DE2304591A1 - 6-eckige klammer auf alpha-(omegaguanidinoalkanoylamido)-acylamido eckige klammer zu -penicillansaeuren, deren nichttoxische salze und ester - Google Patents

Description

6- Γα- (nji-Guanidinoalkanoylamido)-acylamidoj -penicillansäuren, deren nicht-toxische Salze und Ester

Gegenstand der Erfindung sind 6- la-(i**-Guanidinoalkanoylamido)-acylamidoj-penicillansäuren und deren nicht-toxische Salze und Ester. Diese Verbindungen stellen neue antibakterielle Mittel dar, die insbesondere für die Behandlung von gramnegativen Infektionen und vor allem von Pseudomonas-Infektionen brauchbar sind.

In den US-Patentschriften 2 985 648, 3 007 920, 3 192 198, 3 485 819, 3 342 677, 3 538 083, 3 553 201 und in den britischen Patentschriften 873 049, 903 785, 991 586, 1 033 und 1 189 990 ist eine große Anzahl von 6-(a-Aminoacylamido)-penicillansäuren beschrieben, beidenen der Acylrest ein
Alkanoyl- oder subst. Alkanoylrest ist, wobei der Substituent ein Aryl-, Cycloalkyl- oder heterocyclischer Rest
ist. Ferner sind 6-f(a-subst.Amino)-acylamidoj-penicillansäuren in den US-Patentschriften 3 198 788, 3 248 387,
3 308 023, 3 320 240, 3 325 477, 3 340 252, 3 381 001,

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3 433 784, 3 518 253, in den britischen Patentschriften 891 977, 894 457, 985 688, 1 048 907, 1 051 675, 1 057 697, 1 064 893, 1 066 107, 1 125 339, 1 180 745, 1 210 472, in der belgischen Patentschrift 593 295 und in der japanischen Patentschrift 7116 994 beschrieben. 6-(oc-Ureidoacylamido)-penicillansäuren sind in der US-Patentschrift 3 352 857 und in der deutschen Patentschrift 2 054 772j 6-(a-Guanidinoacylamido)-penicillansäuren sind in den US-Patentschriften 3 454 557 und 3 4o6 185 und eine Vielzahl von p-Guanidinoaroyl-, p-Guanidinomethylaroyl- und p-Guanidinoarylalkanoylamidopenicillansäuren ist in der US-Patentschrift 3 453 265 genannt. In der britischen Patentschrift 1 O61 335 ist 6-(D-a-Hydrazinocarbonylamino--a-phenylacetamido)-penicillansäure und in der britischen Patentschrift 1 053 818 sind Ester von 6- (oc-Oxalamidoacylamido)-penicillansäuren aufgeführt.

Eine Vielzahl von 6-foc-(3-subst.Ureido)-acylamidoJ-penicillansäuren iind 6-la-(3-subst.Thioureido)-acylamido"|-penicillansäuren ist in der neueren Literatur genannt. Die US-Patentschriften 3 479 339,und 3 481 922, die niederländischen Patentschriften 69.01 646 und 69.08909 sowie die japanische Patentschrift 7 112 732 beschreiben solche Verbindungen, in denen der Substituent in 3-Stellung eine Carbamoy!gruppe ist. Die Verbindungen werden als 6-jja-(3-Allophanamido)-acylamido'j-penicillansäuren bezeichnet. In der US-Patentschrift 3 579 501 sind 6- px-(3-Guanylureido)-acylamidol-penicillansäuren beschrieben, d.h. Verbindungen, bei denen der Substituent in 3-Stellung eine Guanylgruppe ist.

Die oben beschriebenen Verbindungen stellen wirksame antibakterielle Mittel gegen eine Vielzahl von grampositiven ■ und gramnegativen Bakterien dar. Sie sind bei intraperitonealer Verabreichung in vitro und in vivo wirksam, bei

oraler Verabreichung aber inaktiv oder höchstens in geringer Weise wirksam. Außerdem sind ihre pharinakokine ti sehen Eigenschaften gering, wie die Blutspiegel zeigen,

Ss wurde nun eine neue Reihe antibakterieller Mittel gefunden, nämlich 6-jjx-^-GuanidinoalkanoylamidoJ-acylamidojpenicillansäuren der allgemeinen Formel

	R-i	co -	- NH -	ir	GH I	— GH I	S	\	C(CIi, )p
	i1		O =		C-		r . CH - COOR
R2	-C- I
	NH
O	Λ					I
	I	3
	X I
	I
- N	— C —

und deren pharmazeutisch geeignete Säureanlagerungssalze,

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Acyloxy-nieder-alkylgruppe bedeutet, wobei die Acyloxygruppe eine niedere AIkanoyloxy-, Benzoyloxy- oder subst. Benzoyloxygruppe ist, in der der Substituent Chlor, Brom, Fluor, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder /Jr ifluormethylgruppe bedeutet;

R₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der 1,4-Cyclohexadienylrest, ein Naphthyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, Indolylmethyl-, Furyl-, Thienyl-, «I-Äthylthio-(nieder-alkyl)-Rest oder der Rest χι/ i^s"t» wobei Y

ein Wasserstoffatom, die Nitro-, eine Di-(nieder-alkyl)-amino-, niedere Alkanoylamino-, Alkyl- oder Alkoxygruppe, Chlor, Brom, Fluor oder Jod oder die Hydroxy-, SuIfamyl- oder Trifluormethylgruppe ist;

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Rp ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist;

R^ und Rp zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden können;

R^, Rr, Rj- und Rg unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Benzyl- oder Phenylgruppen sind;

Ra und Rt- zusammen mit dem Guanylrest, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, nämlich den 2-Imidazolyl-, 2-(2-Imidazolinyl)-, 2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl)- oder den 2-Pyrimidinylring;

X eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylengruppe, Cycloalkylengruppe mit 3 bis .9 Kohlenstoffatomen, eine Propenylengruppe, deren -CHp-Gruppe an das benachbarte Stickstoffatom gebunden ist, eine Vinylenphenylen-, Methylenoxyphenylen- oder Phenylenmethylengruppe ist, wobei die Phenylengruppe jeweils an das benachbarte Stickstoffatom gebunden ist;

X und N-R, zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, nämlich den Pyrrolidyl- oder Piperidylring;

X und Rc zusammen mit dem Guanidinrest, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, nämlich den 2-Amino~2-irnidazolinyl- oder 2-Amino-2-(1,4,5» 6-tetrahydropyrimidinyl)-ring;

R-, und R^ zusammen mit dem Guanidinrest, an den sie gebunden sind, einen 5- oder6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, nämlich den 2-Imidazolin- oder 2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin)-ring und

R-, und Rc zusammen mit dem Guanidinrest, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, nämlich den Imidazolidin- oder Hexahydropyrimidinring.

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23045?^

_ 5 —

Zu den pharmazeutisch geeigneten Säureanlagerungssalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören anorganische und organische Säureanlagerungssalze. Typische Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Zitrat, Benzoat, Maleat, Succinat, Malat, Fumarat, Ascorbat, Glycolat, Tartrat, Oxalat und Mandelat.

