AT396108B - Neues verfahren und neue zwischenprodukte zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeurederivaten - Google Patents

Neues verfahren und neue zwischenprodukte zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeurederivaten Download PDF

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Description

AT 396108 B
Die Erfindung betrifft ein neues, über eine neue Zwischenverbindung laufendes, wirtschaftliches und einfaches Verfahren zur Herstellung von 3'-substituierten 7-Amino-3-propenyl-4-cephemcarbonsäurederivaten der Formel
Ro
wobei R für Wasserstoff oder eine negative Ladung, Rq für Wasserstoff oder Methoxy und X für den Rest eines Nukleophils stehen, und deren Säureadditionssalze. X steht fiir ein Nucleophil, insbesondere für a) eine aromatische Stickstoffbase der Formel R1 Π
Ri worin Het j einen 5· oder 6-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, der gegebenenfalls durch Carboxy, Carbamido, einen Sulfonsäurerest oder einen in der ß-Lactamchemie üblichen Substituenten, z. B. durch Alkoxy, Hydroxy, Acyl, Amino oder deren S-Analoga, substituiert sein kann, und worin beide Rj eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe bedeuten oder Teil eines gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ringes oder Teil eines weiteren (annelierten) Heteroaromaten bilden, oder b) eine aliphatische oder cycloaliphatische Stickstoffbase der Formel P2
R4 m worin R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils eine gegebenenfalls substituierte Alkyl·, Alkenyl· oder Arylgruppe bedeuten oder R2 mit R3 und dem Stickstoffatom einen durch R4 alkylsubstituierten carbocyclischen, gesättigten oder ungesättigten Ring bedeuten, wobei R4 zusätzlich eine 1,3- oder 1,4-Alkylen- oder Vinylenbrücke darstellen kann, oder c) eine Stickstoffbase der Formel
IV -NH-Rc worin R5 Wasserstoff bedeutet oder die Bedeutung von R2 besitzt, oder d) ein gegebenenfalls substituiertes Tetrazol, Triazol, Imidazol, Pyrrolidin oder Pyrazol oder e) einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Thiolrest der Formel -S-
worin Het2 einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus mit gegebenenfalls einem oder mehreren Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatomen bedeutet und Rg und R7 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy oder einen in der ß-Lactamchemie üblichen Substituenten bedeuten, oder f) einen Thiolrest der Formel
VI -S-Rg -2-
AT 396108 B wobei Rg einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder Carbalkoxyrest oder deren Thiaanaloga bedeutet, oder 8)N3.
Cephalosporine mit dem in Formel I wiedergebenden Substitutionsmuster in Position 3 zeichnen sich durch ein hervorragendes Wirkungsspektram aus: So werden beispielsweise in EPA 333154undEPA264091 eine Vielzahl von Verbindungen mit einer substituierten Ammoniumpropenylgruppe und substituiertenPyridiniumpropenylgruppe beschrieben. In EP 315 518 werden Verbindungen vom Typ isomerer Thienopyridiniumpropenylderivate beansprucht. DE 3 404 615 und DE 3 512 225 beschreiben desgleichen substituierte Pyridinium- und Ammoniumpropenylderivate. US 4 139 618 beschreibt beispielsweise vinyloge Cephalosporinderivate mit Mercaptoheterocyclen als Substituenten.
Die beschriebenen Synthesewege zu diesen Verbindungen sind kompliziert und vielstufig.
Beispielsweise wird in EP 333 154 7-ß-(2-Phenylacetamido)-3-chlonnethylcephem-4-carbonsäure-p· methoxybenzylester über die analoge Jodmethylverbindung, Phosphoniumsalz und Wittigreaktion mit Chloracetaldehyd in die vinyloge Chlormethylverbindung überführt. Diese wird dann mit einem N-Nükleophil der Wahl umgesetzt, die Schutzgruppen in Position 7 und 4 in beliebiger Reihenfolge abgespalten und anschließend mit der für den jeweiligen Wirkstoff gültigen Seitenkette in Position 7 reacyliert In einer anderen Reaktionsfolge wird beispielsweise als ersterSchrittdie Phenylacetylschutzgruppe an dervinylogen Chlormethylverbindungabgespalten, dann das N-Nukleophil eingeführt, anschließend die Esterschutzgruppe abgenommen und reacyliert oder die Synthese zum Wirkstoff in umgekehrter Reihenfolge vorgenommen. Die Nachteile dieser Synthese sind einerseits die durch extensive Schutzgruppentechnologie bedingte hohe Anzahl der Synthesestufen, andererseits ist zur Vinylogisierung das Arbeiten mit giftigem, nur äußerst schwierig und verlustreich in trockener, monomerer Form erhältlichem Chloracetaldehyd notwendig.
