SK278845B6 - D-2-aminoacyl-3-(z)-propenylcefalosporínové derivá - Google Patents
D-2-aminoacyl-3-(z)-propenylcefalosporínové derivá Download PDFInfo
- Publication number
- SK278845B6 SK278845B6 SK616-84A SK61684A SK278845B6 SK 278845 B6 SK278845 B6 SK 278845B6 SK 61684 A SK61684 A SK 61684A SK 278845 B6 SK278845 B6 SK 278845B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- doublet
- cephem
- group
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka skupiny cefalosporínových derivátov obsahujúcich 3-(Z)-l-propenylovú a 7-fenylglycylamidovú skupinu, z ktorých posledne menovaná môže 5 byť substituovaná, spôsobu ich výroby a spôsobov liečenia bakteriálnych infekcií s použitím týchto látok.
CH>CHCH2OCH3 (trans)
COOH (Vili)
Doterajší stav techniky
3-Alkenylsubstituované deriváty cefalosporínu opísali prvýkrát Clark a spol. v britskom patentovom spise 1342241 (03.01.1974), zodpovedajúcom americkým patentovým spisom 3769277 a 3994884 (30.10.1973 a 15 30.11.1976). Na str. 25 a 29 uvedeného britského spisu sú opísané zlúčeniny vzorcov (IV) a (V)
COOH (IV)
COOH h-chch3 (V) (americký patentový spis 4112087, stĺpec 31).
Ďalšie substituované 3-alkenylcefalosporínové deriváty sú popísané v nasledujúcich patentových spisoch: americké patentové spisy: 3830700 (20.04.1974), 3983113 (28.09.1976), 4049806 (20.09.1977), 4139618 (13.02.1979), 4147863 (03.04.1979) 3-(heterocyklotio)-propcnylccfalosporíny, DE-OS 3019445 (12.1980), francúzsky patentový spis 2460302 (23.01.1981), európsky patentový spis 30630 (24.06.1981), americké patentové spisy 4255423 (10.03.1981), 4390693 (28.06.1983).
Základnými komerčne dostupnými cefalosporínovými derivátmi s účinnosťou pri orálnom podávaní (s týmto použitím sa ráta i v prípade zlúčenín podľa tohto vynálezu) sú cefalexín, cefadroxil, cefradín a cefaclor. Tieto látky zodpovedajú vzorcom (IX), (X), (XI) a (XII):
Tieto zlúčeniny sa pripravujú reakciou zodpovedajúceho 3- trifenylfosfóniummetylcefalosporínového derivátu s formaldehydom alebo acetaldehydom. Obrátený postup, pri ktorom sa vykonáva reakcia fosforanylidínového derivátu všeobecného vzorca
COOH
R3P = CR3R4 s cefalosporínovým derivátom s formylovou skupinou v polohe -3-, je v tomto patentovom spise popísaný tiež, a to na str. 5. V americkom patentovom spise 4107431 je uvedené, že sa zlúčenina vzorca (IV) pri orálnom podávaní absorbuje.
Zlúčeniny tohto typu tiež opísali Webber a spol. v J. Med. Chem. 18, 986 - 992 (1975) a v americkom patentovom spise 4065620 (27.12.1977), kde je v stĺpcoch 3, 4 a 5 uvedená skupina látok, do ktorej spadajú i opisované zlúčeniny. Tieto látky zodpovedajú ďalej uvedenému všeobecnému vzorcu (VI)
R - H (cefalexin, IX)
cefradín ÍXIII
COOH
CH=CHCOOH (cooc2h5i (CN)
IVI)
Ďalšie obmeny látok tohto typu sú popísané v amerických patentových spisoch 4094978 (13.06.1978) a 4112087 (09.09.1978) s tiež tam uvedenými zlúčeninami všeobecných vzorcov (VII) a (VIII)
Tieto zlúčeniny sú predmetom uvedených spisov: americký patentový spis 3507861 (21.04.1970) - cefalexin, 3489752 (13.01.1970) - cefadroxil, 3925372 (09.12.1975) - cefaclor, 3485819 (23.12.1969) - cefradin.
Štruktúrne príbuzné látky, ktoré boli tiež popísané, sú 3- chlórcefadroxil a 3-hydroxycefadroxil (americký patentový spis 3489751, 13.01.1970) a britský patentový spis 1472174 (04.05.1977).
(americký patentový spis 4094978, stĺpec 44)
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu sú D-2-aminoacyl-3-(Z)-propenylcefalosporínové deriváty všeobecného vzorca (I), spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky, ktoré tieto zlúčeniny spolu s nosičmi a prísadami obsahujú.
R1 znamená vodík, skupinu hydroxylovú alebo alkoxylovú s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo chlór,
R2 znamená vodík alebo hydroxylovú skupinu, ako i zodpovedajúce deriváty, kde aminoskupina, ďalej skupina karboxylová a/alebo hydroxylová je chránená bežnými chrániacimi skupinami, vybranými zo súboru, zahrnujúceho skupiny aralkylové až do dvadsiatich uhlíkových atómov, hlavne skupina benzylová, p-metoxybenzylová či difenylmetylovú, alkylové až do desiatich atómov uhlíka, hlavne terc.-butylová alebo halogénalkylové skupiny až do dvoch uhlíkových atómov a s až do troch atómov halogénov, hlavne skupina trichlórmetylová a 2,2,2-trichlóretylová.
Tieto látky a ich farmaceutický vhodné soli sú zaujímavé ako cefalosporínové antibiotiká s účinnosťou pri orálnom podávaní a vyznačujú sa silnou účinnosťou proti gram-pozitívnym baktériám a zlepšeným spektrom účinnosti proti gram-negatívnym baktériám, ďalej rôznym druhom baktérii, vyvíjajúcich sa len za určitých podmienok, i proti anaeróbnym organizmom, v porovnaní s cefalexínom, cefadroxilom, cefaclorom a cefradínom. Tieto nové zlúčeniny zaisťujú po orálnom podaní dlhodobo antibiotický účinnú koncentráciu príslušnej látky v krvi a možno ju podávať v tomto zmysle v lekárskej praxi ľuďom raz až dvakrát denne. Uvedené zlúčeniny sa aplikujú v denných dávkach od 100 mg do 5000 mg v závislosti od hmotnosti pacienta a od druhu i rozsahu choroby. Látky možno podávať i parenterálne.
Farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami sú tie soli, ktorých anión neprispieva nijako k toxicite soli a ktoré sú kompatibilné s bežnými farmaceutickými nosičmi a pomocnými látkami s tým, že ich možno upravovať do formy prostriedkov na orálne alebo parenterálne podávanie. Patria sem soli minerálnych kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná a sírová, z organických karboxylových kyselín octová, citrónová, maleinová, jantárová, benzoová, vínna, fúmarová, mandľová, askorbová, jablčná, metánsulfónová, p-toluénsulfónová, ba i sulfónové organické kyseliny ako sa bežne používajú v chémii penicilínov a cefalosporínov. Takéto soli sa pripravujú celkom bežnými postupmi, s použitím ekvivalentu kyseliny.
Medzi farmaceutický spôsobilé soli patria i soli kovov a amínov, pokiaľ katión neprispieva výrazne k toxicite vlastnej látky. Možno menovať soli sodné, draselné, bárnaté, zinočnaté, hlinité a z nich výhodné sú soli sodné a draselné. Z amínov možno použiť trialkylamíny ako je trietylamín, prokain, ďalej dibenzylamín, N-benzyl-B-fenetylamín, 1-cfcnamín, N,N'- dibenzyletyléndiamín, dehydroabietylamín, N-etylpiperidín, benzylamín a dicyklohexylamín.
Do skupiny farmaceutický použiteľných esterov patria také látky, ktoré sú účinné ako také alebo sú prípadnými látkami, ktoré sa v tele hydrolyzujú za vzniku zodpovedajúceho antibiotika. Patria sem fenacylestery, acetoxymetylestery, pivaloyloxymetylestery, a-acetoxyetylestery, α-acetoxybenzylestery, a-pivaloyloxyetylestery, 3-ftalidylestery, 5-indanylestery, metoxymetylestery, benzoyloxyestery, propionyloxymetylestery, valeryloxyme tylestery, izobutyryloxymetylestery, glycyloxymetylestery a ďalšie estery známe z chémie penicilínov a cefalosporínov.
Zlúčeniny i soli možno upravovať do jednotkových dávkovacích foriem alebo na prostriedky umožňujúce aplikáciu i viaceíých dávok. Môžu to byť tabletky, kapsule, roztoky, suspenzie alebo emulzie. Môžu sa upravovať i do formy čapíkov, s použitím bežných čipkových podkladov ako je kakaové maslo alebo iných materiálov na podklade tukov. Zlúčeniny možno aplikovať i v kombinácii s ďalšími antibiotikami vrátane cefalosporinov, penicilínov a aminoglykozidov.
V nasledujúcej tabuľke je uvedený prehľad štruktúr z príkladov a s prípadnými variáciami substitučných skupín.
Tabuľka 1
Zlúčenina | R1 | R2 | Konfigurácia |
9 (ΒΧΊ-281ΟΟ) | H | OH | (2) |
13 (BBS-1058 ) | K | OH | (Z) |
14 (BBS-1076 ) | H | OH | (Z) |
20 (BBS-1065) | H | N | (2) |
6 (BBS-1067) | H | OK | (E) |
28 (ΒΜΪ-23060) | Cl | OH | (2) |
33 (BMY-28068) | OH | □H | (Z) |
38 (BMY-26097) | CHjO | OH | (Z) |
V nasledujúcej tabuľke 2 sú uvedené hodnoty antibakteriálnej účinnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu in vitro. Uvedené sú minimálne inhibičné koncentrácie zistené s použitím zrieďovacieho radu na agarc pre trojskupiny organizmov, označované Gp-Ia, Gp-IB a Ga-Ia. Každá z týchto skupín je tvorená vždy piatimi kmeňmi mikroorganizmov, ktoré sú uvedené v poznámkach za tabuľkou 2. Organizmy skupiny Gp-Ia sú grampozitívne stafylokoky citlivé na penicilín. Organizmy skupiny Gp-1b sú grampozitívne stafylokoky rezistentné na penicilín a produkujúce penicilinázu. Organizmy skupina Ga-Ia sú gramnegatívne baktérie citlivé na ampicilin a cefalotín. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa vyznačujú všeobecne malou účinnosťou proti gramnegatívnym baktériám, rezistentným na ampicilin a cefalotín. Pokiaľ ide o antibakteriálnu aktivitu in vitro, je nevyhnutné z údajov uvedených v tabuľke 2 vyvodiť pre uvedené zlúčeniny tieto závery.
Všetky zlúčeniny majú dobrú účinnosť proti stafylokokom citlivým na penicilín (Gp-Ia). Tieto látky majú všeobecne len tretinovú alebo ešte nižšiu účinnosť proti • stafylokokom rezistentným na penicilín (Gp-Ib). V každom prípade sú však tieto zlúčeniny niekoľkonásobne účinnejšie ako cefalexín a ccfadroxil.
Iba tie zlúčeniny, ktoré nesú v polohe 3 nesubstituovanú cis (Z)-propenylovú skupinu, vykazujú dobrú účinnosť proti gramnegatívnym baktériám (Gn-Ia). Ide o zlúčeniny č. 9, 20, 28 a 38. Trans(E)-propenylderivát, teda zlúčenina č. 8, je osemkrát menej aktívna proti gramnegatívnym baktériám ako zodpovedajúci cispropenylderivát (zlúčenina č. 9). Zdá sa, že substitúcia na terminálnej metylovej skupine propenylového substituentu v polohe 3 vedie k zníženiu účinnosti proti gramnegatívnym organizmom. V tomto ohľade možno poukázať na zlúčeniny č. 12 a 14. Tieto zlúčeniny sú však viac-menej silné antibakteriálne činidlá, ktorých účinnosť sa v podstate rovná účinnosti cefalexínu a cefadroxilu. Substitúcia kruhu nemá v žiadnom prípade nepriaznivý vplyv na antibakteriálnu účinnosť (porovnaj zlúčeniny č. 9, 20, 28 a 38). Zlúčenina č. 33 predstavuje, pokiaľ ide o uvedené závery, akúsi výnimku, je však viac-menej vysoko účinnou zlúčeninou ako proti grampozitívnym, tak proti gramnegatívnym baktériám, ako je zrejmé z uvedenej tabuľky č. 2.
