KR870002181B1 - 세팔로스포린의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린의 제조방법
본 출원은 1983년 1월 28일에 출원된 계류중인 출원번호 제461,833호의 부분 연속 출원에 관한 것이다.
본 발명은 3-((Z)-1-프로페닐)그룹과 치환 가능한 7-페닐 글리실아미도 그룹을 갖는 세팔로스포린 화합물의 선택에 관한 것과(544류, 부분류 16), 이 화합물들을 사용하여 박테리아에 감염된 병을 치료하는 방법에 관한 것이다 (424류, 부분류 246).
본 발명의 3-치환된 비닐 세팔로스포린의 한가지 제조방법에서 중간체로 사용되는 3-포밀세프-3-엠화합물은 그 상응하는 세팔로스포린의 효소적 가수분해로써 얻어지는 그 상응하는 3-히드록시메틸세프-3-엠을 산화시켜서 제조할 수 있다.
이 방법은 챔벌린에 의한 선행기술인 미국특허번호 3,351,596호(1967년 11월 7일)에 나타나 있는데, 그는 그중에서도 화합물(II)와 (III)를 소개했다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
챔벌린 (위 인용문중에서)은 세미카바자이드와 히드록실아민과 같은 카보닐 시약에 의한 3-CHO그룹에서의 유도체를 소개했지만, 3-CHO의 어떤 탄소알킬화 반응에 관한 소개는 전혀 없었다.
그에 상응하는 설폭시드들은 훨씬 안정성이 있으면서 좋은 수율로 제조할 수 있다 (1973년 12월 23일에 공고된 웨버의 영국 특허명세서 1,341,712).
3-알케닐 치환된 세팔로스포린이 처음으로 공개된 것은 1974년 1월 3일에 공고된 영국특허명세서 1,342,241에서 클라크등에 의한 것이다(이에 상응하는 미국특허 제3,769,277와 3,994,884가 1973.10.23일과 1976.11.30일에 특허됨).
화합물(IV)와 (V)는 영국명세서 25면과 29면에 공개되어 있다.
Figure kpo00003
이들 화합물은 포름알데히드나 아세트알데히드와 그 상응하는 3-트리페닐포스포늄메틸 세팔로스포린을 반응시켜서 제조한다. 3-CHO 세팔로스포린과 일반식 R3P=CR3R4의 포스포라닐리딘 유도체를 반응시키는 공정의 역공정도 또한 그 명세서 5면에 공개되어 있다. 화합물(IV)는 미국특허번호 4,107,431에서 경구로 투여시 흡수되는 것으로 서술되어 있다.
이런 유형의 화합물의 또 다른 초기의 공개는 웨버등의 약화학잡지 18(10) 986-992(1975)에서 였으며 또한 1977년 12월 27일에 특허된 미국특허 번호 4,065,620호 3,4 및 5란에 본 화합물들이 속하는 종을 소개하고 있다. 공개된 특종 화합물들은 일반식(VI)으로 표시된다.
이런 유형의 다른 변형물들은 미국특허번호 4,094,978(1978년 6월 13일)과 4,112,087(1978년 9월 5일)에 공개되어 있는데 여기에는 화합물(VII)과 (VIII)이 공개되어 있다.
Figure kpo00005
치환된 3-알케닐 세팔로스포린의 다른 것들은 다음과 같은 특허공보에 공개되어 있다.
미국 특허제 3,830,770, 오 켈러건의 수명(1974년 4월 20일) 3-(니트로스티릴) 세팔렉신 유사물들
미국특허제3,983,113, 비이바이 (1976년 9월 28일)과 미국특허제4,049,806, 비이바이(1977년 9월 20일) 및 미국특허제4,139,618, 비이바이 (1979년 2월 13일) 3-(헤테로씨클로티오)프로페닐 세팔로스포린들
미국특허제4,147,863, 미야데라외 수명 (1979년 4월 3일)
3-(1-메틸-5-테트라조릴)비닐 세팔로스포린
독일공개공보 3019445(1980년 12월)
3-(슬포닐옥시)비닐 세팔로스포린들
불란서특허제 2460302(1981년 1월 23일)
3-(디메틸아미노)비닐 세팔렉신 유사물들
유럽특허제30630(1981년 6월 24일)
7-[(3-메탄슬폰아미도페닐)-α-아미도아세트아미도]-3-비닐세프-3-엠-4-카르복실산
미국특허제4,255,423, 베아떼외 수명 (1981년 3월 10일) 및 미국특허제4,390,693, 베아떼외 수명(1983년 6월 28일)
7-(2-티에닐)아세트아미도-3-(3-아세톡시-1-프로페닐)과 3-(헤테로씨클로비닐)세프-3-엠-4-카르복실산들 및 7α-메톡시 유사물들.
본 화합물들이 목적하는 용도인, 주로 상업적으로 사용 가능한 경구 작용의 세팔로스포린으로서는 세팔렉신, 세파드록실, 세프라딘 및 세파클로르가 있다. 이 물질들은 일반식 (IX),(X),(XI) 및 (XII)를 갖는다.
Figure kpo00006
이 화합물들이 다음 특허들의 주제이다.
세팔렉신-미국특허제3,507,861(1970.4.21)
세파드록실-미국특허제3,489,752(1970.1.13) (29,164에 대하여)
세파클로르-미국특허제3,925,372(1975.12.9)
세프라딘-미국특허제3,485,819(1969.12.23)
관련 구조들은 미국특허 제3,489,751(1970년 1월 13일)과 영국명세서 1,472,174(1977년 5월 4일에 공고됨)에 각각 공개되어 있고, 3-클로로세파드록실과 3-히드록시 세파드록실이다.
본 발명의 개요는 다음과 같다.
다음 일반식(XIII)과 (XIV)의 화합물은 본 발명방법에 의해서 만들어지는 것들이다.
Figure kpo00007
상기식에서
n은 정수 0 또는 1이고;
R1은 수소, OP3, 저급알콕시, 또는 염소, 취소, 불소 및 요오드를 포함하는 할로겐이고,
P1,P2및 P3는 수소원자이거나 또는 세팔로스포린화학에서 각각 아미노, 카르복시 및 수산기와 함께 사용되는 통상적인 보호그룹이고,
R2수소, OP3또는 저급알콕시이고,
Alk는 1내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬리덴이나 알킬렌 그룹이고,
X는 염소, 취소 또는 요오드이다.
n은 1이고, P1,P2및 P3가 통상적인 보호그룹인 이들 화합물들은 n이 0이고, P1,P2및 P3가 수소일때 일반식(XIII)로 표시되는 본 발명의 생물학적으로 활성이 있는 최종 생성물의 제조용 중간체들이다. 이 생성물들은 그람 양성 박테리아에 대하여 강한 작용력을 가지며, 그람음성 박테리아, 각종 까다로운 박테리아 및 세팔렉신, 세파드록실, 세파클로르 및 세프라딘에 관련되는 혐기성 생물들에 대하여 개량된 활성 스펙트럼을 갖는, 경구적으로 효과적인 세팔로스포린 항생제로서 중요하다. 이 생성물들은 경구 투여후에 혈류속에 항생물질의 농도를 늘리고, 사람에게 하루에 1번 또는 2번 투약하는 것이 적합하다. 그렇기 때문에 이 생성물들을 환자의 크기와 병의 상태에 따라서 하루에 100mg내지 5,000mg범위에서 투약한다. 이 생성물들을 비슷한 투여량으로 비경구적으로 투여할 수도 있다.
식(XIV)의 생성물들은 주로 중간체로서 중요하다. 그러나 n이 0이고 P1,P2및 P3가 수소인 생성물들은 항균작용을 갖고 또한 항생제로서 유용하다.
이러한 성질로 보아 n이 0이고, P1,P2및 P3가 수소인 일반식(XIII)과 일반식(XIV)의 화합물들은 포유 동물에서 예민한 세균들에 의한 박테리아 감염의 치료에 유용하다. 이러한 목적상 이 생성물들은 그 자체로나 또는 약학적으로 허용되는 산부가염, 약학적으로 허용되는 금속염이나 아민염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르중의 한가지 형태로 하여 항균작용효과가 있는 무독성 투여량으로 경구로나 비경구로 투여한다.
약제학적으로 허용되는 산부가염들은 그 염의 음이온이 염의 독성에 심각한 원인이 되지 않는 염이고, 그 염들은 종래의 약학적 부형제들과 서로 상용될 수 있으며 경구 또는 비경구 투여에 적합하다. 이 염들은 n이 0이고, P1이 수소인 일반식(XIII) 및 (XIV)과 염산, 브롬산, 인산 및 황산과 같은 무기산의 염이나, 초산, 구연산, 말레인산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸마르산, 만델산, 아스코르빈산, 말린산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산과 같은 유기 카르복실산이나 유기설폰산 및 그밖에 공지되었거나 페니실린과 세팔로스포린 기술에서 사용되는 산들과의 염을 포함한다. 이들 염의 제조는 n이 0이고 P1이 수소인 일반식(XIII) 또는 일반식(XIV)의 물질들중의 하나와 대체로 같은 양의 산과의 반응을 비롯한 종래 통상의 기술에 의해서 실시된다.
비슷한 방법으로 약제학적으로 허용되는 금속 및 아민염들은 n가 0이고 P2가 수소인, 주위 조건하에서 안정된 일반식(XIII)과 일반식(XIV)의 화합물들의 염들인데, 그 염에서 양이온은 그 염의 독성 또는 생물학적 작용에 심각한 영향을 미치지 않는다. 적합한 금속염들로는 나트륨염, 칼륨염, 바륨염, 아연염및 알루미늄염들을 포함한다. 나트륨염이나 칼륨염이 좋다. 이를테면 산성 카르복실 그룹으로 안정된 염을 형성할 수 있는 벤질 페니실린과 함께 사용한 아민으로 제조한 아민염들은 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, 프로케인, 디벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌아민, 디하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민 및 디씨클로헥실아민을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 에스테르는 그 자체로 활성이 있는 에스테르이거나 체내에서 가수분해되어서 그 자체로 항생작용을 나타내는 약제대용으로 작용하는 에스테르를 포함한다. 후자 유형에 적합한 에스테르로서는 페나실, 아세톡시 메틸, 피발로일옥시메틸, α-아세톡시에틸, α-아세톡시벤질, α-피발로일옥시에틸, 3-프탈리딜, 5-인다닐, 메톡시메틸, 벤조일옥시메틸, α-에틸부티릴옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 글리실옥시메틸 및 그밖에 페니실린 및 세팔로스포린 기술에서 알려진 것들이 있다.
n이 0이고 P1,P2및 P3가 수소원자인 일반식(XIII) 및 일반식(XIV)의 화합물과 위에서 정의된 바와 같은 그 염들은 공지된 약제학적 담체들과 부형제들을 사용하여 통상적인 방식으로 경구 또는 비경구용으로 제제할 수 있고, 이것들은 단위투여형태나 복합투여용기로 제공할 수 있다. 이 조성물들은 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태일 수 있다. 이 화합물들은 또한 코코아, 버터 또는 다른 지방 물질과 같은 통상적인 좌약기초제를 사용하여 좌약으로 제제할 수 있다. 필요하면, 이 화합물들은 세팔로스포린, 페니실린 및 아미노글리코사이드를 포함하는 다른 항생물질과 혼합하여 투여할 수 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 의해 제조되는 화합물의 대표적 일반식은 표 1에 나타나 있는데, 이식에서 R1,R2는 앞서의 일반식(XIV)에서 정의된 바와 같고 R3는 앞서의 일반식(XIV)에서 정의된 바와 같은 AlkX이거나, C1-4알킬 및 C7-14아랄킬로 구성되는 그룹에서 선택된 것이다.
표 1은 실시예 1내지 43에서 나타낸 생성물의 계략적 구조를 나타낸 것이다.
이들 화합물의 대부분은 3번 위치에서 1-프로펜-1-일 그룹을 가지는 7-β-(D-페닐글리실아미도) 세팔로스포린이다. 이 화합물중 몇 가지 프로페닐치환체의 말단 탄소원자는 알킬그룹(메틸), 할로겐(염소 또는 요오드), 아릴그룹(페닐), 헤테로씨클로티오(1,2,3-트리아졸-5-일티오), 또는 알콕시그룹(메톡시)과 같은 치환체를 가진다, 페닐글리실아미도 그룹은 치환되지 않거나 수산기, 알콕시 또는 할로겐에의 해서 단일치환 또는 이중 치환될 수 있다.
[표 1]
실시예 1내지 43에 나타낸 생성물
Figure kpo00008
표 2는 본 명세서에서 공개한 물질들의 시험관 안에서의 항균작용을 요약한 것이다.
Gp-Ia, Gp-Ib 및 Gn-Ia로 정한 세 그룹의 세균들에 대한 한천 희석기술에 의해서 결정된 최소억제 농도가 제시되어 있다. 이들 세균그룹은 각각 표의 각주에서 확인된 5개의 미생물 개체 균주로 구성되어 있다. Gp-Ia세균은 페니실린에 민감한 그람양성인 포도상 구균이다. Gp-Ib세균은 페니실린에 저항하여 페니실리나제를 생성하는 그람양성인 포도상 구균이다. Gn-Ia세균은 암피실린과 세팔로틴에 민감한 그람음성인 박테리아이다. 본 발명의 물질들은 그람음성인 박테리아에 저항하는 암피실린과 세팔로틴에 대하여 일반적으로 낮은 활성을 갖는다. 이 화합물들의 시험관내 항균작용에 관하여 다음의 결론이 표2에서 나왔다.
모든 화합물들은 페니실린에 민감한 포도상구균(Gp-Ia)에 대하여는 좋은 활성을 갖는다. 이것들은 세가지 또는 그 이상의 인자로 인하여 페니실린에 저항하는 포도상 구균(Gp-Ib)에 대하여는 일반적으로 활성이 적다. 그러나 각 예(例)에서 이 화합물들은 세팔렉신과 세파드록실보다 몇 배 더 많은 활성을 나타낸다.
3-위치에 치환되지 않은 시스 (Z)-프로페닐그룹을 갖는 화합물만은 그람 음성인 박테리아(Gn-Ia)에 대하여 좋은 활성을 갖는다. 화합물 9, 24번, 32번 및 42번을 참조하면 된다. 8번 화합물인 트란스(E)-프로페닐 화합물은 9번 화합물인 그 상응하는 시스-프로페닐 화합물에 관련된 8번 인자에 의하여 그람 음성인 박테리아에 대한 활성이 적다. 비슷한 방법으로, 3-위치에서 프로페닐 치환체의 말단메틸그룹에 의한 치환은 그람음성 작용을 감소시키는 결과가 된다. 화합물 13번, 15번, 21번 및 17번을 참조하라. 이것이 진정한 비닐 화합물이며 11번도 역시 그렇다. 그렇지만은 이들 화합물은 세팔렉신 및 세파드록실과 대체로 같은 효험이 있는 강력한 항균제이다. 고리치환은 항균 작용에 결코 해롭지 않다. 화합물 9번, 24번, 32번 및 42번을 비교해 보라. 37번 화합물은 앞서 말한 각각의 결론과는 예외인 것으로 나타나지만, 실제로는 표3에서 나타나 있는 것처럼 그람 양성이거나 음성인 박테리아 둘다에 대하여 높은 활성을 갖는 물질이다.
[표 2]
한천희석기술(뮐러-힌튼한천) 최소억제농도(mcg/ml)
Figure kpo00009
1. 1란과 2란은 별도의 시험 공정 보고임.
2. 1란과 2란은 별도의 시험 공정 보고임.
3. 각 그룹의 5가지 세균의 평균.
Gp Ia 그람 양성 포도상구균; 페니실린에 민감하고; 페니실리나제를 생성하지 않은
에스. 아우레우스 스미스 A9537 에스. 아우레우스 A9534
에스. 아우레우스 A9497 에스. 아우레우스 A9601
에스. 아우레우스 테라지마
Gp Ib 그람 양성 포도상구균; 페니실린에 저항성이고; 페니실리나제를 생성하는 세균들인,
에스. 아우레우스 193 에스. 아우레우스 럿셀
에스. 아우레우스 BX-1633-2 A9606 에스. 아우레우스 A9602
에스. 아우레우스 A15092
Gn Ia 그람 음성인 박테리아; 암피실린과 세팔로틴에 민감한,
이이. 콜리 주울 A15119 피이. 미라빌리스 A9554
이이. 콜리 A9660 피이. 미라빌리스 A9900
케이. 뉴우모니아 D11
4. 공정 1의 부분은 없음; 별도로 시험했음.