Die Erfindung umfaßt auch die optisch aktiven Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Gemische, die durch das asymmetrische a-Kohlenstoffatom der Acylseitenkette hervorgerufen werden. Es handelt sich hierbei um die D- und L-Diastereoisomeren und die DL-Form, die aus einem Gemisch der beiden optisch aktiven Isomeren besteht ο Die D-Form dieser Verbindungen wird wegen ihrer größeren Aktivität im Vergleich zu der der L- oder DL-Form bevorzugt.

Andere Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen außer denen, die durch das asymmetrische α-Kohlenstoffatom der Acylseitenkette Zustandekommen, sind natürlich aufgrund der Gegenwart asymmetrischer Kohlenstoffatome im Kern der 6-Aminopenicillansäure möglich»

Die neuen antibakterieilen Verbindungen gemäß der Erfindung sind als Zusätze zu Materialien, wie Kraftstoffen und Schneidölen wertvoll, die einer bakteriellen Zersetzung unterliegen, ferner in Seifen und Shampoos und in Zubereitungen für die örtliche Anwendung zur Behandlung von Wunden. Sie sind auch bemerkenswert wirksam bei der Behandlung einer Anzahl von Infektionen, die durch gramnegative und grampositive Bakterien bei Menschen, Tieren und Geflügel hervorgerufen werden.

Die neuan Verbindungen gemäß der Erfindung erhält man dadurch, daß man eine geeignete 6-£(cc-Amino-subst. )-acylamidoJ· penicillansäure oder einen geeigneten Ester dieser Säure

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der allgemeinen Formel
R₉

\^z y ^ ^ ca,

- C - CO - NH - CH" CH C ί °

NH₉ I ■ I j 3 H O = C N CH - COOR

mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat der Carboxygruppe einer geeigneten Guanidin-substituierten Säure der allgemeinen Formel

0 R-, NR/.

II I ° Il III

Z-C-X-N-C- KRcRc

vunsetzt, in der X, R und R^ bis Rg die oben angegebene Bedeutung haben und Z die Hydroxygruppe oder ein Halogenatom ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere diejenigen, in denen X eine Alkylengruppe ist, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IH-A

- - C - CO - NH - CH CH

NH O = C N CH - COOR IH-A

= C-X- N

mit einem geeigneten S-Alky!isothioharnstoff der allgemei nen Formel IH-B

S-R
R₅R₆N -C= NR₄ ^ΐ:ΕΙ~^Β

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nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.

Der vorliegend verwendete Ausdruck "niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- und niedere Alkanoyloxygruppe" umfaßt Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Ester der allgemeinen Formel II 'sind solche, in denen R ein Acyloxy-nieder-alkylrest der oben angegebenen Bedeutung ist, und solche, in denen R eine leicht, z.B. durch katalytische Hydrierung entfernbare Gruppe ist (Benzyl-, Cyanine thy l-,_ Phenacyl-, Allyl- und Dipheny !methyl-) „

Geeignete reaktionsfähige funktioneile Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III sind Säurechloride oder -bromide (Z = Cl, Br). Der Säurereaktionsteilnehmer kann mit einem "Kondensationsmittel" wie z.B. einem Carbodiimid, einem Alkoxyacetylen, N,N¹-Carbonyldiimidazol, N,N¹ -Carbonylditriazol und HexahalogencyclotriphosphatrJQzinen zu einem reaktionsfähigen Zwischenprodukt umgesetzt werden, das an die 6-jJa-Amino-subst. )-acylamidoJ-penicillansäure gekuppelt wird. Außerdem kann als Acylierungsmittel ein geeignetes Säureazid oder ein aktiver Ester oder Thioester der Verbindung der allgemeinen Formel III mit z.B. N-Hydroxyphthalimid, H-Hydroxysuccinimid, einem Phenol oder Thiophenol verwendet werden.

Das bevorzugte Acylierungsverfahren gemäß der Erfindung besteht aus Gründen der Zweckmäßigkeit, der leichten Zugänglichkeit^der Reaktionsteilnehmer und der Gesamtausbeute an Produkt in der Umsetzung einer geeigneten 6-jJa-Amino-subst.)-acylamidoJ-penicillansäureverbindung (Formel II) mit dem Säurechlorid einer Säure der allgemeinen Formel III oder mit einer Säure der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Carbodiimids„

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Die 6- ^(Ä-Amino-subst.)-acylamidoj -penicillansäureverbindung kann in einer Vielzahl von Formen verwendet werden. Sie kann z.B. als freie Säure oder als Alkalimetall- oder Aminsalz eingesetzt werden_o Die Verwendung der Penicillansäure in Form eines Salzes ist häufig von Vorteil, da je nach der Löslichkeit des Salzes wässrige oder nicht wässrige Systeme verwendet werden können. Alkalimetallsalze eignen sich für die Verwendung in wässrigen Systemen. In nicht wässrigen Systemen wird gewöhnlich ein Aminsalz, z.B. ein Salz mit einem tertiären niederen Alkylamin, wie Triäthylamin, oder ein N-Alkylpiperidinsalz verwendet. Auch ein Ester der 6- i*(oc-Amino-subs t.)-acylamidoj -penicillansäure kann verwendet werden, insbesondere in nicht wässrigen Systemen. In denjenigen Fällen, in denen das Endprodukt (Formel I) in Form eines Esters erwünscht ist (R hat eine andere Bedeutung als Wasserstoff), ist es naheliegend, diese Esterform der PeniciELansäure zu verwenden.

Die Acylierung wird in einem inerten Lösungsmittelsystem durchgeführt, das wässrig oder nicht wässrig sein kann. Wässrige oder nicht wässrige Lösungsmittelsysteme können ,verwendet werden, wenn das Kondensationsmittel ein Carbodiimid ist. Bei Verwendung eines Carbo'diimids in einem wässrigen System wird der pH-Wert zweckmäßig auf etwa 5 bis etwa 8, vorzugsweise auf etwa 6 bis 7 eingestellt_β Bei einem typischen Verfahren werden der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III und das Carbodiimid in einem geeigneten Lösungsmittel (Tetrahydrofuran, Dioxan) in äqui-. molaren Mengen gemischt und eine Lösung der 6-jj[a-Aminosubst.)-dcylamido|-penicillansäure in Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (Wasser + Dioxan oder Tetrahydrofuran) wird bei Raumtemperatur zugefügt, und das Gemisch wird mehrere Stunden gerührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Im allgemeinen werden Temperaturen von etwa -5 bis 30° C angewandt. In den mei-'

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sten Fällen wird ein Überschuß von bis zu etwa 10 % des Kondensationsmittels verwendet. Das Penicillinprodukt wird nach in der Technik bekannten Methoden gewonnen.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid (Formel III) kann ebenfalls in wässrigen oder nicht wässrigen Lösungsmittelsystemen durchgeführt werden. In wässrigen Systemen wird die Reaktion im allgemeinen bei einem pH-Wert von etwa 6 bis etwa 9 und einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50° C bewirkt. Sie kann auch in'einer nicht-beständigen Emulsion aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Methylisobutylketon und niederen Alkylacetaten im pH-Bereich etwa 2 bis etwa 4 durchgeführt werden O

Außer den oben beschriebenen rein chemischen Acylierungsverfahren kann für die Acylierung der 6- ^"(oc-Amino-subst. )-acylamidoj-penicillansäure, insbesondere für die Acylierung mit einem Säurehalogenid, ein chemisches Verfahren unter ,Schallanwendung angewandt werden, d.h. es können Vibrationen mit Ultraschallfrequenz (35 000 bis 90 000 Schwingungen pro Sekunde) angewandt werden, vgl. hierzu die US-Patentschrift 3 079 314. Die Acylierung unter diesen Bedingungen verläuft rasch und ermöglicht die Anwendung eines weiten Bereiches von Reaktionsmedien, wässriger und in gleicher Weise nicht wässriger, homogener und nicht homogener, einschließlich emulgierter Systeme.

