DE2412513C2

DE2412513C2 - 2-Methyl-2- oder -3-cephem-4-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen

Info

Publication number: DE2412513C2
Application number: DE2412513A
Authority: DE
Inventors: Masashi Toyonaka Hashimoto; Takashi Suita Kamiya; Osamu Osaka Nakaguti; Teruo Kyoto Oku; Tsutomu Teraji
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-03-15
Filing date: 1974-03-15
Publication date: 1986-11-06
Also published as: SE434402B; FR2221124B1; DE2412513A1; SE428802B; BE812250A; IE39343L; AR208283A1; FR2221124A1; HU167602B; SE7613500L; AR208534A1; AR203060A1; IE39343B1; AR207341A1; US4385176A; OA04690A; AR208533A1; CH596221A5; AU6673474A; NL7403442A

Description

und deren Salze.

2. 2-Methyi-7-(2-phenyIthioacetarnido)-3-cephern-4-carbonsäure.

3. 2-Methyl-7-[2-(3-chloφhenyI)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

4. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen. 25 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

3o " ~ΊΖ7τ _J> (»)

R²

worin R¹, R² und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Lewis-Säure, ausgu-35 wähit aus Borhaiogeniden, Titanhaiogeniden, Zirkoniumhaiogeniden, Zinn(iV)haiogeniden, Aniimonhaiogeniden, Wismutchlorid, Aluminiumhalogenide^ Zinkchlorid und Eisen(III)chlorid, umsetzt.

Die Erfindung betrifft neue 2-Methyl-2- oder O-cephem^-carbonsäurederivate, insbesondere solche, die eine antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre therapeutische Verwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen.

Cephalosporine mit Substituenten in der 2-Stellung sind aus Flynn, Cephalosporins and Penicillins, 1972, S. 45 138-144 und 569 bekannt. Sie besitzen antibiotische Aktivität.

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von 2-Methyl-2- oder -S-cephem^-carbonsäurederivaten, die eine bessere antibakterielle Wirkung als die bekannten Cephalosporine Cefalotin und Cefazolin aufweisen. Es wurde gefunden, daß dies durch die den Gegenstand der Erfindung darstellenden Derivate erreicht werden kann.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden 2-Methyl-2- oderO-cephem^-carbonsäurederivale haben die 50 allgemeine Formel

(I) /— in /

worin bedeuten:

60 R¹ eine 3-Chlorphenylacetamido-, Phenylthioacetamido-, Phenylacetamido-, Phenoxyacetamido-, Amino-

oder in üblicher Weise substituierte Aminogruppe,
R" eine Carboxy- oder in üblicher Weise geschützte Carboxygruppe und

65 ΐ

X —S— oder —S —
und deren Salze.

Die erfindungsgemäßen 2-Methyl-2- oder -S-cephem-^carbonsäurederivate können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden und diese Verfahren werden nachfolgend der Einfachheit halber zusammenfassend durch das folgende Reaktionsschema erläutert, wobei das die Stufe (II) — (I) umfassende Verfahren das Gnindverfahren und die anderen Altematiwerfahren darstellen:

CH_{3 χ}

2ü

(Ia) (Ib)

(Ib)

30 CH₃

40

(IC) (Id)

Die Ausgangsverbindung (II) kann hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden 2-Methyl-2-halogenmethyl-6-substituierten Penam-3-carbonsäure oder ihres 1-Oxids oder Derivats an der Carboxygruppe derselben mit einer Base. so

Übliche Aminoschutzgruppen in R¹ sind z. B. Trityl, 2-Nürophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-l-naphthylmethylen, S-Hydroxy^-pyridylmethylen, l-Methoxycarbonyl-2-propyliden, l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, S-ÄthoxycarbonyW-butyliden, l-Acetyl-2-propyliden, l-Benzoyl-2-propyliden, l-[N-(2-Methoxyphenyl)carbarnoyl]-2-propyliden, l-[N-(4-Methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyIiden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, S^-Dimethyl-S-oxocyclohexyliden (unter diesen kann die l-Methoxycarbonyl-2-propylidengruppe und die 2-Äthoxycarbonylcyclohexylidengruppe dargestellt werden als l-Methoxycaibonyl-l-propen-2-ylgruppe bzw. als 2-ÄthoxycarbonyI-l-cyclohexenylgruppe), Mono(oder Di)silyl.

Unter den fur R² und R^2a verwendeten Ausdruck; »eine in üblicher Weise geschützte Carboxygruppe« fällt z. B. eine Ester-, Säureamid- und Säureanhydridgruppe.

Beispiele fiir geeignete Ester sind Silylester, aliphatische Ester und einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltende Ester. Beispiele für geeignete Silylester sind Triniedrigalkylsilylester (z. B. Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester). Beispiele für geeignete aliphatische Ester sind gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkylester, die verzweigt sein können oder einen cyclischen Ring enthalten können, wie z. B. niedere oder höhere aliphatische Ester, z. B. Niedrigalkylester(z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, 1-Cyclopropyläthyl-, Butyl-, tert.-Butylester), höhere Alkylester (z. B. Octyl-, Nonyl-, Undecylester), niedere Alkenylester (z. B. Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3-Butenylester), niedere Alkinylester (z. B. 3-Butinyl-, 4-Pentinylester), niedere oder höhere Cycloalkylester (z. B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylester) sowie niedere oder höhere

aliphatische Ester, die ein Stickstoff;, Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten, wie ζ. ß. niedere Alkoxyniedrigalkylester (z. B. Methoxymethyl-, Äthoxyäthyl-, Methoxyäthylester), niedere Alkylthioniedrigalkylester (z. 3. Methylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Methylthiopropylest.er), Diniedrigalkylaminoester (z. B. Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylaminoester), niedere Alkylidenaminoester (z. B. Äthylidenamino-, Propylidenamino-, s Isopropylidenaminoester), niedere Alkylsulfenylniedrigalkylester (z. B. Methylsulfonylmethyl-, Äthylsulfenylmethylester).