표 3은 두가지의 다른 세균학적 배지를 이용하여 표 2에서와 같은 동일 세균에 대한 시험관내에서 항균 작용에 관한 비교 데이타가 포함되어 있다. 뮐러-힌튼 한천은 표 2에 관련한 시험에서 사용된 표준 배양기이다. 표 3은 처음엔 뮐러-힌튼 배양기로 측정한 다음 영양 한천으로 측정한 시험화합물 3가지의 최소 억제 농도의 비교치가 포함되어 있다. 페닐고리에 4-히드록시 치환이 포함된 9번 화합물과 페닐고리에서 3-메톡시-4-히드록시 치환이 포함된 42번 화합물은 적당한 배양효과만을 나타낸다. 이와 같은 사실은 MIC에서의 차이가 세배이하라는 것을 의미한다. 37번 화합물은 3,4-디히드록시페닐 치환 화합물은 영양 한천에서의 최소억제 농도가 뮐러-힌튼 한천에서 측정된 것보다 훨씬 낮기 때문에 6 내지 12배나 되는 두배양기간의 작용의 차이를 나타낸다. 따라서 37번 화합물은 항균 효과에 있어서 표 2와 관련된 3-위치에서 시스-프로페닐 그룹을 갖는 다른 세팔로스포린과 비교될 수 있는 것으로 결론이 났다. 항생제로 인한 이런 현상은 항생제가 영양배지의 한 유형에서 다른 유형에서 보다 더 큰 활성을 나타내는 것으로 앞서 보고되고, 연구되어 왔다. 티이. 에이. 퍼지아노와 그외 수명의 살균제와 화학요법, 3권, 1호, 페이지 33-39(1973)를 참고하다.
[표 3]
시험배양기비교 한천 희석 방법 최소억제농도(mcg/ml)
Figure kpo00010
1. A 뮐러-힌튼 한천
B 영양 한천
2. 표 2에서와 동일한 세균 그룹에 대한 평균값.
앞서 말한 시험관내의 연구에서 윤곽이 들어난 구조작용의 상호관계는 생쥐의 생체내의 연구 결과에 의하여 확인되었다. 표 4는 치사량의 박테리아 접종물로 감염된 생쥐를 보호하기 위한 투여량을 표로 나타낸 것이다. 두가지 다른 박테리아를 연구에 사용하는데, 하나는 그람 양성인 세균이고 다른 하나는 그람 음성인 세균이다. 보호할 수 있는 투약량 (PD50)은 감염된 생쥐 그룹에 투약했을 때 닷새뒤에 50%가 생존하게 되는 투여량이다. 정식으로 치료하지 않은, 감염된 쥐는 치사량의 접종물을 주사한 다음 3일안에 죽는다.
[표 4]
치사량의 접종물에 감염된 쥐를 보호할 수 있는 투약량 경구처리
Figure kpo00011
1. 감염된 날에 시험 화합물을 여러가지 투여량으로 처리하여 다섯 마리의 생쥐 그룹에서 닷새 동안에 50% 치사하는 것을 예방하기 위한 mg/kg 단위의 투여량으로서; 투여량/반응 곡선을 써넣어서 측정했으며; 미처리된 동물들은 사흘 이내에 치사함.
2. 괄호안에 있는 값은 동일공정에서의 세팔렉신에 대한 값이다.
3. 이 공정에서 BMY-28100에 대하여 0.16mg/kg의 값을 얻었으며; 세팔렉신이나 세파드록실에 대한 대조값은 불필요했다.
표 4의 데이타는 여러가지 다른 실험으로 부터 얻은 것이다. 이들 실험에서 세팔렉신을 치료 조절제로서 사용했다. 같은 실험에서 세팔렉신에 대하여 측정한 PD 50값을 이 시험 화합물의 PD 50값 다음의 괄호안에 표시했다. 각각의 세팔로스포린이 그람 양성인 포도상 구균 아우레우스 감염에 대하여 좋은 활성을 가진다는 것과 3-위치에 시스 프로페닐 그룹을 가지는 화합물이 그람음성 감염인 화합물 9와 24 및 37에 대하여, 훨씬 활성이 좋다는 것이 명백하다.
표 5는 표 1에 나열된 시험 화합물로 경구적으로나 근육내 주사로 치료한 쥐에 대한 혈액 수준을 비교하는 데이타가 포함되어 있다. 3-프로페닐 그룹에 헤테로씨클로티오 치환체가 내포된 21번 화합물외에는 균일하게 경구흡수가 잘 되는 것으로 나타났다. 37번 화합물은 경구 투여후의 생쥐에서 예외적으로는 높은 혈액 수준을 보여준다. 이 화합물은 쥐속에서 42번 화합물로 변형되는 것으로 나타났다. 실시예 43을 참조하다. 37번 화합물은 3,4-디히드록시페닐 화합물이고, 42번 화합물은 3-메톡시-4-히드록시페닐 화합물이다. 후자는 시험관내에서나 생체내에서 높은 활성을 갖는 것으로 나타났다.
[표 5]
생쥐 혈액 수준
Figure kpo00012
표 6은 세팔렉신, 세파클로르 및 세파드록실과 비교한 네가지 다른 세균에 대한 9번 화합물의 보충된 생체내 데이타가 포함되어 있다. 표 7과 8은 수많은 수많은 포도상구균, 나이세리아속, 혈호균속 및 여러가지 혐기성균과 관련되는 세팔렉신, 세파드록실 및 세파클로르에 대한 9번 화합물의 생체내에서의 비교 데이타가 들어있다.
쥐의 뇨(尿) 회수 실험에서, 경구적으로 처리한 쥐의 뇨(尿)에서 9번 화합물을 24시간 회수하는 것은 세팔렉신 및 세파드록실을 회수하는 것과 비교할 수 있고 세파클로르의 회수보다는 훨씬 빠르다. 부형제로서 인간혈청(pH 6.8), 말의 혈청(pH 7.6) 및 송아지혈청(pH 8.2)을 pH 6.5 및 pH 7.0로 한 인산염 완충액을 사용한 용액에서 세팔렉신 및 세파클로르와 9번 화합물을 비교하는 안정성 연구에서 9번 화합물이 세파클로르보다는 현저하게 안정성이 있고 세팔렉신과는 비교될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
[표 6]
치사량 접종물로 감염된 생쥐를 보호할 수 있는 투여량 PD 50 경구치료
Figure kpo00013
[표 7]
포도상구균, 나이제리아속 및 혈호균속에 대한 시험관내의 활성 MCI(mcg/ml)
Figure kpo00014
Figure kpo00015
[표 8]
혐 기성균에 대하 시험관내의 활성
Figure kpo00016
* 클린다마이신 저항
본 발명의 화합물들은 알맞게 선택된 출발물질에, 상기 인용한 영국특허 명세서 1,342,241호, 미국특허 3,994,884호 및 미국특허 4,107,431호에서 소개된 합성 공정을 이용하여 제조한다. 본질적으로, 본 발명의 세팔로스포린의 3-위치에서 치환된 비닐 그룹의 형성은 트리아릴포스핀과 할라이드 반응물의 반응으로 포스포늄염을 생성하고, 이 염을 염기로 처리하여 포스포라닐 중간체를 생성한다. 그 다음 포스포라닐 중간체를 카보닐 반응물로 처리하여 본 발명의 화합물을 얻는다. 단 아래 반응도표에서 나타나 있는 바와 같이 이 반응 공정에서 할라이드 반응물이나 카보닐 반응물중의 단 한가지에 만은 Q그룹이 포함되어 있어야 한다. 할라이드 반응물이나 카보닐 반응물은 세팔로스포린 핵이 포함되어 있다.
이것을 다음의 반응도표로 상세히 설명한다.
할라이드 반응물 포스포라닐 중간체 카보닐반응물
Figure kpo00017
전술한 반응도표에서, R3은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C7-14아랄킬 또는 AlkX그룹인데, 여기에서 Alk 및 X는 앞서 정의된 바와같다. 부호 Q는 7-아미노-3-세프엠-3-일-4-카르복실산핵을 말하는 것으로, 여기에서 아미노 및 카르복실산 그룹은 베타-락탐 항생제 화학에 숙련된 사람들에게는 잘 알려진 실릴 그룹이나 다른 그룹과 같은 보호 그룹을 지니게 되며, 또는 Q는 7-아실아미노-3-세펨-3-일-4-카르복실산핵으로서, 여기에서 7-아실 아미노 그룹은 통상적으로 일반식(XIII)과 일반식 (IX)에 관하여 정의한 바와 같은 본 발명의 α-아미노-α-치환된 페닐 아세트아미도 그룹을 포함하는 세팔로스포린 항생제에서 표시된 것일 수 있다. 전술한 설폭시드가 유익하다. 특히 Q는 다음 일반식중의 하나를 갖는다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
여기에서
R1은 앞에서와 같은 의미를 가지고 있고,
n은 황에 부착된 산소원자의 수를 가리키는 정수 0이거나 1이고,
Ac는 페닐아세틸 및 페녹시아세틸과 같은 7-아실아미노 세팔로스포린에서 통상적으로 알려진 종류의 아실그룹을 말하고,
B는 예를들어 지라르시약 T를 사용하여 가수분해 시키는 연속 단계에서 쉽게 제거되는 벤질리덴 그룹과 같은 알데히드나 케톤으로 부터 유도한 알킬리덴 또는 아랄킬리덴 보호그룹이다.
P1,P2및 P3는 수소원자이거나 아미노 그룹과 히드록시 그룹 및 카르복실 그룹을 가진 세팔로스포린에서 관례적으로 사용되는 종류의 보호그룹이다.
적당한 카보닐 보호그룹(P2)은 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질 및 디페닐메틸 (벤질히드릴)과 같은 아랄킬그룹과 t-부틸과 같은 알킬그룹, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로알킬그룹 및 그밖에 문헌에 설명되어 있는, 예를들면 영국명세서 1,399,086에 설명되어 있는 카르복실 보호그룹이 포함된다. 산으로 처리해서 쉽게 제거되는 카르복실 보호그룹, 특히 벤즈히드릴이나 t-부틸을 사용하는 것이 낫다고 생각한다.
아미노 및 히드록시 보호그룹(P1및 P3)은 기술적으로 잘 알려져 있고, 클로로아세틸, 포밀, 트리클로로에톡시카보닐, 삼급-부톡시카보닐 및 카보벤질옥시 등과 같은 트리틸 및 아실 그룹이 포함된다. 또 산으로 처리해서 쉽게 처리되는 아미노 보호그룹이 좋은데, 특히 삼급-부톡시카보닐 그룹이 좋다.
반응도표 1 및 2에서 세팔로스포린 핵 Q가 1-산화물 (n=1)의 형태로 사용될 때, 그 산화물들은 공지된 공정에 의하여, 예를들면 m-클로로퍼벤조인산 또는 퍼아세트산으로 그 상응하는 세팔로스포린(n=0)을 산화시켜서 제조한다. 합성의 마지막에 가까운 단계에서 1-산화물을 공지된 공정에 의하여 환원시키는데 예를들면 수용성 배양기에서 요오드화 이온으로 환원시킨다.
도표 1에 의한 일식반 QCH2X의 할라이드 반응물을 포스포라닐 중간체로 전환시키는 것은 X가 요오드인 할라이드 반응물을 사용하여 실시하는 것이 좋다. 염화물이나 브롬화물 할라이드 반응물을 사용하는 경우에는 먼저 그것을 디메틸포름아미드나 아세톤 용액에서 요오드화 나트륨으로 처리하여 요오드화물로 변환시킬 수 있다. 이 요오드화 반응물은 이러한 반응조건하에서 반응물에 불활성인 유기액체 부형제중에서 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀과 쉽게 반응한다. 너댓시간까지의 짧은 기간 동안의 실온이 적당한 상태를 유지한다. 트리페닐포스핀외에도 적당한 트리아릴포스핀으로는 예컨데, 토릴, 나프틸, 치환된 나프틸과 같은 치환된 페닐과 헤테로 방향족이나 치환된 헤테로 방향족 그룹과 같은 반응이 잘되는 아릴 그룹을 가진 쉽게 이용할 수 있는 화합물을 포함한다. 이 반응의 첫 단계는 트리아릴 포스포늄염의 형성이 포함되는데, 이 염은 통상적으로 용액으로 침전되어 여과기에서 수거된다. 그 다음 트리아릴포스포늄염은 클로로포름, 트리클로로 에틸렌 또는 그밖에 다중 염소화나 브롬화된 메탄 또는 에탄과 같은 반응 조건하에서 물에 섞이지 않고 불활성인 적당한 액체 유기 용매에서 용해된다.
그 다음 포스포라닐 중간체는 실온에서 수용성 알칼리 금속탄산염, 중탄산염 또는 수산화물로 이 용액을 처리하여 그 원래의 위치에서 생성된다. 포스포라닐 중간체를 함유하는 유기층을 분리시켜 물로 세척하고 나서 통상의 방식으로 건조한다. 그 다음 이 반응 도표에서 나타낸 카보닐 반응물을 포스포라닐 중간체의 건조용액에 첨가한 다음 마지막 단계의 반응을 대략 2시간 내지 20시간의 비교적 짧은 반응시간내에서 다시 실온에서 일으킨다. 일반식 QCH=CHR3로 표시되는 목적하는 생성물은 실리카겔 칼럼으로 색층 분석하는 것과 같은 유기화학 실험공정에 숙련된 사람들에게는 공지되어 있는 방법으로 회수한다.
도표 1의 일반식 QCH2X의 할라이드 반응물들은 원래 공지된 방법으로 그에 상응하는 7-아미노 또는 7-아실아미노-3-히드록시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 유도체로 부터 생성한다.
도표 2에 의한 일반식 R3CH2X의 할라이드 반응물을 전환시키는 것은 염화물 이나 브롬화물 또는 요오드화물 (X=Cl, Br 또는 I)을 가지고 실시할 수 있다. 필요하면 염화물이나 브롬화물이 앞에서와 같이 요오드화물로 변환될 수 있지만 이것은 필수적인 것은 아니다. 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀과의 반응은 그 반응 조건하에서 불활성인 유기액체 부형제나 또는 용매없이 실시된다.
20℃ 내지 150℃에서 1시간 내지 24시간 동안 실온이나 고온이 채택될 수도 있다. 통상적으로 트리아릴 포스포늄염이 침전되면 여과기에서 수거한다. 그 다음 그것을 디메틸설폭사이드와 같은 적절한 액체 유기용매나 또는 에테르나 테트라하이드로푸란과 같은 물에 섞이지 않는 것에 용해시킨 다음, -40℃ 내지 +50℃범위의 온도에서 4, 5분 내지 너댓시간 동안 부틸리튬, 페닐리튬, 나트륨 메톡사이드나 수소화 나트륨과 같은 염기로 처리한다. 그 다음 카보닐 반응물을 건조한 반응 용액에 첨가한 다음 이 반응이 1시간 내지 너댓시간 동안 -40℃ 내지 +50℃에서 일어나도록 한다.
일반식
Figure kpo00020
로 표시되는 목적하는 생성물을 앞에서와 같이 회수한다.
R3가 시스-(Z) 배열에서 저급알킬, 페닐알킬, 나프트알킬, 할로알킬 또는 알콕시알킬인 일반식 QCH=CHR3인 물질의 제조에 도표 1이 편리한 것으로 알려져 있다. 방법 A라고 일컫는 도표 1의 한가지 변형에 따라서, 7-β-[α-(N-t-부톡시-카보닐아미노)-α-(p-히드록시페닐)-아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세프엠-4-카르복실산 벤즈하이드릴에스테르를 할라이드 반응물로서 사용한다. 이것은 본 발명의 실시예 4,5 및 6에 실례를 들어 상세히 설명되어 있다.
편리한 것으로 알고 있는 도표 1의 또 다른 변형은 7β-[α-(N-t-부톡시카보닐아미노)-α-(p-히드록시페닐)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르가 출발물질로 이용된다는 점에서 방법 A와 비슷하지만, 방법 B에서는 클로로 아세트알데히드를 3-위치에 3-클로로-1-프로펜-1-일 그룹을 갖는 보호된 7-아미노 세팔로스포린산을 생성하는데 사용한다.
