴下し、３０分間撹拌した０反応液に酢酸エチルを
加えた後、水ついで飽和食塩水で洗浄した。これに無水
硫酸マグネシウム、実施例３ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド）　−３−［
（Ｚ）−シクロプロピルビニル１−３−セフェム−４−
カルボン酸　ｌ−アセトキシエチル 実施例１の化合物３１８ｍｇをジメチルホルムアミド４
．４ｍｌに溶解し、これに水冷下、１−アセトキシエチ
ルプロミド１２０ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ溶
液を滴下し、１時間３０分撹拌した１反応液を酢酸エチ
ルで希釈した後、生じた沈殿を消去した。１戸液を水つ
いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加え
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、目的物１８ｍｇを得た
。

６．２１および６．２４　（合わせてＩＨ，ｄ、Ｊ：１
２．１Ｈｚ）６．９７および７．０７　（合わせてＬＨ
，ｑ、　に５．５Ｈｚ）　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素原子またはカルボキシル基の保護基を
   示す］で表わされる化合物およびその医薬として許容さ
   れる塩。 ２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｐｈはフェニル基、Ｒは水素原子またはカルボ
   キシル基の保護基を示す］で表わされる化合物、そのア
   ミノ基が保護基で保護された化合物、あるいはそれらの
   塩と式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を反応させ、必要により保護基を脱
   離することを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは前記の定義に同じ〕で表わされる化合物、
   その医薬として許容される塩の製造法。 ３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩に、カルボキシル基の
   保護基を導入することを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はカルボキシル基の保護基を示す〕で表
   わされる化合物またはその医薬として許容される塩の製
   造法。 ４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素原子またはカルボキシル基の保護基を
   示す〕で表わされる化合物またはその医薬として許容さ
   れる塩からなる抗菌 剤。