Die erfindungsgemäßen Ester, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R Acyloxy-(nieder-alkyl)-ist, können durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes (Natrium, Kalium, Lithium) einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R = Wasserstoff und NRjrRg = NHNO₂ mit dem entsprechenden Acyloxy-(nieder-eü.kyl)-halogenid (Chlorid oder Bromid) hergestellt werden. Die Umsetzung wird normaler-

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- ίο -

weise in einem inerten Lösungsmittel, z.B, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid durchgeführt. In der Praxis wird das Halogenid»gewöhnlich tropfenweisejzu einer Lösung oder Suspension eines Alkalimetallsalzes der Nitrogj/Qnidinverbindung gegeben. Es.wird mindestens ein Äquivalent des Halogenids zugefügt, jedoch kann es in bestimmten Fällen vorteilhaft sein, einen bis zu 50 yiigen Überschuß zu verwenden. Die Umsetzung wird bei Temperaturan von 0 bis 50° C, vorzugsweise von 20 bis 30° C durchgeführt. Die Reaktionszeit hänget von der angewandten Temperatur ab und die Reaktionsfähigkeit von den jeweils ausgewählten Ausgangsmaterialien. Normalerweise beträgt die Reaktionszeit 1 bis 20 Stunden. Das so hergestellte Nitroguanidinesterderivat wird dann katalytisch zum entsprechenden Guanidinester der allgemeinen Formel I hydriert. Das Nitroguanidinderivat der allgemeinen Formel I (R=H, NR₁-Rg=NHNO₂) wird durch Acylierung des entsprechenden a-Aminoacylpenicillins mit der entsprechenden Nitroguanidincarbonsäure unter Anwendung der vorliegend beschriebenen Methoden, hergestellt.

Alternativ und vorzugsweise werden die Acyloxy(nieder alkyl)-ester der allgemeinen Formel I mit den- oben beschriebenen AcyIierungsverfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung entsprechender Acyloxy-(nieder-alkyl)-ester der . entsprechenden 6- ["(α-Amino-subst.)-acylamidoj-penicillansäure anstelle der nicht veresterten 6-£(a-Aniino-subst. )-acylamido^j -penicillansäure. Die Acyloxy-(nieder-alkyl) ester der 6- ["(cc-Amino-subst. J-acylamidoJ-penicillansäuren werden nach den. in der belgischen Patentschrift 721 515 und von Daehne u.Mitarb., J. Med. Chenu, Bd. 13, S. 607-612 (1970) beschriebenen Verfahren hergestellt.

Die Acyloxy-(nieder-alkyl)-halogenide werden aus den entsprechenden Säurechloriden und Aldehyden oder Ketonen

30 9 8 3 6/117g

230A591

nach den allgemeinen Verfahren von Ulich u. Mitarb, in J. Am. Chem. Soc, Bd. 43, S. 660 (1921) und Euranto u. iiitarb. in Acta Chem. Scand., Bd. 20, S. 1273 (1966) hergestellt. Die Bildung von Estern aus Säuresalzen und Alkylhalogeniden ist aus der chemischen Literatur bekannt (Zook und Wagner, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley and Sons, Inc., New York 1956, S. 484).

6-I(α-Amino-subst.)-acylamido j-penicillansäure-Reaktionsteilnehmer sind in der oben als Stand der Technik angegebenen Literatur beschrieben.

Auch viele der ^uanidinsubstituierten Carbonsäurereaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel HOOC-X-NR-^-C^NR^-N R5R5 sind in der Literatur beschrieben, insbesondere in den US-Patentschriften 3 257 411, 3 4o6 185 und 3 479 401, in denen Säuren angegeben sind, bei denen X ein Phenylen-, Methylenphenylen-, Alkylen- und Cyclohexylenrest ist (vgl. Formel 11)_B Diejenigen guanidinsubstituierten Säurereaktionsteilnehmer, die nicht aus der Literatur bekannt sind, werden aus den entsprechenden aminosubstituierten Carbonsäuren durch Umsetzung der Aminosäure mit S-Methylisothionitroharnstoff hergestellt. Die als Zwischenprodukt erhaltene Nitroguanidincarbonsäure wird dann katalytisch zu der gewünschten guanidinsubstituierten Carbonsäure hydriert.

Eine alternative und vorteilhafte Methode zur Herstellung guanidinsubstituierter Carbonsäuren besteht in der Umsetzung einer entsprechenden aminosubstituierten Carbonsäure mit Benzoylcyanamid und der nachfolgenden HydKiyse des benzoylguanidirisubstituierten Reaktionsproduktes.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung guanidinsubstituierter Carbonsäuren umfaßt die Umsetzung einer entsprechenden aminosubstituierten Carbonsäure mit O-Methylisoharnstoff, S-MethyIlsοthioharnstoff oder einem entsprechend

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substituierten Isothioharnstoff in alkalischer Lösung.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Acylierung von 6-Aminopenicillansäure oder einem geeigneten-Ester dieser Säure mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV nach den oben beschriebenen Verfahren

OR. R, NR/,

Z-C-C-NH-CO-X-N-C- NR₁-R^

I ^{5 b} IV

R₂

in der X, R₁ bis Rg und Z die oben angegebene Bedeutung haben. Dieses Verfahren ist im allgemeinen nicht so vorteilhaft, weil die Reaktionsteilnehmer nicht so leicht zugänglich sind wie diejenigen der allgemeinen Formel III. Sie können selbstverständlich nach in der Technik bekannten Methoden hergestellt werden.