Beispiele für geeignete Ester, die einen aromatischen Ring enthalten können, sind Arylester (z. B. Phenyl-, Xylyl-, ToIpI-, Naphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester), Arniedrigalkylester (z. B. Benzyl-, Phenäthylester), Aryloxyniedrigalkylester (z. B. Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxypropylester), Arylthioniedrigalkyl-10 ester (z. B. Phenylthiomethyl-, Phenylthioäthyl-, Phenylthiopropylester), Arylsulfenylniedrigalkylester (z. B. Phenylsulfenylmethyl-, Phenylsulfenyläthylester), Aryloxyniedrigalkylester (z. B. Benzoylmethyl-, Toluoyläthylester), Aryloylaminoester (z. B. Phthalimidoester). Beispiele für geeignete Ester, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind heterocyclische Ester, heterocyclische Niedrigalkylester; Beispiele für geeignete heterocyclische Ester sind gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte 3- bis 8gliedrige 15 heterocyclische Ester, die ] bis 4 Heteroatome, z. B. ein Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatom, enthalten (z. B. Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon-l-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester) und Beispiele fürgeeigaete heterocyclische Niedrigalkylester sind beispielsweise durch gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte, 3- bis 8gliedrige heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z. B. einem Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatom (z. B. durch Pyridyl, Piperidino, 2-Pyridon-l-yl, Tetrahydropyranyl, 20 Chinolyl, Pyrazolyl und dgl.) substituierte Niedrigalkylester (z. B. Methyl-, Äthyl-. PropyiSester).

Die Silylester, die aliphatischen Ester.and die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Ester, wie sie oben angegeben sind, können 1 bis 10 geeignete Substituenten, z. B. Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, PropyL, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl), Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy und dgl.), Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio und dgl.), Niedrigalkyl-25 sulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl), Niedrigalkansulfonyl (wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl), Phenylazo, Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor), Cyano, Nitro und dgl., aufweisen und Beispiele dafür . sind Mono(oder Di- oder Tri-)halogenniedrigalkylester (z. B. Chlormethyl-, Bromäthyl-, Dichlormethyl-, 2,2,2-y Trichloräthyl-, 2,2,2-Tribromäthylester), Cyanoniedrigalkylester (z. B. Cyanomethyl-, Cjanoäthylester und

|i dgl.), Mono(oder Di- oder Tri- oder Tetra- oder Penta)-halogenphenylester (z. B. 4-Chlorphenyl-, 3,5-Dibrom-

W 30 phenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphenylester), Niedrigalkansulfonylphenylester Jk (z. B. 4-Methansulfonylphenyl-, 2-ÄthansuIfonylphenylester und dgl.), 2-(oder 3- oder 4-)Phenylazophenyl-

|| ester, Mono(oder Di- oder Tri-)nitrophenylester (z. B. 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinttrophenyl-, 3,4,5-Trinitrophenyl-

j| ester), Mono(oder Di- oder Tri- oder Tetra- oder Penta-)halogenphenylniedrigalkylester (z. B. 2-Chlorbenzyl-,

p 2,4-Dibrombenzyl-, 3,4,5-Trichlorbenzyl-, Pentachlorbenzylester), Mono(oder Di- oderTri-)nitrophenylniedrig-

U 35 alkylester (z. B. 2-Nitrobenzyl-, 2,4-Dinitrobenzyl-, 3,4^-Trinitrobenzylester), Mono(oder Di- oder Tri-)niedrig- M . alkoxyphenylniedrigalkylester (z. B. 2-Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzylester),

I" Hydroxy- und Diniedrigalkylphenylniedrigalkylester (z. B. 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzyl-, 3,5-Di-tert.-butyl-

£vS 4-hydroxybenzyIester).

H Beispiele für geeignete Säureamide sind N-Niedrigalkylsäureamide (z. B. N-Methylsäureamid, N-Äthylsäu-

ψ, 40 reamid), Ν,Ν-Diniedrigalkylsäureamide (z. B. Ν,Ν-Dimeihylsäureamid, N,N-Diäthylsäureamid, N-Methyl-N-ί 1 äthylsäureamid), N-Phenylsäureamid oder ein Säurearaid mit Pyrazol, Imidazol, 4-Niedrigalkylimidazol (wie

£>j 4-Methylimidazol, 4-Äthy!imidazol).

tj| Beispiele für geeignete Säureanhydride sind Säureanhydride mit einem Diniedrigalkylphosphat (z. B. Dime-

f' thylphosphat, Diäthylphosphat), Dibenzylphosphat, Phosphorsäurehalogenid (z. B. Phospl.orsäurechlorid,

!;.·; 45 Phosphorsäurebromid), Diniechigalkylphosphit (z. B. Dimethylphosphit, Diäthylphosphit), Schwefliger Säure, |,^;I Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Niedrigalkylcarbonat (z. B. Methylcarbonat, Athylcarbonat), Stickstoffwas-

!* serstoffsäure, Halogenwasserstoffsäure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure), einer gesättigten