Eine andere Synthesestrategie wird beispielsweise in EP 315 518 beschrieben. Hier wird 7-Amino-3-chlormethylcephem-4-carbonsäurebenzhy dry lester mit der geschützten Wirkstoff-Seitenkette acyliert, anschließend über das entsprechende Phosphoniumsalz wiederum mit Chloracetaldehyd vinylogisiert, Chlorid gegen Jodid ausgetauscht, mit dem entsprechenden N-Heterocyclus umgesetzt und anschließend die Schutzgruppe abgespalten. Die Synthese bedingt wiederum durch extensive Schutzgruppentechnologie eine große Zahl von Synthesestufen mit teilweise aufwendigen Chromatographieschritten.
Ein anderer Zugang stellt der in DE 3 404 615 beanspruchte Syntheseweg dar. Hier wird in umgekehrter Reihenfolge eine Wittigreaktion zwischen einem geschützten 7 -Acylamino-3-formyl-4-carbonsäureester mit dem entsprechenden substituierten Phosphoniumylid durchgeführt. Wiederum sind die aufwendige Schutzgruppen-technologieunddieschlechteZugangbarkeitderentsprechenden3-FormylcephemverbindungunddesWittigreagenz entscheidende Nachteile der Synthese.
In US 4 139 618 wird in einer aufwendigen Synthese über einen 3-Formyl-A2-cephem-4-carbonsäureester, Grignardreaktion und sigmatrope Umlagerung 7-Acylamino-3-acetoxypropenylcephem-4-carbonsäureester hergestellt, die Estergruppe gespalten und der Austausch mit einem heterocyclischen Thiol in wäßriger Lösung vorgenommen. Als Alternative dazu wird das heterocyclische Thiol unter saurer Katalyse in einen 1-Hydroxypropenyl-A2-cephemcarbonsäureester eingeführt. Anschließend wird die A2-Doppelbindung isomerisiert und die Esterschutzgruppe abgespalten. Ein Nachteil dieser Verfahren ist die Tatsache, daß ein Austausch des Substituenten in wäßrigem Medium in der ß-Lactamchemie mit erheblicher Zersetzung verbunden ist Nach dem alternativen Verfahren muß das Produkt chromatographisch gereinigt werden.
Das erfmdungsgemäße Verfahren zeichnet sich gegenüber dem Stand der Technik durch einfachste Schutzgruppentechnologie, durch eine Eintopfreaktion und durch milde, apiotische Bedingungen aus. Die jeweiligen Produkte sind durch Umfällung bzw. Umkristallisation ohne jeglichen Chromatographieschritt in reiner Form erhältlich. Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt in seinen Vorstufen zur Vinylogisierung der 7-Aminocephalosporansäure in der Wittig-Stufe das Arbeiten mit Ökologisch und sicherheitsmäßig unbedenklichen Aldehyden. Die neue Verbindung der Formel IX ist ein zentrales Zwischenprodukt zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Zudem läßt dieser Syntheseweg ohne aufwendige Schutzgruppentechnologie den Freiheitsgrad für einen anschließend anzubringenden Acylrest in Position 7 offen.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung da Formel
-3-
VII 5
AT396108 B worin Rq obige Bedeutung besitzt und Rg für Wasserstoff, einen geradlinigen oder varzweigten, gegebenenfalls substituierten Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, Heteroarylrest oder einen Acylrest steht, mittels eines Silylierungsmittels in eine Verbindung der Formel 10
(Rn)3-Si-HN
—CH=CH-CH2-OR10 COO-Si-(Rn)3
VIII worin Rq obige Bedeutung besitzt, Rjq für Trialkylsilyl, einen gegebenenfalls substituierten verzweigten oder geradlinigen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Acylrest und Rj j für eine niedere IS Alkylgruppe stehen, überführt, diese dann mit einem Jodierungsmittel zu einer Varbindung da1 Formel
Ro