3-클로로-1-프로펜-1-일 그룹이 항균작용을 갖지만 눈에 띌 정도는 아니다. 방법 B에서는 3-클로로-1-프로펜-1-일 화합물이 중간체로서 사용되는데, 처음엔 상응하는 3-요오드-1-프로펜-1-일 화합물로 전환시킨 다음 헤테로 방향족 티올로 이 화합물을 전환시켜서 헤테로아릴티오프로프-1-엔-1-일-세팔로스포린 유도체를 생성하도록 한다.
도표 1의 또 다른 변형을 방법 C라고 부르기로 한다. 이 변형에서는 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 벤즈 히드릴 에스테르를 앞에서와 같이 제조하고, 7-아미노 그룹을 벤즈알데히드와 반응시켜 벤질리덴 보호그룹이 형성되도록 보호한다.
그 다음은 벤질리덴 보호그룹을 트리페닐포스핀으로 처리하여 포스포늄염을 얻은 다음 염기를 가지고 이것을 포스포라닐 중간물질로 전환시키고, 이 중간물질을 알데히드로 처리하여 3-치환된 비닐-7-아미노 세팔로스포란산을 생성시킨 다음 이것을 아실화하여 목적하는 아실그룹을 7-위치에 도입할 수 있다.
도표 2는 두가지 변형이 제시된다.
먼저 방법으로서, 상술한 바와 같이 제조되고 카르복실산이 벤즈히드릴 에스테르로서 보호되는 3-히드록시 메틸-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산을 그에 상응하는 3-포밀 화합물로 전환시킨다. 그다음 그 상응하는3-포밀화합물을 도표 2에서 나타낸 바와같이 일반식 R3CH2X의 할라이드로 부터 유도한 포스포라닐 중간물질과 반응시켜서 목적하는 7-아실아미노 그룹을 아실 교환에 의하여 도입한다.
방법 E는 7 보호된 7-p-히드록시페닐글리실아미도-3-포밀-3-세펨-4-카르복실산을 카보닐 반응물로서 사용하는 반응도표 2의 또다른 변형이다.
7-페닐아세트아미도 세팔로스포란산이 그 즉석 이용성으로 보아 편리한 출발물질이다. 이 물질의 아세톡시 그룹을 효소원으로서 밀겨를 이용하여 쉽게 효소적으로 가수분해시켜 7-페닐아세트아미도-3-히드록시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산을 얻는다. 카르복실산 그룹은, 디페닐 디아조메탄으로 이 산을 처리하여 벤즈히드릴 에스테르로 전환시켜서 보호할 수도 있다.
그 다음은 7-페닐아세틸 그룹을 붕괴시키고 3-히드록시 메틸 그룹을 3-클로로메틸 그룹으로 전환시키는 공지된 조건하에서 이 에스테르를 오염화인으로 처리한다. 이들 방법에 의한 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 벤즈히드릴에스테르의 생성은 실시예 1 및 2에 구체적으로 설명되어 있다.
대신에 7-페닐 아세트아미도-3-히드록시메틸세프-3-엠-4-카르복실산을 3-할로메틸 화합물로 전환시킨 다음 알데히드와 반응시켜서 포스포라닐 중간물질로 전환시키고, 반응도표 1의 변법증의 하나에 따라 치환된 3-비닐-세팔로스포린을 얻기도 한다.
반응도표 2에서 카보닐 반응물로서 역할을 하는 상기 반응 도표에서 일반식 QCH=0로 표시된 세팔로스포린-3-카르복스알데히드는 위에서 인용된 미국특허 3,351,596호에 설명된 바와같은 7-아실아미노-3-히드록시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 에스테르의 산화에 의하여 얻어진다. 반응도표 2는 설명된 2가지 공정중에서 덜 바람직한 것이고, 일반식 (XIII)의 프로페닐 생성에 적합한 것으로는 보지 않는다.
일반식 QCH=CHR3를 가진 화합물들은 시스(Z)-배열 및 트란스(E)-배열로 존재한다. 시스 (또는 Z)-배열을 가지는 화합물들이 바람직하다.
그것들은 트란스 (또는 E)-배열을 갖는 그 상응하는 물질들 보다 훨씬 큰 항균 작용을 가진다. 일반식(XIV)의 화합물들은 R3가 메르캅토, 알킬메르캅토, 아릴메르캅토 또는 1,2,3-트리아졸-5-일 메르캅토 및 2-메틸-6-피리닐메르캅토와 같은 헤테로아릴메르캅토 그룹과 같은 친헥성 그룹의 잔류물로 치환된 메틸렌 그룹인 일반식 QCH=CHR3를 갖는 다른 세팔로스포린들의 제조용 중간물질로서 유용하다. 이것은 아래의 실시예 20에서 상세히 설명되어 있다. 요오드메틸 화합물은 친핵성 치환공정에 있어서 중간물질로서 바람직하다.
도표 1은 앞서 설명한 R3CHO 반응물 대신에 적절한 일반식 XAlkCHO의 카보닐 반응물을 치환하여 일반식(XIV)의 생성물을 제조하는데 적합하다.
[실시예]
[실시예1]
벤즈히드릴-3-히드록시메틸-7β-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 1)
실온에서 인산염 완충제 (pH7, 162.5ml)와 밀겨(20g, 말린것)를 교반하여 만든 현탁액에 7-페닐아세트아미도세팔로스포란산 나트륨염 (5gm, 12.1mmole)을 일부씩 첨가하였다. 가수분해가 완결될 때까지(5시간)반응의 진행을 HPLC로써 감지했디. 이 현탁액을 여과시켜서 밀겨를 제거하고 이 여과액을 추출물을 에스테르화시키기 위하여 5-10℃까지 식힌다. 이 식힌 용액에서 염화메틸렌 (32ml)를 첨가한 다음 염화메틸렌 (24ml)에 디페닐 디아조 메탄 0.5M을 녹인 용액을 첨가했다. 그다음 28% 인산으로 pH를 3.0까지 조절했다. 1시간후에 이 반응 혼합물의 온도를 20℃까지 올리도록 했다. 헵탄(56ml)를 천천히 첨가시켜서 나오는 결정성의 표제화합물을 여과하여 회수한다. 생성물의 수율은 3.0gm (50%)였다.
[실시예 2]
벤즈히드릴-7β-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산염 (2)
Figure kpo00021
CH2Cl2(1000ml)와 PCl5의 슬러리 (8.3g, 40m mole)에 피리딘(3.2g, 40m mole)을 첨가하고 이 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반했다. 이 혼합물에 벤즈히드릴 3-히드록시메틸-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산염(1), 5.1g, 10m mole을 일부씩 -40℃에서 저으면서 첨가했다. 이 혼합물을 -10℃에서 15분동안 저은 다음 -10℃ 내지 -15℃에서 7시간 동안 정치시켰다. 이 식힌 용액(1-20℃)에 프로판-1,3-디올 (10ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 -20℃에서 16시간 동안 정치시킨 다음에 실온에서 저으면서 20분간 둔다. 그 결과 생긴 용액을 얼음물 (2×20ml)과 포화된 NaCl (10ml)수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 진공에서 농축하였다. 고무상의 잔류물(12g)을 CHCl3와 n-헥산 (2 : 1)의 혼합물에 용해시키고 실리카겔 칼럼 (200g) 및 용리액으로 동일한 용매를 사용하여 색층분석을 시켰다. 표제화합물을 함유하는 유분을 진공에서 증발시키고 그 잔류물을 n-헥산으로 분쇄하여 융점 110℃인 화합물 (2)(2.1g, 51%)을 얻었다.
적외선(IR) : νKBr 3400,2800,1785,1725cm-1
자외선(UV) :
Figure kpo00022
핵자기공명(NMR) :
Figure kpo00023
-d6+CDCl33.69(2H,s), 4.43 (2H,s), 5.09 (1H,d,J=4.5Hz), 5.24(1H,d,J=4.5Hz), 6.87(1H,s), 7.3(10H,m).
[실시예 3]
벤즈히드릴 7β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(p-히드록시페닐)-아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 3)
Figure kpo00024
벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산염 (2) 20.7g (0.05mole)과 건조한 테트라히드로푸란 (THF) 500ml중의 D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(p-히드록시페닐)-아세트산 20g(0.075mole)의 혼합물에 N,N'-디씨클로헥실카보디이미드 (DCC) 15.45g(0.075mole)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켜서 건조하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 (AcOEt) 1ℓ에 용해시키고, 불용성의 디씨클로헥실유리아를 여과시켜서 제거하였다. 이 여과물을 수용성 중탄산 나트륨 용액과 물 및 포화된 NaCl수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨염으로 건조시키고, 증발시켜서 건조하였다. 이 오일상의 잔류물을 클로로포름 4ℓ 및 1% 클로로포름-메탄올 6ℓ로 용리시키는 실리카겔칼럼(바코겔 C-100,500g)으로 색층 분석하였다. 필요한 유분을 모아서 증발시켜 건조하였다. 이 오일상의 잔류물을 에테르-이소프로필 에테르로 분쇄시켜서 화합물 (3) 30.6g(92%)을 얻었다.
적외선 :
Figure kpo00025
1790,1710,1670,1500,1360,1230,1150.
핵자기공명(NMR) : δCDCI3ppm 1.45 (9H,s,C-CH3), 3.4 (2H, br-s, 2-H), 4.28(2H, s, CH2Cl), 4.86(1H,d,4,5Hz, 6-H), 5.12(1H,d,6Hz,CH-CO), 5.68(1H, d-d, 8& 4.5Hz, 7-H), 6.63 (2H,d,9Hz, 페닐-H), 6.93 (1H,s,CH-Ph2), 7.08 (2H,d,9Hz, 페닐-H), 7.0-7.5(10H,m, 페닐-H).
이 오일상의 잔류물을 실시예 4에서는 크로마토그라피 정제없이 사용할 수 있다.
[실시예 4]
벤즈히드릴 7β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(p-히드록시페닐)-아세트아미도]-3-요오도메틸-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 4)
26.6g(0.04몰)의 화합물 (3)과 아세톤 400ml중의 요오드화 나트륨 18g(0.12몰)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 증발시켜서 건조했다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 400ml로 추출하고 이 추출물을 Na2S2O3수용액과 물 및 포화된 NaCl 수용액으로 세척했다. 용매를 증발시킨 후에, 이 잔류물을 에테르-이소프로필 에테르로 분쇄시켜 표제화합물 27g(89%)을 얻었다. 이 에틸아세테이트 용액을 필요하면 화합물 4의 분리없이 다음 단계(화합물 5)에서 직접 사용할 수 있다.
적외선(IR) :
Figure kpo00026
1790,1710,1670,1500,1360,1220,1150.
핵자기공명(NMR) : δCDCI3ppm 1.47 (9H,s,C-CH3), 3.3-3.6 (2H,m,2-H), 4.20 (2H,s,CH2), 4.89 (1H,d,4.5Hz,6-H), 5.12 (1H, d, 6Hz, CH-OO), 5.68 (1H,d-d, 8 & 4.5Hz, 7-H), 6.62 (2H,d,9Hz, 페닐-H), 6.92 (1H,s,CHPh2), 7.08 (2H,d,9Hz, 페닐-H), 7.0-7.5(10H, m. 페닐-H).
[실시예 5]
벤즈히드릴 7β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(p-히드록시페닐)-아세트아미도]-3-(트리페닐포스포니오)메틸-3-세펨-4-카르복실산염 요오드화물(화합물 5)
Figure kpo00027
15.1g (0.02몰)의 화합물(4)과 에틸아세테이트 200ml에 트리페닐포스핀 15.7g(0.06mole)을 넣은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 결과로서 나오는 침전물을 여과시켜 의하여 수거하고, 융점 170-180℃인 화합물(5) 17.4g (85.5%)을 얻었다. 이 여과물을 100ml로 농축시키고, 이 농축물을 에테르 500ml로 희석시켜 화합물(5)의 두번째 수확물 1.1g을 얻었다. 전 수득량은 18.5g (91%)이었다. 2 내지 5의 전체 수득률은 74.5%이다. 이것을 위에서 지적한 바와 같이 정제 및 분리단계를 생략하여 87.5%까지 증가시킬 수 있다.
적외선(IR) :
Figure kpo00028
1780,1670,1490,1420,1350,1240,1150,1090.
핵자기공명(NMR) : δDMSO ppm 1.42 (9H,s,C-CH3), 3.45 (2H,br-s, 2-H), 5-5.4 (3H,m,3-H & 6-H), 5.7 (1H,m, 7-H), 6.63(2H,d,9Hz, 페닐-H), 7.1-7.45 (12H,m, 페닐-H), 7.5-7.9(15H,m, 페닐-H).
분석 C52H49N3O7SPI
계산치 : C 61.36, H 4.85, N 4.13, S 3.15
실측치 : C 61.26, H 4.82, N 4.11, S 3.92.
[실시예 6]
벤즈히드릴 7β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(p-히드록시페닐)-아세트아미도]-3-[(Z)-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산염 (화합물 6)
Figure kpo00029
클로로포름 100ml에 화합물 (5) 1.8g (1.77m mole)이 들어있는 용액에 N 수산화나트륨 2ml(2m mole)을 함유하는 물 100ml를 첨가하고 이 혼합물을 5분동안 진탕시켰다. 이 유기층을 분리하고 물로 세척하여 무수황산 나트륨으로 건조시켰다. 이 클로로포름용액을 여과하고 이 여과물을 감압하에서 50ml까지 농축시킨다. 이 농축물에 아세트알데히드 1g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동한 교반하여 증발시켜 건조했다. 이 오일상의 잔류물을 클로로포름 및 클로로포름-메탄올 (99 : 1)로 용리시켜서 실리카겔칼럼(바코-겔 C-200, 50g)으로 색층 분석했다. 필요한 유분을 수거하고 증발시켜, 융점 120-130℃인 생성물 (6) 318mg (28%)을 얻었다.
적외선(IR) : νKBr cm-11780,1670,1710,1490,1360,1210,1150.
핵자기공명(NMR) : δCDCl3ppm 1.3-1.5 (12H,m, C-CH3), 3.22 (2H,br-s, 2-H), 4.90 (1H,d,4.5Hz 6-H), 5.15 (1H,br-d,CH-CO), 5.5-6.1 (3H,m,CH-CH & 7-H), 6.63 (2H,d,9Hz, 페닐-H), 6.91 (1H,s,CH-Ph), 7.09 (2H,d,9Hz, 페닐-H), 7.2-7.5(10H,m, 페닐-H).
[실시예 7]
나트륨 7β-[D-2-아미노-2-(p-히드록시페닐)아세트아미도)-3-[(Z)-1-프로펜-2-일]-3-세프-엠-4-카르복실산염(화합물 7, BMY-28100 나트륨염)
Figure kpo00030
318mg(0.48m mole)의 화합물 (6)과 트리플루오로아세트산 (TFA)2.5ml의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 에테르 50mI 및 이소프로필에테르 50ml로 희석시켰다. 분리시킨 침전물을 여과하여 수거하고, 에테르로 세척하여 화합물(7)의 트리플루오로 아세테이트 188mg(77%)을 얻고, 이것을 메탄올(MeOH)2ml에 용해시켰다.
이 용액에, 에틸아세테이트중의 소듐 2-에틸헥사노에이트 (SEH) 용액2ml(2m mole)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 30ml로 희석시켜 침전물을 분리하고, 이 침전물을 여과하여 수거하고 에테르로 세척하고 진공내에서 P2O5으로 건조시켜 144mg (화합물 (6)에서 73%)의 조화합물(7)을 얻었다. 이 조생성물(135mg)을 물 10ml로 용해시키고, 이 용액을 프레프팍-500/C 18(수중)에서 포장 약 20ml를 사용한 칼럼(25mm×100mm)으로 색층 분석한다. 이 칼럼을 물로 용리시키고, 필요한 생성물을 함유하는 이 용리액을 5ml로 농축하여 동결 건조시키고 융점 200℃인 화합물 (7)의 93mg(69%)을 얻었다. 평가된 순도는 60%이다(HPLC에 의하여).
적외선(IR) :
Figure kpo00031
1760,1600,1590,1400,1360,1250.
자외선(UV) :
Figure kpo00032
pH7 nm(ε) 227(11300), 280(8200).