:·'■· oder ungesättigten niederen aliphatischen Carbonsäure (z. B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-

j"· Äthylbutansäure, Cvotonsäure, Valeriansäure, Propionsäure), einer gesättigten oder ungesättigten halogennie-

:.:.·; 50 drigaliphatischen Carbonsäure (z. B. Chloressigsäure, 3-Chlor-2-pentensäure, 3-Brom-2-butensäure), einer subp stituitrten niederen aliphatischen Carbonsäure (z. B. Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Furanessigsäure,

K Thiophenessigsäure), einer aromatischen Carbonsäure (z. B. Benzoesäure) oder ein symmetrisches Säureanhy-

I drid.

p; Unter dem hier verwendeten Ausdruck »niedrig« bzw. »niederer« ist eine Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

|;: 55 zu verstehen, während unter dem hier verwendeten Ausdruck »höherer« eine Kette mit 7 bis 16 Kohlenstoffato- ;,'i, men zu verstehen ist, die verzweigt sein kann oder einen cyclischen Fing enthalten kann.

■:i- Die den Gegenstand der Erfindung bildenden Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch

.i Umsetzung der Ausgangsverbindung der Formel II mit einer Lewis-Säure.

;y · Geeignete Lewis-Säuren, die bei dieser Umsetzung verwendet werden können, sind Borhalogenide (z. B. Bor-

• ' 60 trichlorid, Bortribromid, Bortrifluorid), Titanhalogenide (z. B. Titantetrachlorid, Titantetrabromid), Zirkoniumhalogenide (z. B. Zirkoniumtetrachlorid, Zirkoniumtetrabromid), Zinn(IV)halogenide (z. B. Zinndichlorid, Zinn(IV)bromid), Antimonhalogenide (z. B. Antimontrichlorid, Antimonpentachlorid), Wismutchlorid, Aluminiumhalogenide (z. B. Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid), Zinkchlorid und Eisen(III)chlorid.

Diese Umsetzung wird in der Regel in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt.

65 Beispiele für geeignete Lösungsmittel, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind solche Lösungsmittel, die keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung ausüben, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Schwefelkohlenstoff.
Bezüglich der ReaktionstemDeratur besteht keine spezielle Beschränkung und die Umsetzung kann unter mil-

den Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen auf Umgebungstemperatur, durchgeführt werden.

Nach der erfindungsgemäßen Reaktion wird die Verbindung der Formel I manchmal in Form einer Mischung aus einer 2-Ceplnemverbindung und einer 3-Cephemverbindung und/oder der 3-Cephemstereoisomeren in der 2-Stellung des Cephemringes erhalten und diese Mischungen können erforderlichenfalls nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation, aufgetrennt werden. S

Die Erfindung umfaßt auch die Fälle, bei denen während der Umsetzung oder nach Behandlung nach der erfindungsgemäßen Reaktion die Carboxygruppe in eine geschützte Carboxylgruppe und die geschützte Carboxygruppc in andere geschützte Carboxygruppen oder in die freie Carboxygruppe und eine geschützte Aminog/uppe in eine freie Aminogruppe umgewandelt werden.

Wenn die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I in der nachfolgenden Stufe verwendet wird, kann sie mit oder ohne Isolierung und/oder Reinigung verwendet werden, d. h. sie kann in Form einer Mischung aus einer 2-Cephemverbindung und einer 3-Cephemverbindung und/oder der 3-Cephemstereoisomeren in der 2-Stellung des Cephemringes verwendet werden.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Forme! Ib kann hergestellt werden durch Oxydieren der Verbindung der Formel Ia. Die Oxydationsreaktion wird unter solchen Bedingungen durchgeführt, daß die -S-Gruppe in die

— S-Gruppe
ι

umgewandelt wird.

Die Oxydation wird auf übliche Weise, z. B. nach einem Verfahren unter Verwendung eines Oxydationsmittels, wie z. B. eines Halogens (wie Chlor, Brom), einer Halogenverbindung (wie Isocyanuroylchlorid, Phenyljoddichlorid), von Ozon, einer anorganischen Persäure (wie Perjodsäure, Perschwefelsäure), einer organischen Persäure (wie Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Perameisensäure, Peressigsäure, Chlorperessigsäure, Trifluorperessigsäuire), eines Metallsalzes der anorganischen oder organischen Persäure, von Wasserstoffperoxyd und von Harnstoff-Wasserstoffperoxyd durchgeführt.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Verbindung durchgeführt, die ein Metall der Gruppe Vb oder VIb des Periodischen Systems der Elemente enthält, wie z. B. Wolframsäure, Molybdänsäure, Vanadinsäurc, oder ein Erdalkalimetallsalz (z. B. ein Calcium-, Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz davon oder Vanadinpentoxyd.

Die Oxydationsreaktion wird in der Regel in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Wasser, Essigsäure, Chloroform, Methylenchlorid, eines niederen Alkohols (z. B. Methanol, Äthanol), Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder irgendeines anderen Lösungsmittels durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion ausübt.

Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung und die Umsetzung wird in der Regci bei Umgebungstemperatur üdcf unter Kühlen durchgeführt.

Die Erfindung umfaßt auch die Fälle, bei denen während der Reaktion oder Nachbehandlung nach der erfindungsgemäßen 'Reaktion die Carboxygruppe in eine geschützte Carboxygruppe und die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in eine freie Carboxygruppe und die geschützte Aminogruppe in eine freie Aminogruppe umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ia können hergestellt werden durch Reduzieren der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ib. Die Reduktionsreaktion wird unter solchen Bedingungen durchgeführt, daß die

— S-Gruppe

in die -S-Gruppe überführt werden kann.