Beispiele, welche die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen erläutern, sind weiter unten angegeben. In den Formeln zu den Beispielen bedeutet "-APS-" den Anteil

- NH - CH CH C

O = C N OH-C-O-

Ii 0

Der Guanidinanteil der Acylseitenkette wird aus Zweckmä ßigkeitsgründen wie folgt numeriert

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230459f

¹U

-N-C- NR₅R₆

12 3

Tautomere Formen des Guanidinanteils, bei denen mindestens einer der Substituenten R-*, R^, R₅ und Rg eine andere Bedeutung hat als Viasserstoff, fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Die neuen Penicilline gemäß der Erfindung besitzen in vitro Wirksamkeit gegen eine Vielzahl grampositiver und gramnegativer Bakterien, einschließlich Indol-positiver Proteus-Arten. Ihre Wirksamkeit kann leicht durch in vitro Untersuchungen gegenüber verschiedenen Organismen in einer Hirn-Herz Infusion unter Anwendung der üblichen zweifachen Serienverdünnung nachgewiesen werden. Die in vitro Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen macht sie für die örtliche Anwendung in Form von Salben, Cremes u.dgl. oder für Sterilisierungszwecke, z.B. für Gebrauchsgegenstände in Krankenzimmern, geeignet.

in vitro Spektren einer Anzahl von 6- Qoc-(u>-Guanidinoalkanoylamido)-acylamido~|-penicillansäuren gegenüber bestimmten grarnnegativen Bakterien sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt, die zu Vergleichszwecken auch D-oc-Aminobenzy!penicillin und 6- JD-2-Phenyl~2-(3-guanylureido)-acetamido]-penicillansäure enthält. Die Verbindungen der Tabelle I haben die allgemeine Formel

CH-GO- APS - R

NH

O = C-Z

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• ... · ' Tabelle I '' .

in vitro Spektren guanidinsubstituierter Acylderivate von ct-Aminobenzylpenicillin gegenüber bestimmten Gram-negativen Organismen (Mindesthemmkonzentration)

Cft» O

lH-

-//A-NH-C(NH)NH₂

	E. coli	Pseudo	. aeruginosa'	U90	vul- garis	Proteus	mira- bilis	mira- bilis	Serr- atia	ti*
	266	1OU	.1T?	1.56 3.12 3.12	AO59	rett- geri	C015	C020	inar- cesens	H H H
Z	1.56 6.25 . 3.12	1.56 50 6.25	1.56 12.5 3.12		1.56 6.25 3.12	B006	• 1.56 6.25 0.78	1.56 6.25 '. 12.5 ,	AOOl
CH2NH-C(NH)NH2' CH2N(CH J-C(NH)NH2 .CH2CH2NH-C(NH)NH2			12.5 100 5o		6.25 3.12 6.25

12.5 6.25 3.12 3.12 3.12 100 ' 3.12 6.25 25 H

3.12 0.78 0.78· 0.78· 6.25 25 3.12 12.5 3.12 H

/A-NH-C(NH)NH,.

' -/s\-NH-C(NH)NH₂

3.12 ' 1.56. 1.56 0.78 3.12 12.5 6.25

6.25 3.12 1.56 6.25 5o 5o 6.25

6.25 6.25 3.12 1.56 " 12.5

12.5

12.5

25

Proteus

Ca>
O'
CO
CD

/""Vc(NH)NH₂
-CH₂-NH-C(NH)NHCH₃

-CH₂-N-C(NH)-NHCH₂CH₂

-NH-C(NH)NH₂
-CH₂NH-C-(NH)NH₂
-CH₂N(CH₃)-C(NH)NH₂
-CH2CH2NH-C(NH)NH₂

Ampicillin

E. coli Pseudo« aeruginosa 266 ' IQU 173 h90

6.25 · 12.5 6.25 1.56 6.25

1.56 1.56 3.12 Ο.78 3.12

6.25	12.5	12.5	3.12	6.	25
3.1	2.5	1.5	1.5	1.	$6
25	—	—	0.78
12.5	—	—	3.12	■ —	I
6.25	— .		6.25		I
3.1	200	200	0.78 ,	6

-χ- POM * J Hydrochloridsalz des Pivaloyloxymethylesters

rett-

geri

BOO6

rairabilis COI5

3.12 1.56

3.12 Ο.78 -50· 12.5 0.39 1.5

mirabilis C020

Serratia ' marcesens AOOl

6.25

3.12

12.5	H
6.25	H
—	POM
—	.POM
—	POM
200	H

Außerdem sind die erfindungs gemäß en Verbindungen bei parenteraler Verabreichung in vivo bei Menschen und bei Tieren gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien wirksam. Ihre in vivo Wirksamkeit bei lienschen und bei Tieren ist bei oraler Verabreichung hinsichtlich der durch sie kontrollierten Organismen begrenzter. Dennoch stellt die in vivo Wirksamkeit gegenüber I^scherichia coli und Staphylococcus aureus bei oraler Verabreichung eine gemeinsame liigenschaf t vieler erfindungsgemäßer Verbindungen dar. Die Tabelle Il zeigt die in vivo Spektren mehrerer erfindungs gernäß er Verbindungen im Vergleich zu D-cc-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin). Die Tabelle III zeigt die PDr-Q-Werte von 6- jD-2-Phenyl-2-(guanidinoacetamido)-acetamidoj-penicillansäure jAj, 6-[D-2-Phenyl-2-(3-guanylureido)■ acetan^d/Qo |-penicillansäure [Bj und D-a-Aminobenzylpenicillin gegenüber E. coli, S. aureus und Pseudomonas aeruginosa.

Die Verbindungen der Tabelle II haben die allgemeine Formel

CH-CO- APS - R

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TabeXle II

in vivo Spektren guanidinsubstituierter benzylpenicillin gegenüber Escherichia coll 26 subkutaner Verabreichung von 50 mg/kg an Mäuse

1304591

Schutz bei

CH₂NH-C(NH)NH₂ CH₂N (CH₃) -C (NH) NH, GH₂GH₂NH-G(NH)NH₂ /N-

H=H

%
Schutz

-(' \ -NH-C (NH)NH.

100 60 70

90 10

, R=POM^ Schutz; /

90

• 100

-NH-C (NH)NH,

-/s\-NH-C (NH)NH₂

,- y/ \> -NH-G (NH) NH. \ / ^c

/~\~G (NH)NH₂ -CH₂NH-C (NH) -NHCH-j

20

80

-CH₂-N-C(NH)-NHCH₂OH₂
-NH-C(NH)NH₂
Ampicillin
-KPOM = Hydrochloridsalz des Pivaloyloxymethy!esters

100

100 100 100

-n-

■ I 309*36/1176

Tabelle III

Q (mg/kg) der Verbindungen A, B und von D-a-Aminobenzylpenicillin gegen akute, system!sehe Infektionen bei Mäusen

Organismus	coli	Verabrei
E.	coli	subkutan
Ξ.	aureus	oral
S.	aureus	subkutan
S.	aeruginosa	oral
P.	aeruginosa	subkutan
P.	oral

Verbindung

B D-a-Aminobenzylpenicillin

	6	15^,5
	50	>100
13	± 3,9	40±10
	68	>200
41	± 13	41 ±13
^200	>200

± 9 ± 0,67 ± 0,4 2,5 ± 0,7 ^•200 . 7-2.00

Die zweifache in vivo Wirksamkeit von 6-fi>-2-Phenyl-2-(guanidinoacetamido)-acetamidoj-penicillansäure JA I steht in überraschendem Gegensatz zur in vivo Wirksamkeit der strukturell verwandten bekannten Verbindung, 6- jj)-2-Phenyl~2-(3-guanylureido)-acetamidoj-penicillansäure [Bj, die keine orale Wirksamkeit gegenüber E. coli und ΰ. aureus besitzt. Die Verbindungen A und B sind außerdem gegenüber Pseudomonas aeruginosa wirksam, während D-oc-Aminobenzylpenicillin inaktiv ist.