Tabuľka 2 Minimálna inhibičná koncentrácia (pg/rnl) s použitím zrieďovacej technik}' na agare (Mueller-Hintonov agar)
Zlúčenina č. | Gp-ia3^ | Gp-Ib3’ | Gn-Ia3> | |||
1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | |
9 (BMY-2B100) | 2.23 | 0.35 | 0.92 | 0. BO | 0.80 | 0.70 |
12 1BBS-/D58) | 0.40 | 1.40 | 4.10 | |||
20 (BBS-1065) | 0.23 | 0.30 | 0.92 | 0.92 | 0.80 | 0.80 |
8 (BBS-1067) | 0.26 | 1.40 | 6.30 | |||
14 (B3S-1076) | 0.20 | 0.70 > | 50 | |||
23 (BMY-2B060) | 0.13 | 0.53 | 1.10 | |||
31 (BMY-28068) | 6.30 | 7.20 | 6.30 | |||
38 (BMY-28097) | 1.20 | 1.10 | 3.60 | 4.10 | B.30 | 8.30 |
cefalexín | 1.20 | 0.70 | 4.10 | 3.60 | 6.20 | 4.10 |
cefadroxil | 1.20 | 1.10 | 3.60 | 4.10 | 8.30 | 8. 30 |
Poznámky : v stĺpcoch l a 2 sú uvedené výsledky separátnych vyhotovení testu 3) sú uvádzané priemerné hodnoty zistené pri skupinách obsahujúcich vždy päť organizmov:
Gp-Ia: grampozitívne stafýlokoky citlivé na penicilín, neprodukujúce penicilinázu
S. aureus Smith A9537
S. aureus A9497
S. aureus Terajima S. aureus A9534
S. aureus A9601
Gp-Ib: grampozitívne stafýlokoky rezistentné na penicilín, produkujúce penicilinázu
S. aureus 193
S. aureus B-1633-2 A9606
S. aureus A15092
S. aureus Russell S. aureus A9602
Gn-Ia: gramnegatívne baktérie citlivé na ampicilín a cefalotín
E. coli Juhl A15119
E. coli A9660
K. pneumoniae Dl 1 P. mirabilis A9554
P. mirabilis A9900 4) nejde o súčasť vyhotovenia 1 - testované oddelene.
V tabuľke 3 sú uvedené porovnávacie údaje antibakteriálnej účinnosti in vitro proti rovnakým organizmom ako v tabuľke 2, s použitím dvoch rozdielnych kultivačných prostredí. Mueller - Hintonov agar je štandardné prostredie použité v testoch uvedených v tabuľke 2. V tabuľke 3 je uvedené porovnanie minimálnych inhibičných koncentrácií( ďalej len MIC) troch testovaných zlúčenín, zistených až v Mueller - Hintonovom prostredí a potom v živnom agare. Na účinnosť zlúčeniny č. 9, v ktorej je fenylový kruh substituovaný v polohe 4 hydroxyskupinou a zlúčeniny č. 38, v ktorej je fenylový kruh substituovaný v polohe 3 metoxyskupinou a v polohe 4 hydroxyskupinou, má zmena prostredia iba mierny vplyv, čo znamená, že sa hodnoty MIC odlišujú o menej ako trojnásobok. Účinnosti zlúčeniny č. 33, nesúce 3,4-dihydroxyfenylový substituent, zistené v týchto dvoch prostrediach sa odlišujú šesťnásobne až dvanásťnásobne, pričom minimálne inhibičné koncentrácie v živnom agare sú oveľa nižšie ako minimálne inhibičné koncentrácie zistené v Mueller Hintonovom prostredí. V súlade s tým sa predpokladá, že antibakteriálna účinnosť zlúčeniny č. 33 je porovnateľná s účinnosťou iných cefalosporínov nesúcich v polohe 3 cis-propenylovú skupinu uvedené v tabuľke 2. Tento jav, kedy antibiotikum vykazuje vyššiu účinnosť v jednom type živného prostredia ako v type inom, bol už prv popísaný a študovaný - pozri T. A. Pursiano a spol., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, zv. 3, č. 1, str. 33 až 39 (1973).
Tabuľka 3 Minimálne inhibičné koncentrácie MIC (pg/ml-porovnávací test v agarovom prostredí s použitím zrieďovacej techniky
Zlúčenina č. | Gp-Ia21 | Gp-Ib2’ | Gn-la2’ | |
9 (BMY-28100) | A1’ | 0.23 | 0.92 | 0.70 |
B | 0.17 | 0.35 | 0.70 | |
33 (BMY-28068) | A | 4.80 | 6.30 | 5.50 |
B | 0.40 | 0.61 | 0.92 | |
38 (BMY-2S097) | A | 0.35 | 1.20 | 0.53 |
B | 0.23 | 0.40 | 0.40 |
Poznámky:
') A = Mueller - Hintonov agar, B = živný agar 2) priemerné hodnoty zistené pri rovnakých skupinách organizmov ako v tabuľke 2
Vzťahy štruktúry a účinnosti, vyplývajúce z predchádzajúcich štúdií in vitro, potvrdzujú výsledky štúdií účinnosti in vivo vykonávaných na myšiach. V nasledujúcej tabuľke 4 sú uvedené protektívne dávky pre myši infikované letálnym inokulom príslušného organizmu. Pri týchto štúdiách sa používajú baktérie dvoch rozdielnych typov - jeden grampozitívny organizmus a jeden gramnegatívny organizmus. Uvádzaná protektívna dávka (PD50) predstavuje takú dávku, po ktorej aplikácii v skupine infikovaných myší po piatich dňoch prežíva 50 % pokusných zvierat. Neošetrené infikované myši normálne uhynú v priebehu 3 dní po injekcii letálneho inokula.
Tabuľka 4 Protektívne dávky pre myši infikované letálnym inokulom1) (orálna aplikácia)
Zlúáenina Č. | s. aureus Snith | ε. coii | Juhl |
9 (BMY-28100) | 0.14 (O.31)2’ | 1.2 | (8.4 J2) |
12 (BBS-1058) | 0.32 (0.31) | 3.0 | (8.4) |
20 (BBS-1065) | 0.18 (0.27) | 1.5 | (8.2) |
8 (BBS-1067) | 0.20 (0.31) | 7.5 | (S.2) |
28 (BMY-28060) | 0.17 (0.22) | 3.04 | (8.4) |
33 (BMY-28068) | 0.13 (0.27) | 0.44 | (8.2) |
38 (BMY-28097) | 0.C83' |
Poznámky:
’) dávky sa uvádzajú v mg/kg a predstavujú vždy dávku chrániacu počas 5 dni pred smrťou 50 % pokusných zvierat zo skupiny 5 myší; jednotlivým skupinám myší sa v deň infikácie podajú rôzne dávky testovanej zlúčeniny a hodnota PD50 sa určí interpoláciou z krivky závislosti odpovede od dávky; neošetrené zvieratá umierajú v priebehu 3 dní 2) hodnoty v zátvorkách platia pre cefalexín (rovnaké vyhotovenie testu) 3) pri tomto teste bola pre zlúčeninu BMY-28100 zistená hodnota 0,16 mg/kg, hodnoty pre cefalexín a cefadroxil nie sú k dispozícii.
Údaje uvedené v tabuľke 4 boli zistené v niekoľkých rôznych pokusoch. V týchto pokusoch bol ako štandard používaný cefalexín. Hodnoty PD50 zistené pre cefalexín v analogickom pokuse sú uvedené v zátvorkách za hodnotami PD50 pre testované zlúčeniny podľa vynálezu. Je zrejmé, že každý z cefalosporínov podľa vynálezu vykazuje dobrú účinnosť proti grampozitívnemu kmeňu
Staphylococcus aureus a že zlúčeniny nesúce v polohe 3 cis-propenylovú skupinu sú účinnejšie proti gramncgatívnemu organizmu - pozri zlúčeniny č. 9, 20 a 33.
V tabuľke 5 sú uvedené porovnávacie hodnoty hladín testovaných látok uvedených v tabuľke 1 v krvi pokusných myší, ktorými boli testované zlúčeniny podávané orálne a intramuskuláme. Z uvedených hodnôt vyplýva, že sa testované látky po orálnej aplikácii rovnomerne dobre absorbujú. Mimoriadne vysokú koncentráciu v krvi pokusnej myši po orálnom podaní vykazuje zlúčenina č. 33. Bolo zistené, že táto zlúčenina sa v teste krysy metabolizuje na zlúčeninu č. 38 (pozri príklad 39). Zlúčeninou č. 33 je 3,4-dihydroxyfenylderivát a zlúčeninou č. 38 je 3-metoxy-4-hydroxyfenylderivát. Bolo zistene, že posledne zmienená látka má vysokú účinnosť in vitro a in vivo.
Tabuľka 5 Hladina testovaných látok v krvi myší
Ttrt 1
Í (2MT-2B101) 561.) (2. podiel| (US-ltM) Ľ1.9
K (MS-1OI5| 401.1 i (BBS-IOĎI 301.4 (1S'1OH| 412.7 citilaíox* H1.4 alidanil Mí.3
101
150
S»
II
103
Test 2
I (MI-21100) (l1.3 (B8S-1ÚÍ5) Ul.l (M-28040) 151.7 (ΒΠ-2Β3Η) 1102.‘ etíadradl 511·*.
J7
444 !S 1.4
30 0.37 21
Tabuľka 7 Účinnosť in vitro proti rodom Streptococcus,
Neissera a Haemophilis, hodnoty MIC (pg/ml)
OrganižDUS | ílúceaua ô. 9 Hučaniu č. 14 | Cefalexín Cefadroxil Cefaclor | |||
|BNT»28100) (2. podiel] | (BBS-1076) | ||||
S. pyogenes $>23 | 0.05 | 0.2 | 0.8 | 0.8 | 0.2 |
S. pyogenes Diek | 0.05 | 0.2 | O.B | 0.8 | 0.2 |
S. pyogene» A96(4 | 0.05 | 0.2 | 0.8 | 0.8 | C.2 |
S. pyogenei A20C65 | 0.05 | 3.2 | 0.8 | 0.8 | 0.2 |
S. pyogenes A15C4C | 0.05 | 3.2 | 0.8 | 0.8 | 0.2 |
geteetrický stred | 0.050 | 0.20 | 0.80 | 0.70 | 0.2 |
S. paetmcniae typ II | 0.2 | 0.2 | 34 | 1.4 | 1.8 |
S. pnraacniae typ I | 0.2 | 0.2 | 34 | 1.4 | 1.8 |
S. pneiacniae typ m | 0.2 | 0.2 | J.) | 1.4 | |
S. pomenia» M585 | 0.2 | 0.4 | 3.1 | 1.8 | 1.8 |
S. pnewniae M5069 | 0.2 | 0.2 | 34 | 1.8 | 0.8 |
gecnetrícký stred | 0.20 | 0.23 | J.l | 1.8 | 1.3 |
J. goaonheae Ά15112 | 0.8 | > 100 | 8.3 | 8.3 | 0.8 |
S. gonorrheae M0142 | 0.8 | > 1(0 | 8.3 | 6.3 | |
X. goiDrrheae A201I3 | 0.B | > 100 | 8.3 | 8.3 | 0.8 |
1. gonorrhm A20154 | 0.8 | > 100 | 4.3 | 8.3 | fi.ft |
X. gonorrhtae A20L55 | 0.8 | > 100 | 8.3 | 8.3 | Ó.8 |
gecnetncký stred | 0.80 | > 1C0 | 84 | 4.3 | 0.8 |
X. Mniogitidis A?0048 | 0.8 | > 1CO | 8.3 | 4.3 | 0.8 |
N. Miincitidis A20049 | - | - | 0.8 | ||
N. MÓgitidú A21487 | 0.8 | > 100 | 84 | 84 | 04 |
X. aenincitidii A214S6 | 0.8 | > 100 | 8.3 | 8.3 | 0.8 |
X. Mľ.incitilis Λ21457 | 0.8 | > 100 | 84 | 84 | 0.8 |
rcawtneký stred | 0.80 | > 100 | 8.3 | (.3 | 0.8 |
H. iníluwiae 15729 | 0.8 | > KC | 84 | 44 | 0.8 |
B. ÍBilaemu A1D177 | 0.8 | > 1CÍ | í.3 | 6.3 | 0.8 |
B. influenza! 120193 | 0.8 | > 100 | 84 | 84 | 0.8 |
S. inílaenzae 121523 | 0.8 | > 100 | 84 | 8.3 | 0.8 |
5. influenza» 15833 | 0.8 | > 100 | 84 | 8.3 | 0.8 |
3. infltietme 122483 | 0.8 | > 1EC | 84 | 44 | 0.4 |
3. lafluenzae 122482 | 0.8 | > 1(0 | 84 | 8.3 | 0.4 |
geonatrický stred | 0.80 | > 100 | 84 | «4 | 0.68 |
3. iníLueuiae 122157 | 1.8 | 25 | 34 | 84 | |
3. influemae 122481 | 1.8 | 25 | 3.1 | 8.3 | |
3. infloenue A22491 | 1.8 | 25 | 34 | 84 | - |
S. pyogenes A20201 | 0.1 | 0.2 | 0.8 | 0.4 | - |
S. pMiBOíiae 120759 | 0.2 | 0.4 | 34 | 34 | - |
Poznámky *
V tabuľke 6 sú zhrnuté ďalšie údaje účinnosti zlúčeniny č. 9 in vivo oproti štyrom ďalším organizmom, v porovnaní s cefalexínom, cefaclorom a cefadroxilom. Tabuľky 7 a 8 obsahujú porovnávacie údaje účinnosti zlúčeniny č. 9 in vitro oproti cefalexínu, cefadroxilu a cefacloru, s použitím rodov Streptococcus, Neisseria, Haemophilis a rôznych anaeróbnych baktérií ako pokusných organizmov.
Pri izolácii účinných látok z moču bolo zistené, že po orálnom podaní krysám je po 24 hodinách množstvo zlúčeniny č. 9 izolované z moču pokusných zvierat porovnateľné s hodnotami získanými pre cefalexín a cefadroxil, a vyššie ako množstvo cefacloru. Ďalej boli vykonané porovnávacie štúdie stability zlúčeniny č. 9, cefalexínu a cefacloru v roztoku, s použitím fosfátového pufra s pH 6,5 a pH 7,0, ľudského séra (pH 6,8), konského séra (pH 7,6) a hovädzieho séra (pH 8,2) ako nosného prostredia. Z týchto štúdií vyplýva, že zlúčenina č. 9 je výrazne stabilnejšia ako cefaclor a jej stabilita je porovnateľná so stabilitou cefalexínu.