Die Reduktion wird bei der Reaktion auf übliche Weise, beispielsweise nach einem Verfahren unter Verwendung von Zinn(II)chiorid oder eines Metallthiosulfats (wie Natriumthiosulfat, Kaliumthiosulfat) oder einer Kombination aus einem Säurechlorid und Zinn(II)ch!orid oder dem Metallthiosulfai oder Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Siliciumtrichlorid oder nach einem Verfahren durchgeführt, wie es in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 21 111/1962 beschrieben ist.

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung ausübt, wie z. B. Dimethylformamid, Acetonitril, Acetoessigsäureester, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylemchlorid und Dioxan.

Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Beschränkung und sie kann in geeigneter Weise entsprechend der in der Umsetzung verwendeten Verbindung der Formel Ib und der angewendeten Reduktionsmethode ausgewählt werden.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel Id kann hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel Ic einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Schutzgruppe der Carboxygruppe unterwirft.

Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Eliminierungsreaktion können alle üblichen Verfahren, wie sie für die Eliminierungsreaktion angewendet werden, alle üblichen Verfahren, wie sie für die Eliminierungsreaktion der geschützten Carboxygruppe angewendet werden, wie z. B. die Reduktion und die Hydrolyse, angewendet werden. Wenn die geschützte Gruppe eine aktive Ester-, aktive Amid- oder Säureanhydridgruppe ist, können diese durch Hydrolyse eliminiert werden, wobei sie in der Regel unter milden Hydrolysebedingungen eliminiert werden, indem man sie beispielsweise mit Wasser in Berührung bringt. Die Reduktion kann zum Eliminieren von beispielsweise 2-Jodäthylester, 2,2,2-TrichloräthyIester, Benzylester, angewendet werden. Die EHminie-

rungsreaktion mit einer Säure kann zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie z. B. p-Methoxybenzylestcr, tcrt.-Butylester, tert.-Pentylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis-(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzyleiiter, 1-Cyclopropyläthylester, angewendet werden. Die Eliminierungsreaktion mit einem wasserfreien basischen Katalysator kann zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie z. B. Äthinylester, 4-Hydroxy-3,5-di-(tert.-butyl)benzylester, angewendet werden. Die für die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion anwendbare Reduktion kann beispielsweise umfassen die Reduktion unter Verwendung einer Kombination aus einem Vetall (wie Zink, Zinkamalgan) oder einer Chromsalzverbindung (wie Chrom(II)chlorid, Chrom(II)acetat) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, ChlorwasserstofTsäure) sowie die Reduktion in Gegenwart eines Metallkatalysators für die katalytische Reduktion. Beispiele fürMetallkatalysatoren für die katalytische Reduktion sind Platinkatalysatoren (z. B. Platindraht, Platinschwamm, Platinmohr, kolloidales Platin), Palladiumkatalysatoren (z. B. Palladiumschwamm, Palladiummohr, Palladiumoxyd, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladium auf Aktivkohle, Palladium auf Silicagel, kolloidales Palladium), Nickelkatalysatoren (z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxyd, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel) Beispiele für geeignete Säuren, die für die Eliminierungsreaktion verwendet werden können, sind Ameisensäure, Trihalogenessigsäure (wie Trichloressigsäure, Trifiuoressigsäure), Chlorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, gemischte Chlorwasserstoffsäure/Essigsäure). Beispiele für geeignete wasserfreie basische Katalysatoren für die Eliminierungsreaktion sind Natriumthiophenolat >.n«H !ΠΙ. \ I ;/~.i Wann A\a CAi.lmr.m.o A,,r^h Ilokonnaln mW W»„», „J«, „;„„.. k.i Ac* I Ι™,-».,,..,.· Π."·.-:»...

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Säure eliminiert werden soll, kann die Reaktion auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.

In der Reaktion kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion ausübt, wie z. B. Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Aceton,

Methanol und Ethanol. |

Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung und sie kann in geeigneter Weise |

ausgewählt werden in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung und dem praktisch angewendeten Eliminie- |j

längsverfahren. jÜ]

Die so erhaltene Verbindung der Formel II kann erforderlichenfalls in das gewünschte Metallsalz (z. B. in das Natrium-, Kaliumsalz) oder in ein organisches Basensalz davon umgewandelt werden.

Die Erfindung umfaßt auch die Fälle, bei denen während der oben genannten Reaktionen in alternativen Verfahren oder bei der Nachbehandlung derselben die 2-Cephemstereoverbindung, die 3-Cephemverbindung und jie 3-Cephemstereoisomeren in der 2-Stellung des 3-Cephemringes manchmal jeweils ineinander umgewandelt werden.

Wenn die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I eine freie Carboxygruppe aufweist, kann sie in ein Metallsalz (z. B. ein Natrium-, Kalium-, Magnesiumsalz) oder in ein organisches Aminsalz (z. B. in ein Methylamin-, Diethylamin-, Trimethylamin-, Triäthylamin-, Anilin-, Pyridin-, Picolin-, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalz) nach einem üblichen Veifahren umgewandelt werden und wenn die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie nach einem üblichen Verfahren in ein anorganisches Säuresalz (z. B. ein Hydrochloric!, Sulfat) oder in ein organisches Säuresalz (z. B. ein Acetat, Maleat, Tartrat) überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in denen R¹ keine freie oder in üblicher Weise geschützte Aminogruppe ist, weisen antimikrobiell Aktivitäten (Wirksamkeiten) gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen auf und sie können für die Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch solche Mikroorganismen bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden. Nachfolgend sind für die jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen die antimikrobiellen Aktivitäten angegeben. Die MIC-Werte ^g/ml) gegenüber Staphylococcus aureus 209-P JC-I (Cefalotin: MIC = 0,39) und Bacillus subtilis ATCC-6633 der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind nachfolgend angegeben.