worin Rj i und Rq obige Bedeutung besitzen, umsetzt und eine Verbindung der Formel IX nach Reaktion mit einem 25 Nukleophil durch einfache wäßrige Hydrolyse oder Alkoholyse in eine Verbindung der Formel I überführt. Als Silylierungsmittel eignen sich starke Silylierungsmittel, wie Hexamethyldisilazan, in Gegenwart eines Katalysators, z. B. ein» organischen Säure, eines quartären Ammoniumsalzes oder eines Gemisches aus Hexamethyldisilazan mit einem Silylierungsmittel, wieTrimethylchlorsilan oder Trimethyljodsilan. Desgleichenkann man Silylierungsmittel, wie Bis-trimethylsilyl-trifluoracetamid oder Bissilylhamstoff, in Kombination mit einem der oben »wähnten 30 Silylierungsmittel verwenden. Als Lösungsmittel eignen sich inerte, organische Lösungsmittel, z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform, inerte Nitrile, wie Acetonitril, oder acyclische od» cyclische Eth». Vorzugsweise werden solche Lösungsmittel verwendet, die in der nachfolgoiden Stufe inert gegenüber demJodierungsmittel sind. NichtinerteLösungsmittel müssen vor dem Umsatz mit demJodierungsmittel entfernt und »setzt werden. Die Temperatur für die Silylierungsreaktion ist unkritisch, die Temperatur kann bis zum 35 Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels betragen. Als Jodierungsmittel zur Herstellung ein» Verbindung d» Formel IX eignen sich Trialkyljodsilane, beispielsweise Trimethyljodsilan oder Dijodsilan. Das Jodierungsreagenz kann in stöchiometrisch» Menge oder im Überschuß eingesetzt werden. Die Tempoatur bei der Jodierung richtet sich jenach Reaktivität des Saueistoffderivates in Formel VIA. So sind Temperaturen von -50 °C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches möglich. Vorzugsweise wird bei einer Temperatur von -20 °C bis +20 °C gearbeitet 40 Die Verbindungen d» Formel VH können in beliebigem E:Z-Verhältnis eingesetzt weiden. Übenaschend»- weise wird bei der Jodierungsreaktion die Verbindung der Formel IX überwiegend als trans-isomeres erhalten. Dadurch dominiert auch in den Folgepiodukten der Formel I die E-Konfiguraüon an d» Doppelbindung.
Die Verbindungen d» Formel IX sind neu. Sie stellen zentrale reaktive Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen d» Formel I dar. 45 Die letzte Stufe des erfindungsgemäßoi Verfahrens, der Austausch mit einem Nukleophil, gestaltet sich äußerst einfach. Durch Zugabe des entsprechenden N-Nukleophils als freie Base od» in Form eines Anions wird eine Verbindung der Foimel IX in das Ν,Ο-bissilylierte Derivat der Formel Ia überfuhrt, welches durch einfache Hydrolyse oder Alkoholyse in die Verbindung der Formel I übergeht
Zu den Verbindungen mit dem Substitutionstyp c) gelangt man, indem man das entsprechende Amin in Form 50 ein» Schiffbase zur Reaktion bringt und die Aldehydkomponente nach erfolgtem Umsatz mit der Verbindung d»
Formel IX in bekannter Weise entfernt.
Der Umsatz mit S-Heterocyclen gestaltet sich desgleichen einfach. Durch Zugabe des S-Het»ocyclus in Foim seines Alkali- oder Erdalkalisalzes, in Form eines quartären Ammoniumsalzes oder in Form der freien Meicaptoverbindung in Gegenwart eines Säurefängers und anschließend» Hydrolyse od» Alkoholyse d» 55 Silylschutzgruppen gelangt man zu Verbindungen der Formel I. Gegebenenfalls wird zur Erhöhung d» Löslichkeit des Het»ocyclus im Reaktionssystem ein Kosolvens, wie ein organisches Amid, ein Harnstoff oder ein polares Carbonylderivat, zugegeben. -4.