Tabuľka 6 Protektívna dávka PD50 pre myši infikované letálnym inokulom (orálne podanie) - mg/kg
organizmus | Zlúčenina č. 9 (ΒΜΪ-28100) | Cefalexín | Cefaclor | Cefadroxil |
S. aureus BX-1633 | 2.2 | 17 | 2.2 | 7.2 |
S. pyogenes A20201 | 0.1 | 1.74 | 0.14 | 0.25 |
H. influenza A9729 | 1.8 | 18 | 1.6 | 25 |
P. mlrabilis A9554 | 1.8 | 12.5 | 1.8 | 14 |
Tabuľka 8 Účinnosť in vitro proti anaeróbnym organizmom
Organizmu | UC (pg/nl i | |||
0-laktacín | Jléčenini č. 9 [M48100) | Cefalexín Cefaclor | ||
Gr., tyčinky B. fragilia A20928-1 | H, | 0.8 | 12.5 | 3.1 |
B. frajilin A215W | 1-1’ | 50 | 12.5 | 6.3 |
B. tiagilis Λ20915 | 1-3 | 0.8 | 6.3 | 3.1 |
geometrický stred | 3.2 | 9.9 | 3.9 | |
Gi, tyčinky B. fragilia A22O53 | l+l | 50 | 25 | 100 |
B. fragilii A22021 | (♦) | > 1(0 | 100 | > 100 |
B. frigilii Λ22693 | (•1 | > 1(0 | > 100 | > 100 |
geometrický atred | > 100 | > 75 | > 100 | |
B. fngilíi A22595 | 1*1 | > 100 | 100 | 100 |
B. fragilis A22533 | (+1 | > 100 | > 100 | > 100 |
geometrický stred | > 100 | > 100 | > 1(10 | |
Gp, tyčinky C. difficil* Α11Π5 | x| | 8.3 | 100 | 25 |
C. perfriogeos A9645 | 0.4 | 12.5 | 1.6 | |
Gp, koky P. acnes i21$33 | (.4 | 14 | 0.9 | |
P. ar.aerobi.Ui A219O5 | (.8 | 44 | 0.4 | |
geceetrictý stred | 0.85 | 11 |
Poznámky: x) rezistentné na clindamycín
Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravujú s použitím syntetických postupov popísaných v britskom patentovom spise č. 1342241, v americkom patentovom spise č. 3994884 a v americkom patentovom spise č. 4107431, už citovaných. V podstate sa postupuje tak, že sa vytvára substituovaná vinylová skupina v polohe 3 cefalosporínov reakciou príslušného halogenidu s triarylfosfínom za vzniku fosfóniovej soli, ktorá reakciou s bázou poskytne intermediámy fosforanylový derivát. Na tento medziprodukt sa potom pôsobí karbonylovým reakčným činidlom za vzniku zlúčeniny podľa vynálezu. Uvedený postup ilustruje nasledujúca reakcia schémou:
Reakčná schéma 1 halogenidwé reakčné činidlo inteinediárny íosŕorinylcvý derivát tatbonylové reakčné činidlo
0CH2X --------> 1QCH=P(C6»5)3 i báza
ÍCE-CBR3 odstránenie chrániacica skupín
------------> I (XIII acylácia alebo XIV)
Príklady uskutočnenia vynálezu zvyšok sa trituruje s n-hexánom. Získa sa 2,1 g (51 %) zlúčeniny 2, topiacej za rozkladu pri 110 °C.
IČ (KBr-technika,v max): 3400, 2800, 1785, 1725 cm'1. UV: v max etanol: 265 nm (E|l% cm 160.
NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 3,69 (2H, singlet), 4,43 (2H, singlet), 5,09 (1H, dublet, J = 4,5 Hz), 5,24 (1H, dublet, J = 4,5 Hz), 6,87 (1H, singlet), 7,3 (10H, multiplet).
Príklad 3
Benzhydryl-7B-[D-2-(terc. butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-chlórmetyl-3-cefem-415 -karboxylát (zlúčenina 3)
Príklad 1
Benzhydryl-3-hydroxymetyl-7B-fenylacetamido-3-cefem-4-karboxylát (zlúčenina 1)
K suspenzii 20 g suchých pšeničných otrúb v 162,5 ml fosfátového pufra s pH 7 sa za miešania pri teplote miestnosti v jedinej dávke pridá 5 g (12,1 mmól) sodnej soli 7- fenylacctamidocefalosporínovej kyseliny. Nasledujúci priebeh reakcie sa sleduje vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou až do skončenia hydrolýzy (5 hodín). Výsledná suspenzia sa sfiltruje pre odstránenie pšeničných otrúb a filtrát sa pre extraktívnu esterifikáciu ochladí na 5 až 10 °C. K ochladenému roztoku sa pridá najprv 32 ml metylénchloridu a potom 24 ml 0,5M roztoku difenyldiazometánu v metylénchloride. Hodnota pH sa 28 % kyselinou fosforečnou upraví na 3,0. Po jednej hodine sa teplota reakčnej zmesi nechá vystúpiť na °C, pomaly sa pridá 56 ml heptánu a vzniknutý kryštalický produkt uvedený v názve sa odfiltruje. Výťažok produktu je 3,0 g (50 %).
Príklad 2 Benzhydryl-7B-amino-3-chlórmetyl-3-cefem-4-karboxylát (zlúčenina 2)
COOCB(C6Hs)2
K suspenzii 8,3 g (40 mmól) chloridu fosforečného v 1000 ml dichlórmetánu sa pridá 3,2 g (40 mmól) pyridínu a zmes sa 20 minút mieša pri teplote 20 °C. K výslednej zmesi sa za miešania pri teplote -40 °C v jedinej dávke pridá 5,1 g (10 mmól) benzhydryl-3-hydroxymetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboxylátu (1). Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri teplote -10 °C, potom sa nechá 7 hodín stáť pri teplote -10 až -15 °C, k studenému reakčnému roztoku (1 až 20 °C) sa pridá 10 ml propán-1,3-diolu a zmes sa nechá stáť najprv 16 hodín pri teplote -20 °C, a potom sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa premyje dvakrát vždy 20 ml ľadovo chladnej vody, potom 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu. Živicový zvyšok s hmotnosťou 12 g sa rozpustí v zmesi chloroformu a n-hexánu (2 : 1) a chromatografuje sa na stĺpci 200 g silikagelu s použitím rovnakej zmesi rozpúšťadiel ako eluačného činidla. Frakcia obsahujúca zlúčeninu uvedenú v názve sa odparí vo vákuu a
K zmesi 20,7 g (0,05 mól) benzhydryl-7-amino-3-chlórmetyl- 3-cefem-4-karboxylátu (2) a 20 g (0,075 mól) D-2-(terc. butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxy25 fenyl)octovej kyseliny v 500 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 15,45 g (0,075 mól) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 1 litri etylacetátu a nerozpustná dicyklohejq xylmočovina sa odfiltruje. Filtrát sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, odparí sa do sucha a olejovitý odparok sa chromatografuje na stĺpci 500 g silikagelu s použitím 4 litrov chloroformu a 6 lit35 rov 1 % chloroformu v metanole ako eluačného činidla.
Žiadané frakcie sa spoja a odparia sa do sucha. Trituráciou olejovitého odparku so zmesou éteru a izopropyléteru sa získa 30,6 g (92 %) zlúčeniny 3.
40 IČ (KBr-technika, v m„): 1790, 1710, 1670, 1500, 1360, 1230, 1150 cm-1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,45 (9H, singlet, C-CH3), 3,4 (2H, široký singlet, 2-H), 4,28 (2H, 45 singlet, CH2C1), 4,86 (1H, dublet, 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, dublet, 6 Hz, CH-CO), 5,68 (1H, dvojitý dublet, 8 a 4,5 Hz, 7-H), 6,63 (2H, dublet, 9 Hz, fenylové protóny), 6,93 (1H, singlet, CH-Ph2), 7,08 (2H, dublet, 9 Hz, fenylové protóny), 7,0 - 7,5 (10H, multiplet, fenylové 50 protóny).
Získaný olejovitý zvyšok je možné bez chromatografickčho čistenia použiť v nasledujúcom príklade 4.
Príklad 4
Benzhydryl-7B-[D-2-(terc. butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-jódmetyl-3-cefem-4-karboxylát (zlúčenina 4)
Zmes 26,6 g (0,04 mól) zlúčeniny 3 a 18 g (0,12 60 mól) jodidu sodného v 400 ml acetónu sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa extrahuje 400 ml etylacetátu, extrakt sa premyje vodným roztokom tiosíranu sodného, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, rozpúš65 ťadlo sa odparí a odparok sa trituruje so zmesou éteru a izopropyléteru. Získa sa 27 g (89 %) zlúčeniny uvedenej v názve. Etylacetátový roztok je možné, ak je to žiaduce, bez izolácie zlúčeniny 4 priamo použiť v nasledujúcom príklade na prípravu zlúčeniny 5.
IČ (KBr-technika,v max): 1790, 1710, 1670, 1500, 1360, 1220, 1150 cm-'.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,47 (9H, singlet, C-CH3), 3,3-3,6 (2H, multiplet, 2-H), 4,20 (2H, singlet, CH2), 4,89 (1H, dublet, 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, dublet, 6 Hz, CH-CO), 5,68 (1H, dvojitý dublet, 8 a 4,5 Hz, 7-H), 6,62 (2H, dublet, 9 Hz, fenylové protóny), 6,92 (1H, singlet, CHPh2), 7,08 (2H, dublet, 9 Hz, fenylové protóny), 7,0 - 7,5 (10H, multiplet, fenylové protóny),
Príklad 5 Benzhydryl-7B-[D-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-(trifenylfosfónio)-metyl-3-cefem-4-karboxylát-jodid (zlúčenina 5)
Zmes 15,1 g (0,02 mól) zlúčeniny 4 a 15,7 g (0,06 mól) trifenylfosfínu v 200 ml etylacetátu sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, čím sa získa 17,4 g (85,5 %) zlúčeniny 5, taviacej pri 170 až 180 °C. Filtrát sa zahustí na objem 100 ml a koncentrát sa zriedi 500 ml éteru. Získa sa druhý podiel zlúčeniny 5, s hmotnosťou 1,1 g. Celkový výťažok produktu je 18,5 (91 %). Celkový výťažok sledu reakcií od zlúčeniny 2 k zlúčenine 5 je 74,5 %. Vypustením čistiacich a izolačných operácií, ako je uvedené, možno tento celkový výťažok zvýšiť na 87,5 %.
IČ (KBr-technika,v max): 1780, 1670, 1490, 1420, 1350, 1240, 1150, 1090 cm’1.
NMR (dimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm): 1,49 (9H, singlet, C-CH3), 3,45 (2H, široký singlet, 2-H), 5 - 5,4 (3H, multiplet, 3-H a 6-H), 5,7 (1H, multiplet, 7-H), 6,63 (2H, dublet, 9 Hz, fenylové protóny), 7,1 - 7,45 (12H, multiplet, fenylové protóny), 7,5 - 7,9 (15H, multiplet, fenylové protóny).
Analýza pre: C52H4gN3O7SPI vypočítané: 61,36 % C, 4,85 %H, 4,13 %N, 3,15 % S nájdené: 61,26 % C, 4,82 %H, 4,11 %N,3,92%S.
Príklad 6 Benzhydryl-7B-[D-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-[(Z)-1 -propén-1 -yl]-cef-3-em-4-karboxylát (zlúčenina 6)
I
CO,CH(C,H,I
K roztoku 1,8 g (1,77 mmól) zlúčeniny 5 v 100 ml chloroformu sa pridá 100 ml vody obsahujúcich 2 ml (2 mmól) IN hydroxidu sodného a zmes sa 5 minút trepe. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Chloroformový roztok sa sfiltruje a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku na objem 50 ml. Ku koncentrátu sa pridá 1 g acetaldehydu, zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa odparí do sucha. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na stĺpci 50 g silikagélu, s použitím chloroformu a zmesou chloroformu a metanolu (99 : 1) ako eluačných činidiel. Žiadané frakcie sa spoja a odparením sa z nich získa 318 mg (28 %) zlúčeniny 6, taviacej sa pri rozklade pri 120 až 130 °C.
IČ (KBr-technika,v mK): 1780, 1670, 1710, 1490, 1360, 1210,1150 cm-1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,3 - 1,5 (12H, multiplet, C-CH3), 3,22 (2H, široký singlet, 2H), 4,90 (1H, dublet, 4,5 Hz, 6-H), 5,15 (1H, široký dublet, CH-CO), 5,5 - 6,1 (3H, multiplet, CH=CH, 7-H), 6,63 (2H, dublet, 9 Hz, fenylové protóny), 6,91 (1H, singlet, CH-Ph) 7,09 (2H, dublet, 9 Hz, fenylové protóny), 7,2 - 7,5 (10H, multiplet, fenylové protóny).
Príklad 7 Nátrium-7B-[D-2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido] 3-[(Z)-l-propén-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (zlúčenina 7, BMY-28100, sodná soľ)
COOM
Zmes 318 mg (0,48 mmól) zlúčeniny 6 a 2,5 ml trifluóroctovej kyseliny sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa zriedi 50 ml éteru a 50 ml izopropyléteru. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje sa éterom. Získa sa 188 mg (77 %) trifluóracetátu zlúčeniny 7, ktorý sa rozpustí v 2 ml metanolu. K roztoku sa pridajú 2 ml (2 mmól) roztoku nátrium-2-etylhexanoátu v etylacetáte a zmes sa zriedi 30 ml etylacetátu, pričom sa vylúči zrazenina, ktorá sa odfiltruje a po premytí éterom sa vysuší vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa 144 mg (výťažok 73 % počítané od zlúčeniny 6) surovej zlúčeniny 7. 135 mg tohto surového produktu sa rozpustí v 10 ml vody a roztok sa chromatografuje na stĺpci (25 mm x 100 mm) naplnenom cca 20 ml adsorbentu PrepPAK-500/C|8 (Waters). Stĺpec sa vymýva vodou. Eluát obsahujúci žiadaný produkt sa zahustí na objem 5 ml a lyofilizuje sa. Získa sa 93 mg (69 %) zlúčeniny 7 taviacej za postupného rozkladu pri 200 °C. Podľa vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie je čistota produktu 60 %.
IČ (KBr-technika,v J: 1760, 1660, 1590, 1400, 1360, 1250 cm'1.
UV (fosfátový pufor s pH 7 v:max nm (e): 227 (11300), 280 (8200).
NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm): 1,65 (3H, dublet, 6 Hz, -C-CH3), 3,21 (1H, dublet, 18Hz, 2-H), 3,52 (1H, dublet, 18 Hz, 2-H), 5,12 (1H, dublet, 4,5 Hz,
SK 278845 Β6
6-H), 5,68 (1H, dublet, 4,5 Hz, 7-H), 5,5 - 5,9 (1H, m, protón vinylového zoskupenia), 5,95 (1H, dublet, 11,5 Hz, protón vinylového zoskupenia), 6,94 (2H, dublet, 8 Hz, fenylové protóny), 7,36 (2H, dublet, 8 Hz, fenylové protóny).