Verfahren zur Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität in vitro

Die antimikrobielle in vitro-Aktivität wurde nach der zweifachen Agar-Platten-Verdünnungsmethode, wie sie nachfolgend beschrieben wird, bestimmt.

Eine Platinösenfüllung einer Übernacht-Kultur jedes Prüfstammes in Trypticase-Sojabrühe (10* lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar) aufgestrichen, das eine abgestufte Konzentration von Antibiotika enthielt, und die minimale Inhibiemngskonzentration (MIC) wurde ausgedrückt in ug/ml nach 20stündiger Inkubation bei 37⁰C.

(1) 2-Methyl-7-[2-(3-chIorphenyl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
S. aureus: 0,1; B. subtilis: 0,2

(2) 2-Methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
S. aureus: 0,78; B. subtilis: 0,2

(3) 2-Metbyl-7-(2-phenylthioacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
S. aureus: 0,2; B. subtilis: 0,2

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können für die Verabreichung auf jede geeignete Weise analog zu anderen antibiotischen Substanzen formuliert werden. Die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I enthaltende Zubereitung kann in Form von pharmazeutischen Präparaten, beispielsweise in fester, halbfester oder nüssiger Form verwendet werden, welche die aktive Verbindung der Erfindung (I) in Mischung mit einem pharmazeutischen oder anorganischen Träger oder HilfsstofT, der für die äußere oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthalten. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise mit den üblichen Trägern für

·$ Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, wäßrige Suspensionen und anderen für die

Ii Verwendung geeignete Formen gemischt werden. Beispiele für verwendbare Träger sind Glucose, Lactose, Aka-

ψ_Λ ziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Silicium-

dioxyd, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere für die Herstellung von Präparaten in fester, halbfester oder flüssiger Form geeignete Träger und außerdem können in den erfindungsgemäßen Zubereitungen zusätzliche Hilfs-, Stabilisierungs-, Eindickungs- und Färbemittel enthalten sein. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch Konservieiungsstoffe oder bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch der aktive Bestandteil in den gewünschten Präparaten im aktiven Zustand stabil gehalten wird.

Die aktive Verbindung der Erfindung (I) ist in den erfindungsgemäßen Zubereitungen in einer Menge enthalten, die ausreicht, um den gewünschten therapeutischen Effekt bei bakteriell infizierten Prozessen oder Zuständen zu liefern. Obgleich die Dosierung oder therapeutisch wirksame Menge der Verbindung je nach Alterund Zustand jedes einzelnen behandelten Patienten variiert und auch davon abhängt, wird für die Behandlung von Erkrankungen, gegen welche die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I wirksam ist, die Verbindung im allgemeinen in einer Dosis von etwa 0,5 bis 5, vorzugsweise von 1 bis 2 g pro Tag des aktiven Bestandteils verabreicht.

Reaktion 1
CH3 _Y

> R'-t-/"^h-CH₁

Beispiel 1-1

Ein*. Lösung von 3,4 g Aluminiumbromid in 20 ml getrocknetem Dichlormethan wurde bei - 10⁰C über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten zu einer Lösung von 4,6 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat in 30 ml getrocknetem Dichlormethan zugetropft. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann nacheinander dreimal mit 30 ml 2%iger ChlorwasserstofTsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde in Äther gewaschen und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3,3 g 2^,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat erhielt. Diese Verbindung wurde aus Äthanol umkristalüsiert und man erhielt Kristalle mit einem Schmelzpunkt (F.) von 175 bis 178°C.

35 Beispiel i-2

0,19 g Titantetrachlorid wurden zu einer Lösung von 0,46 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat in 5 ml getrocknetem Dichlormethan zugegeben und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung nacheinander dreim;' mit 2%iger ChlorwasserstofFsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand (0,43 g) durch Säulenchromatographie an Silikagel (10 g) unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt und man erhielt 0,1 g 2,2,2-Trichioräthyl-2-methyl^-^-phenylacetamido^-cephem^-carboxylat, F. 136 bis 137°C.

Beispiel 1-3

2,66 g Aluminiumchlorid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 9,2 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat in 100 ml getrocknetem Dichlormethan zugegeben so und die Mischung wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung nacheinander dreimal mit 2%iger ChlorwasserstofTsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (200 g) unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei man 2,4 g 2,2_r2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 175 bis 173°C, erhielt.

Beispiel 1-4

Eine Lösung von 0,58 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(benzyloxycarboxamido)penam-3-carboxylat in 10 ml getrocknetem Dichlormethan wurde bei -15 bis -12°C zu einer Lösung von 0,5 g Aluminiumbromid in 10 ml getrocknetem Dichlormethan zugetropft und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei dergleichen Temperatur und dann 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit 5%iger Chlonvasserstoffsäure, Wasser, einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei eine ölige Substanz erhalten wurde. Die ölige Substanz wurde in Äthanol gelöst, stehen gelassen, danach wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und man erhielt 2,2,2-TricnloräthyI-2-aiethyl-7-benzyloxycarboxamido-3-cephem-4-carboxylat, F. 143 bis 144° C.