Die akuten systemi'schen Infektionen bei Mäusen wurden durch intraperitoneale Infizierung mit standardisierten Kulturen hervorgerufen, die in 5 tigern Magenschleim von Schweinen suspendiert waren. Die Behandlung mit den Arzneimitteln erfolgte eine halbe Stunde nach der Infizierung mit den jeweiligen Organismen. Eine zweite Dosis wurde 4 Stunden später verabreicht. Die PDf-Q-Werte wurden nach 4 Tagen errechnet.

Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften, die bei strukturell verwandten Penicillansäurederivaten nicht gefunden wurden. Z.B. zeigten parenterale pharmakokinetische Untersuchungen an Hunden, daß 6-[D-2-Phenyl-2-(guanidinoacetamido)-acetamido I-penicillansäure der strukturell verwandten 6-|D-2-Phenyl-2-(3-guanylureido)-acetamido|-penicillansäure hinsichtlich der erzielten Blutspiegel und der Gesamtgewinnung an Arzneimittel aus dem Urin eindeutig überlegen ist (Tabellen IV und V).

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Tabelle IV

Durchschnittliche Serumspiegel von 6- Jj)-2-Phenyl-2-(guanidinoacetamido)-acetamido!-penicillansäure JA] und 6-ID-2-Phenyl-2-(3-guany\Uireido )-acetamido~j -penicillansäure jBJ bei Hunden nach einmaliger intramuskulärer Verabreichung von 25 mg/kg

Ver- Anzahl Serumspiegel Mg/ml nach Stunden

bin- der '"

dung Hunde 00,5 1 2 3 4 6

A .4 0 30,4 26,2 10,3 2,1 O O B 4 O 3,5 3,6 0,8 0 0 0

Serumproben von einem Hund, dem eine einzige intramuskuläre Dosis von 50 ^g/kg der Verbindung Γα"| verabreicht worden war, ergaben 1 und 2 Stunden nach der Verabreichung Serumkonzentrationen von 78 bzw. 4

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Tabelle V

Durchschnittliche Urinspiegel von 6-jD-2-Phenyl-2-(guanidinoacetamido)-acetaraidojjoenicillansäure jAJ und 6- jjD~2-Phenyl-2-(3-guanylureido)-acetamidoj -penicillansäure ι BJ "bei Hunden nach einmaliger intramuskulärer Verabreichung von 25 mg/kg

Verbindung

Rückgewinnung,

35,4 9,5

Konzentrationen im Urin (^g/ml) nach Stunden

0 0,5 1 2 3 45

0 366 710 1016 554 219 130

0 26,8 165 205 203 142 102

^304591

Die oralen und parenteralen Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen betragen im allgemeinen etwa 25 bis 200 mg/kg Körpergewicht/Tag bzw. etwa 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht/ Tag. Für die örtliche Anwendung liegen die Dosen in der Größenordnung von etwa 10 bis 200 mg/kg/Tag.

Bei Anwendung für die vorliegend beschriebenen Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder zusammen mit anderen Antibiotika oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger verwendet werden, der nach der beabsichtigten Verabreichungsart und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Z.B. können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Streckmittel, wie Stärke, Milchzucker oder bestimmte Tonarten enthalten, oder in Kapseln, allein oder zusammen mit den gleichen oder äquivalenten Trägern. Sie können auch oral in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen zur Anwendung kommen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten können. Sie können auch parenteral injiziert werden, z.B. intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen Lösung oder Suspension angewandt, die wässrig sein und z.B. auf der Basis von Wasser, isotonischer Salzlösung, isotonischer Dextrose oder Ringers Lösung hergestellt sein kann, oder nicht wässrig ist und z.B. mit fetten Ölen pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl) oder anderen nicht wässrigen Trägern hergestellt wurde, welche die therapeutische Wirksamkeit der Präparate nicht beeinträchtigen und in der verwendeten Menge nicht toxisch sind (Glycerin, Propylenglycol, Sorbit). Außerdem können Zube-■ reitungen hergestellt werden, die vor der Verabreichung in Lösungen übergeführt werden können. Solche Zubereitungen können flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Propylenglycol, Diäthylcarbonat, Glycerin oder Sorbit, Puffersubstanzen sowie Lokalanästhetika und anorganische Salze enthalten, um gewünschte pharniakologische Eigenschaften herbeizuführen.

309836711

Viele der erfindungsgemäßen Penicillinester werden bei oraler Verabreichung besser absorbiert als die entsprechenden freien Säuren oder Alkalirnetallsalze. Sie stellen daher zweckmäßige und wirksame Dosierungsformen der neuen Penicilline der allgemeinen Formel I dar.

Ferner werden viele der Ester, insbesondere die Acyloxy-(nieder-alkyl)-ester, obgleich sie als solche gegenüber gramnegativen Organismen inaktiv oder nur verhältnismäßig wenig wirksam sind, bei oraler Verabreichung an Menschen und Tiere im Organismus in die ihnen zugrundeliegenden Säuren umgewandelt, die ein breites WirkungsSpektrum gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien haben. Die Umwandlung dieser Ester in die ihnen zugrundeliegenden Säuren geht im Organismus mit solcher Geschwindigkeit vor sich, daß eine wirksame und anhaltende Konzentration dieser Säuren im Organismus erreicht wird. Tatsächlich stellen diese Ester Depotquellen für die ihnen zugrundeliegenden Säuren dar. Besonders brauchbar in dieser Hinsicht sind die Acyloxy-(nieder-alkyl)-ester, wie die Benzoyloxyinethyl-, Acetoxymethyl-, Acetoxyäthyl-, Pivaloyloxymethyl- und a-Äthylbutyryloxymethylester.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X=X', wobei X¹ eine substituierte Phenylengruppe ist oder eine solche enthält und der Substituent mindestens ein niederer Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, die Trifluormethylgruppe oder eine Di-(nieder-alkyl)-aminogruppe ist und diejenigen, in denen X einen Pyrrolylring darstellt, sowie die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen mindestens einer der Substituenten R^, R. , Rp- oder Kf eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, stellen in gleicher Weise wie die von der allgemeinen Formel !'umfaßten Verbindungen wirksame antibakterielle Mittel dar. Diese Verbindungen werden nach den.

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vorliegend beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man als Acylierungsmittel entsprechende a-aminosubstituierte Acylamidopenicillansäuren der allgemeinen Formel II und entsprechende cjuanidinsubstituierte Säurederivate der allgemeinen Formel III verwendet, in der X und IW bis Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Ferner wirken analoge Derivate der 7-Aminocephalosporansäure, der Desacetoxy-7-amiiiocephalosporansäure, der Desacetyl-7-aminocephalosporansäure und tertiäre Aminderivate der 7-Aminocephalosporansäure, in denen die 3-Acetoxygruppe durch ein tertiäres Amin ersetzt ist, als antibakterielle Mittel gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien. Diese Derivate werden im wesentlichen in der gleichen Veise verwendet wie die vorliegend beschriebenen 6- |jx~(u>-Guanidinoalkanoylamido)-acylamidoj-penicillansäurederivate. Sie werden nach der? vorliegend beschriebenen Verfahren durch Acylierung der entsprechenden 7-[/oc-Amino-subst. )-acylamidoj-cephalosporansäureverbindungen der unten angegebenen allgemeinen Formel V mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer entsprechenden guanidinsubstituierten Säure der allgemeinen Formel III hergestellt.