Príklad 8 7B-[D-2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-[(E)-l-propén-l-yl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (zlúčenina 8, BB-S1067)
Surový produkt 7 vyrobený v príklade 7 pred chromatografickým čistením (11,9 g sa rozpustí v 50 ml zmesi 0,01 M fosfátového pufra (pH 7,2) a metanolu (85 : 15) a roztok sa 6N kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 6. Tento roztok sa podrobí vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii (PrepPAK-500/C18, systém 500, Waters) s použitím 0,01 M fosfátového pufra (pH 7,2) obsahujúceho 15 % metanolu ako eluačného činidla. Obsah látok v eluáte sa sleduje vysoko účinnou analytickou kvapalinovou chromatografiou, podľa ktorej obsahuje prvá štvorlitrová frakcia cis-izomér (BMY-28100). Druhá frakcia objemu 1 liter obsahujúca trans-izomér, sa zhromaždí a zahustí sa na objem 500 ml. Koncentrát sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 3 a chromatografúje sa na kolóne HP-20 (100 ml), ktorá sa vymýva 1 litrom vody a 1 litrom 30 % metanolu. Posledne vymytý eluát s objemom cca 300 ml sa zahustí na objem 10 ml a lyofilizáciou sa z neho získa 290 mg surového transizoméru s čistotou 55 %. Tento materiál sa rozpustí v 100 ml 50 % metanolu, roztok sa vyčerí aktívnym uhlím, sfiltruje sa, filtrát sa zahustí na objem 20 ml a nechá sa cez noc stáť pri teplote 5 °C. Žiadaný produkt vykryštalizuje vo forme bezfarebných hranolkovitých kryštálov, ktoré sa odfiltrujú a vysušia sa vo vákuu. Získa sa 129 mg produktu taviaceho sa za rozkladu pri 230 °C.
IČ (KBr-technika,v max): 1760, 1680, 1590, 1550, 1520, 1450, 1390, 1350, 1240 cm’1.
UV (fosfátový pufor s pH 7:v max nm (e): 228 (13000), 292 (16900).
NMR (deuteriumoxid, uhličitan sodný, hodnoty 8 v ppm): 1,89 (3H, dublet, 6 Hz, C=C-CII3), 3,60 (2H, singlet, 2-H), 5,13 (1H, dublet, 4,5Hz, 6-H), 5,20 (1H, singlet, CH-CO), 5,68 (1H, dublet, 4,5 Hz, 7-H), 5,99 (1H, protón kvartetov, 16 a 6 Hz), 6,54 (1H, dublet, 16 Hz), 6,98 (2H, dublet, 9 Hz, fenylové protóny), 7,41 (2H, dublet, 9 Hz, fenylové protóny).
Príklad 9
Kryštalická 7B-[D-2-amino-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3 - [(Z)-1 -propén-1 -yl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (zlúčenina 9, BMY-28100)
Prvá frakcia s objemom 4 litre, získaná pri preparativnej vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii v príklade 8 a obsahujúca cis-izomér (BMY-28100) sa zahustí na objem 2 litre a zriedenou kyselinou chlorovodíkovou sa okyslí na pH 3. Roztok sa nanesie na stĺpec 1 litra adsorbentu HP-20 a stĺpec sa vymýva 6 litrami vody, až eluát má hodnotu pH 7, načo sa potom vymyje 4 litrami 30 % vodného metanolu. Priebeh chromatografie sa sleduje vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou. Príslušné frakcie sa spoja (cca 2,5 litra) a pri teplote pod 40 °C a pri zníženom tlaku sa zahustia na objem 50 ml, pričom sa vylúči kryštalická zrazenina. Výsledný koncentrát sa 2 hodiny chladí na 0 °C, potom sa kryštalická zrazenina odfiltruje, premyje sa najprv 80 % vodným acetónom a potom 100 % acetónom a vysuší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa 4,09 g čistého kryštalického žiadaného produktu, taviaceho sa za rozklade pri 218 až 5 220 °C. Produkt vo forme bezfarebných hranolkovitých kryštálov má podľa vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie čistotu 95 %.
IČ (KBr-technika,v max): 1750, 1680, 1560, 1520, 1460, 10 1390, 1350, 1270, 1235 cm-1.
UV (fosfátový pufor s pH 7: vmax nm (ε): 228 (12300), 279 (9800).
NMR (deuteriumoxid + hydrogenuhličitan sodný, hodnoty δ v ppm): 1,71 (3H, dublet, 6 Hz, C-CH3), 3,27 (1H, dublet, 18 Hz, 2-H), 3,59 (1H, dublet, 18 Hz, 2-H), 5,18 (1H, dublet, 4,5 Hz, 6-H), 5,22 (1H, singlet, CHCO), 5,73 (1H, dublet, 4,5 Hz, 7-H), 5,5 - 6,0 (1H, 20 multiplet, CH=C), 6,02 (1 H, dublet, 11 Hz, CH=C), 6,98 (2H, dublet, 9 Hz, fenylové protóny), 7,41 (2H, dublet, 9 Hz, fenylové protóny).
Analýza pre: C18HwN3O5S.l/2 H2O vypočítané: 54,26 % C, 5,06 % H, 10,55 %N, 8,05 % S nájdené: 54,14 a 54,19 % C, 5,13 a 5,08 % H, 10,30 a 10,42 %N, 8,38 a 8,04 % S.
3θ Materský’ lúh z predchádzajúcej kryštalizácie sa zahustí na objem 10 ml a pridá sa k nemu 20 ml acetónu. Roztok sa nechá cez noc stáť v chladničke, potom sa vylúčená kryštalická zrazenina odfiltruje a vysuší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa 670 mg pro35 duktu s čistotou 90 % (podľa vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie). Časť tohto materiálu s hmotnosťou 560 mg sa rozpustí v 200 ml 50 % vodného metanolu, roztok sa rozmieša s 0,5 g aktívneho uhlia a sfiltruje sa. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C na objem 20 ml a 5 hodín sa chladí na 5 °C. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje, premyje sa acetónom a vysuší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa 227 mg kryštalickej látky s čistotou 98 % (podľa vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie), tvorenej produk45 tom BMY-28100. Lyofilizáciou matečných lúhov sa získa ďalších 181 mg zlúčeniny BMY-28100, ktorej čistota podľa vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie je 95 %.
Príklad 10 Difenylmetyl-76-[D-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboxylát (zlúčenina 10)
Roztok 3 g (2,95 mmól) benzhydryl-7-[2-(N-terc.bu35 toxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)-acetamido]-3-(trifenylfosfonio)metyl-3-cefem-4-karboxylát-jodidu (5) v 50 ml chloroformu sa 1 minútu trepe so zmesou 3 ml (3 mmól) IN hydroxidu sodného a 50 ml vody pri teplote miestnosti. Po pridaní 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného sa organická vrstva oddelí a premyje sa trikrát vždy 30 ml vody. K tomuto organickému roztoku sa za intenzívneho miešania a chladenia vodou pridá 2,5 ml 35 % vodného formaldehydu a v miešaní sa pokračuje ešte počas 20 minút. Organická fáza sa oddelí, 65 vysuší sa bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa číry filtrát zahusti vo vákuu. Koncentrát sa nanesie na stĺpec silikagélu, ten sa vymyje použitím 600 ml chloroformu a 800 ml 2 %-ného roztoku metanolu v chloroforme a získa sa tak 850 mg (45 % zlúčeniny), ktorej zloženie je uvedené v nadpise. Produkt má pri chromatografovaní na tenkej vrstve silikagélu v systéme metanol - chloroform (1 : 1) Rs 0,48.
Príklad 11 Difenylmetyl-7B-[D-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-[(Z)-1 -butén-1 -yl]-3-cefem-4-karboxylát (zlúčenina 11)
Roztok 3 g (2,95 mmól) zlúčeniny 5 v 50 ml chloroformu sa zmieša so zmesou 3,2 ml (3,2 mmól) IN hydroxidu sodného a 50 ml vody a výsledná zmes sa 3 minúty trepe pri teplote miestnosti. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa trikrát vždy 30 ml vody a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom sodným. K tomuto roztoku sa pridá 1,71 g (29,5 mmól) propiónaldehydu, zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom sa zahustí pri zníženom tlaku. Koncentrát sa nanesie na stĺpec silikagélu, ktorý sa vymýva 1 - 2 % metanolom v chloroforme. Frakcie, ktoré pri chromatografli na tenkej vrstve v systéme metanol - chloroform (1 : 10) dávajú škvrnu s Rr 0,30, sa spoja a odparia sa. Získa sa 1,08 g (55 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
IČ (KBr-technika, v max): 1780, 1680, 1500 cm1.
Príklad 12 Nátrium-7B-[D-2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-[(Z)- 1-butén-1 -yl]-3-cefem-4-karboxylát (zlúčenina 12, BB-S1058, sodná soľ)
Roztok 1,08 g (1,61 mmól) zlúčeniny 12 v 11 ml trifluóroctovej kyseliny obsahujúci 1 % vody sa nechá 1 hodinu stáť pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu na objem cca 2 ml a sirupovitý zvyšok sa trituruje s cca 20 ml diizopropyléteru. Získa sa 796 mg žltého prášku, ktorý sa rozpustí v 3 ml metanolu a k roztoku sa pridajú 3 ml 0,8M nátrium-2-etylhexanoátu v etylacetáte, čím sa vylúči zrazenina, ktorá sa odfiltruje a po premytí diizopropyléterom sa rozpustí v 5 ml vody. Roztok sa nanesie na stĺpec 80 ml adsorbentu PrepPAK-500/C18 (Waters), ktorý sa premyje vodou a potom sa postupne vymýva 10 % metanolom, 20 % metanolom a 30 % metanolom. Priebeh chromatografle sa sleduje vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou. Žiadané frakcie sa spoja, zahustia sa a zvyšok sa podrobí lyofilizácii. Získa sa 118 mg (9,4 %) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá má podľa vysoko účinnej kvapalinovej chromatografíe čistotu 55 % a pri zahrievaní v sklenenej kapiláre stmavne pri teplote nad 180 °C.
IČ (KBr-technika,v max): 1755, 1680, 1580 cm'1.
UV (fosfátový pufor s pH 7):v raax nm (e): 228 (10900), 279 (7200).
NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm): 0,81 (3H, triplet, 7,5 Hz), 1,7 - 2,2 (2H, multiplet), 3,25 (2H, AB kvartet), 5,01 (1H, dublet, 5 Hz), 5,50 (1H, dublet tripletov, 7,5 a 12 Hz), 5,58 (1H, dublet, 5 Hz), 5,78 (1H, dublet, 12 Hz), 6,86 (2H, dublet, 8 Hz), 7,26 (2H, dublet, 8 Hz).
Príklad 13 Difenylmetyl-7B-[D-2-(terc.-butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-[(Z)-3-fenyl-l-propén-l-yl] -3 -cefem-4-karboxy lát (zlúčenina 13)
Roztok 3 g (2,95 mmól) zlúčeniny 5 v 50 ml chloroformu sa 1 minútu trepe so zmesou 3,2 ml (3,2 mmól) IN hydroxidu sodného a 50 ml vody. Po pridaní 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného sa organická vrstva oddelí, premyje sa trikrát vždy 30 ml vody a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom sodným. K tomuto roztoku sa pridá 7,2 g (30 mmól) 50 % fenylacetaldehydu a zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci 75 g silikagelu s použitím 1 % metanolu v chloroforme ako eluačného činidla. Získa sa 800 mg (37 %) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá pri chromatografli na tenkej vrstve silikagélu v systéme metanol - chloroform 1 : 10 má hodnotu RfO,33.
IČ (KBr-technika): 1780, 1710 - 1680 cm’1.
Táto zlúčenina sa bez ďalšieho čistenia používa k reakcii podľa príkladu 14.
Príklad 14 7B-[D-2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-[(Z)-3-fenyl-l-propén-l-yl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (zlúčenina 14, BB-S1076)
Roztok 800 mg (1,09 mmól) zlúčeniny 13 v 4 ml % kyseliny trifluóroctovej sa nechá 2 hodiny stáť, potom sa reakčná zmes zahustí a koncentrát sa trituruje s diizopropyléterom. Získa sa 490 mg žltého práškového produktu, ktorý sa rozpustí v 2 ml metanolu, roztok sa zmieša s 20 ml vody a nanesie sa na stĺpec 50 ml adsorbentu HP-20, ktorý' sa premyje vodou a potom sa postupne vymýva 250 ml 30 % metanolu a 300 ml 75 % metanolu. Eluát vymytý 75 % metanolom sa zahustí a zvyšok sa lyofilizuje, čím sa získa 302 mg surového produktu, ktorý sa rozpustí v 10 ml 75 % metanolu a podrobí sa chromatografli na kolóne (80 ml) s náplňou PrepPAK-500/C18 (Waters). Eluáciou kolóny 75 % metanolom sa získa 158 mg (31 %) žiadaného produktu, ktorého čistota podľa vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie je 65 %. Tento produkt pri zahrievaní v sklenenej kapiláre tmavne pri teplote nad 175 °C.
IČ (KBr-technika,v max): 1760, 1680, 166 -1580, 1520
UV (fosfátový pufor s pH 7): v max nm (e): 280 (8900).
NMR (perdeuterodimetylsulfoxid - deuteriumoxid v pomere 5:1, hodnoty δ v ppm): 4,45 (2H, dublet, 4 Hz, CH2-C6H5), 4,87 (1H, singlet, CHND2), 6,7 (2H, dublet, 9 Hz, fenylové protóny), 6,9 - 7,5 (7H, multiplet, fenylové protóny).