Beispiel 1-5

Eine Lösung von 3,4 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-{2-(3-chlorphenyl)acetamido}penam-3-carboxylat in 50 ml getrocknetem Dichlormethan wurde bei - 15⁰C zu einer Lösung von 2,8 g Alurniniumbro-5 mid in 20 ml getrocknetem Dichlormethan zugetropft und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit 5%iger ChlorwasserstoiT-säure, Wasser, einer 5%igen wäßrigen Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem ,. Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äther kristallisiert und man erhielt 2,9 g 2,2,2-Tri-

, chloräthyl-2-methyl-7-{2-(3-chlorpnenyl)acetamido}-3-cephem-4-carboxylat, F. 144 bis 145,5°C (Zers.).

Beispiel 1-6

Eine Lösung von 2,1 g Methyl-2-methyl-2,3-methylen^-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat in 11 ml

getrocknetem Dichlormethan wurde über einen Zeitraum von 8 Minuten bei -10° C zu einer Lösung von 2,32 g

15 Aluminiumbromid in 23 ml getrocknetem Dichlormethan zugetropft und die Reaktionstemperatur wurde lan^;-

I sam auf Raumtemperatur erhöht, wonach die Mischung 4,4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde.

Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung in 150 ml Eiswasser gegossen und die Dichlormethan-

:_; schicht wurde abgetrennt, danach wurde die wäßrige Schicht einmal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten

DichlormUhan- und Chloroformextrakte wurden nacheinander mit Wasser, 2%iger Chlorwasserstoffsäurc, Was-

I 20 ser, einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesium-

,■'.: sulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das erhaltene gelbe Öl durch Säulenchro-

: matographie an Silikagel (15 g) gereinigt unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel,

■ wobei 0,7 g Methyl-2-methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-cephem-4-carboxylat in Form eines orangen Öls erhal-

'>,'':'■ ten wurden. Infrarotabsorptionsspektrum (Chloroform): 3400. 1785, 1726, 1689 cm"¹.

W Beispiel 1-7

Eine Lösung von 1,39 g ''.,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carb-

oxylat in 7 ml getrocknetem Diohlormethan wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten bei -10°C zu einer

i'f. 30 Lösung von 1,16 g Aluminiumbromid in 12 ml getrocknetem Dichlormethan zugetrocknet und die Reaktions-

.. temperatur wurde langsam auf Raumtemperatur erhöht, danach wurde die Mischung 4 Stunden lang bei Raum-

i temperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung in 70 ml Eiswasser gegossen und die

':' Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, danach wurde die wäßrige Schicht einmal mit Chloroform extrahiert.

,^: Die vereinigten Dichlormethan- und Chloroformschichten wurden nacheinander mit Wasser, 2%iger Chlorwas-

;, 35 serstoffsäure. Wasser, einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann

^ über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das erhaltene blaß-

■:■; braune Öl (1,2 g) durch Zugabe von Äther und einer geringen Mengen isopropyläther kristallisiert. Die Kristalle

wurden durch Filtrieren gesammelt, dann mit Isopropyläther gewaschen und ars einer Benzol/Isopropyläther( 1/3,(-Mischung umkristallisiert, wobei 0,9 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-

40 cephem-4-carboxylat, F. 118 bis 120°C, in Form von farblosen Körnchen erhalten wurden.

Beispiel 1-8

Eine Lösung von 0,92 g 2,2,2-Trichlorä£hyI-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxy-

_: 45 lat in 5 ml getrocknetem Dichlormethan wurde bei -10°C über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten zu einer Lösung von 0,8 g Aluminiumbromid in 10 ml getrocknetem Dichlormethan zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung

: nacheinander mit 2%igerChlorwasserstoffsäure, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten

: wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das

50 Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibenden Kristalle wurden mit Äther

'·'. gewaschen und getrocknet und man erhielt 0,74 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-

. ' cephem-4-carboxylat, F. 175 bis 178° C. Der durch Einengen der beim Waschen mit Äther erhaltenen Ätherlö-

',.; sung erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt und man erhielt 0,05 g

2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxyIat, F. 118 bis 120⁰C, bei dem es sich

55 um ein Stereoisomeres in der 2-Stellung des oben erhaltenen 2,2,2-frichIoräthy!-2-methyl-7-(2-phenylacetami-

: do)-3-cephem-4-carboxyIat, F. 175 bis 178°C, handelte, und 0,05 g 2,2,2-Trichioräthyl-2-methyl-7-(2-phenyl-

acetamido)-2-cephem-4-carboxylat, F. 136 bis 137°C.

Das oben erhaltene 2,2,2-TrichloräthyI-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 118 bis 120⁰C, wurde aus Benzol umkristallisiert und man erhielt Kristalle, F. 120 bis I23°C.
■ 60

Beispiel 1-9

Ii Eine Lösung von 1,7 g Aluminiumbromid in 40 ml Schwefelkohlenstoff wurde unter Rühren bei Raumtempe-

2) ■ ratur zu einer Suspension von 0,66 g 2-Methyl-2,3-methy!en-6-i.2-pheny!acetamido)penam-3-carbonsäure in

Ä 65 70 ml Schwefelkohlenstoff eingetropft und die Mischung wurde 20 Stunden lang bei der gleichen Temperatur

fje gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung in 200 ml 5%ige Chlorwasserstoff-

!■g säure gegossen und die Chlorwasserstoffsäureschicht wurde abgetrennt und dann mit Äthylacetat extrahiert.