5 AT396 108 B
Sind leicht silylierbareFunktionen in den Nukleophilen als Substituenten enthalten, werden diese gegebenenfalls vor dem Umsatz mit einer Verbindung der Formel IX mit einem der oben erwähnten Silylierungsmittel silyliert Die Verbindungen der Formel I sind wichtige Ausgangsprodukte zur Herstellung von wertvollen Cephalosporinantibiotika. In 3-Stellung vinylsubstituierte Cephalosporine werden entweder oral resorbiert, oder sie zeichnen sich bei parenteraler Applikation durch ein sehr breites, effizientes Wirkungsspektrum aus. Beispielsweise kann folgende Verbindung hergestellt werden: 10
15 20 25 30 35 40 45
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Beispiel 1: 7-Trimethylsilylamino-3-(3-jod- 1-propen-1 -yl)-3-cephem-4-carbonsäurctrimethylsilylester a) 7-Trimethylsilylamino-3-(3-acetoxy-l-propen-l“yl)-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester 596,6 mg 7-Amino-3-(3-acetoxy-l-propen-l-yl)-3-cephem4-carbonsäure werden in 7,2 ml absolutem Dichlormethan suspendiert. Es werden 29,4 mg Saccharinsäure zugegeben, gefolgt von 1,04 ml Hexamethyldisilazan. Die entstehende Lösung wird 20 Stunden unter leichtem N2-Strom rückflußgekocht. Die Charakterisierung erfolgt aufgrund der extremen Hydrolisierbarkeit mittels NMR. b) 7-Trimethylsüylamino-3-(3-jod-1 -propen-1 -yl)-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester Zur, wie unter a) beschrieben, hergestellten Lösung von 7-Trimethylsilylamino-3-(3-acetoxy-l-propen-l-yl)-3-cephem4-carbonsäuretrimethylsilylester gibt man bei 0° 0,71 ml Jodtrimethylsilan. Die Lösung wird bei 0° 15 Stunden gerührt. Aufgrund der extremen Hydrolisierbarkeit erfolgt die Charakterisierung wiederum mittels NMR in Lösung.Beispiel^; 7-Trimethylsilylamino-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carbonsäuietrimethylsilylester a) 7-Trimethylsilylamino-3-(3-fonnyloxy-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester 2 g 7-Amino-3-(3-fonnyloxy-l-propen-1 -yl)-3-cephem-4-carbonsäure werden in40 ml Dichlormethan suspendiert Nach Zugabe von 0,16 g Saccharinsäure und 5,3 ml Hexamethyldisilazan wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter leichtem N2-Strom rückflußgekocht. Die Titelverbindung wird wiederum NMR-spektroskopisch nach Abdampfen des Dichlormethans und Aufnahme des Rückstandes in CDCI3 untersucht. b) 7-Trimethylsilylamino-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester Zur Lösung von 7-Trimethylsilylamino-3-(3-formyloxy-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carbonsäuretrimethyl-silylester in Dichlormethan gibt man bei 0° 2,5 ml Jodtrimethylsilan und rührt die Lösung bei 0° 4,5 Stunden. Die NMR-spektroskopischen Daten sind mit den in Beispiel 1 wiedergegebenen Daten identisch. Beispiel 3: 7-Trimethylsilylamino-3*(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cephem4-carbonsäuietrimethylsilylester a) 5,25 g 7-Amino-3-(3-acetoxy-l-propen-l-yl)-3-cephem4-carbonsäure werden, analog wie in Beispiel la beschrieben, in Dichlormethan bisilyliert b) Zur Lösung von 7-TrimeÜiylsilylamino-3-(3-acetoxy-1 -propen- l-yl)-3-cephem4-carbonsäure werden bei 0° 5 g Dijodsilan zugegeben und dieLösung 7 Stunden bei 0° gerührt Das HPLC zeigt die typischen Peaks (entsilylierte Titelverbindung und Reaktionsprodukte mit HPLC-Lösungsmittel) der Titelverbindung. 50 HPLC-Bedingungen: Probenvorbereitung: Stationäre Phase: Mobile Phase: Einspritzmenge: Retentionszeiten: 0,1 ml Reaktionslösung auf 50 ml H20 + NaHC(>3 Nucleosil Rpjg 10 pm, 200 x 4,7 mm, Fluß 1 ml/min, λ = 256 um 0,02 m Pentansulfonsäure-Na in H20 20 μΐ HFLC-Probenlösung 1,79,2,77,4,22 min. -5- 55