Príklad 15
Difenylmetyl-7B-[D-2-(terc.-butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-[(Z)-3-metoxy-l-propén-1 -yl] -3 -cefem-4-karboxy lát (zlúčenina 16)
Roztok 3,0 g (2,95 mmól) zlúčeniny 5 v 100 ml chloroformu sa nechá 5 minút reagovať pri teplote miestnosti so zmesou 1,8 ml hydroxidu sodného a 100 ml vody. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 50 ml vody a 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a odparí sa na objem cca 10 ml. Výsledný červeno sfarbený roztok ylidu sa nechá 15 minút reagovať pri teplote miestnosti s 1,3 ml (15 mmól) metoxyacetaldehydu. Po odparení rozpúšťadla sa odparok chromatografuje na stĺpci 100 g silikagélu. Eluáciou stĺpca zmesami toluénu a etylacetátu (3 : 1 a 1 : 1) sa získa 750 mg (38 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR (deuterochloroform - deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm): 1,45 (9H, singlet, terc.butylová skupina), 3,15 (3H, singlet, CCH3), 3,27 (2H, singlet, 2-CH2), cca 3,5 (2H, m, -CH2-OCH3), 4,90 (1H, dublet, 5,0 Hz, 6-H), 5,12 (1H, singlet, -CH-ND-), cca 5,5 (1H, multiplet, =CH-CHr), 5,72 (1H, dublet, 7-H), 6,18 (1H, dublet, 12 Hz, -CH=CH-CH2-), 6,65 a 7,10 (vždy 2H, dublety, HO-C6H4), 6,90 (1H, singlet, -CH(C2H6)2), 7,3 (10H, singlet, fenylové protóny).
Príklad 16 Difenylmetyl-7B-[D-2-(terc.-butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-[(Z)-3-chlór-l-propén-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (zlúčenina 16)
Na roztok 5,0 g (4,9 mmól) zlúčeniny 5 v 100 ml chloroformu s pôsobí 5 minút za teploty miestnosti zmesou 2,9 ml (5,8 mmól) 2N roztoku hydroxidu sodného a 100 ml vody. Organická fáza sa oddelí, premyje sa s použitím 50 ml vody a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a filtruje. Filtrát sa zahusti zhruba na objem 20 ml a k odparku sa pridá 2,0 ml (25 mmól) chlóracetaldehydu. Zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, potom sa odparí vo vákuu a sirupovitý odparok sa chromatografuje na stĺpci 100 g silikagélu. Eluáciou zmesí toluénu a etylacetátu (3 : 1) sa získa 900 mg (27 %) zlúčeniny 16, uvedenej v názve.
NMR (deuterochloroform + deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm): 1,45 (9FI, singlet, terc.butylová skupina), cca 3,3 (2H, multiplet, 2-CH2), 3,5 - 4,0 (2H, multiplet, -CHr -Cl), 4,92 (1H, dublet, 5,0 Hz, 6-H), 5,12 (1H, singlet, -CH-ND-), cca 5,7 (2H, multiplet, 7-H a =CH-CH2), 6,15 (1H, dublet, 11 Hz, 3-CH=CH-CH2-), 6,63 a 7,10 (vždy 2 H, vždy dublet, HO-C6H4-), 6,89 (1H, singlet, CH(C6H5)2), 7,3 (10H, singlet, fenylové protóny).
Odstránením chrániacich skupín z tejto zlúčeniny pôsobením kyseliny trifluóroctovej, ako je popísané v predchádzajúcich príkladoch (pozri napríklad príklady 7, 11 a pod.) sa získa 7B-[D-2-amino)-2-(p-hydroxy-fenyl)acetamido]-3-[(Z)-3-chlór-1 -propén-1 -yl]-3 -cefem-4-karboxylová kyselina.
Príklad 17 Difenylmetyl-7B-[D-2-(terc.-butoxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyljacetamido] -3-[(E)-3 -jód-1 -propén-1 -yl] - 3 -cefem-4-karboxylát (zlúčenina 17)
Zmes 900 mg (1,3 mmól) zlúčeniny 16 a 590 mg (3,9 mmól) jodidu sodného v 18 ml acetónu sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v 100 ml etylacetát, roztok sa postupne premyje vodou, vodným roztokom tiosíranu sodného a vodným roztokom chloridu sodného a po vysušení sa odparí.
Získa sa 1,02 g zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR (deuterochloroform + deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm): 1,45 (9H, singlet, terc.butylová skupina), cca 3,4 5 (2H, multiplet, 2-CH2), cca 3,8 (2H, multiplet, -CHrI),
4,90 (1H, dublet, 5,0 Hz, 6-H), 5,14 (1H, singlet, -CH-ND-), 5,73 (1H, dublet, 7-H), cca 5,5 - 6,0 (1H, multiplet, =CH-CH2-), 6,68 a 7,10 (vždy 2H, vždy dublet, HO-C6H4-), 6,78 (1H, dublet, 15 Hz, 3-CH=CH-CH2), 10 6,99 (1H, singlet, CHCC^Hs^), 7,35 (10H, singlet, fenylové protóny).
Príklad 18 Benzhydryl-7B-[D-(2-)terc.-butoxykarbonylamino-215 -fenyl-acetamido]-3 -(trifenylfosfónio)-metyl-3 -cefem-4-karboxylát-jodid (zlúčenina 18)
Zmes 14,5 g (0,0196 mmól) benzhydryl 7-[D-(-)-a-(terc.-butoxykarbonylamino)a-fenylacetamido]-32θ -jódmetyl-3-cefem-4-karboxylátu a 5,24 g (0,02 mól) trifenylfosfínu sa mieša v prostredí 300 ml etylacetátu 2 hodiny pri teplote miestnosti, k reakčnej zmesi sa pridá 200 ml éteru, vylúčená zrazenina sa odsaje a premyje éterom. Získa sa tak 14,3 g (73 %) zlúčeniny uvedenej v 25 názve. Filtrát sa zahustí na objem 50 ml a koncentrát sa zriedi pridaním éteru a získa sa tak ďalší podiel produktu (2,4 g). Celkový výťažok je 16,7 g (85 %).
IČ (KBr-technika),v m„: 1780, 1690, 1480, 1420, 1350, 30 1240, 1150 cm-'.
Príklad 19 Benzhydryl-7B-[D-2-(terc.-butoxykarbonylamino)-2-fenyl-acetamido]-3-[(Z)-l-propén-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (zlúčenina 19)
K roztoku 5 g (5 mmól) zlúčeniny 22 v 200 ml chloroformu sa pridá zmes 100 ml vody a 5 ml (5 mmól) hydroxidu sodného a výsledná zmes sa 3 minúty trepe. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Chloroformový roztok sa sfiltruje a filtrát zahustí za zníženého tlaku na objem 100 ml. K odparku sa pridajú 3 ml acetaldehydu, zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa odparí do sucha. Olejovitý zvyšok sa podrobí chromatografii na stĺpci 50 g silikagélu, ktorý sa vymýva chloroformom. Frakcie obsahujúce žiadaný produkt sa spoja, odparia sa do sucha a zvyšok sa trituruje s n-hexánom. Získa sa 990 mg (31 %) zlúčeniny 19, uvedenej v názve.
IČ (KBr-technika,v max): 1780, 1710, 1660, 1510, 1490, 1360, 1240, 1210, 1150 cm-'.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,3 - 1,5 (12H, multiplet, -CCHj), 3,22 (2H, singlet, 2-H), 4,93 (1H, dublet, 4,5 Hz, 6-H), 5,23 (1H, dublet, 8 Hz, CH-CO), 5,5 - 6,2 (3H, multiplet, 7-H a protón vinylového zvyšku), 6,94 (1H, singlet, CHC6H5), 7,2 - 7,5 (15H, multiplet, fenylové protóny).
Príklad 20 Nátrium-7B-[D-2-amino-2-fenylacetamido]-3-[(Z)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (zlúčenina 20, BB-S1065)
Zmes 0,94 (1,47 mmól) zlúčeniny 23 a 3 ml trifluóroctovej kyseliny sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa zriedi 50 ml zmesi rovnakých dielov éteru a izopropyléteru. Vylúči sa cca 800 mg zrazeniny, ktorá sa odfiltruje a rozpustí sa v 3 ml metanolu. K roztoku sa pridá 4,5 ml (4,5 mmól) IN nátrium-2-etylhexanoátu v etylacetáte a zmes sa postupne zriedi 50 ml éteru a 50 ml izopropyléteru. Odfiltrovaním vylúčenej zrazeniny sa získa 710 mg surového produktu 24, ktorý sa rozpustí v 20 ml vody a chromatografuje sa na kolóne s 50 ml náplne PrepPAK/C]8 (Waters). Kolóna sa vymýva vodou a 10 % metanolom, pričom priebeh chromatografie sa sleduje vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou. Frakcie obsahujúce žiadaný produkt sa spoja, zahustia sa na objem 5 ml a zvyšok sa podrobí lyofilizácii. Získa sa 182 mg (31 %) žiadaného produktu s teplotou topenia 200 °C. Podľa vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie je čistota produktu 50 %.
IČ (KBr-technika,v m„): 1760, 1660, 1600, 1400, 1180, 1100 cm-1.
UV (fosfátový pufor s pH 7): v max nm (ε): 282 (5500).
NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm): 1,60 (3H, dublet, 6 Hz, -C-CH3), 3,12 (1H, dublet, 18 Hz, 2-H), 3,48 (1H, dublet, 18 Hz, 2-H), 5,03 (1H, dublet, 4,5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, dublet, 4,5 Hz, 7-H), 5,93 (1H, dublet, 10 Hz, vinylový protón), 5,2 - 5,8 (1H, multiplet, vinylový protón), 7,41 (5H, singlet, fenylové protóny).
Príklad 21 Benzhydryl-7B-[D-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylacetamido]-3-[(Z)-3-chlór-l-propén-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (zlúčenina 21)
K roztoku 2 g (2 mmól) zlúčeniny 22 v 50 ml chloroformu sa pridá 50 ml vody obsahujúcich 2 ml (2 mmól) IN hydroxidu sodného a zmes sa 3 minúty trepe. Organická vrstva sa oddelí a postupne sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vysušený chlorofonnový roztok sa pri zníženom tlaku zahustí na objem 30 ml, ku koncentrátu sa pridajú 2 ml chlóracetaldehydu, zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, načo sa premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší, odparí sa do sucha a olejovitý zvyšok sa chromatografuje na stĺpci 50 g silikagelu, s použitím chloroformu ako eluačného činidla. Žiadané frakcie sa zhromaždia a odparia sa do sucha. Získa sa 534 mg surového produktu.
IČ (KBr-technika, v m„): 1780, 1710, 1660, 1500, 1490, 1360, 1240, 1210, 1150 cm'1.
Vzhľadom na zlé NMR spektrum nebola štruktúra tejto vzorky potvrdená.
Príklad 22 Nátrium-7B-[D-2-amino-2-fenylacetamido]-3-[(Z)-3-chlór-1-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (zlúčenina 22, BB-S1066)
Zmes 472 mg (0,7 mmól) zlúčeniny 25 a 1,5 ml trifluóroctovej kyseliny sa 15 minút mieša pri teplote 10 až 15 °C a potom sa zriedi 30 ml zmesi rovnakých dielov éteru a izopropyléteru. Vylúči sa 330 mg svetložltej zraze niny, ktorá sa odfiltruje a rozpusti sa v 3 ml metanolu. K tomuto roztoku sa pridajú 2 ml (2 mmól) nátrium-2-ctylhexanoátu v etylacetáte a zmes sa zriedi 50 ml etylacetátu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje sa éterom. Získa sa 244 mg surového produktu, ktorý sa rozpustí v 10 ml vody a chromatografuje sa na kolóne (50 ml) s náplňou v patróne PrepPAK-500/C,8 (Waters). Kolóna sa vymýva vodou a potom 10 % metanolom. Žiadané frakcie vymyté 10 % metanolom sa spoja, zahustia sa na objem 5 ml a zvyšok sa lyofilizuje. Získa sa 60 mg pevného produktu topiaceho sa za postupného rozkladu pri 200 °C.
IČ (KBr-technika, v max): 1760, 1660, 1630, 1360, 1120, 1070 cm’1.
UV (fosfátový pufor): v max nm (e): 243 (12700), 200 (rameno) (4200).
Príklad 23 7B-[D-(-)-2-amino-2-fenylacetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (zlúčenina 23, BB-S1065 vo forme vnútorného iónu)
C02H
K 1,5 g (2,34 mmól) difenylmetyl-7B-[D-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylacetamido]-3-(l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylátu (zlúčenina 19) sa pridajú 3 ml trifluóroctovej kyseliny a zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti. Zriedením reakčnej zmesi 100 ml éteru sa získa 1,15 g (96 %) surového trifluóracetátu BB-S1065.
IČ (KBr-technika, v max): 1760, 1670, 1200, 1130 cm1.
UV (fosfátový pufor s pH 7): v maK nm (ε): 293 (8300).
1,1 g (2,25 mmól) tohto trifluóracetátu sa rozpustí v 20 ml vody a roztok sa chromatografuje na kolóne s použitím 100 ml náplne získanej z patróny PrepPAK/C18 (Waters). Kolóna sa vymýva vodou, 10 % metanolom a 30 % metanolom. Eluát vymytý 30 % metanolom sa zahusti na objem 10 ml, kryštalický produkt sa oddelí, zhromaždí sa, premyje sa acetónom a vysuší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa 505 mg (46 %) čistej zlúčeniny BB-S1065 (vo forme obojakého iónu), topiaceho sa za rozkladu pri 180 až 183 °C. Čistota produktu je 95 %.
IČ (KBr-technika, v max): 1750, 1690, 1590, 1400, 1350
UV (fosfátový pufor s pH 7): v max nm : 282 (ε 8800).
NMR (deuteriumoxid + hydrogénuhličitan sodný, hodnoty δ v ppm): 1,58 (3H, dublet, J = 6 Hz, C-CH3), 3,3 (2H, dublet, 2-H), 5,03 (1H, dublet, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,20 (1H, singlet, CH-CO), 5,1 - 5,8 (1H, multiplet, CH=C), 5,63 (1H, dublet, J = 4,5 Hz, 7-H), 5,92 (1H, dublet, J = 12 Hz, CH=C), 7,4 (511, singlet, fenylové protóny).