~4 Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der

Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert und man erhielt 0,33 g 2-Methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 109⁰C, (Zers.).

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren wie in den Beispielen 1-1 bis 1-9 hergestellt:

2-MethyI-7-benzyloxycarboxamido-3-cephem-4-carbonsäure, F. 167-169°C (Zers.),
2-Methyl-7-(2-phenylthioacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 168-17i°C (Zers.),
2-Methyl-7-{2-(3-ch^henyl)acetamido}-3-cephem-4-carbonsäure, F. 173-174°C (Zers.),
2-Methyl-7-(l-cyclopropyIäthoxy)carboxamido-3-cephem-4-carbonsäure, F. 158,5-16O⁰C (Zers.),
2^_r2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylthioacetamido)-3-cephem-4-carboxyiat, F. 140-142° C,
2,2,2-Trichioräthyl-2-methyl-7-( 1 -cyclopropyläthoxy)-carboxamido-3-cephem-4-carboxylat, farbloses Pul

ver.

Reaktion 2

Beispiel 2-1

Eine Lösung von 0,44 g 3-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Chloroform wurde unter Eiskühlen zu einer Lösung von 0,92 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxyIat in 10 ml Chloroform *.ugetropft und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und das Filtrat wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natnumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer geringen Menge Äther kristallisiert und man erhielt 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-{2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat-l-oxyd, F. 173 bis 175°C.

Beispiel 2-2

Eine Lösung von 0,40 g 3-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Dichlormethan wurde zu einer Lösung von 0,92 g 2,2,2-TrichIoräthyl-2-methyl-7-(2-phenylacetarnido)-2-cephem-4-carboxylat in 10 ml Dichlormethan zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung nitriert und das Filtrat wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 0,56 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, F. I73-175°C.

Die oben genannte Umkristallisationsmutterlauge wurde eingeengt und der Rückstand wurde unter Verwendung von Äther kristallisiert, wobei man 0,34 g 2,2,2-TrichIoräthyl-2-methyI-7-(2-phenyIacetamido)-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, F. 160⁰C, erhielt, bei dem es sich um ein Stereoisomeres in der2-Stellung des oben erhaltenen 2^,2-TrichloräthyI-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat-l-oxids, F. 173 bis 175° C, handelte.

	O	Reaktion	3	R¹
	1
	S
	~( >			O
R¹—τ-	-N β	-CH₃ _t
	V
	T
O	R²

	Beispiel	3-1

0,5 ml Phosphortrichlorid wurden unter Eiskühlen zu einer Lösung von 0,72 g2,2,2-Trichloräthyl-2-metbyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat-l-oxyd in 5 ml Dimethylformamid zugetropft und die Mischung wurde I Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 40 ml Äthylacetat und 40 ml Eiswasser gegossen und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 10 ml Äthylacetat weiter extrahiert und mit der Äthylacetatschicht vereinigt. Die vereinigte Lösung wurde nacheinander mi 15%iger Chlorwasserstoffsäure, einer wäßrigen Natriumbi-

carbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Äther kristallisiert und man erhielt 0,43 g 2,2,2-Trichloräthyl^-methyl^-^-phenylacetamidoH-cephem^-carboxylat, F. 175 bis 178°C.

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 3-1 hergestellt:

1) 2,2,2-TricUoräthyl-2-methyl-7-benzyloxycarboxamidcH3-cephem-4-carboxylat, F. 143-144°C,

2) 2,2,2-TricbJoräthyl-2-methyl-7-{2-(3-chlorphenyl)acetanüdo}-3-cephem-4-carböxylat, F. 144-145,5° C ίο (Zers.),

3) Methyl-2-methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-cephem-4-carboxylat, Öl,

4) 2^^-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 118-120°C,

5) 2-Methyl-7-benzyloxycarboxamido-3-cephem-4-carbonsäure, F. 167-169°C (Zers.),

6) 2-Methyl-7-(2-phenylthioacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 168-171°C (Zers.),

7) 2-Methyl-7-{2-(3-chlorphenyl)acetamido}-3-cephem-4-carbonsäure, F. 173-174°C (Zers.),

8) 2-Methyl-7-(l-cyclopropyläthoxy)carboxamido-3-cephem-4-carbonsäure, F. 158,5-160°C (Zers.),

9) 2^^-Trichloräthyl-2-methyI-7-(2-phenylthioacetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 140-142°C,
10) 2^^-Trichloräthyl-2-methyl-7-(l-cyclopropyläthoxy)-carboxamido-3-cephem-4-carboxylat,

F. 181-183°C,

11) 2J_?2-TrichloΓäthyl-2-methy^7-amino-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid, F. 185-187°C (Zers.).
12) 2-Methyl-7-amino-3-cephem^-carbonsäure, F. 220° C (Zers.).

Reaktion 3

« ^X

R'-r—< V-CH₃ ^ R'-r—( V-CH₃

O J j

R¹ COOH

Beispiel 3-1

3 ml Essigsäure und 2,4 g Zinkpulver wurden unter Rühren und Eiskühlen zu einer Lösung von 1,9 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyI-7-benzyloxycarboxamido-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Zinkpulver abfiltriert und das Filtrat wurde in eine Mischung aus 50 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure und 40 ml Äthylacetat gegossen und extrahiert. Der Extrakt wurde tnit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Zugabe von Äther kristallisiert und man erhielt 1,13 g 2-Methyl-7-benzyloxycarboxamido-3-cephem-4-carbonsäure, F. 167 bis

40 169°C (Zers.), in Form farbloser Kristalle.