AT396108 B
PsiateH; 7-Amino-3-[(E)-3-(carbamoybnethylethylmethylammonium)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäurejodid
Eine Lösung von 35,9 g 7-Timethylsilylamino-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester, hergestellt ausgehend von 21g 7-Amino-3-(3-acetoxy-1 -propen-1 -yl)-3-cephem-4-carbonsäure, analog wie in Beispiel labeschrieben, in ca. 210 ml Dichlormethan wird bei 0° mit ein» 2 Stunden gekocht»! Lösung von 29,4 g N-Methyl,N-Ethyl-Glycinamid, 40,9 g Hexamethyldisilazan und 3,7 g Saccharinsäure in 200 ml Acetonitril versetzt. Man rührt das Gemisch 4 Stunden bei 0°. Anschließend werden ca. 200 ml Isopropanol zugegeben, wobei die Titelverbindung als Rohprodukt ausfällt Es wird über eine Nutsche isoliert, mit Isopropanol gewaschen und anschließend im Vakuumtrockenschrank getrocknet Umfällung des Rohproduktes durch Lösen unter Zusatz von wäßriger Salzsäure, Kohlebehandlung und Fällung mit Isopropanol bei pH=2,5 liefert die reine Titelverbindung als leicht gelbliches, kristallines Pulver.
Beispiel 5: 7-Amino-3-[(E)-3-pyridinium-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carb(msäurejodid
Eine Lösung von 25,7 g 7-Trimethylsilylamino-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester,hergestelltausgehend von 15g7-Amino-3-(3-acetoxy-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carbonsäure, analog wie in Beispiel 1 beschrieben, in 150 ml Dichlormethan wird bei 0° mit 14,6 ml trockenem Pyridin versetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 0° gerührt Anschließend werden 150 ml Isopropanol zugegeben, wobei die Titelverbindung als Rohprodukt ausfällt Das Rohprodukt wird über eine Nutsche isoliert, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet Durch Lösen des Rohproduktes in Methanol/wäßriger Salzsäure, Abkohlen und Readjustierung des pH-Wertes mit Triethylamin auf ca. pH3 wird diereine Titelverbindung als praktisch farbloses Pulver erhalten.
Beispiel 6: 7-Amino-3-[(E)-3-(l,2,3-triazol-5-ylthio)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 25,7 g 7-Trimethylsilylamino-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester,hergestelltausgehend von 15g7-Amino-3-(3-acetoxy-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carbonsäure, analog wie in Beispiel 1 beschrieben, in 300 ml Dichlormethan wird bei 0° mit einer Lösung von 12,4 g 5-Mercapto-1,2,3-triazol-Na-Salz in 25 ml trockenem Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird üb» Nacht bei 0° gerührt und anschließend mit 300 ml Isopropanol versetzt Dabei fällt die Titelveibindung als filtrierbares Rohprodukt an. Dieses wird mit Isopropanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Durch Lösen des Rohproduktes in Wasser mit HCl, Abkohlen und pH-Korrekuir auf ca. 3 erhält man die Titelveibindung als kristallines, fast weißes Pulver. 1Il-NMR-Spektren