SK 278845 Β6
Príklad 24 D-(-)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(3-chlór-4-hydroxyfenyl)octová kyselina (zlúčenina 24)
Zmes 6 g (0,03 mól) 3-chlór-4-hydroxyfenyl-glycínu a 9,8 g (0,045 mól) di-terc.butyl-dikarbonátu v 120 ml 50 % vodného roztoku tetrahydrofuránu s obsahom 10 ml (0,071 mól) trietylamínu sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí na objem 60 ml a koncentrát sa premyje éterom. Vodná vrstva sa okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa 200 ml éteru. Extrakt sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 10 g olejovitého odparku, ktorý nestuhne ani po intenzívnej triturácii so zmesou éteru a n-hexánu.
Príklad 25 Benzhydryl-7B-[D-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(3-chlór-4-hydroxyfenyl)acetamido]-3-chlórmetyl-3-cefem-4-karboxylát (zlúčenina 25)
co2c(ch3)3
K roztoku 6,2 g (0,015 mól) zlúčeniny 2 a 5,4 g (0,018 mól) zlúčeniny 24 v 150 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 3,7 g (0,018 mól) dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Dicyklohexylmočovina, ktorá sa v priebehu miešania vylúči, sa odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa extrahuje 200 ml etylacetátu, extrakt sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Filtrát sa odparí do sucha a olejovitý zvyšok sa chromatografuje na stĺpci 140 g silikagclu za použitia zmesi toluénu a etylacetátu (10 : 1) ako eluačného činidla. Frakcie obsahujúce žiadaný produkt sa spoja a odparia sa do sucha. Získa sa 10 g zlúčeniny 25.
IČ (KBr-technika, v max): 1790, 1720, 1680, 1500, 1370, 1240, 1160 cm'1.
Príklad 26 Benzhydryl-7B-[D-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(3-chlór-4-hydroxyfenyl)acetamido]-3-(trifenylfosfónio)-metyl-3-cefem-4-karboxylát-jodid (zlúčenina 26)
K roztoku 10 g (0,0143 mól) zlúčeniny 25 v 100 ml acetónu sa pridá 11,2 g (0,075 mól) jodidu sodného a zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí na objem 30 ml, ku koncentrátu sa pridá 200 ml etylacetátu, zmes sa premyje vodným roztokom tiosíranu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Etylacetátový roztok sa sfiltruje a filtrát sa zahustí na polovičný objem. K tomuto koncentrátu sa pridá 3,9 g (0,015 mól) trifenylfosfínu a zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Z výsledného roztoku sa pridaním 300 ml éteru vyzráža zrazenina, ktorá sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 9,2 g príslušného fosfónium-jodidu (26).
IČ (KBr-technika, v max): 1780, 1680, 1490, 1350, 1240, 5 1150 cm'1.
Príklad 27
Benzhydryl-7B-[d-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(3-chlór-4-hydroxyfenyl)acetamido]-3-[(Z)-l-propén-l10 -yl]-3-cefem-4-karboxylát (zlúčenina 27)
Roztok 9,5 g (9 mmól) zlúčeniny 30 v 200 ml chloroformu sa prevrství zmesou 100 ml vody a 10 ml IN 20 hydroxidu sodného a výsledná zmes sa 3 minúty trepe. Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa zhruba na polovičný objem. Ku koncentrátu sa pridá 20 ml 90 % acetaldehydu, zmes sa 3 hodiny 25 mieša pri teplote miestnosti, potom sa rozmieša s bezvodým síranom horečnatým a sfiltruje sa. Filtrát sa odparí do sucha a odparok sa chromatografuje na 120 g silikagelu s použitím zmesi toluénu a etylacetátu (4:1) ako eluačného činidla. Žiadané frakcie sa spoja a odparia sa 30 do sucha. Trituráciou zvyšku so zmesou éteru, izopropyléteru a n-hexánu sa získa 1,33 g chráneného produktu 27.
IČ (KBr-technika, v max): 1770, 1700, 1660, 1480, 1350, 35 1210,1150 cm-’.
Príklad 28 7B-[D-2-amino-2-(3-chlór-4-hydroxyfenyl)acetamidoJ-3-[(Z)-1 -propén- l-yl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (zlúčenina 28, BMY 28060)
HO
— CHC0HH------1 ,--- ch.chck3 0 I
CČ>2H
Zmes 1,33 g (1,93 mmól) zlúčeniny 27 a 3 ml trifluóroctovej kyseliny sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa zriedi 50 ml zmesi rovnakých dielov éteru a izopropyléteru. Získa sa 1,072 g surového trifluóracetátu zlúčeniny 28, ktorý sa chromatografuje na náplni PrepPAK-C18 (80 ml). Stĺpec sa vymýva vodou a 10 % metanolom. Eluát vymytý 10 % metanolom sa zahustí na objem 10 ml, pričom sa z neho vylúči kryštalická zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje sa acetónom a vysuší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa 238 mg zlúčeniny 28 (čistota 95 %), topiaceho sa za postupného rozkladu pri 180 až 185 °C. Filtrát sa zahustí na objem 5 ml a podrobí sa lyofilizácii. Ako druhý podiel sa získa 154 mg produktu, ktorého čistota podľa vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie je 80 %.
IČ (KBr-technika, v max): 1760, 1680, 1570, 1410, 1390, 1350, 1290, 1270 cm-'.
UV (fosfátový pufor s pH 7): v max nm: 232 (slOOOO), 280 (ε 10500).
NMR (deuteriumoxid + hydrogénuhličitan sodný, hodnoty δ v ppm)·. 1,68 (3H, dublet, J = 6 Hz, C=C-CH3), 3,25 (1H, dublet, J = 18 Hz, 2-H), 3,57 (1H, dublet, J = = 18 Hz, 2-H), 4,90 (1H, singlet, CH-CO), 5,18 (1H, dublet, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,72 (1H, dublet, J = 4,5 Hz, 7H), 5,5- 5,9 (1H, multiplet, CH=C), 5,97 (1H, dublet, J = = 12 Hz, CH=C), 7,02 (1H, dublet, J = 8 Hz, fenylový protón), 7,30 (1H, dvojitý dublet, J = 8 a 1,5 Hz, fenylový protón), 7,50 (1H, dublet, J = 1,5 Hz, fenylový protón).
Príklad 29 D-(-)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(3,4-dihydroxy-fenyl)octová kyselina (29a) v zmesi so zodpovedajúcimi 3-(a 4)-mono-0-terc.butoxykarbonylderivátmi (29b)
Zmes 3,66 g (0,02 mól) 3,4-dihydroxyfenylglycínu a 9,24 (0,04 mól) di-terc.butylkarbonátu v 120 ml 50 % vodného roztoku tetrahydrofúránu obsahujúceho 10 ml (0,071 mól) trietylamínu sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa zahustí na objem 60 ml. Koncentrát sa premyje 100 ml éteru, okyslí sa IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa dvakrát vždy 100 ml éteru. Spojené extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa do sucha. Získa sa 8 g olej ovitého zvyšku, ktorý je tvorený zmesou žiadaného 3,4-dihydroxyfenyl derivátu a zodpovedajúcich zlúčenín chránených v polohe 3 a 4 terc.-butoxykarbonylovou skupinou.
Príklad 30 Benzhydryl-7fi-[D-(-)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetamido]-3-chlórmetyl-3-cefem-4-karboxylát (30a) a jeho zmes so zodpovedajúcimi 3-(a 4)-mono-0-terc.butoxykarbonylderivátmi (30b)
HO—í \ CHCOHH ----X.
1 Tľ1 L
HO O |
CO2C<C«3>3 CO2CH!C6K&)2
Zmes 8 g (0,0193 mól) zlúčeniny 2,8 g zmesi produktov z príkladu 29 a 4,12 g (0,02 mól) dicyklohexylkarbodiimidu v 200 ml suchého tetrahydrofúránu sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí do sucha, zvyšok sa rozpustí v 200 ml etylacetátu a nerozpustný materiál (dicyklohexylmočovina) sa odfiltruje. Filtrát sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku do sucha. Olej ovitý zvyšok sa podrobí chromatografii na stĺpci 130 g silikagélu s použitím zmesi toluénu a etylacetátu (5 : 1) a zmesi toluénu a etylacetátu (2:1) ako eluačných činidiel. Eluát vymytý zmesou toluénu a etylacetátu (5 : 1) sa zhromaždí a odparí sa do sucha, čím sa získa 9,5 g zmesi derivátov chránených na kyslíku a dusíku tere.-butoxykarbonylovými skupinami (30b). Zhromaždením a odparením eluátu vymytého zmesou toluénu a etylacetátu (2 : 1) sa získajú 3 g 3,4-dihydroxyfenylderiváty (30a).
Zlúčenina 30a:
IČ (KBr-technika,v mM): 1770, 1720, 1690, 1500, 1370, 1240, 1150 cm-1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,42 (9H, singlet, C-CH3), 3,4 (2H, široký singlet, 2-H), 4,30 (2H, široký singlet, CH2-C1), 4,85 (1H, dublet, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,07 (1H, dublet, J = 6 Hz, CH-NH), 5,74 (1H, dvojitý dublet, J = 9 a 4,5 Hz, 7-H), 6,6 - 6,9 (3H, multiplet, fenylové protóny), 6,93 (1H, singlet, CHC6H5),
7,3 (10H, singlet, fenylové protóny).
Zmes 30b:
IČ (KBr-technika,v max): 1770, 1720, 1690, 1500, 1370, 1240, 1150 cm-1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,42 (9H, singlet, C-CH3), 1,55 (9H, singlet, C-CH3), 3,4 (2H, široký singlet, 2-H), 4,35 (2H, široký singlet, CH2-C1), 6,9 - 7,1 (4H, multiplet, CHC6H5 a fenylové protóny),
7,3 (10H, singlet, fenylové protóny).
Príklad 31
Benzhydryl-7B-[D-(-)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetamido]-3-trifenylfosfóniometyl-3-cefem-4-karboxylát-jodid (31 a)
ca^cicHjij C02ch(c6hs,2
Zmes 3 g (4,4 mmól) zlúčeniny 30a a 3,3 g (22 mól) jodidu sodného v 50 ml acetónu sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa zahustí do sucha. Zvyšok sa extrahuje 100 ml etylacetátu, extrakt sa premyje vodným roztokom tiosíranu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa na objem 60 ml. K odparku sa pridá 1,4 g (5,3 mmól) trifenylfosfinu, zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá 100 ml éteru, čím sa vylúči zrazenina, ktorá sa odfiltruje a premyje éterom. Získa sa 3,2 g (70 %) príslušného fosfóniumjodidu (31a).
IČ (KBr-technika, v max): 1780, 1680, 1480, 1430, 1360, 1240, 1150 cm’1.
Analogickým postupom sa 9,5 g (12 mmól) zmesi derivátov chránených terc, butoxykarbonylovou skupinou na kyslíku (34b) nechá reagovať s jodidom sodným a potom s trifenylfosfínom, za vzniku 10,7 g (77 %) zmesi zodpovedajúcich trifenylťosfóniometylderivátov chránených terc, butoxykarbonylovou skupinou tak na kyslíku, ako na dusíku (31b).
IČ (KBr-technika, „J: 1770, 1720, 1680, 1480, 1430, 1360, 1240, 1140 cm·1.
Príklad 32 Benzhydryl-7B-[D-(-)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetamido]-3-[(Z)-l-propén-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (32a)
SK 278845 Β6 (Z I
K roztoku 3,15 g (3 mmól) zlúčeniny 31a a 10 ml acetaldehydu v 50 ml chloroformu sa za miešania prikvapká 8 ml (4 mmól) 0,5 N hydroxidu sodného (v priebehu 10 minút), reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa chromatografúje na stĺpci 60 g silikagélu, ktorý sa vymýva najprv 2 litrami chloroformu a potom 2 % metanolom v chloroforme, pričom priebeh stĺpcovej chromatografie sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve (chloroform metanol 10 : 1). Žiadané frakcie vymyté 2 % metanolom v chloroforme sa spoja a odparia sa do sucha, čím sa získa 0,8 g (40 %) žiadaného propenylderivátu (32a).
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,28 (3H, dublet, J = 6 Hz, C-CH3), 1,42 (9H, singlet, C-CH3), 3,25 (2H, singlet, 2-H), 4,92 (1H, dublet, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,08 (1H, dublet, J = 6 Hz, CH-NH), 5,3 - 5,8 (1H, multiplet, CH=C), 5,80 (1H, dublet, J = 4,5 Hz, 7-H), 6,04 (1H, dublet, J = 11 Hz, CH=C), 6,70 (2H, singlet, fenylové protóny), 6,82 (1H, singlet, fenylový protón), 6,92 (1H, singlet, CHC6H5), 7,3 (10H, singlet, fenylové protóny).
Analogickým postupom ako vyššie sa 10,5 g (9,3 mmól) zmesi derivátov chránených na kyslíku v polohe 3 a 4 a na dusíku terc, butoxykarbonylovou skupinou (32b) nechá reagovať s acetaldehydom za vzniku 3,3 g (46 %) zodpovedajúceho 3-propenylderivátu 32b.
IČ (KBr-technika,v max): 1770, 1700, 1500, 1370, 1240, 1150 cm’1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,4 (9H, singlet, C-CHj), 155 (9H, singlet, C-CH3), 3,25 (2H, singlet, 2-H), 6,07 (1H, dublet, J = 11 Hz, CH=C), 6,9 - 7,1 (4H, multiplet, CH-C6H5 a fenylové protóny),
7,3 - 7,5 (10H, multiplet, fenylové protóny).