핵자기공명(NMR) : δD2O ppm 1.65(3H,d,6Hz,-C-CH3),3.21(1H,d,18Hz,2-H),3.52(1H,d,18Hz,2-H),5.12(1H,d,4.5Hz,6-H),5.68(1H,d,4.5Hz,7-H),5.5-5.9(1H,m, 비닐-H),5.95(1H,d, 11.5Hz, 비닐-H),6.94(2H,d,8Hz, 페닐-H),7.36(2H,d,8Hz, 페닐-H).
[실시예 8]
7β-[D-2-아미노-2-(p-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(E)-1-프로펜-2-일]-3-세펨-4-카르복실산화합물 8,BB-S 1067)
실시예 7에서 생성된 조생성물, 즉 크로마토그라피 정제전의 조화합물(7),11.9g을 0.01M 인산왕충액(pH7.2)-메탄올 (85 : 15)50ml에 용해시키고, 이 용액을 6N 염산으로 pH6까지 조정하였다. 이 용액을 15% 메탄올을 함유하는 0.01M 인산완충제 (pH7.2)로 용리시켜서 예비 고이행 액체 크로마토그라피(HPLC)(프레프팍-500/C 18, 씨스템 500, 수중)을 실시했다. 이 용리액을 분석 HPLC로 감지하여, 첫번의 4ℓ 유분이 시스-이성체(BMY-28100)를 함유한다는 것을 알았다. 트란스 이성체를 함유하는 두번째 유분 1L를 수거하여 다음에 500ml까지 농축시켰다. 이 농축물을 묽은 염산으로 pH3까지 조정하고 물 및 30% 메탄올 각 1ℓ로 용리시켜서 HP-20 칼럼(100ml)으로 색층 분석했다. 30% 메탄올 용리액 약 300ml 용량을 10ml로 농축시킨 다음 동결 건조시켜, 조 트란스 이성체(55% 순도) 290mg을 얻었다. 이 물질을 50% 메탄올 100ml에 용해시킨 다음 활성탄으로 처리했다. 이 여과물을 20ml 용량까지 농축시키고, 5℃에서 밤새도록 정치시켰다. 이 생성물을 무색깔 프리즘과 같이 결정화하고, 이 결정물을 여과에 의하여 수거하고 진공에서 건조시켜 융점 230℃인 물질 129mg을 얻었다.
적외선(IR) :
Figure kpo00033
1760,1680,1590,1520,1450,1390,1350,1240.
자외선(UV) :
Figure kpo00034
pH7 nm(ε) 228(13000,292(16900)).
핵자기공명(NMR) : δD2O+Na2CO3ppm 1.89(3H,d,6Hz,C=C-CH3),3.60(2H,s,2-H),5.13(1H,d,4.5Hz,6-H),5.20(1H,s,CH-CO),5.68(1H,d,4.5Hz,7-H),5.99(H,d-q,16& 6Hz),6.54(1H,d,16Hz),6.98(2H,d,9Hz, 페닐-H),7.41(2H,d,9Hz, 페닐-H).
[실시예 9]
결정성의 7β-[D-2-아미노-2-(p-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로펜-2-일]-3-세펨-4-카르복실산화합물 9,(BMY-28100)
실시예 8에서 시스 이성체(BMY-28100)을 함유하는 예비 HPLC로 얻어진 첫부분 4ℓ를 2ℓ 용량으로 농축시키고, 이 농축물을 묽은 염산으로 pH3까지 조정했다. 이 용액을 Hp-20 (1ℓ)을 함유하는 칼럼에 충전시키고, 이 칼럼을 용출액의 pH가 7이 될때까지 물 6ℓ로 세척했다. 그 다음 이 칼럼을 30% 메탄올 수용액 4ℓ로 용리시켰다. 이 용출액을 HPLC로 감지하고, 적당한 유분을 모아서(대략 2.5ℓ),40℃ 이하의 온도로, 감압하에서50ml까지 농축시켰다. 결정성의 침전물이 형성됐다. 이 농축물을 0℃에서 2시간 동안 냉각시키고, 결정성의 침전물을 여과시켜 수거하고, 80% 아세톤 수용액으로 세척하고, 100% 아세톤으로 세척한 다음 진공에서 P2O5로 건조시켜 HPLC 분석으로 측정하여, 무색의 프리즘 95% 순도이고 융점 218-220℃(분해)인, 목적하는 순수 결정성 생성물 4.09g을 얻었다.
적외선(IR) :
Figure kpo00035
1750,1680,1560,1520,1460,1390,1350,1270,1235.
자외선(UV) :
Figure kpo00036
pH7 nm(ε) 228(12300),279(9800)).
핵자기공명(NMR) : δD2O+NaHCO3ppm1.71(3H,d,6Hz,C-CH3),3.27(1H,d,18Hz,2-H),3.59(1H,d,18Hz,2-H),5.18(1H,d,4.5Hz,6-H),5.22(1H,s,CHCO),5.73(1H,d,4.5Hz,7-H),5.5-6.0(1H,m,CH=C)6.02(1H,d,11Hz,CH=C),6.98(2H,d,9Hz, 페닐-H),7.41(2H,d,9Hz, 페닐-H).
분석 C18H19N3O5S.1/2H2O
계산치 : C,54.26,H,5.06,N,10.55,S,8.05
분석치 : C,54.15,54.19,H,5.13,5.08,N,10.30,10.42,S,8.38,8.04.
전술한 결정화 과정에서 얻은 모액을 10ml 용량으로 농축시켜 아세톤 20ml로서 처리했다. 이 용액을 냉장고에서 밤새도록 보관한 후에 결정성 침전물이 형성되면 이것을 여과시켜 수거하고 진공에서 P2O5로 건조시켜 무게 670mg인 물질을 얻었다 (HPLC에 의한 순도 90%). 이 물질의 일부인 560mg을 50% 메탄올 수용액 200ml에 용해시키고, 이 용액을 활성탄 0.5g으로 처리하여 여과한다. 이 여과물을 감압하에, 40℃에서 20ml 용량까지 농축시킨 다음 5℃로 5시간동안 유지한다. 이 생성물을 결정화시키고 여과에 의하여 수거하고 아세톤으로 세척한 다음 진공에서 P2O5로 건조시켜 결정성 BMY-28100 227mg(HPLC에 의한 순도 98%)을 얻었다.
모액을 동결 건조시켜(HPLC에 의한) 순도 95%인 BMY-28100 118mg을 얻었다.
[실시예 10]
디페닐메틸 7β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(p-히드록시페닐)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(화합물 10)
클로로포름 50ml에 3g(2.95m mole)의 벤즈히드릴 7-[2-(N-t-부톡시카보닐아미노)-2-(p-히드록시페닐)아세트아미도]-3-(트리페닐포스포니오)메틸-3-세펨-4-카르복실산염 요오드화물(화합물 5)가 들어있는 용액을 실온에서 1분 동안 1N 수산화나트륨 3ml(3mmole) 및 50ml의 혼합물과 함께 진탕시켰다. 포화된 NaCl용액(20ml)을 첨가시킨 뒤에 유기층을 분리하고 물(3×30ml)로 세척했다. 이 유기용액에 35% 포름알데히드 수용액 2.5ml를 냉각수하에서 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 20분동안 계속 교반했다. 이 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음에 진공에서 농축시켰다. 이 농축물을 실리카겔 칼럼에 놓고, CHCl3(600ml) 및 CHCl3에 2% MeOH을 넣은 용액(800ml)로 희석시켜 표제화합물 850mg(45%)을 얻었다.
TLC : Rf=0.48 [실리카겔, MeOH-CHCl3(1 : 10)]
[실시예 11]
7β-[D-2-아미노-2-(p-히드록시페닐)아세트아미도]-3-비닐]-3-세펨-4-카르복실산 (화합물 11,BB-1064)
화합물(10)850mg(1.32m mole)과 90% 트리플루오르-아세트산(TFA) 수용액의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시키고 진공에서 약 1ml로 농축시켰다. 이 농축물을 디이소프로필에테르 20ml로 분쇄하여 황색 분말 679mg을 얻고, 이것을 메탄올 3ml에 용해시키고 계속해서 물30mI로 희석시켰다. 이 용액을 HP-20(50mI) 칼럼에 통과시키고, 이것을 물 200ml로 세척하고 30% 메탄올 250ml로 희석시켰다. 필요한 화합물을 함유하는 용출액을 농축시키고 다음에 동결 건조하여, 융점이 190℃(분해)이고, HPLC에 의한 평가 순도가 60%인 표제화합물 197mg(31%)을 얻었다.
적외선(IR) :
Figure kpo00037
1760,1680,1615-1570,1520.
자외선(UV) :
Figure kpo00038
pH7 nm(ε) 228(13500),283(14400).
핵자기공명(NMR) : δD2O ppm 3.6(2H,s,SCH2),5.51(1H,d,5Hz,6-H),5.73(H,d,5Hz,7-H),7.03(H,d,8Hz 페닐-H),7.45(2H,d,9Hz, 페닐-H).
[실시예 12]
디페닐메틸 7β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(p-히드록시페닐) 아세트아미도-3-[(Z)-1-부텐-1-일]-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 12)
CHCl350ml에 화합물(5)3g(2.95m mole)이 들어있는 용액을 1N 수산화나트륨 3.2ml(3.2mmole) 및 물 50ml의 혼합물과 혼합하고, 이 혼합물을 실온에서 3분동안 진탕시킨다. 이 유기층을 분리하여 물(3×30ml) 및 포화된 NaCl용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이 용액에 프로피온알데히드 1.71g(29.5m mole)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 감압하에서 농축시켰다. 이 농축물을 실리카겔 칼럼에 충전시키고, 이것을 CHCl3에 1-2% 메탄올이 들어있는 용액으로 희석시켰다. Rf 0.30(TLC,MeOH-CHCl3=1 : 10)을 나타내는 유분을 모아서 증발시키고 표제화합물 1.08g(55%)을 얻었다.
적외선(IR) :
Figure kpo00039
1780,1680,1500.
[실시예 13]
나트륨 7β-[D-2-아미노-2-(p-히드록시페닐)아세트아미도]-3｜[(Z)-1-부텐-1-일]-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 13,BB-S 1058 나트륨염)
물 1%을 함유하는 TFA 11ml에 화합물(12)의 1.08g (1.61m mole)을 녹인 용액을 실온에서 1시간동안 정치시켰다. 이 혼합물을 진공에서 약 2ml까지 농축시켜서 생긴 시럽을 디이소프로필 에테르 약 20ml로 분쇄하여 황색분말 796mg을 얻었다. 이 분말을 메탄올 3ml에 용해시키고, 이 용액을 에틸아세테이트(AcOEt)에 0.8M SEH 3ml)을 넣은 용액으로 처리하여 침전물을 얻고, 이것을 여과시켜 디이소프로필에테르로 세척하고 물 5ml에 용해시켰다. 이 용액을 칼럼에 통과시켜 프레프팩-500/C 18카아트리지(물)의 포장물(80ml)로 포장하고, 이것을 물로 세척한 다음 10% 메탄올, 20% 메탄올 및 30% 메탄올로 연속적으로 용출시킨다. 원하는 유분(HPLC에 의하여 감지된)을 혼합하여 농축시킨 다음 동결 건조시켜 표제화합물 118mg(9.4%)을 얻었다. 이것은 HPLC에 의한 평가 순도가 55%이고, 유리모세관에서 180℃이상으로 가열했을때 색깔이 진해졌다.
적외선(IR) :
Figure kpo00040
cm 1755,1660,1580.
자외선(UV) :
Figure kpo00041
(pH7)nm(ε)228 (10900),278(7200).
핵자기공명NMR) : δ D2O ppm0.81(3H,t,7.5Hz),1.7-2.2(2H,m),3.25(2H,ABq),5.01(1H,d,5Hz),5.50(1H,d-t,7.5&12Hz),5.58(1H,d,5Hz),5.78(1H,d,12Hz),6.86(2H,d,8Hz),7.26(2H,d,8Hz).
[실시예 14]
디페닐메틸 7-β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(p-히드록시페닐) 아세트아미도]-3-[(Z)-3-페닐-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 14)
CHCl350ml에 화합물 (5)3g(2.95m mole)을 녹인 용액을 1N NaOH 3.2ml(3.2m mole) 및 50ml 혼합물로 1분동안 진탕시켰다. 포화된 NaCl 용액(20ml)을 첨가한 뒤에 유기층을 분리하여, 물(3×30ml) 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4으로 건조시켰다. 이 용액에 50% 페닐아세트알데히드 7.2g(30m mole)을 첨가한 다음에 이혼합물을 실온에서 밤새도록 교반했다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 이 농축물을 1% MeOH/CHCl를 사용한 실리카겔 칼럼 (75g)으로 정제하여 표제화합물 800mg(37%)을 얻었다. 박층 크로마토그라피(TLC) : Rf 0.33(실리카겔, MeOH-CHCl31 : 10),
Ir(KBr) : 1780,1710 1680cm-1
이 화합물을 추가로 정제함이 없이 실시예 15에 사용한다.
[실시예 15]
7β-[D-2-아미노-2-(p-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-3-페닐-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산(화합물 15,BB-S 1076)
90% TFA 4ml에 화합물 (14)800mg(1.09m mole)이 든 용액을 2시간동안 정치하였다. 이 반응혼합물을 농축시키고 이 농축물을 디이소프로필에테르로 분쇄시켜 황색분말 490mg을 얻었다. 메탄올 2ml에 그 분말을 넣은 용액을 물 20ml와 혼합하고 HP-20(50ml) 칼럼에 충전시켜, 이것을 물 (250ml)로 세척하고 30% 메탄올(250ml) 및 75% 메탄올(30ml)로서 연속적으로 용출시킨다. 이 75% 메탄올 용출액을 농축하고 동결건조시켜 조(粗)생성물 302ml을 얻고, 이것을 75% 메탄올 10ml로 용해시키고, 프레프팩-500/C 18카아트리지(물)의 포장물(80ml)을 사용한 칼럼으로 색층 분석한다. 이 칼럼을 75% 메탄올로서 용출시켜 원하는 생성물 158mg(31%)을 얻었다. 평가순도는 65%였다 (HPLC에 의하여). 모세관안에서 175℃ 이상으로 가열했을때 색깔이 진해졌다.
적외선(IR) :
Figure kpo00042
1760,1680,1600-1560,1520.
자외선(UV) :
Figure kpo00043
(pH7)nm(ε)280(8900).
핵자기공명NMR) : δ DMSO-D6/D2O(5/1)ppm 4.45(2H,d,4Hz,CH2Ph),4.87(1H,s,CHND2),6.7(2H,d,9Hz,Ph),6.9-7.5(7H,m,Ph).
[실시예 16]
디페닐메틸 7β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(p-히드록시페닐)-아세트아미도]-3-[(Z)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 16)
CHCl3(100ml)에 화합물(5)3.0g(2.95m mole)을 넣은 용액을 2N NaOH(1.8ml) 및 물(100ml)의 혼합물로서 실온에서 5분 동안 처리했다. 이 유기상을 분리하고, 물(50ml) 및 NaCl 수용액(50ml)로 세척하여 건조시키고 약 10ml까지 증발시켰다. 그 결과 생긴 적색 일리드 용액을 메톡시 아세트알데히드(1.3ml, 15m mole)로서 실온에서 15분동안 처리했다. 용매를 증발시킨후, 잔류물을 실리카겔칼럼(100g)으로 색층 분석하고, 톨루엔-AcOE(3 : 1 및 1 : 1)로서 희석시켜 표제화합물(750mg,38%)을 얻었다.
핵자기공명(NMR) : δ CDCl3+D2Oppm 1.45(9H,s,t-Bu),3.15(3H,s,OCH),3.27(2H,s,2-CH), 약 3.5(2H,m,-CH2-OMe),4.90(1H,d,5.0Hz,6-H),5.12(1H,s,CH-ND-) 약 5.5(1H,m, =CH-CH2-)5.72(1H,d,7-H),6.18(1H,d,12Hz,-CH=-CH2-) 6.65&7.10(각각 2H, 각각 d,HO-Ph-) 6.90(1H,s,-CHPh2),7.3(10H,s,Ph).
[실시예 17]
7β-[D-2-아미노-2(p-히드록시페닐)-아세트아미도]-3-[(Z)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 17,BB-S 1092)
화합물(16)을 실온에서 1시간동안 TFA(3ml)로 탈보호시킨다. 용매를 증발시킨 다음 이소프로필에테르로 침전시켜서 생성물, 트리플루오로아세테이트을 얻고, 이것을 HP-20 칼럼 크로마토그라피로서 정제했다. 이 칼럼을 H2O(500ml)로 세척하고 30% MeOH(500ml)로 희석시켜서 원하는 생성물 350mg (75%)을 얻었다. 평가순도는 90%였고 (HPLC에 의하여), 융점은 160℃였다.