Beispiel 3-2

4,5 ml Essigsäure und 3,6 g Zinkpulver wurden unter Rühren und Eiskühlen zu einer Lösung von 2,79 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylthioacetamido)-3-cephem-4-carboxylat in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Zinkpulver abfiltriert und das Filtrat wurde in eine Mischung aus 75 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Äthylacetat gegossen und extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Zugabe von Äther kristallisiert und man erhielt 2,0 g 2-Methyl-7-(2-phenylthioacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 168 bis 171°C (Zers.), in Form farbloser Kristalle.

Beispiel 3-3

4,1 ml Essigsäure und 3,4 g Zinkpulver wurden unter Rühren und Eiskühlen zu einer Lösung von 2,6 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-(3-chlorphenyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Zinkpulver abfiltriert und das Filtrat wurde in eine Mischung aus 150 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure und 75 ml Äthylacetat gegossen und dann extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Zugäbe von Acetonitril kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet und man erhielt 1,4 g 2-Methy!-7-[2-(3-ch!orphenyl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, F. 173 bis 174°C (Zers.), in Form farbloser Kristalle.

B e i s ρ i e 1 3-4

1,2 g Zinkpulver wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,92 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-( I -cyclopropyläthoxy)-carboxamido-3-cephem-4-carboxylat in einer Mischung aus 5 ml Dimethylformamid und 1,5 ml

Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang oei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Zinkpulver abfiltriert und mit 2 ml Dimethylformamid gewaschen. Die Dimethylformamidschicht wurde in eine Mischung aus 30 ml Äthylacetat, 30 ml Wasser und 2 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure gegossen und extrahiert. Die Dimethylformamidschicht wurde mit 10 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert Der Rückstand wurde unter Verwendung einer geringen Menge Äther pulverisiert und man erhielt 0,45 g 2-Methyl-7-(l-cycIopropyIäthoxy)-carboxamido-3-cephem-4-carbonsäure, F. 158,5 bis 160⁰C (Zers.).

Beispiel 3-5

1 ml Essigsäure und 2,0 g Zinkpulver wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1,53 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid in 10 ml Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -5 bis 0⁰C gerührt, danach wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das abfil· trierte Zinkpulver wurde mit Dimethylformamid gewaschen und das Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt, dann wurden einige ml Wasser zu der Lösung zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und in einer geringen Menge einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst und dann wurde das unlösliche Material abfiltriert. Das FiKTat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoff säure auf pH 4 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit.Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet und man erhielt 0,38 g 2-Methyl-7-arnino-3-cephern-4-carbor.s2ure, F. 222° C (Zers.).

Beispiel 3-6

Unter Eiskühlung wurden 2,4 g Zinkpulver zu einer Lösung von 1,85 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat in einer Mischung aus 10 ml Dimethylformamid und 3 ml Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, danach wurde dieiieaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde in eine Mischung aus 50 ml Äthylacetat, 50 ml Eiswasser und 2 ml 10%iger Chlcrwasserstoffsäure gegossen und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 10 m! Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt und die vereinigte Lösung wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Acetonitril kristallisiert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und man erhielt 1,2 g 2-Methyl-7-(2-phenylaeetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 109° C (Zers.), in Form von farblosen Kristallen.

Beispiel 3-7

Unter Eiskühlung wurden 0,9 g Zinkpulver zu einer Lösung von 0,69 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-tiethyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 120 bis 130° C, in einer Mischung aus 5 ml Dimethylformamid und

1 ml Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt, dann wurde die Reaktionsmischung filtriert, danach wurde das abfiltrierte Zink mit einer geringen Menge Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt und die vereinigte Lösung wurde in eine Mischung aus 30 ml Äthylacetat, 30 ml Wasser und 2 ml einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure gegossen, danach wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 10 ml Äthylacetat weiter extrahiert.

Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt und die vereinigte Lösung wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Acetonitril kristallisiert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und man erhielt 0,34 g 2-Methyl-7-(2-phenyiacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 121°C, bei der es sich um ein Isomeres in der 2-Stel lung der 2-MethyI-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 109° C (Zers.) handelte, die in Beispiel 9-19 erhalten worden war.

Beispiel 3-8

1,8 g Zinkpulver wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1,0 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-2-cephem-4-carboxylat in einer Mischung aus 7,5 ml Dimethylformamid und 2,5 ml Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt, dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das abfiltrierte Zink wurde mit 2 ml Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt und die vereinigte Lösung wurde in eine Mischung aus 30 ml Äthylacetat, 30 ml Eiswasser und

2 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure gegossen, danach wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 10 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt und die vereinigte Lösung wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Äther kristallisiert, danach wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und man erhielt 0,45 g 2-Methyl-7-(2-phenylacetamido)-2-cephem-4-carbonsäure. F. 204⁰C. in Form von farblosen Kristallen.

Claims

Palentansprüche:

1. 2-Methyl-2- oder ^-cephem^-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
X

S /~H.

R¹ eine 3-ChIorphenylacetamido-, Phenylthioacetamido-, Phenylacetamido-, Phenoxyacetamide-, Amino-

oder in üblicher Weise geschützte Aminogruppe,
15 R² eine Carboxylgruppe oder in üblicher Weise geschützte Carboxylgruppe,

O
X —S— oder —S —