Príklad 33 7fi-[D-(-)-2-amino-2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetamido]-3-[(Z)-1 -propén-1 -yl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (zlúčenina 33, BMY 28068)
CO2H
Zmes 0,8 g (1,2 mmól) zlúčeniny 32a, 0,8 ml anizolu a 3 ml trifluóroctovej kyseliny sa 5 minút mieša pri teplote miestnosti, načo sa zriedi 25 ml éteru a 25 ml izopropyléteru. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje sa izopropyléterom, čím sa získa 557 mg surového trifluóracetátu zlúčeniny 37. Roztok tohto surového produktu sa v 10 ml vody vyčistí stĺpcovou chromatografiou na 100 ml náplne PrepPAK-C]s (Waters). Stĺpec sa vymýva vodou a potom 5 % metanolom. Eluát vymytý 5 % metanolom, obsahujúci žiadaný produkt, sa zahustí na objem 5 ml a podrobí sa lyofilizácii. Získa sa 231 mg (47 %) zlúčeniny 33 vo forme obojakého iónu s 90 % čistotou. Produkt sa topí za postupného rozkladu pri 200 °C.
IČ ( max): 1760, 1690, 1580, 1530, 1400, 1360, 1290, 5 1270 cm’1.
UV (fosfátový pufor s pH 7): max 233 (ε 9200), 281 (ε 11000).
NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm): 1,68 (3H, dublet, J = 6 Hz, C-CH3), 3,26 (1H, dublet, J = 18 Hz, 2-H), 3,58 (1H, dublet, J = 18 Hz, 2-H), 5,18 (1H, singlet, CHNH), 5,22 (1H, dublet, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,5 - 5,9 (2H, multiplet, CH=C s 7-H), 5,97 (1H, dublet, J = 11
Hz, CH=C), 7,05 (3H, multiplet, fenylové protóny).
Analogickým postupom sa z 3,3 g (4,3 mmól) zmesi derivátov chránených na kyslíku a dusíku terc.butoxykarbonylovými skupinami (32b) získa 1,3 g (75 %) zlú20 Ceniny 33 vo forme obojakého iónu (čistota 90 %).
Tento produkt má rovnaké spektroskopické údaje ako uvedená zlúčenina.
Príklad 34
D-(-)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(4-hydro-3-metoxyfenyl) octová kyselina (zlúčenina 34)
Zmes 2,96 g (0,015 mól) D-(-)-2-amino-2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)octovej kyseliny a 3,6 g (0,0165 mól) di-terc.butyldikarbonátu v 100 ml 50 % vodného tetrahydrofuránu obsahujúceho 4,2 ml (0,03 mól) trietylamínu sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí na objem 50 ml, koncentrát sa premyje 50 ml éteru, okyslí sa IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa dvakrát vždy 100 ml éteru. Spojené extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia sa do sucha. Získa sa tak 4,38 g zlúčeniny 34 vo forme penovitej pevnej hmoty'.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,4 (9H, singlet, -C-CHj), 3,8 (3H, singlet, OCH3), 5,15 (1H, dublet, J = 6 Hz, CH-NH), 6,85 (3H, singlet, fenylové protóny).
Príklad 35
Benzhydryl-7h-[D-(-)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)acetamido]-3-chlórmetyl-3-cefem-4-karboxylát (zlúčenina 35)
COOC(CKj)3
Zmes 4,3 g zlúčeniny 34, 5g (0,012 mól) zlúčeniny 2 65 a 3 g (0,015 mól) dicyklohexylkarbodimiidu sa mieša v
SK 278845 Β6 prostredí 150 ml suchého tetrahydrofuránu 2 hodiny za teploty miestnosti, potom sa vyzrážaný derivát močoviny odfiltruje a filtrát sa zahustí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 200 ml etylacetátu, roztok sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a po vysušení bezvodým síranom horečnatým a filtráciou so zahustením filtrátu do sucha získa olejovitý zvyšok, ten sa chromatografuje na stĺpci 100 g silikagelu, ktorý sa eluuje zmesou toluénu a etylacetátu (4 : 1), pričom priebeh chromatografovania na stĺpci sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve (toluén/etylacetál 1 : 1 alebo chloroform/metanol 50 : 1). Frakcie, obsahujúce žiadaný produkt, sa spoja a všetko sa zahustí do sucha. Získa sa tak 7 g žiadaného 3-chlórmetylcefemderivátu (zlúčenina 35) vo forme penovitej pevnej hmoty.
NMR (hodnoty δ v ppm): 1,4 (9H, singlet, C-CH3), 3,45 (2H, široký singlet, 2-H), 3,83 (3H, singlet, OCH3), 4,32 (2H, singlet, -CH2C1), 4,92 (1H, dublet, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,13 (1H, dublet, J = 6 Hz, CH-NH), 5,65 (1H, dublet, J = 6 Hz, NH), 5,80 (1H, dvojitý dublet, J = 8, 4,5 Hz, 7-H), 6,85 (3H, singlet, fenylové protóny), 6,95 (1H, singlet, CH-C6H5), 7,2 - 7,5 (10H, multiplet, fenylové protóny).
Príklad 36
Benzhydryl-7B-[D-(-)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)acetamido]-3-trifenylfosfónio-metyl-3-cefem-4-karboxylát-jodid (zlúčenina 36)
C00C(CH3)j
Zmes 7 g (0,01 mól) zlúčeniny 35 a 7,5 g (0,05 mól) jodidu sodného sa mieša v prostredí 100 ml acetónu 30 minút pri teplote miestnosti, načo sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozpusti v 200 ml etylacetátu, roztok sa premyje vodným roztokom tiosiranu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a po filtrácii sa roztok zahustí na objem 100 ml. Po pridaní 3,1 g (0,012 mól) trifenylfosfínu sa mieša reakčná zmes hodinu pri teplote miestnosti, zriedi sa pridaním 100 ml éteru, vylúčený pevný podiel sa odsaje a po premytí éterom sa vysuší. Získa sa tak 5,8 g trifenylfosfóniového derivátu (zlúčenina 40). Éterický filtrát sa zahustí na objem 10 ml, k zvyšku sa pridá 300 ml éteru a ako druhý podiel sa takto izoluje 0,9 produktu. Celkový výťažok: 6,7 g.
Príklad 37 Benzhydryl-7B-[D-(-)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)acetamido]-3-[(Z)-l-propén-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (zlúčenina 37)
COOC(CH3)3
Do zmesi 5,8 g (5,5 mmól) zlúčeniny 36 a 10 ml 90 % neho acetaldehydu v 100 ml chloroformu sa prikvapkáva počas 25 minút 11 ml (5,5 mmól) 0,5 N roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa mieša pri teplote miest nosti 2 hodiny. Premýva sa potom vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí do sucha. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na stĺpci 130 g silikagelu, eluovanie sa vykoná zmesou toluénu a etylacetátu s postupne sa meniacim pomerom zložiek 4 : 1 (1,3 litra), 3 : 1 (1,1 litra), 2:1(1 liter). Odoberajú sa frakcie po 20 ml, frakcie č. 26 až 59 sa spoja a všetko sa zahusti do sucha. Získa sa tým 830 mg žiadaného 3- propenylderivátu (zlúčenina 37). Produkt tvorí penovitá látka.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,35 (3H, dublet, =CH-CHj), 1,4 (9H, singlet, C-CH3), 3,85 (3H, singlet, O-CH3), 6,07 (1H, dublet, J = 11 Hz, -CH-C).
Príklad 38 7fl-[D-(-)-2-amino-2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)acetamido]-3-[(Z)-1 -propén-1 -yl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (zlúčenina 38, BMY-28097)
CH jO CUOK
Zmes 830 mg (1,2 mmól) zlúčeniny 37, 0,5 ml anizolu a 2 ml trifluóroctovej kyseliny sa mieša 5 minút pri teplote miestnosti, potom sa zriedi pridaním 30 ml éteru a 30 ml izopropyléteru. Vylúčená zrazenina sa odsaje, premyje sa izopropyléterom a vysuší sa. Získa sa 437 mg surového trifluóracetátu zlúčeniny 42. Tento surový' produkt sa chromatografuje na stĺpci 100 ml náplne PrepPAK-C|g (Waters), stĺpec sa premýva vodou a 5 %ným metanolom. Týmto rozpúšťadlom získaný cluát sa zahustí na objem 5 ml a lyofilizuje. Získa sa tak 225 mg zlúčeniny 42 vo forme obojakého iónu s čistotou 90 %. Produkt sa topí za rozkladu v rozmedzí 176 až 180 °C.
IČ (raax): 1760, 1690, 1590, 1530, 1400, 1360, 1280 cm1.
UV (fosfátový pufor, pH 7):max nm: 235 (ε10000), 280 (ε 11000).
NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm): 1,68 (3H, dublet, J = 6 Hz, C-CH3), 3,25 (1H, dublet, J = 18 Hz, 2-H), 3,57 (1H, dublet, J = 18 Hz, 2-H), 4,01 (1H, singlet, OCH3), 5,10 (1H, singlet, CH-CO), 5,19 (1H, dublet, J = = 4,5 Hz, H-6), 5,78 (1H, dublet, J = 4,5 Hz, 7-H), 5,5 -5,9 (1H, multiplet, CH=C), 5,98 (1H, dublet, J = 11 Hz, CH=C), 7,07 (2H, singlet, fenylové protóny), 7,17 (1H, široký singlet, fenylový protón).
Vysoko účinná kvapalinová chromatografia, retenčný čas 9,3 min. (0,02 M acetátový pufor, pH 4, obsahujúci 15 % acetonitrilu).
Príklad 39
Izolácia zlúčeninv 38 z moču krýs kŕmených zlúčeninou 33 samcom krýs (Wistar) s hmotnosťou 400 až 600 g sa orálne podá zlúčenina 33 v dávke 100 mg/kg, krysy sa umiestnia v oceľových klietkach pre metabolické testy a počas 24 hodín sa zhromažďuje ich moč. V priebehu pokusu sa krysám podáva bežná potrava, príjem vody nie je obmedzovaný. V nasledujúcom prehľade sú uvedené objemy moču, ako boli zachytené v uvedených časových intervaloch.
0-2 | Hodín 2-4 4-6 | 6-24 | celkom |
objer. moču (al) 18 | 19.5 15 | 42 | 92.5 |
COOH (I)
Moč (objem približne 90 ml) sa upraví pridaním IN chlorovodíkovej kyseliny na pH 3, zrazenina sa odfiltruje, filtrát sa chromatografúje na stĺpci 300 ml adsorbentu HP-20, ten sa vymýva použitím 2 litrov vody a 2 litrov 30 %-ného metanolu, pričom sa priebeh chromatografie sleduje vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou. Frakcie s obsahom bioaktívnej zložky vymyté 30 % metanolom sa spoja, všetko sa zahusti na objem 10 ml a po lyofilizácii tohto zvyšku sa získa 390 mg hnedej pevnej látky, ktorá sa rozpustí v 20 ml vody a roztok sa chromatografuje na stĺpci 200 ml náplne PrepPAK-Ci8 (Waters). Stĺpec sa postupne vymýva vodou, 5 %-ným a 10 %-ným metanolom. Prvá polovica eluátu po vymytí 5 %-ným metanolom sa zahustí na objem 5 ml, lyofílizuje sa, získa sa tým 44 mg zlúčeniny 33 (čistota 70 %), obsahujúca nečistoty z moču. Druhá polovica eluátu po vymytí 5 %-ným metanolom sa zahustí na objem 5 ml a lyofilizáciou sa získa 36 mg produktu (zmes zlúčenín 33, 38 a nečistôt z moču). Eluát po vymytí 10 %-ným metanolom (asi 600 ml) sa zahustí na objem 5 ml a lyofilizáciou sa z neho získa 38 mg zlúčeniny 38 (čistota 70 % podľa vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie), ktorá sa opäť chromatografúje na 40 ml náplne, ako to bolo uvedené . Eluovanie sa vykonáva vodou, 5 %-ným a 10 %-ným metanolom, frakcie vymyté 10 %-ným metanolom sa spoja a zahustia na objem 5 ml. Lyofilizovaním tohto odparku sa získa 16 mg zlúčeniny 38 (čistota 90 % podľa vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie, 0,02 M acetátový pufor, pH 4, acetonitril 85 : 15). Produkt sa topí za postupného rozkladu pri 180 °C.
IČ (KBr-technika, max): 1760, 1690, 1590, 1530, 1400, 1360, 1280 cm-1.
UV (fosfátový pufor, pH 7): max nm: 233 (ε 8200), 280 (ε 8800).
NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm): 1,68 (3H, dublet, J = 6 Hz, -C-CHj), 3,26 (1H, dublet, J = 18 Hz. 2-H), 3,58 (1H, dublet, J = 18 Hz, 2-H), 4,01 (3H, singlet, OCH3), 5,12 (1H, singlet, CH-CO), 5,21 (1H, dublet, J = = 4,5 Hz, 6-H), 5,78 (1H, dublet, J = 4,5 Hz, 7-H), 5,5 -5,9 (1H, multiplet, CH=C-) 5,98 (1H, dublet, J = 11 Hz, CH=C-), 7,07 (2H, singlet, fenylové protóny), 7,17 (1H, široký singlet, fenylový protón).
Porovnaním spektier NMR, IČ a UV a výsledkov dosiahnutých pri vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii tohto metabolitu so zlúčeninou 38 pripravenou v príkladoch 34 až 38 bola potvrdená štruktúra uvedeného metabolitu, totiž 7B-[D-(-)- 2-amino-2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)acetamido]-3-[(Z)-l-propén-l-yl]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. D-2-aminoacyl-3-(Z)-propenylcefalosporínové deriváty všeobecného vzorca (I), kdeR1 znamená vodík, skupinu hydroxylovú alebo alkoxylovú s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo chlór,R2 znamená vodík alebo hydroxylovú skupinu, ako i zodpovedajúce deriváty, kde aminoskupina, ďalej skupina karboxylová a/alebo hydroxylová je chránená chrániacimi skupinami vybranými zo súboru zahrnujúceho 15 skupiny aralkylové až do dvadsiatich uhlíkových atómov, hlavne skupinu benzylovú, p-metoxybenzylovú či difenylmetylovú, alkylové až do desiatich atómov uhlíka, hlavne tere.-butylovú alebo halogénalkylové skupiny až do dvoch uhlíkových atómov a s až do troch atómov 2θ halogénov, hlavne trichlórmetylovú a 2,2,2-trichlóretylovú, ako i vhodné zodpovedajúce farmaceutický spôsobilé soli.