적외선(IR) :
Figure kpo00044
3400,3180,1760,1680.
자외선(UV) : λ인산완충제 (pH7)nm(ε)228 (11500),279(9400).
핵자기공명 (NMR) : δD2Oppm 3.40(3H,s,OCH3), 3.40(2H, ABq,2-CH2), 4.0(2H,m -CH2OMe), 5.19(1H,d,4.5Hz,6-H),5.25(1H,s, -CH-ND2),5.77(1H,d,7-H), 약 5.8(1H,m, =CH-CH2-),6.20(1H,d,11Hz, -CH=CB-CH2),7.05&7.45(각각 2H,d,HO-Ph-)
[실시예 18]
디페닐메틸 7β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(p-히드록시페닐)-아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 18)
CHCl3(100ml)에 화합물(5)(5.0g,4.9mmole)을 녹인 용액을 2N NaOH(2.9ml,5.8m mole) 및 물(100ml)의 혼합물로 실온에서 5분동안 처리한다. 그 유기상을 분리하고, 물(50ml) 및 포화된 NaCl 용액(50ml)로서 세척하여 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이 여과물을 약 20ml까지 증발시켜, 클로로아세트알데히드(2.0ml,25m mole)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 잔류하는 시럽을 톨루엔 -AcDEt(3/1)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼(100g)으로 색층 분석하여, 표제화합물 18(900mg,27%)을 얻었다.
핵자기공명(NMR) : δCDCl3+D2Oppm 1.45(9H, s, t-Bu), 약 3.3(2H, m, S-CH2), 3.5-4.0(2H, m, -CH2CI), 4.92(1H,d, 5.0Hz, 6-H), 5.12(1H,s, -CH-ND-), 약 5.7(2H,m,7-H&=CH-CH2), 6.15(1H,d,11Hz, 3-CH=CB-CH2-),6.63&7.10(각각 2H, 각각 d,HO-Ph-), 6.89(1H,s,CHPh2), 7.3(10H,s,Ph).
이 물질을 앞의 실시예(예를들면 실시예 7,11 등)에서 설명된 것처럼 TFA로서 탈보호시켜 7-[D-2-아미노-2-(p-히드록시페닐) 아세트아미도]-3-((Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산을 얻었다.
[실시예 19]
디페닐메틸 7-β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(p-히드록시-페닐) 아세트아미도]-3-[(E)-3-요오도-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 19)
화합물(18)(900mg, 1.3m mole)과 아세톤(18ml)에 NaI(590mg, 3.9m mole)이 든 용액의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 증발시킨 뒤에, 잔류물을 AcOEt(100ml)에 용해시키고, 물과 수용성 Na2S2O3및 NaCl 수용액으로 연속적으로 세척하여, 건조하고 증발시켜 표제화합물(1.02g)을 얻었다.
핵자기공명(NMR) : δCDCl3+D2Oppm 1.45(9H,s,t-Bu), 약 3.4(2H,m,2-CH2), 약 3.8(2H,m,-CH2-I), 4.90(H,d,5.0Hz,6-H), 5.14(1H,s,-CH-ND-), 5.73(1H,d,7-H), 각 5.5-6.0(1H,m, =CH-CH2-), 6.68 & 7.10(각각 2H, 각각 d HO-Ph-), 6.78(1H,d,15Hz, 3-CH=CH-CH2-), 6.99(1H,s,CHPh2), 7.35(10H,s,Ph).
[실시예 20]
디페닐메틸 7-β-[D-2-(t-부톡시카보닐 아미노)-2-(p-히드록시-페닐) 아세트아미도]-3-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일) 티오-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 20)
에틸 아세테이트(20ml)에 화합물(19)(1.0g, 1.3m mole)을 녹인 용액에, 에틸아세테이트(19ml)에 프로필엔옥사이드(0.27ml, 3.8m mole) 0.1M(1H-1,2,3-트리아졸-4-일) 티올을 녹인 용액을 첨가한다.
이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 감압하에서 증발시켰다. 이 잔류하는 시럽을 실리카겔 C-200칼럼(50g)으로 색층 분석했다. 원하는 생성물을 CHCl3-MeOH(10 : 1)로서 용출시켜 표제화합물 800mg(83%)을 얻었다.
핵자기공명(NMR) : δCDCl+H2Oppm 1.45(9H,s,t-Bu), 약 3.3(4H,m,2-CH2-&-CH2-S-), 4.80(1H,d, 5.0Hz, 6-H), 5.20(1H,s, -CH-ND-), 5.70(1H,d, 7-H), 약 5.95(1H,m, =CH-CH2-), 6.68(2H,d,OH-Ph-), 6.90(1H,s, -CHPh2), 7.25(10H,s,Ph), 7.52(1H,s, 트리아졸-4-H).
[실시예 21]
7β-[D-2-아미노)-2-(p-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일) 티오-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 21, BB-S 1091)
화합물(20)(800mg) 및 TFA(2ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지하고 증발시켜서 건조하였다.
그 잔류물에 이소프로필 에테르를 첨가시켜 황색침전물(600mg)을 얻고, 이것을 물(ml)에 용해시켜 HP-20 칼럼(100ml)상에 충전시켰다. 이 칼럼을 물(500ml)로써 세척하고, 30%MeOH로써 용출시킨 다음 연속하여 50%MeOH로써 용출시켰다. 목적하는 화합물이 함유된 유분을 수거하여, 증발시키고 동결 건조하여, 목적하는 생성물 170mg(33%)을 얻었다.
평가된 순도 50%(HPLC에 의하여)였고, 융점은 180℃였다.
IR :
Figure kpo00045
3360,3280,1755,1670.
UV :
Figure kpo00046
nm(ε) 235(14100), 252(12300).
핵자기공명(NMR) : δD2O+DCIppm 약 3.4(4H, m, 2-CH2-, -CH2-S-), 5.43(1H, d, 4.5Hz, 6-H), 5.15(1H, s, -CH-ND2), 약 6.0(2H,m, 7-H 및 =CH-CH2-) 6.70 & 7.15(각각 2H,m, HO-Ph-), 8.05(1H, s, 트리아졸-4-H).
[실시예 22]
벤즈히드릴 7β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-페닐)아세트아미도]-3-(트리페닐포스포니오)메틸-3-세펨-4-카르복실산염 (화합물 22)
벤즈히드릴 7-β[D-(-)-α-(t-부톡시카보닐아미노)-α-페닐아세트아미도]-3-요오도메틸-3-세펨-4-카르복실산염 14.5g(0.0196m mole) 및 트리페닐포스핀 5.24g(0.02몰)의 혼합물을 에틸 아세테이트 300ml에 녹인 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물에 에테르 200ml를 첨가하여 침전물을 형성하고, 이것을 여과에 의하여 수거하고 에테르로 세척하여 표제화합물 14.3g(73%)을 얻었다.
이 여과물을 50ml까지 농축시키고, 이 농축물을 에테르로써 희석시켜 두번째 생성물 수확 2.4g을 얻었다. 전체 수득량은 16.7g(85%)이다.
적외선(IR) :
Figure kpo00047
1780,1690,1480,1420,1350,1240,1150.
[실시예 23]
벤즈히드릴 7-β-[D-2-(t-부톡시카보닐 아미노)-2-페닐아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 23)
클로로포름 200ml에 화합물(22)의 5g(5m mole)을 녹인 용액에 물 100ml 및 N 수산화나트륨 5ml(5m mole)의 혼합물을 첨가하고 이 혼합물을 3분 동안 진탕시킨다. 분리된 유기층을 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이 클로로포름 용액을 여과하여, 이 여과물을 감압하에서 100ml까지 농축시켰다. 이 농축물에 아세트알데히드 3ml를 첨가한 혼합물을 실온에서 1시간 반 동안 교반하고, 증발시커서 건조하였다. 이 오일상의 잔류물을 클로로포름으로 용출시켜서 실리카겔 칼럼 키이젤겔 60,50g)에서 색층 분석하였다. 목적하는 유분을 수거하고 증발시켜서 건조하고 이것을 n-헥산으로 분쇄하여, 표제화합물(23) 990mg(31%)을 얻었다.
IR :
Figure kpo00048
1780,1710,1660,1510,1490,1360,1240,1210,1150.
NMR : δCDCl3ppm 1.3-1.5(12H,m, -C-CH3), 3.22(2H,s,2-H), 4.93(1H,d,4.5Hz, 6-H), 5.23(1H,d, 8Hz, CH-CO), 5.5-6.2(3H,m, 7-H & 비닐-H), 6.94(1H,s,CHPh), 7.2-7.5(15H,m,페닐-H).
[실시예 24]
나트륨 7β-[D-2-아미노-2-페닐아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 24, BB-S 1065)
화합물 (23) 0.94g(1.47m mole) 및 TFA 3ml의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 에테르-이소프로필에테르를 1 : 1 비율로 한 혼합물 50ml로써 희석시켜서 침전물 약 800mg을 분리하고, 이것을 여과시켜 수거하고 메탄올 3ml에 용해시켰다. 이 용액에 에틸 아세테이트에 1M 소듐 2-에틸 헥사노에이트(SEH) 4.5ml(4.5m mole)가 든 용액을 첨가하고 이 혼합물을 에테르 50ml 및 이소프로필 에테르 50ml로써 연속적으로 희석시켰다. 이 침전물을 여과시켜 수거하여 조(粗) 생성물(24) 710mg을 얻고, 이것을 물 20ml에 용해시켜, 프레프팩/C18 카아트리지(물)의 포장물 50ml를 사용한 칼럼으로 색층 분석하였다. 이 칼럼을 물 및 10% 메탄올로써 용출시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 유분을 HPLC로 감지하여 수거하고 5ml까지 농축하여 동결 건조시키고, 융점 200℃인 목적하는 생성물 182mg(31%)을 얻었다.
평가순도는 HPLC에 의하여 50%였다.
IV : νKBr cm-11760,1660,1600,1400,1180,1100.
UV :
Figure kpo00049
(pH7) nm(ε) 282(5500).
NMR : δ D2Oppm 1.60(3H,d, 6Hz, -C-CH3), 3.12(1H,d,18Hz, 2-H), 3.48(1H,d, 18Hz, 2-Hz), 5.03(1H, d, 4.5Hz, 6-H), 5.62(1H,d, 4.5Hz, 7-H), 5.93(1H,d, 10Hz, 비닐-H), 5.2-5.8(1H,m,비닐-H, 7.41(5H,s, 페닐-H).
[실시예 25]
벤즈히드릴 7β-[D-2-(t-부톡시카보닐 아미노)-2-페닐아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 25)
클로로포름 50ml에 화합물(22) 2g(2m mole)을 녹인 용액에 N 수산화나트륨 2ml(2m mole)을 함유하는 물 50ml를 첨가하고, 이 혼합물을 3분 동안 진탕시켰다. 유기층을 분리하고 물 및 포화된 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하였다. 건조한 클로로포름 용액을 감압하에서 30ml까지 농축시켰다. 이 농축물에 클로로아세트알데히드 2ml를 첨가한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 세척하여 포화된 NaCl 용액으로 연속적으로 세척했다. 이 유기 용액을 건조시킨 다음 증발시켜서 건조하였다. 이 오일상의 잔류물을 클로로포름으로 용출하는 실리카겔 칼럼(바코-겔 C-200, 50g)으로 색층 분석하였다. 목적하는 유분을 수거하고 증발시켜서 건조하여 조(粗) 생성물 534mg을 얻는다.
IR : νKBr cm-11780,1710,1660,1500,1490,1360,1240,1210,1150.
이 샘플의 구조는 그것의 핵자기 공명(nmr) 스펙트럼이 빈약하기 때문에 확인할 수 없었다.
[실시예 26]
나트륨 7β-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 26, BB-S 1066)
화합물(25) 472mg(0.7m mole) 및 TFA 1.5ml의 혼합물을 10-15℃에서 15분간 교반하고 에테르 및 이소프로필에테르(1 : 1)의 혼합물 30ml로서 희석시켜서 엷은 황색 침전물 330mg을 얻고, 이것을 여과시켜 수거했다. 메탄올 3ml에 그 침전물을 넣은 용액에 에틸 아세테이트에 SEH 2ml(2m mole)이 들어있는 용액을 첨가하여, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml로써 희석시켰다. 그 결과 생긴 침전물을 여과하여 수거하고 에테르로써 세척하여 조(粗) 생성물 244mg을 얻었다. 물 10ml에 그 조(粗) 생성물을 넣은 용액을 프레프팩-500/C 18카아트리지(물)의 포장물 50ml를 사용한 칼럼으로 색층 분석하였다.
이 칼럼을 물 및 10% 메탄올로써 용출시켰다. 10% 메탄올중 필요한 유분을 혼합하여 5ml까지 농축시킨 다음 동결 건조시켜, 융점 200℃인 고체 생성물 60mg을 얻었다.
적외선(IR) :
Figure kpo00050
1760,1660,1630,1360,1120,1070.
자외선(UV) :
Figure kpo00051
nm (ε) 243(12700), 200sh(4200)
[실시예 27]
7β-(D)-(-)-2-아미노-2-페닐 아세트 아미도)-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산(화합물 24, BB-S 1065쯔비터이온형)
Figure kpo00052
디페닐메틸 7-β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도]-3-(1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 23) 1.5g(2.34m mole)을 트리 플루오로 아세트산 3ml로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하여 에테르 100ml로 희석시켜 BB-S 1065조(粗) 트리플루오로 아세테이트 1.15g(96%)을 얻었다.
적외선 : νmax(KBr) in cm-11760,1670,1200,1130.
자외선 : λmax(pH7 인산완충제) 283nm(ε : 8300).
이 트리플루오로아세테이트(1.1g, 2.25m mole)를 물 20ml에 용해시킨 용액을 프레프팩/C 18카아트리지(물)로 부터 얻어진 포장물 100ml를 사용한 칼럼으로 색층 분석하였다. 이 칼럼을 물과 10% 메탄올 및 30% 메탄올로써 용출시켰다. 30% 메탄올로써 용출시킨 용출액을 10ml까지 농축시켰다. 결정성 생성물을 분리했다.
이 생성물을 수거하고, 아세톤으로 세척하여 진공하에 P2O5로 건조시켜 융점 180-183℃인 순수한 BB-S 1065(쯔비터이온형) 505mg(46%)을 얻었다. 순도는 약 95%였다.
적외선(IR) : νmax(KBr) in cm-11750,1690,1590,1400,1350.
자외선(UV) : λmax(pH7 인산완충제) 282nm(ε : 8800)
핵자기공명(NMR) : δ(D2O+NaHCO3) in ppm 1.58(3H, d, J=6Hz, C-CH3), 3.3(2H, d, 2-H), 5.03(1H,d,J=4.5Hz,6-H), 5.20(1H,s, CH-CO), 5.1-5.8(1H,m, CH=C), 5.63(1H,d,J=4.5Hz, 7-H), 5.92(1H,d, J=2Hz, 7.4(5H,s, 페닐-H).
[실시예 28]
D-(-)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(3-클로로-4-히드록시페닐) 아세트산 (화합물 28)
트리에틸아민 10ml(0.071m mole)을 함유하는 50% 테트라하이드로푸란(THF) 수용액 120ml에 3-클로로-4-히드록시페닐-글리신 6g(0.03mole) 및 디-t-부틸디카보네이트 9.8g(0.045mole)을 넣은 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 60ml까지 농축시켜, 이 농축물을 에테르로서 세척했다.
수용층을 6N 염산으로 산성화시키고 에테르 200ml로서 추출했다. 이 추출물을 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 증발시키고 건조하여, 오일상의 잔류물 10g을 얻고, 이것을 에테르-n-헥산으로 분쇄를 시도하였으나 고체화하지 않았다.
[실시예 29]
벤즈히드릴 7β-[D-2-(t-부톡시카보닐 아미노)-2-(3-클로로-4-히드록시페닐) 아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 29)
Figure kpo00053
건조한 THF 150ml에 화합물(2) 6.2g(0.015mole) 및 화합물(28) 5.4g(0.018mole)을 넣은 용액에 DCC 3.7g(0.018mole)을 첨가한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 교반중에 분리된 디씨클로헥실 유리아를 여과시켜 제조하고 이 여과물을 증발시켜서 건조하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 200ml로 추출한 후에 추출물을 수용성 NaHCO3용액과 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조하였다.