R, - CH - CO - NH - CH ~ CH CHp

I Il I ^v

NH₉ O = C — N C- CHo - A

\ f

COOH

In der Formel V hat R^ die oben angegebene Bedeutung und A stellt ein Wasserstoffatom, die Hydroxy-, Acetoxy- oder eine tertiäre Aminogruppe dar. Repräsentative Beispiele für tertiäre Aminogruppen, welche die Acetoxygruppe erset-.zen, sind Pyridin, Imidazol, Benzimidazol, Pyrimidin und.

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_ 25" -

üUü;.rbituit.rte Derivate dieser -Jnine sowie, Trialkylanine (insbesondere solche, in denen die Alkylgruprje 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält), .auijerdeu ersetzen andere Amine und andere nukleophile Verbindungen, wie Jchwefelverbindungen (z.ii. 'i'hioharnstoi'x, Xanthate, Dithiocarbamate, kerce/ptoimidazol, i.lkyl- und -'.ryliaercaj.jtc.iie) sowie kohlenstoffnukleophile Verbindungen (ü.I>.. Indol, i;-iiethyiindol, iiesorcin) die 5-Aceto;:y^rujjpe unter Erzielung von Verbindungen der allgemeinen Formel v, in aer *i die nukleophile Verbindung zur Hrzielung anti bakterieller liittel aiit breitem v/irkungsSpektrum darstellt."-Verbindungen der allgemeinen jj'oriiiel V und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der Literatur beschrieben, s. hierzu die US-Patentschriften 3 5öO 409 und 3 575 9ö^rj, die französische i'atentschrift 2 032: 4ü8, J. .ts.ntibiot. üer. λ 1_9 (6), o. 243-9 (1966) und Cocker u. :d.tarb._t J. Cheia. Joe, o. 5015-5031 (1969).

Dia Veruindungen der allgeüieinen Formel V können selbstverständlich auch durch Acylierung der '/-.uiniriocephalosporansäuro oder ihrer verwandten Derivate (Desacetoxy-, Desacetyl-, tert.^imiii-Betain) mit einer Säure der allgemeinen Ji'ormel IV hergestellt werden. Die oben beschriebenen Verfahren werden jedoch wegen der leichteren Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe bevorzugt.

Die 6- ία-(üJ-Guanidinoalkanoylamido)-acylamidoj-penicillansäuren der allgemeinen Formel I und die analogen Derivate der 7-Arftinocephalosporarisäure und ihrer Desacetyl-, Desacetoxy- und tertiären Aminderivate, in denen IU und Rλ zusammen mit dem Guanidinrest, an den sie gebunden sind, einen Imidazolring bilden, und diejenigen, bei denen ein oder mehrere Stickstoffatome des Guanidinrestes durch niedere iLlkylgruppen, Phenyl- oder ßenzylgruppen substituiert sind, stellen ebenfalls wirksame antibakterielle Mittel dar. Diese in gleicher Weise verwendbaren Verbindungen

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2304511

wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach den. vorliegend beschriebenen Verfahren aus entsprechenden Reaktionsteilnehmern hergestellt.

Diese Reaktionsteilnehmer, HOOC-X-N-CH=CH-N=C-I]H₂, erhält man durch Umsetzung von 2-Aminoimidazol mit dem Äthylester der entsprechendem Bromsäure Br-X-COOCgH,- in einem 111 Molverhältnis in Äthanol bei Rückflußtemperatur. Das Produkt wird durch Einengen des Reaktionsgemisches und nachfolgendes Verreiben des Rückstandes mit Aceton gewonnen. Anschließend wird es mit Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert.

Beispiel 1 6-lD-2-Phenyl-2-(guanidinoacetamido)-acetamido|- penicillansäure

CH-CO— APS—H NH NH

ι ■ ir

C = C- CH₂- NH~C— NH₂

Zu einer Suspension von 1,35 g des Triäthylaminsalzes von D-a-Aminobenzylpenicillin (3 Millimol) in 12 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur unter Rühren und unter Stickstoff 0,42 ml Triäthylamin (3 Millimol)

0
gegeben. Das Gemisch wird auf C gekühlt, 0,510 g Guanidinoacetylchlorid-hydrochlorid (3 Millimol) werden zugefügt, und es wird noch 30 Minuten gerührt. Dann entfernt man das Kühlbad und läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Die Dünnschichtchromatographie in 7 ml 0,2 molarem Natriumacetat und 30 ml Aceton zeigte an, daß noch etwa 40 % nicht-umgesetztes D-a-Aminobenzylpenicillin vorhanden waren. Das Gemisch wurde auf 0° C gekühlt und mit 0,21 ml Triäthylamin (1,5 Millimol) und 0,255 g Guanidinoacetylchlorid-hydrochlorid (1,5 Milliiaol) versetzt. FJs wurde noch 15 Minuten gerührt und auf 0° C gekühlt, dann wurde 30 Minuten auf Raumtemperatur gehalten.

303836/1 176

Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat in •300 ml Diäthylather gegossen. Der ausgefallene leicht rosa gefärbte Feststoff "wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet (2,3 g). Das Rohprodukt wurde in 100 ml Iiethylenchlorid suspendiert, mit 2,5 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Durch Filtrieren erhielt man 0,987 g der oben angegebenen Verbindung; Ausbeute 67 %.

Das Hydrochlorid des Guanidxnoacetylchlorids war dadurch hergestellt worden, daß man eine Suspension von 1,53 g Guanidinessigsäure-Hydrochlorid (0,01 Hol), 50 ml Methylenchlorid und 2,08 g Phosphorpentachlorid (0,01 Mol) bei Raumtemperatur unter Stickstoff über !lacht rührte. Der gebildete weiße Feststoff wurde unter Stickstoff abfiltriert, Ausbeute 0,893 g (47,2 %).

Beispiel 2 6- jp-2-Phenyl-2-(guanidinoacetamido)-acetamidojpenicillansäure-pivaloyloxymethylester-hydrochlorid

CO -=*

C — UH_{2 c}. HCl

0,42 ml Triäthylamin (3 Millimol) wurden unter Stickstoff zu einer Lösung von 750 mg D-oc-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester-hydrochlorid (1,5 Millimol) in 12 ml trockenem Methylenchlorid gegeben, und das Gemisch wurde gerührt und auf 0° C gekühlt. Dann wurden 202 mg Guanidinoacetylchlorid-hydrochlorid (1,8 Millimol) zugefügt, und das Gemisch wurde 15 Minuten bei 0° C und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch

— CH — CO — APS- CH₂- 0

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wurde dann wieder auf O⁰ C gekühlt, mit 202 mg Guanidinoacetylchlorid-hydrochlorid (1,8 Millimol) versetzt und darauf 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde wieder auf 0° C gekühlt,, und es wurden 85 mg Guanidinoacetylchlorid-hydrochlorid (0,48 Millimol) zugesetzt. Anschließend entfernte man das Kühlbad und ließ die Temperatur auf Raumtemperatur steigen. Nach halbstündigem ' Rühren wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand (1,65 g) mit 100 ml Äthylacetat verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 490 mg Produkt; Ausbeute 55 %,

Die Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung äquimolarer Mengen entsprechender Acyloxyalkylester .anstelle des D-a-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester-hydrochlorids ergab Verbindungen der folgenden Formel

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O = C

CH CO—ARS —R

NH

NH—C-

NH

CH₂-O-CO-C₃H₇ CH₂-O-CO- (3-

-CH₂-O-CO-(2-CH₃OC₆H. ) -CH₂-O-CO-(3-PC₆H. )

· HCl

309836/ 1 Ϊ7-β

Beispiel 3 6-[b-2-Phenyl-2-(2-guanidinopropionamido)-

acetamidcQ -penicillansäure-pivaloyloxymethyl* ester-hydrochlorid

CH-CQ-APS-CH₂-O-CO-C ( CH₃ ) ,.