Bsp: Spektrum: la (CD2CI2) 7.06 (d, J=17,4H^, 3-CH=, E-Isomeres); 6.31 (d, J=ll,3Hz, 3-CH=, Z-Isomeres); 6.02-5.93 (m, C=CH-CH2-, E-Isomeres); 5.70-5.60 (m, C=CH-CH2*, Z-Isomeres); 4.98 (d, J=5,2Hz, Hg, E-Isomeres); 4.93 (d, J=5,2Hz, Hg, Z-Isomeres); 4.76 (dd, J=5,2Hz, J=13,lHz, H7, E- und Z-Isomeies); 4.65-4.38 (m, CHj-O-); 3.58 (AB, J=17,4Hz,S-CH2,E-Isomeies); 3.42 (AB, J=18,3Hz, S-CH2,Z-Isomercs); 2.04 (s,CH3,E-Isomeres); 1.99(s,CH3,Z-Isomeres); 1.49(d,J=l3,lHz,N-H);0.311(s,COOSi-CH3,E-Isomeres);0.273(s,COOSi-CH3, Z-Isomeres); 0.087 (s, NH-Si-CH3, E- und Z-Isomeres). lb/2b (CD2CI2) 7.07 (d, J=15,7Hz, 3-CH=); 6.15 (dt, J=15,7Hz, J=7,9Hz, =CH-CH2-J); 4.87(d,J=5,2Hz,Hg); 4.75 (dd, J=5,2Hz, J=13,lHz, H7); 4.06 (d, J=7,9Hz, CH2-J); 3.57 (AB, J=17,4Hz, S-CH2); 1.50 (d,J=13,lHz, NH). 2a (CDCI3) 8.14 (s, HC=0, E-Isomeres); 8.08 (s, HC=0, Z-Isomeres); 7.26 (d, J=l6,5Hz, 3-CH=, E-Isomeres); 6.44 (d, J=ll,7Hz, 3-CH=, Z-Isomeres); 6.17-5.59 (m, C=CH-CH2, E- u. Z-Isomeres); 4.96 (d, J=4,5Hz, Hg); 4.82 (dd, J=13,5Hz, J=4,5Hz, H7);4.80-4.44 (m,-CH2-0); 3.48 (AB, J=18,3Hz, S-CH2, Z-Isomeres); 3.62(AB, S-CH2,E-Isomeres); 1.46(d,J=13,5Hz,NH);0.56(s,CCX)-SiCH3,E-Isomeres); 0.39(s,COOSiCH3,Z-Isomeres); 0.18 (s, NH-S1-CH3, E- u. Z-Isomeres). 4 (D20) 6.84 (d, J=15,7Hz, CH=); 5.87 (dt, J=15,7Hz, J=7,6Hz, =CH-CH2-); 5.23 (d, J=5,lHz, Hg); 5.07 (d, J=5,lHz, H7); 4.21-4.08 (m,=CH-CH2-N+); 3.96 (b, +N-CH2-C=0); 3.68 (AB, J=17,4Hz, S-CH2-); 3.58-3.42 (m, CH2-CH3, Diastereomere); 3.09 u. 3.08 (s, s, +N-CH3, Diastereomere); 1.29 (t J=7,2Hz, CH2-CH3). -6-

Claims (6)

  1. AT396108 B 5 (D2O/DCI) 8.94-8.03 (m, Py-H); 7.14 (d, J=16,2Hz, 3-CH=); 6.40 (dt, J=l6,2Hz, J=6,5Hz, =CH-CH2-); 5.38 (d, J=6,5Hz, CH2-Py); 5.34 (d, J=5Hz, H7); 5.18 (d, J=5Hz, Hg); 3.84 (b, S-CH2-). 6 (CF3COOD) 8.48 (s,Triazol-H); 7.34 (d, J=16,2Hz, 3-CH=); 6.46 (dt, J=16,2Hz, J=7,5Hz); 5.51 (d, J=3,8Hz, H7); 5.38 (d, J=3,8Hz, H^; 3.93 (d, J=7,5Hz, CH2-S-, Triazol); 3.81 (b, S-CH2-). PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3'-substituierten 7-Amino-3-propenyl-4-cephemcarbonsäurederivaten der Formel Ro
    worin Rj j für eine niedere Alkylgruppe, Rq für Wasserstoff oder Methoxy, X für den Rest eines Nukleophils und R für Wasserstoff oder eine negative Ladung stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet» daß in einer Verbindung der Formel Ro («11)3 -Si-HN- IX ch=ch-ch2-j COO-Si-(R-ii)3 worin Rq und Rj \ obige Bedeutung besitzen, ein nukleophiler Austausch in der 3'-Position vorgenommen wird und für die Herstellung der Verbindungen der Formel I gleichzeitig oder aufeinanderfolgend die Silylschutzgruppen der Verbindungen la entfernt werden.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der Formel Ro
    COO-Si-(R-|i)3 (Rlt)3-Si-HN worin Rj γ für eine niedere Alkylgruppe und Rq für Wasserstoff oder Methoxy stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel -7- 5 AT 396108 B (Rn)3-Si-HN
    Vffl —CH=CH-CH2-ORioCOO-Si-(Rn)3 worin Rq und Rjj obige Bedeutung besitzen und Rjq für Trialkylsilyl, einen gegebenenfalls substituierten, ver-10 zweigten oder geradlinigen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, Heteroarylrest oder Acylrest steht, mit einem Jodierungsmittel umsetzt
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von 3'-substituierten 7-Amino-3-propenyI~4-cephemcarbonsäurederivaten der Formel 15 20 Ro
    Ia COO-Si-(Rn)3 und 25 30 Ro
    35 worin Ru für eine niedere Alkylgruppe, Rq für Wasserstoff oder Methoxy, X für den Rest eines Nukleophils und R für Wasserstoff oder eine negative Ladung stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man 3'-0-substituierte 7-Amino-3-propenylcephem-4-carbonsäuren der Formel 40 Ro