이 여과물을 증발시켜서 건조하고 오일상의 잔류물을 톨루엔-에틸 아세테이트(10 : 1)로 용출하는 실리카겔칼럼(바코겔 C-200, 140g)으로 색층 분석하였다. 목적하는 유분을 증발시켜서 건조하여 생성물(29) 10g을 얻었다.
적외선(IR) : νmax(KBr) in cm-11790,1720,1680,1500,1370,1240,1160.
[실시예 30]
벤즈히드릴 7-β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(3-클로로-4-히드록시페닐) 아세트아미도]-3-트리페닐포스포니오) 메틸-3-세펨-4-카르복실산염 요오드화물(화합물 30)
Figure kpo00054
아세톤 100ml에 화합물 (29) 10g(0.0143mole)을 녹인 용액에 요오드화 나트륨 11.2g(0.075mole)을 첨가한 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 이 혼합물을 30ml로 농축시켰다. 이 농축물에 에틸 아세테이트 200ml를 첨가한 혼합물을 Na2S2O3수용액과 물 및 포화된 NaCl용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 이 에틸아세테이트 용액을 여과한 여과물을 절반 용적으로 농축시켰다. 이 농축물에 트리페닐 포스핀 3.9g(0.015mole)을 첨가한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이 용액에 에테르 300ml를 첨가하여 침전물을 분리시키고, 이 침전물을 여과시켜 수거하고, 건조시켜 포스포니움 요오드화물(30) 9.2g을 얻었다.
적외선(IR) : νmax(KBr) in cm-11780,1680,1490,1350,1240,1150.
[실시예 31]
벤즈히드릴 7-β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(3-클로로-4-히드록시페닐) 아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로펜-1-일)-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 31)
Figure kpo00055
클로로포름 200ml에 화합물(30) 9.5g(9m mole)을 넣은 용액을 물(100ml) 및 N-NaOH(10ml) 혼합물로서 층을 만들고 그 혼합물을 3분 동안 진탕시켰다. 이 유기층을 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 용량이 거의 반으로 되게 농축한다. 이 농축물에 90% 아세트알데히드 20ml를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 무수 MgSO4로서 처리하여 여과시켰다. 이 여과액을 증발시켜서 건조하고 잔류물을 톨루엔-에틸아세테이트(4 : 1)로 용출하는 키이젤겔 60-(메르크, 120g)으로 색층 분석했다. 목적하는 유분을 수거하고 증발시켜 건조하고 그 잔류물을 에테르, 이소프로필 에테르 및 n-헥산의 혼합물로 분쇄시켜 보호된 생성물(31) 1.33g을 얻었다.
적외선(IR) : νmax(KBr) in cm-11770,1700,1660,1480,1350,1210,1150.
[실시예 32]
7β-[D-2-아미노-2-(3-클로로-4-히드록시페닐) 아세트아미노]-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산(화합물 32, BMY 28060)
Figure kpo00056
화합물(31) 1.33g(1.93m mole) 및 트리플루오로 아세트산 3ml 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 이 혼합물을 에테르-이소프로필 에테르(1 : 1) 50ml로서 희석시켜 화합물(32)의 조(粗) 트리플루오로아세테이트 1.072g을 얻고, 이것을 프레프팩 -C18 카아트리지(물)(80ml)의 포장물로 포장된 칼럼으로 색층 분석하였다.
이 칼럼을 물 및 10% 메탄올로 용출시켰다. 10% 메탄올로 용출시킨 용출액을 10ml 용량으로 농축시켜서 결정성 침전물을 분리하고, 이것을 여과시켜 수거하고 아세톤으로 세척하여 진공에서 P2O5으로 건조시켜 융점 180-185℃인 화합물(32)(순도 95%) 238mg을 얻었다. 이 여과물을 5ml로 농축시키고 동결건조시켜 HPLC에 의한 순도 80%인 두번째 수확물 154mg을 얻는다.
IR : νmax(KBr) in cm-1: 1760,1680,1570,1410,1390,1350,1290,1270.
UV : λmax(pH 7 인산완충제) in nm(ε) : 232(10000),280(105000).
NMR : δ(D2O+NaHCO3) : in ppm 1.68(1H,d,J=6Hz, C=C-CH), 3.25(1H,d,J=18Hz, 2-H), 3.57(1H,d,J=18Hz, 2-H), 4.90(1H,s,CH-CO), 5.18(1H,d,J=4.5Hz, 6-H), 5.72(1H, d, J=4.5Hz, 7-H), 5.5-5.9(1H,m,CH=C), 5.97(1H,d,J=12Hz,CH=C), 7.02(페닐-H), 7.50(1H,d,J=1.5Hz, 페닐-H).
[실시예 33]
D(-)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(3,4-디히드록시페닐) 아세트산(33a)과 그것의 3-(및 4)-모노-0-부톡시카보닐 유도체(33b)의 혼합물
트리에틸아민 10ml(0.071mole)을 함유하는 50% THF 수용액 120ml에 3,4-디히드록시페닐글리신 3.66g(0.02mole) 및 디-t-부틸 디카보네이트 9.24g(0.04mole)의 혼합물을 넣고 실온에서 16시간동안 교반하여, 이 혼합물을 60ml로 농축시켰다. 이 농축물을 에테르 100ml로써 세척하고, N염산으로 산성화시켜 에테르(100×2ml)로 추출하였다. 이 추출물을 모아서 물 및 포화된 NaCl용액으로 세척하여 MgSO4로 건조시키고 증발 시켜서 건조하여, 오일상의 잔류물 8g을 얻었는데, 이것이 필요로 하는 3,4-디히드록시페닐 유도체와 3-및 4-모노-O-BOC-보호된 유도체의 혼합물이었다(BOC는 t-부톡시 카보닐을 말한다).
[실시예 34]
벤즈히드릴 7β-[D(-)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(3,4-디히드록시-페닐)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산염(34a)과 그것의 3-(및 4-) 모노-0-부톡시카보닐 유도체(34b)의 혼합물.
Figure kpo00057
화합물(2)의 8g(0.0193mole)과 실시예 33의 혼합 생성물 8g 및 건조 THF 200ml에 DCC 4.12g(0.02mole)이 들어있는 용액을 실온에서 1시간동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 증발시켜서 건조했다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 200ml에 용해시키고, 불용성 물질(디씨클로헥실유리아)을 여과하여 제거한다. 이 여과물을 NaHCO3수용액, 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 감압하에서 증발시켜서 건조했다. 이 오일상의 잔류물을 톨루엔-에틸아세테이트(5 : 1) 및 톨루엔-에틸아세테이트(2 : 1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼(키이젤겔 60,130g)으로 색층 분석했다. 톨루엔-에틸아세테이트(5 : 1)로 용출시킨 용출액을 수거하고 증발시켜 건조하여, 모노-O-BOC-N-BOC이중 보호된 유도체의 혼합물(34b) 9.5g을 얻었다. 톨루엔-에틸아세테이트(2 : 1)로써 용출시킨 용출액을 수거하여 증발시키고 건조하여 3,4-디히드록시 페닐유도체(34a) 3g을 얻었다.
화합물 34a
IR : νmax(KBr) in cm-1: 1770,1720,1690,1500,1370,1240,1150.
NMR : δ(CDCl3) in ppm : 1.42(9H,s, C-CH3), 3.4(2H,br-s, 2-H), 4.30(2H,br-s,CH2-Cl), 4.85(1H,d,J=4.5Hz,6-H), 5.07(1H,d,J=6Hz,CH-NH), 5.74(1H,d-d, J=9 & 4.5Hz, 7-H), 6.6-6.9(3H,m,페닐-H), 6.93(1H,s,CHPh), 7.3(10H,s,페닐-H).
화합물 34
IR : νmax(KBr) in cm-1: 1770,1720,1690,1500,1370,1240,1150.
NMR : δ(CDCl3) in ppm : 1.42(9H,s,C-CH3), 1.55(9H,s, C-CH3), 3.4(2H,br-s, 2-H), 4.35(2H,br-s,CH2-Cl), 6.9-7.1(4H,m,CHPh & 페닐-H), 7.3(10H,s, 페닐-H).
[실시예 35]
벤즈히드릴 7β-[D(-)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(3,4-디히드록시-페닐)아세트아미도]-3-트리페닐포스포니오메틸-3-세펨-4-카르복실산염 요오드화물(34a)
Figure kpo00058
아세톤 50ml중의 요오드화 나트륨 3.3g(22m mole) 및 화합물(34a) 3g(4.4m m0le)의 혼합물을 실온에서 30분간 저은 다음에 이 혼합물을 농축시켜서 건조했다. 잔류물을 에틸아세테이트 100ml로써 추출하고 이 추출물을 Na2S2O3수용액, 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척했다. MgSO4로 건조시키고 추출물을 60ml로 농축했다. 이 농축물에 트리페닐 포스핀 1.4g(5.3m mole)을 첨가시킨 혼합물을 실온에서 1시간동안 젓는다. 이 혼합물에 에테르 100ml를 첨가하여 침전물을 분리시키고, 이 침전물을 여과에 의하여 수거하고 에테르로써 세척하여 포스포니움요오드화물(35a) 3.2g(70%)을 얻었다.
적외선(IR) : νmax(KBr) in cm-1: 1780,1680,1480,1430,1360,1240,1150.
비슷한 공정으로, 모노-O-BOC-보호된 유도체의 혼합물(34b) 9.5g(12m mole)을 요오드화 나트륨과 반응시키고 연속적으로 트리페닐포스핀으로 반응시켜, 이에 상응하는 모노-O-BOC-N-BOC-트리페닐포스포니오메틸 유도체의 혼합물(35b) 10.7g(77%)을 얻었다.
적외선(IR) : νmax(KBr) in cm-1: 1770,1720,1680,1480,1430,1360,1240,1140.
[실시예 36]
벤즈히드릴 7β-[D(-)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(3,4-디히드록시페닐)아세트아미도)-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 36a)
Figure kpo00059
클로로포름 50ml중의 아세트알데히드 10ml 및 화합물(35a) 3.15g(3m mole)의 저은 용액에 0.5 N수산화나트륨 8ml(4m mole)을 10분에 걸쳐 한방울씩 첨가한 혼합물을 실온에서 1시간동안 저었다. 이 반응 혼합물을 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척한 다음에 MgSO4로써 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 이 오일상의 잔류물을 실리카겔 칼럼(바코겔 C-200,60g)으로 색층 분석하고, 이것을 TLC의 감지하에서 클로로포름중의 2% 메탄올 및 클로로포름(2L)으로 용출시켰다(클로로포름 : 메탄올=10 : 1).
이 2% 메탄올 용출액으로부터 필요한 부분을 수거하여 증발시키고 건조하여, 프로페닐 유도체(36a) 0.8g(40%)을 얻었다.
NMR : δ(CDCl3) in ppm : 1.28(3H,d,J=6Hz, C-CH3), 1.42(9H,s,C-CH3), 3.25(2H,s,2-H), 4.92(1H,d,J=4.5Hz,6-H), 5.08(1H,d,J=6Hz,CH-NH), 5.3-5.8(1H,m,CH=C), 5.80(1H,d,J=4.5Hz,7-H), 6.04(1H,d,J=11Hz,CH=C), 6.70(2H,s,페닐-H), 6.82(1H,s,페닐-H), 6.92(1H,s,CHPh), 7.3(10H,s,페닐-H).
위에서 설명된 것과 비슷한 공정으로, 3- 및 4-O-BOC-N-BOC 이중 보호된 유도체(35b)의 혼합물 10.5g(9.3m mole)을 아세트알데히드와 반응시켜, 이에 상응하는 3-프로페닐 유도체(36b) 3.3g(46%)을 얻었다.
적외선(IR) : νmax(KBr) in cm-11770,1700,1500,1370,1240,1150.
핵자기공명(NMR) : δ(CDCl3) in ppm 1.4(9H,s,C-CH3), 1.55(9H,s,C-CH3), 3.25(2H,s,2-H), 6.07(1H,d,J-11Hz,CH=C), 6.9-7.1(4H,m,CH-Ph & 페닐-H), 7.3-7.5(10H,m,페닐-H).
[실시예 37]
7β-[D(-)-2-(3,4-히드록시 페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 37, BMY-28068).
Figure kpo00060
화합물(36a) 0.8g(1.2m mo le)과 아니졸 0.8ml 및 트리플루오로아세트산 3ml의 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하고 에테르 25ml 및 이소프로필에테르 25ml로써 희석시켰다. 그 결과로서 나오는 침전물을 여과하여 수거하고 이소프로필 에테르로써 세척하여, 화합물(37)의 조 트리플루오로아세테이트염 557mg을 얻었다. 물 10ml중의 조생성물의 용액을 프레프팩-C18 카아트리지(물)의 포장물 100ml를 사용한 칼럼 크로마토그라피로써 정제하고, 이 칼럼을 물 및 5% 메탄올로써 연속적으로 용출시킨다. 필요한 생성물을 함유하는 5% 메탄올 용출액을 5ml까지 농축시키고 동결 건조시켜 화합물 37(쯔비터 이온형, 90% 순도) 231mg(47%)을 얻었다. 융점 : 200℃이다.
적외선(IR) : νmax(KBr) in cm-11760,1690,1580,1530,1400,1360,1290,1270.
자외선(UV) : λmax(pH 7 인산완충제) in nm (ε) 233(9200),281(11000).
핵자기공명(NMR) : δ(D2O) in ppm 1.68(3H,d,J=6Hz,C-CH3), 3.26(1H,d,J=18Hz,2-H), 3.58(1H,d,J=18Hz,2-H), 5.18(1H,s,CHNH), 5.22(1H,d,J=4.5Hz,6-H), 5.5-5.9(2H,m,CH=C & 7-H), 5.97(1H,d,J=11Hz,CH=C), 7.05(3H,m,페닐-H).
비슷한 공정에 따라, N,O-디-t-BOC-보호된 유도체 혼합물(36b) 3.3g(4.3m mole)으로 쯔비터 이온형(90% 순도)인 화합물(37) 1.3g(75%)을 얻었는데, 이것은 위에서 얻은 것들과 동형의 스펙트럼 데이타를 나타냈다.
[실시예 38]
D(-)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐아)세트산(화합물 38)
Figure kpo00061
트리에틸아민 4.2ml(0.03mole)을 함유하는 50% THF 수용액 100ml에 디-t-부틸 디카보네이트 3.6g(0.0165mole)이 들어있는 용액과 D(-)-2-아미노-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐) 아세트산 2.96g(0.015mole)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하여, 이 반응혼합물을 50ml까지 농축시켰다. 이 농축물을 에테르 50ml로써 세척하고, N염산으로 산성화시켜 에테르(100×2ml)로써 두번 추출했다. 이것을 혼합물한 추출물을 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척했다. 건조시킨 추출물을 증발시켜 건조하고, 발포형 고체물질인 화합물(38) 4.38g을 얻었다.
NMR : δ(CDCl) in ppm 1.4(9H,s,-C-CH3), 3.8(3H,s,OCH3), 5.15(1H,d,J=6Hz,CH-NH), 6.85(3H,s,페닐-H).
[실시예 39]
벤즈히드릴 7β-[D(-)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 39).
Figure kpo00062
건조한 THF 150ml에 DCC 3g(0.015mole)이 들어있는 것과 화합물(2) 5g(0.012mole) 및 화합물(38) 4.3g의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반했다. 이 침전된 요소를 여과시켜 제거하고, 이 여과물을 증발시켜서 건조했다. 에틸 아세테이트 200ml에 침전물을 넣은 용액을 NaHCO3수용액, 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4로써 건조시키고 증발시켜 건조했다. 이 오일상의 잔류물을 실리카겔칼럼(키이젤겔 60,100g)으로 색층 분석하고, 이것을 TLC(톨루엔-에틸아세테이트(1 : 1) 또는 클로로포름-메탄올(50 : 1)에 의한 감지하에서 톨루엔-에틸 아세테이트(4 : 1)로써 용출시켰다. 이 원하는 부분을 수거하고 증발시켜서 건조하여 발포성의 고체물질인 원하는 3-클로로-메틸-세펨화합물(39) 7g을 얻었다.