NH NH

f «I

O=C-CH-NH-C-NH₂ . HCl

0,42 ml Triethylamin (3 Millimol) wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,5 g D-oc-Aminobenzylpenicillinpivaloyloxymethylester-hydrochlorid (3 Millimol) in 9 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben. Anschließend wurden 618 mg Dicyclohexylcarbodiimid (3 Millimol) und 500 mg N-Amidinoalanin-hydrochlorid (3 Millimol) zugesetzt. Das dicke Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid und .N-Amidinoalanin wiederholt und noch 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf filtriert und das PiI-trat in 1 1 Diäthyläther gegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhielt 2,4 g eines hellgelben Pulvers.

Es wurde durch Lösen in Äthylacetat und sorgfältiges Waschen der Lösung mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gereinigt. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Äthylacetat unter verringertem Druck entfernt. Man erhielt 1,5 g Produkt.

Das N-Amidinoalanin-hydrochlorid war dadurch hergestellt worden, daß man 3 g N-Amidinoalanin in 50 ml Diäthyläther suspendierte und 15 Minuten lang einen Überschuß an Chlorwasserstoff gas einleitete. Das Produkt wurde durch Äbde-

3098 3671176

ORIOiNAi

230459!

kantieren des Diäthyläther als weißer gummiartiger Feststoff erhalten.

Beispiel 4 6- jD-2-Phenyl-2-(guanidinopropionaraido)-acetamido] -penicillansäure

CH-CO-APS-H f

NH NH

f Il

O=C-CH₂-CH₂-IiH-C-NH₂

Ein Gemisch aus dem Triäthy!aminsalz des D-oc-Aminobenzylpenicillins (1,35 g, 3 Millimol) und 0,42 ml Triäthylamin (3 Millimol) in 17 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wurde unter Stickstoff gerührt und auf 0° C gekühlt. Dann wurden 745 mg Guanidinopropionylchlorid-hydrochlorid (3 Millimol) zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde eine halbe Stunde bei 0° C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurdt* das Gemisch auf 0° C gekühlt und mit 0,14 ml Triäthylamin (1 Millimol) und 186 mg Guanidinopropionylchlorid-hydrochlorid (1 Millimol) versetzt. Es wurde eine halbe Stunde bei 0° C und dann eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde filtriert und das klare Filtrat in 300 ml Diäthyläther gegossen. Die gebildete leicht rosa gefärbte Fällung wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet (1,6 g). Der getrocknete Feststoff wurde in 125 ml Methylenchlorid suspendiert, mit 2 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das leicht rosa gefärbte Produkt wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,1 g Produkt; Ausbeute 80 %,

Das Guanidinopropionylchlorid-hydrochlorid war dadurch erhalten worden, daß man Guanidinopropionsäure in der in Beispiel 1 für die Herstellung von Guanidinoacetylchlorid-

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- 32 -

hydrochloric! "beschriebenen Weise umsetzte. Das Guanidinopropionsäure-hydrochlorid erhielt man durch Einleiten von Chlorwassarstoffgas in eine Suspension der Guanidinopropionsäure in Diäthylather. Das weiße kristalline Produkt wurde abfiltriert.

Beispiel 5 6-ib-2-Phenyl-2-(guanidinopropionamido)-acetamido J-penicillansäure-pivaloyloxyinethylesterhydrochlorid

CH-CO-APS-CH₂-O-CO-C(CH, ),

NH NH

O=C-CH₂-CH₂-NH-C-IiH₂ . HCl

Eine Lösung von 1,5g D-oc-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester-hydrochlorid (3 Millimol) in 45 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 0,42 ml Triäthylamin (3 Millimol) behandelt, gerührt und auf 0° C gekühlt. Dann wurden 560 mg Guanidinopropionylchlorid-hydrochlorid (3 Millimol) zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei o° C gerührt. Anschließend wurden 0,14 ml Triäthylamin (1 Millimol) und 186 mg Guanidinopropionylchlorid-hydrochlorid (1 Millimol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0° C gerührt. Die Zugabe von je 1 Millimol Triäthylamin und Säurechlorid wurde wiederholt und nochmals 1 Stunde bei 0° C gerührt. Dann wurde je 1/2 Killimol Triäthylamin (0,07 ml) und Säurechlorid (93 mg) zugefügt und noch 1 Stunde bei 0° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck zu einem weißen gummiartigen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml Äthylacetat verrieben, filtriert und das Filtrat mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (3 x 20 ial) gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und unter verrin-

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gertem Druck eingedampft. Man erhielt 1,1 g der oben angegebenen Verbindung als weißes Pulver; Ausbeute 63,5 %.

Beispiel 6 6-iD-2-Phenyl-2-(4-guanidinobutyramido^acetamido! -penicillansäure-pivaloyloxyrnethylesterhydrochlorid

CH-CO-APS-CH₂-O-CO-C(CH₃)_:

MH NH

/■ . ι»

O=C-(CHg)₃-NH-C-Im₂ . HCl

0,28 ml Triäthylamin (2 Millimol) wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,0g D-a-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxyraethylester-hydrochlorid (2 Millimol) in 6 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben. Dann wurden 412 mg Dicyclohexylcarbodiimid (2 Millimol) zugefügt, das Gemisch 3 Minuten gerührt und mit 362 mg 4-Guanidinobuttersäure-hydrochlorid (2 Millimol) versetzt. Das dicke Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 1/2 Stunden gerührt. Dann wurde jeweils ein Äquivalent Dicyclohexylcarbodiimid (412 mg, 2 Millimol) und 4-Guanidinobuttersäurehydrochlorid (362 mg, 2 Millimol) zugefügte Es wurde noch 4 Stunden gerührt, dann wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat in 300 ml Diäthyläther gegossen. Der Äther wurde von dein hellgelben feststoff abdekantiert. Dann wurde der Feststoff eine weitere Stunde in 300 ml frischem Diätylather gerührt, gesammelt und getrocknet. Ausbeute 1,16 g.

Der getrocknete Feststoff wurde bei Raumtemperatur 1/2 Stunde in 50 ml Methylenchlorid "gerührt, die Suspension filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhielt 1,1 g Produkt; Ausbeute 88 %.