    CH=CH-CH2-ORg VII 45 worin Rq obige Bedeutung besitzt und R9 für Wasserstoff, einen geradlinigen oder verzweigten, gegebenenfalls substituierten Alkylrest einen gegebenenfalls substituierten Arylrest Heteroarylrest oder einen Acylrest steht mittels eines Silylierungsmittels in eine Verbindung der Formel 50 (Rf 1)3 —Si—HN
    ch=ch-ch2-or10 COO-Si-(Rn)3 vm worin Rq obige Bedeutung besitzt, Rjq für Trialkylsilyl, einen gegebenenfalls substituierten verzweigten oder geradlinien Alkylrest einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Acylrest undRj j für eine niedere -8- 55 AT396 108 B Alkylgruppe stehen, überführt, diese dann mit einem Jodierungsmittel zu einer Verbindung der Formel (Rlt)3 -Si-HN
    CH=CH-CH2-J COO-Si-(Rii)3 IX worin und Rq obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und an einer erhaltenen Veibindung da* Formel IX ein nukleophiler Austausch in der 3'-Position vorgenommen wird und für die Herstellung der Verbindungen der Formel I gleichzeitig oder aufeinanderfolgend die Silylschutzgruppen der Verbindungen Ia entfernt werden.
  4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß X für a) eine aromatische Stickstoffbase der Formel
    worin Hetj einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, der gegebenenfalls durch Carboxy, Carbamido, einen Sulfonsäurerest oder einen in der ß-Lactamchemie üblichen Substituenten, z. B. durch Alkoxy, Hydroxy, Acyl, Amino oder deren S-Analoga, substituiert sein kann, und worin beide R^ eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe bedeuten oder Teil eines gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ringes oder Teil eines weiteren (annelierten) Heteroaromaten bilden, oder b) eine aliphatische oder cycloaliphatische Stickstoffbase der Formel ?2
    R4 worin R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Arylgruppe bedeuten oder R2 mit R3 und dem Stickstoffatom einen durch R4 alkylsubsütuierten carbocyclischen, gesättigten oder ungesättigten Ring bedeuten, wobei R4 zusätzlich eine 13- oder 1,4-Alkylen- oder Vinylenbrücke darstellen kann, oder c) eine Stickstoffbase der Formel -NH-R5 IV worin R5 Wasserstoff bedeutet oder die Bedeutung von R2 besitzt, oder d) ein gegebenenfalls substituiertes Tetrazol, Triazol, Imidazol, Pyrrolidin oder Pyrazol oder e) einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Thiolrest der Formel -S- Het V r7 worin Het2 einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus mit gegebenenfalls einem oder mehreren Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatomen bedeutet und Rg und R7 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder -9- AT 396108 B Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy oder einen in der ß-Lactamchemie üblichen Substituenten bedeuten, oder f) einen Thiolrest der Formel 5 -S-Rg VI wobei Rg einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl-, Thiocaibamoyl- oder Carbalkoxyrest oder deren Thiaanaloga bedeutet, oder 10 g) N3 stehL
  5. 5. Verbindungen der Formel Ro
    COO-Si-(Rii)3 20 worin Rq für Wasserstoff oder Methoxy und für eine niedere Alkylgruppe stehen.
  6. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Jodierungsmittel Trimethyljodsilan und Dijodsilan verwendet werden. 25 30 35 40 45 50 55 -10-
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