핵자기공명(NMR) : δ in ppm 1.4(9H,s,C-CH3), 3.45(2H,br-s,2-H), 3.83(3H,s,OCH), 4.32(2H,s,-CH2CI), 4.92(1H,d,J=4.5Hz,6-H), 5.13(1H,d,J=6Hz,CH-NH), 5.65(1H,d,J=6Hz,NH), 5.80(1H,d-d,J=8 & 4.5Hz,7-H), 6.85(3H,s,페닐-H), 6.96(1H,s,CH-Ph), 7.2-7.5(10H,m,페닐-H).
[실시예 40]
벤즈히드릴 7β-[D(-)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-아세트아미도]-3-트리페닐포스포니오메틸-3-세펨-4-카르복실산염 요오드화물)화합물 40).
Figure kpo00063
아세톤 100ml 요오드화 나트륨 7.5g(0.05mole)이 들어있는 것과 화합물(39) 7g(0.01mole)의 혼합물을 실온에서 30분동안 저은 다음에 증발시켜서 건조했다. 에틸아세테이트 200ml에 잔류물이 든 용액을 Na2S2O3수용액, 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 100ml까지 농축시켰다. 이 농축물에 트리페닐포스핀 3.1g(0.012mole)을 첨가한 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 이 반응 혼합물에 에테르 100ml를 첨가하여, 분리시킨 고체물질을 여과하여 수거하여 에테르로 세척하고 건조시켜 트리페닐포스포늄 유도체 화합물(40) 5.8g을 얻었다. 이 에테르성 여과물을 10ml까지 농축시키고 이 농축물에 에테르 300ml를 첨가시켜 두번째 수확물로 생성물 0.9g을 얻었다. 전체수득량은 6.7g이었다.
[실시예 41]
벤즈히드릴 7β-[D-(-)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산염(화합물 41).
Figure kpo00064
클로로포름 100ml에 90% 아세트알데히드 10ml이 용해된 용액과 화합물 (40) 5.8g(5.5m mole)을 교반한 혼합물에 0.5N 수산화나트륨 11ml(5.5m mole)을 25분에 걸쳐 한방울씩 첨가시킨 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 물로 세척하고 포화된 NaCl용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜서 건조했다. 이 오일상의 잔류물을 톨루엔과 에틸아세테이트 혼합물[비율을 단계적으로; 4 : 1(1.3L), 3 : 1(1.1L), 2 : 1(1.0L)로 바꾼다]로써 용출하는 실리카겔 칼럼(키이젤겔 60,130g)으로 색층 분석하고, 이 용출액을 20ml 유분씩 수거했다. 유분 26번 내지 59번을 혼합하여 증발시켜서 건조하여 포말상의 고체물질인 원하는 3-프로페닐 유도체 화합물(41) 830mg을 얻었다.
핵자기공명(NMR of 41) : δ(CDCl3) in ppm, 1.35(3H,d,=CH-CH3), 1.4(9H,s,,C-CH3), 3.85(3H,s,OCH3), 6.07(1H,d,J=11Hz,-CH=C).
[실시예 42]
7β-[D(-)-2-아미노-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산(화합물 42, BMY 28097).
Figure kpo00065
화합물(41) 830mg(1.2m mole)과 아니졸 0.5ml 및 트리플루오로아세트산 2ml의 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하고, 이 혼합물을 에테르 30ml 및 이소프로필 에테르 30ml로써 희석시켰다. 그 결과 생긴 침전물을 여과에 의하여 수거하고, 이소프로필 에테르로써 세척하고 건조시켜, 화합물(42) 조 트리플루오로 아세테이트 437mg을 얻었다. 조 생성물을 프레프팩 -C18 카아트리지 칼럼(물)의 포장물 100ml로써 포장된 칼럼으로 색층 분석하되, 이때 이것을 물 및 5% 메탄올로써 용출시켰다. 5% 메탄올로써 용출시킨 용출액을 5ml까지 농축시키고 동결 건조시켜 화합물(42)(쯔비터이온, 90% 순도) 225mg을 얻었다.
융 점 : 176-180℃이었다.
적외선(IR) : νmax in cm-1: 1760,1690,1590,1530,1400,1360,1280.
자외선(UV) : λmax(pH 7 인산완충제) in nm(ε) 235(10000),280(11000).
핵자기공명(NMR) : δ(D2O)in ppm 1.68(3H,p,J=6Hz,C-CH3), 3.25(1H,d,J=18Hz,2-H), 3.57(1H,d,J=18HHz,2-H), 4.01(3H,s,OCH3), 5.10(1H,s,CH-CO), 5.19(1H,d,J=4.5Hz,6-H), 5.78(1H,d,J=11Hz,CH=C), 7.07(H,s,페닐-H), 7.17(1H,br-s,페닐-H).
HPLC : 유지시간 9.3분(15% 아세토니트릴을 함유하는 0.02M 아세테이트 완충제(pH4)
[실시예 43]
화합물(37)을 먹인 쥐의 뇨로부터 화합물(42)의 분리
숫놈의 위스터 쥐 여섯마리(400-600g)를, 화합물(37)을 100mg/kg 투여량으로 경구투여한 뒤에 강철로 된 신진대사 우리안에 넣고, 소변을 24시간이상 수거한다. 실험중에 있는 쥐들을 정규적으로 먹이를 먹이고 물을 먹였다. 다음의 표는 시간마다 수거한 소변용량을 나타낸 것이다.
Figure kpo00066
소변(약 90ml)을 N염산으로 pH 3까지 조정한 다음에 여과시켜서 침전물을 제거한다. 이 여과물을 HPLC 감지하에서 물 2L 및 30% 메탄올 2L로써 용출시킨 HP-20 300ml로 포장된 칼럼으로 색층 분석한다. 30% 메탄올 용출액의 생물학적 환성을 띤 성분을 함유하는 유분을 수거하여 10ml까지 농축하고 동결 건조시켜 갈색 고체물질 390mg을 얻었다. 물 20ml에 고체물질을 넣은 용액을 물, 5% 메탄올 및 10% 메탄올로써 연속적으로 용출시키는 프레프팩-C 18 카아트리지(물)의 포장물 200ml로 포장된 칼럼으로 색층 분석했다. 5% 메탄올 용출액의 첫번째 절반을 5ml까지 농축하여 동결 건조시키고, 소변으로부터 유도된 불순물을 함유하는 화합물(37)(70% 순도) 44mg을 얻었다. 5% 메탄올 용출액의 두번째 절반을 5ml까지 농축하여 동결 건조시키고 생성물 36mg을 얻었는데, 이것은 화합물(37)과 화합물(42) 및 소변에서 유도한 불순물의 혼합물이었다. 10% 메탄올로 용출시킨 용출액(약 600ml)을 5ml까지 농축하고 동결 건조시켜서 화합물(42)(HPLC에 의하여 순도 70%) 38mg을 얻고, 이것을 물, 5% 메탄올 및 10% 메탄올로 용출시켜서 상기와 같은 포장물(40ml)의 칼럼으로 재색층 분석했다. 10% 메탄올로써 용출시킨 원하는 유분을 혼합하여 5ml로 농축하고 동결 건조시켜, HPLC(0.02M 아세테이트 완충제(pH 4)-아세토니트릴(85 : 15)에 의한 순도 90%인 화합물(42) 16mg을 얻었다. 융점 180℃
적외선(IR) : νmax in cm-1: 1760,1690,1590,1530,1400,1360.
자외선(UV) : λmax(pH 7 인산완충제) in nm(ε) 233(8200),180(8800).
핵자기공명(NMR) : δ(D2O) in ppm 1.68(3H,d,J=6Hz, C-CH3), 3.26(1H,d, J=18Hz,2-H), 3.58(1H,d,J=18Hz,2-H), 4.01(3H,s,OCH3), 5.12(1H,s,CH-CO), 5.21(1H,d,J=4.5Hz,6-H), 5.78(1H,d,J=4.5Hz,7-H), 5.5-5.9(1H,m,CH=C), 5.98(1H,d,J=11Hz,CH=C), 7.07(2H,s,페닐-H), 7.17(1H,bi-s,페닐-H).
대사생성물의 구조는 실시예 38-42에 의하여 제조된 화합물(42)와 비고(NMR,IR,UV,HPLC)하여 7β-[D(-)-2-아미노-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐) 아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산인 것으로 확인되었다.
[실시예 44]
반응도식 1, BMY-28272의 제조
Figure kpo00067
1) DL-2-N-tert-부톡시카보닐아미노-2-(3-히드록시페닐) 아세트산(2)
DL-2-(3-히드록시페닐) 글리신(1)(2g, 0.012mole)과 디-tert-부틸디카보네이트(2.6g, 0.012mole)을 50% 테트라하이드로푸란 수용액(THF, 40ml)에 녹인 용액에 트리에틸아민(3.4ml, 0.024mole)을 가하고 그 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하여, 약 20ml까지 농축시켜, 에테르(50ml)로 세척하고, 40% 인산으로 산성화시켜서 에테르(100ml×2)로 추출했다. 그 추출물을 모아서 물과 포화된 NaCl 수용액으로 연속적으로 세척하고, MgSO4로 건조하여 환성탄으로 처리하여 증발시켜서 오일을 얻었다. 그 오일상의 잔류물을 n-핵산으로 분쇄하여 2.7g(84%)의 표제화합물을 얻었다. 융점 144-148℃(분해).
적외선(IR) : νmax in cm-11760,1630,1590,1560,1370,1340,1290,1250,1210,1160.
자외선(UV) : λmax(MeOH)in nm(ε) 276(2300),282(2000).
핵자기공명(NMR) : δ(CDCl3+DMSO) in ppm 1.42(9H,s, C-CH3), 5.13(1H,d, J=7Hz, CH-NH), 5.82(1H,d,J=7Hz,NH-CH), 6.8-7.3(4H,m,페닐-H).
분석 C13H17NO5에 대한
계산치 : C,58.42; H,6.41; N,5.24
실측치 : C,58.73; H,6.70; N,5.17
2) 벤즈히드릴[(DL-2-N-tert-부톡시카보닐아민)-2-(3-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트(4)
에틸아세테이트-THF(10 : 1, 55ml)의 혼합물에 벤즈히드릴 7-아미노-3-[(Z)-1-프로페닐)-3-세펨-4-카복실레이트 염산염(3)(443mg, 1m mole)을 현탁시킨 현탁액을 NaHCO3수용액(50ml)과 함께 격렬하게 진탕시켰다. 유기층을 취하여, 물과 포화된 NaCl용액으로 연속적으로 세척하고, MgSO4로 건조하여 약 30ml까지 농축시켰다. 그 농축액에 DL-2-N-tert-부톡시카보닐아미노-2-(3-히드록시페닐) 아세트산(2)(320mg, 1.2m mole)과 N,N-디씨클로헥실카르보디이미도(250mg, 1.2m moles)를 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하고 여과시켜서, 그 여과액을 증발시키고 건조하여 잔사물을 얻어서, 톨루엔-에틸아세테이트(4 : 1)로 용출시키면서 칼럼크로마토그라피(키젤겔 60, 메크로 30g)시켜서 정제하였다. TLC로 감지하여 필요한 유분을 수거하고 증발시켜서 건조하여 잔사물을 얻고, 이것을 에테르-이소프로필에테르-n-헥산으로 분쇄하여 627mg(95%)의 표제화합물을 얻었다. 융점 120C(분해)
적외선(IR) : νmax(KBr) in cm-11780,1710,1690,1590,1500,1370,1220,1160.
자외선(UV) : λmax(MeOH) in nm(ε) 283(9900).
3) BMY-28272; 7-[D-아미노-2-(3-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실산
벤즈히드릴 7-[DL-2-N-tert-부톡시카보닐아미노-2-(3-히드록시페닐) 아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카복실레이트(4)(600mg. 0.91m mole), 아니솔(0.5ml)과 트리플루오로아세트산(TFA, 2ml)의 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고 혼합물을 50ml의 에테르-이소프로필에테르(1 : 1)로 희석시켰다. 그 결과 생긴 침전물을 여과하여 수거하고 438mg(95%)의 조생성물을 얻고, 물, 5% 메탄올과 10% 메탄올로 연속적으로 용출하면서, 프레프팩-C 18 카아트리지(물)의 포장물로 포장된 칼럼으로 색층 분석하였다. 그 용출액을 HPLC로 감지하고 5% 메탄올로 용출시킨 유분을 농축시켰다. 그 잔사물(153mg)을 10% 메탄올로 용출하면서 300ml-칼럼으로 다시 색층 분석하여 57mg의 조 D이성체를 얻었다. 두개의 조생성물(약 140mg)을 혼합하여 10% 및 20% 메탄올로 연속적으로 용출하는 300ml-칼럼으로 색층 분석하여 표제화합물(106mg, 30%)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 90%(25%메탄올-완충제, 유지시간, 10.24분), 융점 200℃(서서히 분해)
적외선(IR) : νmax(KBr) in cm-11750,1680,1580,1390,1350,1280.
자외선(UV) : λmax(pH 7 인산완충액) in nm(ε) 280(10000)
핵자기공명(NMR) : δ(D2O+Na2CO3)in ppm 1.42(3H,d-d,J=6 & 1.5Hz,=CH-CH3), 3.02(1H,d,J=18Hz,2-H), 3.27(1H,d,J=18Hz,2-H), 4.57(1H,s,CH-CO), 4.39(1H,d,J=4.5Hz,6-H), 5.48(1H,d,J=4.5Hz,7-H), 5.4-5.6(1H,m,CH=C), 5.68(1H,d-d,J=11 & 1.5Hz,CH=C), 6.7-6.9(3H,m,페닐-H), 7.1-7.2(1H,m,페닐-H).

Claims (29)

  1. 일반식 QCH2X의 할라이드 반응물을, 반응중에 불활성인 유기액체 부형제내에서 20°내지 150℃로 트리아릴포스핀과 반응시켜서 포스포늄염을 얻고 그 포스포늄염을 물과 혼화할 수 없는 액체 유기 용매내에서 염기수용액에 의하여 일반식 QCH=PAr3의 포스포라닐 중간체로 전환시킨 다음 상기 물과 혼화할 수 없는 액체유기 용매내에서 -40°내지 +50℃로 건조한 상태하에 상기 포스포라닐 중간체를 일반식 R3CHO의 카보닐 반응물과 반응시킨 후(상기식들에서 Q그룹은 다음 일반식으로 표시되며,
    Figure kpo00068
    (이들식에서, P1,P2및 R3는 아래의 최종생성물의 일반식에서 정의하는 바와 같고, X는 Cl,Br 또는 I이며, Ar은 아릴이다.), 상기 일반식들의 보호그룹 P1과 P2중 한개를 제거하여 이때 생긴 3-치환된-7-아미노세프-3-엠화합물에 다음 일반식
    Figure kpo00069
    의 7-아실그룹(이식에서 R1과 R2는 아래에서 정의하는 바와 같다)을 도입하여 결합시키므로서, 상기 생성물을 목적하는 다음 일반식의 생성물로 전환시키는 것으로 구성되는, 환의 이중결합에 대하여 Z배열인 다음 일반식의 세팔로스포린이나 이것의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 금속염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00070
    상기식들에서 R1은 수소, OP3, 저급알콕시 또는 할로겐이며, P1,P2및 P3는 수소원자이거나 아미노 카르복시 및 히드록시 그룹과 함께 각각 세팔로스포린 화학에서 사용되는 통상적인 이탈그룹이고, R2는 수소, OP3또는 저급알콕시이며, R3는 C 1-4알킨, C 7-14아랄킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나, AlkX(이식에서 AlK는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬리덴이거나 알킬렌이고, X는 브롬, 염소, 요오드이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물 7β-[D-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법.
  3. 벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산염과 D-2(t-부톡시카르보닐아미노)-2-(p-하이드록시페닐)-초산을 반응시켜서 디페닐메틸 7β-[D-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산염(Ⅰ)을 얻고 그 화합물(Ⅰ)을 요오드화나트륨과 반응시켜서 디페닐메틸 7β-[D-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-이도메틸-3-세펨-4-카르복실산염(Ⅱ)을 얻은 다음 그 결과 생긴 화합물(Ⅱ)을 트리페닐포스핀과 반응시켜서 요오드화 디페닐메틸 7β-[D-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-(트리페닐포스포니오)메틸-3-세펨-4-카르복실산염(Ⅲ)을 제조하는 방법.