- 2. Cefalosporinové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú 7B-[D-2-amino-2-(4-hydroxyfény l)-acetamido]-
- 3 25 -[(Z)-l-propén-l-yl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, 7B-|D-2-amino-2-fenylacetamido]-3-[(Z)-1 -propén-1 -yl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina,7B-[D-2-amino-(3-chlór-4-hydroxyfenyl)-acetamido]-3-[(Z)-l-propén-l-yl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina,7B-[D-2-amino-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-acetamido]-3-[(Z)-l-propén-l-yl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, alebo7B-[D-2-amino-2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-acetamino]-3-[(Z)-l-propén-l-yl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, či zodpovedajúca farmaceutický vhodná soľ.40 3. Spôsob výroby cefalosporínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že saA. vykoná v prostredí inertného organického rozpúšťadla pri teplote 20 až 150 °c reakcia halogenidu všeobecného vzorcaQCH2X alebo CH3.CH2.X , kde X znamená chlór, bróm alebo jód a Q znamená niektorú z uvedených skupín kde R1 má významy uvedené v nároku 1,P1, P2 a P3 znamenajú chrániacu skupinu karboxylovej65 funkcie, ako to bolo uvedené v nároku 1, n= 1,Ac znamená acylovú skupinu,B znamená alkylidénovú alebo aralkylidénovú skupinu s triarylfosfínom Ar3P, hlavne trifenylfosfmom, čím sa získa fosfóniová soľ,B. tá sa prevedie v prostredí kvapalného organického rozpúšťadla, nemiešateľného s vodou, pôsobením vodného roztoku bázy na fosforanylový derivát ako medziprodukt všeobecného vzorcaQCH=PAr2 alebo CH3CH=PAr3 s tým, že všeobecné symboly majú významy uvedené v stupni A. nároku 3,C. vykoná sa reakcia zlúčeniny zo stupňa B. v bezvodom prostredí s teplotou od -40 do +50 °C v uvedenom organickom rozpúšťadle, nemiešateľnom s vodou, s acetaldehydom, alebo sa vykoná za tých istých reakčných podmienok reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca CH2CH=PAr3 s karbonylovým derivátom všeobecného vzorca QCHO, kde Q má významy uvedené v stupni A.,D. a potom sa zavedie do takto získaného 3-substituovaného derivátu 7-aminocef-3-ému, ak je to žiaduce, tak po odstránení jednej či viacerých z chrániacich skupín P1, R2, P3, Ac a B, ako boli definované v stupni A., alebo po redukcii S-oxidov 7-acylová skupina všeobecného vzorca kde R1 a R2 majú významy podľa nároku 1, aE. prípadne sa prevedie takto získaná zlúčenina na zodpovedajúcu adičnú soľ kyseliny alebo na soľ kovu.
- 4. Farmaceutický prípravok obsahujúci najmenej jednu zlúčeninu podľa nárokov 1 alebo 2 spolu s farmaceutický vhodným nosičom či riedidlom.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46183383A | 1983-01-28 | 1983-01-28 | |
US06/564,604 US4520022A (en) | 1983-01-28 | 1983-12-28 | Substituted vinyl cephalosporins |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK61684A3 SK61684A3 (en) | 1998-03-04 |
SK278845B6 true SK278845B6 (sk) | 1998-03-04 |
Family
ID=27040143
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK616-84A SK278845B6 (sk) | 1983-01-28 | 1984-01-27 | D-2-aminoacyl-3-(z)-propenylcefalosporínové derivá |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4520022A (sk) |
AR (1) | AR240824A1 (sk) |
AT (1) | AT383351B (sk) |
BE (1) | BE898778A (sk) |
CA (3) | CA1233815A (sk) |
CH (1) | CH661731A5 (sk) |
CY (1) | CY1528A (sk) |
CZ (1) | CZ280411B6 (sk) |
DD (2) | DD222029A5 (sk) |
DE (1) | DE3402642A1 (sk) |
DK (1) | DK162052C (sk) |
ES (2) | ES8505206A1 (sk) |
FI (2) | FI79540C (sk) |
FR (1) | FR2540117B1 (sk) |
GB (1) | GB2135305B (sk) |
GR (1) | GR79791B (sk) |
HK (1) | HK73690A (sk) |
HU (1) | HU191990B (sk) |
IE (1) | IE56784B1 (sk) |
IL (1) | IL70773A (sk) |
IT (1) | IT1218842B (sk) |
LU (1) | LU85184A1 (sk) |
NL (1) | NL190581C (sk) |
NO (1) | NO165027C (sk) |
NZ (1) | NZ206973A (sk) |
OA (1) | OA07643A (sk) |
PT (1) | PT78020B (sk) |
SE (2) | SE458611B (sk) |
SK (1) | SK278845B6 (sk) |
SU (1) | SU1407400A3 (sk) |
YU (1) | YU44393B (sk) |
ZW (1) | ZW1184A1 (sk) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA84584B (en) * | 1983-01-28 | 1984-09-26 | Bristol Myers Co | Substituted vinyl cephalosporins |
GB8411954D0 (en) * | 1984-05-10 | 1984-06-13 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
FR2580652B1 (fr) * | 1985-04-22 | 1989-01-06 | Bristol Myers Co | Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters |
US4699979A (en) * | 1985-04-22 | 1987-10-13 | Bristol-Meyers Company | 7-amino-3-propenylcephalosporanic acid and esters thereof |
US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
US4694079A (en) * | 1985-07-29 | 1987-09-15 | Bristol-Myers Company | 3-propenyl cephalosporin solvates |
US4619925A (en) * | 1985-11-08 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | 3-Propenyl cephalosporin derivatives |
US4727070A (en) * | 1985-11-25 | 1988-02-23 | Bristol-Myers Company | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative |
US4870168A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
DE3734004A1 (de) * | 1987-05-26 | 1988-12-15 | Bayer Ag | Substituierte vinylcephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3734005A1 (de) * | 1987-05-26 | 1988-12-15 | Bayer Ag | Substituierte vinylcephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US5128336A (en) * | 1988-03-23 | 1992-07-07 | Eli Lilly And Company | 3-(substituted)-1-carba(dethia)-3-cephems |
US5245027A (en) * | 1989-11-21 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds |
WO1993016084A1 (en) | 1992-02-05 | 1993-08-19 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Process for the purification of a 3-cephem-4-carboxylic acid derivative |
JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
US7230097B2 (en) * | 2003-03-10 | 2007-06-12 | Lupin Ltd. | Process for preparation of 7-[α-Amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
EP1638520A2 (en) * | 2003-06-19 | 2006-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solvates of cefprozil |
EP1678186A4 (en) | 2003-10-30 | 2007-04-25 | Cj Corp | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEPHEM DERIVATIVES |
US20070072945A1 (en) * | 2004-03-31 | 2007-03-29 | Pohoreski Anton | Sulphur-containing oils for controlling plant pathogens and stimulating nutrient uptake |
PL1809638T3 (pl) * | 2004-11-01 | 2010-07-30 | Hetero Drugs Ltd | Nowy sposób wytwarzania związków pośrednich w syntezie cefprozilu |
US8883772B2 (en) | 2007-10-09 | 2014-11-11 | Sopharmia, Inc. | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
TR201000689A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sefprozil içeren katı dozaj formlar. |
WO2013109201A1 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising cefprozil and clavulanic acid |
DK2968352T3 (da) | 2013-03-12 | 2019-01-02 | Gladius Pharmaceuticals Corp | Derivatiserede 3-styryl-cephalosporiner |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3507861A (en) * | 1966-09-14 | 1970-04-21 | Lilly Co Eli | Certain 3-methyl-cephalosporin compounds |
US3351596A (en) * | 1966-09-21 | 1967-11-07 | Lilly Co Eli | 3-formyl cephalosporins |
US3489752A (en) * | 1967-09-05 | 1970-01-13 | Bristol Myers Co | 7-amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives |
US3485819A (en) * | 1968-07-02 | 1969-12-23 | Squibb & Sons Inc | Alpha-amino-cyclohexadienylalkylene-penicillins and cephalosporins |
US4107431A (en) * | 1970-01-23 | 1978-08-15 | Glaxo Laboratories Limited | Δ3 -3-Vinyl or substituted vinyl-4-carboxy cephalosporins |
US3994884A (en) * | 1970-01-23 | 1976-11-30 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Vinyl-7β-(2,2-disubstituted acetamido)-cephalosporins |
US3769277A (en) | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
GB1342241A (en) * | 1970-01-23 | 1974-01-03 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
US3674784A (en) * | 1970-07-27 | 1972-07-04 | Lilly Co Eli | 3-formyl cephalosporin sulfoxides |
US4065620A (en) * | 1971-06-14 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins |
BE789817A (fr) | 1971-10-07 | 1973-04-06 | Glaxo Lab Ltd | Perfectionnements aux composes de cephalosporine |
US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
GB1472174A (en) * | 1973-09-22 | 1977-05-04 | Beecham Group Ltd | Dihydroxy amino cephalosporins |
FR2264021A1 (en) * | 1974-03-13 | 1975-10-10 | Aries Robert | Cephalosporanic acid antibiotics - from alpha amino phenyl acetic acids and phosphorus trihalide then a 7-amino cepheme |
JPS5129492A (en) * | 1974-09-04 | 1976-03-12 | Sankyo Co | Sefuarosuhorinjudotai no seiho |
US3983113A (en) * | 1975-08-15 | 1976-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials |
US4049806A (en) * | 1975-08-15 | 1977-09-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials |
US4094978A (en) * | 1976-07-29 | 1978-06-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-propenyl derivatives of cephalosporin, compositions and their use |
US4112087A (en) * | 1976-11-04 | 1978-09-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials having a substituted propenyl group in the 3-position |
US4255423A (en) * | 1977-07-27 | 1981-03-10 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin compounds |
FR2457297A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation |
US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
-
1983
- 1983-12-28 US US06/564,604 patent/US4520022A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-01-05 CA CA000444731A patent/CA1233815A/en not_active Expired
- 1984-01-06 IE IE26/84A patent/IE56784B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-10 GR GR73463A patent/GR79791B/el active IP Right Revival
- 1984-01-16 FR FR8400575A patent/FR2540117B1/fr not_active Expired
- 1984-01-25 IL IL70773A patent/IL70773A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-25 NL NL8400229A patent/NL190581C/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-25 FI FI840300A patent/FI79540C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-25 ZW ZW11/84A patent/ZW1184A1/xx unknown
- 1984-01-26 AR AR295535A patent/AR240824A1/es active
- 1984-01-26 OA OA58215A patent/OA07643A/xx unknown
- 1984-01-26 DK DK035384A patent/DK162052C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-26 ES ES529171A patent/ES8505206A1/es not_active Expired
- 1984-01-26 DE DE19843402642 patent/DE3402642A1/de active Granted
- 1984-01-27 SE SE8400419A patent/SE458611B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 CH CH388/84A patent/CH661731A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 SU SU843698551A patent/SU1407400A3/ru active
- 1984-01-27 GB GB08402255A patent/GB2135305B/en not_active Expired
- 1984-01-27 HU HU84383A patent/HU191990B/hu unknown
- 1984-01-27 IT IT19346/84A patent/IT1218842B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1984-01-27 BE BE0/212294A patent/BE898778A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 PT PT78020A patent/PT78020B/pt unknown
- 1984-01-27 CZ CS84616A patent/CZ280411B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 LU LU85184A patent/LU85184A1/fr unknown
- 1984-01-27 NZ NZ206973A patent/NZ206973A/en unknown
- 1984-01-27 YU YU140/84A patent/YU44393B/xx unknown
- 1984-01-27 SK SK616-84A patent/SK278845B6/sk unknown
- 1984-01-27 NO NO840334A patent/NO165027C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 DD DD84259716A patent/DD222029A5/de unknown
- 1984-01-30 AT AT0029984A patent/AT383351B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 DD DD84271301A patent/DD228261A5/de unknown
- 1984-09-14 ES ES535953A patent/ES8600310A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-02-03 CA CA000500966A patent/CA1241948A/en not_active Expired
- 1986-02-03 CA CA000500965A patent/CA1225084A/en not_active Expired
-
1987
- 1987-08-13 SE SE8703153A patent/SE466204B/sv not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-25 FI FI881929A patent/FI81356C/fi not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-09-20 HK HK736/90A patent/HK73690A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 CY CY1528A patent/CY1528A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK278845B6 (sk) | D-2-aminoacyl-3-(z)-propenylcefalosporínové derivá | |
EP0136721B1 (en) | Carboxyalkenamidocephalosporins | |
FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
US6066630A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
US4918068A (en) | Cephem compounds | |
KR910002099B1 (ko) | β-락탐 항생물질의 제조 방법 | |
US4103008A (en) | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives | |
US5389625A (en) | Cephalosporin compounds | |
KR870002181B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
US4604387A (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides, and a procedure for their preparation | |
US4082912A (en) | Certain 7-acylamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids their salts and easily hydrolyzed esters | |
AT391319B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinverbindungen | |
US4687769A (en) | 3-(3,3,3-trifluoropropenyl) cephalosporins | |
EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
US4728733A (en) | C-3' thiadiazinyl cephalosporin analogs | |
US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
US4728734A (en) | C-3'thioiminosulfonyl cephalosporin analogs | |
EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
US4761409A (en) | Cephem derivatives | |
CA1340697C (en) | Substituted vinyl cephalosporins | |
US4198506A (en) | 2-Carboxyalkyl-2,3-dihydro-6-mercapto-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin-3-ones | |
JPH035486A (ja) | チアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 | |
JPS6399077A (ja) | 化合物 | |
JPH0616675A (ja) | 新規セフェム化合物およびその塩 |