  4. 일반식 R3CH2X의 할라이드 반응물을, 반응중에 불활성인 유기액체 부형제내에서 20°내지 150℃로 트리아릴포스핀과 반응시켜서 포스포늄염을 얻고 그 포스포늄염을 물과 혼화할 수 없는 액체유기 용매내에서 염기수용액에 의하여 일반식 R3CH=PAr3의 포스포라닐 중간체로 전환시킨 다음 상기 물과 흔화할 수 없는 액체유기 용매내에서 -40°내지 +50℃로 건조한 상태하에 상기 포스포라닐 중간체를 일반식 QCHO의 카보닐 반응물과 반응(이식들에서 Q그룹은 일반식
    Figure kpo00071
    으로 표시되며, 이식에서 P1,P2및 R3는 아래 최종생성물의 일반식에서 정의하는 바와 같고 X는 Cl,Br 또는 Ⅰ이고 Ar은 아릴이다)시킨 후, 상기 일반식들의 보호그룹 P1과 P2중 한개를 제거하여 이때 생긴 3-치환된-7-아미노세프-3-엠화합물에 다음 일반식
    Figure kpo00072
    의 7-아실그룹(이식에서 R1과 R2는 아래 최종생성물의 일반식에 대하여 정의한 바와 같다)을 도입하여 결합시키므로서, 상기 생성물을 목적하는 다음 일반식의 생성물로 전환시키는 것으로 구성되는, 환외 이중결합에 대하여 Z배열인 다음 일반식의 세팔로스포린이나 이것의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 금속염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00073
    상기식들에서 R1은 수소, OP3, 저급알콕시 또는 할로겐이며, P1,P2및 P3는 수소원자이거나 아미노, 카르복시 및 히드록시 그룹과 함께 각각 세팔로스포린 화학에서 사용되는 통상적인 이탈그룹이고, R2는 수소, OP3또는 저급알콕시이며, R3는 C 1-4알킬, C 7-14아랄킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나, AlkX(이식에서 AlK는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬리덴이거나 알킬렌이고, X는 브롬, 염소, 요오드이다)이다.
  5. 제1항이나 제4항에 있어서, P1,P2및 P3가 수소원자인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
  6. 제1항이나 제4항에 있어서, P1,P2및 P3가 수소원자인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 금속염을 제조하는 방법.
  7. 제1항이나 제4항에 있어서, R3가 AlkX이며, 여기에서 Alk는 메틸렌이고, X가 염소인 방법.
  8. 제1항이나 제4항에 있어서, P1,P2및 P3가 적어도 하나가 통상적인 보호그룹인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 보호그룹이 P1과 P3일때, P1과 P3는 트리틸, 클로로아세틸, 포밀, 트리클로로에톡시카보닐 및 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 보호그룹이 P2일때, P2는 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 디페닐메틸, t-부틸 및 2,2,2-트리클로로에틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화합물 7β-[D-2-아미노-2-(3-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 화합물 7β-[D-2-아미노-2-페닐아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 화합물 7β-[D-2-아미노-2-(3-클로로-4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 화합물 7β-[D-2-(3,4-디히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 화합물 7β-[D-2-아미노-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 화합물 7β-[D-2-아미노-2-(4-히드록시페닐) 아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 화합물 디페닐메틸 7β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 화합물 디페닐메틸 7β-[D-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[3-요오드-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 화합물 디페닐메틸 7β-2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 화합물 7β-[D-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)-아세트아미도]-3-[(Z)-1-부텐-1-일]-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 화합물 7β-[D-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 화합물 7β-[D-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-3-페닐-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 화합물 7β-[D-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)티오-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법.
  23. 제1항에 있어서, 화합물 7β-[D-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법.
  24. 일반식 QCH2X의 할라이드 반응물을, 반응중에 불활성인 유기액체 부형제내에서 20°내지 150℃로 트리아릴포스핀과 반응시켜서 포스포늄염을 얻고 그 포스포늄염을 물과 혼화할 수 없는 액체 유기용매 내에서 염기 수용액에 의하여 일반식 QCH=PAr3의 포스포라닐 중간체로 전환시킨 다음 상기 물과 혼화할 수 없는 액체유기용매 내에서 -40°내지 +50℃로 건조한 상태하에 상기 포스포라닐 중간체를 일반식 R3CHO의 카보닐 반응물과 반응시킨 후(상기식들에서 Q그룹은 다음 일반식으로 표시되며,
    Figure kpo00074
    이들 식에서 R1,P1,P2및 R3는 아래의 최종 생성물의 일반식에서 정의하는 바와 같고 X는 Cl, Br 또는 I이며, Ar은 아릴이다), 상기 일반식들의 보호그룹 P1및 P2중 한개를 제거하여 이때 생긴 3-치환된-7-아미노세프-3-엠 화합물에 다음 일반식
    Figure kpo00075
    의 7-아실그룹(이 식에서 R1과 R2는 아래에서 정의하는 바와 같다)을 도입하여 결합시키므로서, 상기 생성물을 목적하는 다음 일반식의 생성물로 전환시키는 것으로 구성되는, 환외 이중결합에 대하여 Z배열인 다음 일반식의 세팔로스포린이나 이것의 약제학적으로 허용되는 산부염가 및 금속염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00076
    상기식들에서, R1은 수소, OP3, 저급알콕시 또는 할로겐이며, P1, P2및 P3는 수소원자이거나 아미노, 카르복시 및 히드록시 그룹과 함께 각각 세팔로스포린 화학에서 사용되는 통상적인 이탈그룹이고, R2는 수소, OP3또는 저급알콕시이며, R3는 C 1-4 알킬, C 7-14 아랄킬로 구성되는 그룹으로 부터 선택되거나, AlkX(이 식에서 AlK는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬리덴이거나 알킬렌이고, X는 브롬, 염소, 요오드이다)이다.
  25. 일반식 QCH2X의 할라이드 반응물을, 반응중에 불활성인 유기액체 부형제내에서 20°내지 150℃로 트리아릴포스핀과 반응시켜서 포스포늄염을 얻고 그 포스포늄염을 물과 혼화할 수 없는 액체 유기 용매내에서 염기 수용액에 의하여 일반식 QCH=PAr3의 포스포라닐 중간체로 전환시킨 다음 상기 물과 혼화할 수 없는 액체유기 용매내에서 -40°내지 +50℃로 건조한 상태하에 상기 포스포라닐 중간체를 일반식 R3CHO의 카보닐 반응물과 반응시킨 후(상기식들에서 Q그룹은 다음 일반식으로 표시되며,
    Figure kpo00077
    이들 식에서, P2및 R3는 아래의 최종생성물의 일반식에서 정의하는 바와 같고 Ac는 원래 세파로스포린에서 알려진 종류의 아실 그룹을 가리키며, X는 Cl, Br 또는 I이며, Ar은 아릴이다), 상기 일반식들의 보호그룹 P2및 Ac 중 한개를 제거하여 이때 생긴 3-치환된 7-아미노세프-3-엠 화합물에 다음 일반식
    Figure kpo00078
    의 7-아실그룹(이 식에서 R1과 R2는 아래에서 정의하는 바와 같다)을 도입하여 결합시키므로서, 상기 생성물을 목적하는 다음 일반식의 생성물로 전환시키는 것으로 구성되는, 환외 이중결합에 대하여 Z배열인 다음 일반식의 세팔로스포린이나 이것의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 금속염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00079
    상기식들에서, R1은 수소, OP3, 저급알콕시 또는 할로겐이며, P1, P2및 P3는 수소원자이거나 아미노, 카르복시 및 히드록시 그룹과 함께 각각 세팔로스포린 화학에서 사용되는 통상적인 이탈그룹이고, R2는 수소, OP3또는 저급 알콕시이며, R3는 C 1-4 알킬, C 7-14 아랄킬로 구성되는 그룹으로 선택되거나, AlkX(이 식에서 AlK는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬리덴이거나 알킬렌이고, X는 브롬, 염소, 요오드이다)이다.
  26. 일반식 QCH2X의 할라이드 반응물을, 반응중에 불활성인 유기액체 부형제내에서 20°내지 150℃로 트리아릴포스핀과 반응시켜서 포스포늄염을 얻고 그 포스포늄염을 물과 혼화할 수 없는 액체 유기용매 내에서 염기 수용액에 의하여 일반식 QCH=PAr3의 포스포라닐 중간체로 전환시킨 다음 상기 물과 혼화할 수 없는 액체유기 용매 내에서 -40°내지 +50℃로 건조한 상태하에 상기 포스포라닐 중간체를 일반식 R3CHO의 카보닐 반응물과 반응시킨 후(상기식들에서 Q그룹은 다음 일반식으로 표시되며,
    Figure kpo00080
    이들 식에서 P2및 R3는 아래의 일반식에서 정의하는 바와 같고 B는 알킬리덴이나 아랄킬리덴 보호 그룹이고, X는 Cl, Br 또는 I이며, Ar은 아릴이다), 상기 일반식들의 보호그룹 P2및 B중 한 개를 제거하여 이때 생긴 3-치환된-7-아미노세프-3-엠화합물에 다음 일반식
    Figure kpo00081
    의 7-아실그룹(이 식에서 R1과 R2는 아래에서 정의하는 바와 같다)을 도입하여 결합시키므로서, 상기 생성물을 목적하는 다음 일반식의 생성물로 전환시키는 것으로 구성되는, 환외 이중결합에 대하여 Z배열인 다음 일반식의 세팔로스포린이나 이것의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 금속염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00082
    상기식들에서, R1은 수소, OP3, 저급 알콕시 또는 할로겐이며, P1, P2및 P3는 수소원자이거나 아미노, 카르복시 및 히드록시 그룹과 함께 각각 세팔로스포린 화학에서 사용되는 통상적인 이탈그룹이고, R2는 수소, OP3또는 저급알콕시이며, R3는 C 1-4 알킬, C 7-14 아랄킬로 구성되는 그룹으로 부터 선택되거나, AlkX(이식에서 AlK는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬리덴이거나 알킬렌이고, X는 브롬, 염소, 요오드이다)이다.
  27. 일반식 R3CH2X의 할라이드 반응물을, 반응 중에 불활성인 유기액체 부형체 내에서 20°내지 150℃로 트리아릴포스핀과 반응시켜서 포스포늄염을 얻고 그 포스포늄염을 물과 혼화할 수 없는 액체유기 용매내에서 염기 수용액에 의하여 일반식 R3CH=PAr3의 포스포라닐 중간체로 전환시킨 다음 상기 물과 혼화할 수 없는 액체 유기용매내에서 -40°내지 +50℃로 건조한 상태하에 상기 포스포라닐 중간체를 일반식 QCHO의 카보닐 반응물과 반응(이식들에서 Q그룹은 일반식
    Figure kpo00083
    으로 표시되며, 이 식에서 R1,P1,P2및 R3는 아래 최생종성물의 일반식에서 정의하는 바와 같고 X는 Cl, Br 또는 I이고 Ar은 아릴이다) 시킨 후, 상기 일반식들의 보호그룹 P1및 P2중 한개를 제저하여 이때 생긴 3-치환된-7-아미노세프-3-엠 화합물에 다음 일반식
    Figure kpo00084
    의 7-아실그룹(이식에서 R1과 R2는 아래 최종생성물의 일반식에 대하여 정의한 바와 같다)을 도입하여 결합시키므로서, 상기 생성물을 목적하는 다음 일반식의 생성물로 전환시키는 것으로 구성되는 환외 이중결합에 대하여 Z배열인 다음 일반식의 세팔로스포린이나 이것의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 금속염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00085
    상기 식들에서, R1은 수소, OP3, 저급알콕시 또는 할로겐이며, P1, P2및 P3는 수소원자이거나 아미노, 카르복시 및 히드록시 그룹과 함께 각각 세팔로스포린 화학에서 사용되는 통상적인 이탈그룹이고, R2는 수소, OP3또는 저급 알콕시이며, R3는 C 1-4 알킬, C 7-14 아랄킬로 구성되는 그룹으로 부터 선택되거나, AlkX(이식에서 AlK는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬리덴이거나 알킬렌이고, X는 브롬, 염소, 요오드이다)이다.
  28. 일반식 R3CH2X의 할라이드 반응물을, 반응 중에 불활성인 유기액체 부형체 내에서 20°내지 150℃로 트리아릴포스핀과 반응시켜서 포스포늄염을 얻고 그 포스포늄염을 물과 혼화할 수 없는 액체유기 용매내에서 염기 수용액에 의하여 일반식 R3CH=PAr3의 포스포라닐 중간체로 전환시킨 다음 상기 물과 혼화할 수 없는 액체 유기 용매 내에서 -40°내지 +50℃로 건조한 상태하에 상기 포스포라닐 중간체를 일반식 QCHO의 카보닐 반응물과 반응(이 식에서 Q그룹은 일반식
    Figure kpo00086
    으로 표시되며, 이 식에서 P2및 R3는 아래 최종 생성물의 일반식에서 정의하는 바와 같고 Ac는 원래 세팔로스포린에서 알려진 종류의 아실그룹을 가리키며, X는 Cl, Br 또는 I이며 Ar은 아릴이다) 시킨 후, 상기 일반식들의 보호그룹 P2및 Ac 중 한개를 제거하여 이때 생긴 3-치환된-7-아미노세프-3-엠 화합물에 다음 일반식
    Figure kpo00087
    의 7-아실그룹(이 식에서 R1과 R2는 아래 최종 생성물의 일반식에 대하여 정의한 바와 같다)을 도입하여 결합시키므로서, 상기 생성물을 목적하는 다음 일반식의 생성물로 전환시키는 것으로 구성되는, 환외 이중결합에 대하여 Z 배열인 다음 일반식의 세팔로스포린이나, 이것의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 금속염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00088
    상기 식들에서, R1은 수소, OP3, 저급알콕시 또는 할로겐이며, P1, P2및 P3는 수소원자이거나 아미노, 카르복시 및 히드록시그룹과 함께 각각 세팔로스포린 화학에서 사용되는 통상적인 이탈그룹이고, R2는 수소, OP3또는 저급 알콕시이며, R3는 C 1-4 알킬, C 7-14 아랄킬로 구성되는 그룹으로 부터 선택되거나, AlkX(이 식에서 AlK는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬리덴이거나 알킬렌이고, X는 브롬, 염소, 요오드이다)이다.
  29. 일반식 R3CH2X의 할라이드 반응물을, 반응중에 불활성인 유기액체 부형체내에서 20°내지 150℃로 트리아릴포스핀과 반응시켜서 포스포늄염을 얻고 그 포스포늄염을 물과 혼화할 수 없는 액체 유기용매 내에서 염기 수용액에 의하여 일반식 R3CH=PAr3의 포스포라닐 중간체로 전환시킨 다음 상기 물과 혼화할 수 없는 액체 유기용매 내에서 -40°내지 +50℃로 건조한 상태하에, 상기 포스포라닐 중간체를 일반식 QCHO의 카보닐 반응물과 반응(이 식에서 Q그룹은 일반식
    Figure kpo00089
    으로 표시되며, 이 식에서 P2및 R3는 아래 최종생성물의 일반식에서 정의하는 바와 같고 B는 알킬리덴이나 아랄킬리덴 보호그룹이고, X는 Cl, Br 또는 I이고 Ar은 아릴이다) 시킨 후, 상기 일반식들의 보호그룹 P2및 B중 한개를 제거하여 이때 생긴 3-치환된-7-아미노세프-3-엠 화합물에 다음 일반식
    Figure kpo00090
    의 7-아실그룹(이식에서 R1과 R2는 아래 최종생성물의 일반식에 대하여 정의한 바와같다)을 도입하여 결합시키므로서, 상기 생성물을 목적하는 다음 일반식의 생성물로 전환시키는 것으로 구성되는, 환외 이중결합에 대하여 Z배열인 다음 일반식의 세팔로스포린이나, 이것의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 금속염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00091
    상기 식들에서, R1은 수소, OP3, 저급알콕시 또는 할로겐이며, P1, P2및 P3는 수소원자이거나 아미노, 카르복시 및 히드록시 그룹과 함께 각각 세팔로스포린 화학에서 사용되는 통상적인 이탈그룹이고, R2는 수소, OP3또는 저급 알콕시이며, R3는 C 1-4 알킬, C 7-14 아랄킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나, AlkX(이식에서 AlK는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬리덴이거나 알킬렌이고, X는 브롬, 염소, 요오드이다)이다.
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