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Beispiel 7 6-{D-2-Phenyl-2- J_n(I -methylguanidino )-acetamido j · acetamido j-penicillansäure

/Λ-

< J— CH - CO - APS - H ^-^==/ NH CH^ Mil

« I ³ if

O = C- CH₂ -, N-C- I¹IH₂

Zu einer Mischung aus dem Triäthylaminsalz von D-oc-Aminobenzylpenicillin (1,35 g, 3 Millimol) und 0,42 ml Triäthylamin (3 Millimol) in 17 ml trockenem ΓΤ, H-Dimethylformamid v/erden bei 0° C unter Stickstoff 600 mg (1-Methylguanidino)-acetylchlorid-hydrochlorid (3,2 Millimol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0° C gerührt und anschließend 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur. Darauf wird nochüßLs auf 0° C gekühlt, weitere 300 mg (1-Methylguanidino)-acetylchlorid-hydrochlorid (1,6 Millimol) werden zugegeben, und es wird 15 Minuten bei 0° C und darauf 1 1/2 Stunden bei R.auntemperatur gerührt. Anschließend wird nochmals auf 0° C gekühlt, mit jeweils 1,6 Millimol Triäthylamin (0,22 ml) und (1-Methylguanidino)-acetylchlorid-hydrochlorid (300 mg) versetzt, 15 Uinuten bei 0° C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat langsam in 300 ml Diäthyläther gegossen. Es fallen 1,6 g eines rosafarbenen Pulvers aus. Das Pulver wird abfiltriert, getrocknet und mit 125 ml Methylenchlorid verrieben. Dann werden 2ml Triäthylamin zugesetzt, die Aufschlämmung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Ausbeute "830 mg (60 SO.

Zur Herstellung des (1-Methylguanidino)-acetylchlorid-hydrochlorids wurden 5 g Kreatin in 150 ml Diäthyläther suspendiert,und in diese Suspension wurde 1 Stunde Chlorwasser-

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stoff eingeleitet. Die Temperatur wurde durch Kühlen von außen auf Raumtemperatur gehalten. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet.

1,85 g Kreatin-hydrochlorid (0,01 Mol) in 50 ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur mit 2,06 g Phosphorpentachlorid (0,01 Hol) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperat· r gerührt, das ausgefallene Säurechlorid abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet»

Beispiel 8 6-fD-2-Phenyl-2- Jj 1 -niethylguanidino)-acetamidoj acetamido l—penicil]
ester-hydrochlorid

acetamido\-penicillansäure-pivaloyloxymethyl-

>— CH-CO-APS-CH₀-O-CO-C(CK,),

HH CH, HH

/'³M

O=C-CH₂-H - C-NH₂ . HCl

Zu einer Lösung von 1,5 g D-a-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester-hydrochlorid (3 Hillimol) in 50 ml trokkenem Kethylenchlorid wurden unter Rühren 0,42 ml Triäthylarnin (3 l-Iillimol) gegeben. Das Genisch wurde auf 0° C gekühlt, 560 mg (1-Methylguanidino)-acetylchlorid-hydrochlorid (3 Hillimol) wurden zugefügt, und es wurde 15 Minuten bei 0° C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 C gekühlt und mit je 3 Milliliiol Triethylamin und Säurechlorid versetzt. Dann wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, nochmals auf 0° C gekühlt und wit 280 mg Säurechlorid (1,5 Hillimol) versetzt. Dann rührte man 1 Stunde bei Raumtemperatur, kühlte erneut auf 0° C und versetzte nochmals mit 140 mg Säurechlorid (0,75 :-J.lliraol). Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmtp:-d 4:> Limiten gerührt. Anschließend wurde filtriert, der Fil'-^rj-rachen mit I-Jethylenchlorid gewaschen,und die

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.- 36 -

vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 125 ml Äthylacetat verrieben und der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde dreimal mit je 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Han erhielt 1,16 g Produkt; Ausbeute 67 %»

Beispiel 9 6-?^D-2-Phenyl-2- JJ 3-methylguanidino)-acetamido I ■ acetamidoγ-penicillansäure-pivaloyloxymethylester-hydrochlorid

~ CH-CO-APS-GH₂-O-CO-G(CH₃)^

NH NH I U

O=C-CH₂-HH-C-NH(CH₃) . HCl

Das Verfahren des Beispiels β wurde unter Verwendung von (3-Methylguanidino)-essigsäure-hydrochlorid anstelle von 4-Cruanidinobuttersäure-hydrochlorid wiederholt.

Man erhielt auf diese Weise aus 3 Millimol D-cc-Aminobenzylpenicillin-hivaloyloxymethylester-hydrochlorid, 3 Millimol Triäthylamin und je 6 Millimol Dicyclohexylcarbodiimid und (3-Methylguanidino)-essigsäure-hydrochlorid in 40 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid eine nahezu quantitative Ausbeute an Produkt.

2-Methylguanidinoessigsäure

9,5 g NjS-Dimethylisothioharnstoff-hydrojodid (0,041 Mol) wurden in Anteilen unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4,45 g Glycin (0/595 KoI) in 40 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und das in Form weißer Kristalle erhaltene Produkt abfiltriert. Ausbeute 3,0 g; F = 230° C (Zers_o)

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Die Wiederholung dieses Verfahrens, wobei ,anstelle des (2-liethyl£,xianidino)-essigsäurehydrochlorids äquiraolare Mengen von

(3-Phenylguanidino)-essigsäure

(3-n-ButylguanidiiiQ) -essigsäure

(1 -iithylguanidino) -essigsäure

J5-Guanidinobutter säure

2-Guanidinobuttersäure

3-Guanidinopropionsäure

( 2,3-Birnethylguanidino)-essigsäure 2-Guanidinopropionsäure

5-Guanidino-valeriansäure

3-Guanidino-2-jnethylpropionsäure

2-(ß-Carboxyäthylamino)-2-imidazolin 2-!(Carboxymethyl)-methylaminoj-2-iraidazolin 2-(oc-Carboxypropy lamina )-2-imidazolin 2-(Carboxymethylaniino)-2-(1,4,5_f 6-tetrahydropyrimidin) 2- (£ -Carboxypentylaraino) -2-imidazolin

vervrendet wurden, erbrachte die folgenden Penicillansäurepivaloyloxyiaethylester-hydrochloride, wobei der Einfachheit halber nur die Substituenten in 6-Stellung aufgeführt sind:

4 D-2-Phenyl-2- Jj( 3-phenylguanidino )-acetaraido] -l 6-f D-2-Phenyl-2- L( 3-n-butylguanidino)-ac etamidoj-acetamido \ 6-(D-2-Phenyl-2- [„.( 1 -äthylguanidino) -acetamido^ -acetamido^- 6- U}-2-Phenyl-2-(3-guanidinobutyramido)-acetamidol-6-[p-2-Phenyl-2-(2-guanidinobutyramido)-'acetamidoj 6- £D-2-Phenyl-2-(3-guanidinopropionamido)-acetamidoJ 6-äD-2-Phenyl-2-j(2,3-diraethyIguanidino)-acetamido!-acet-

6- pD-2-Phenyl-2-(2-guanidinopropionamido)-acetamidoA 6-[l)-2-Phenyl-2-(5'-guanidinovalerylainido)-acetaraidoj 6,. p)-,2-»Phenyl-2-(3-cuanidino-2-raethylpropionamido )-acetamidoj -

309836/1176

Γι*' -f

6-} D-2-Phenyl-2- [3- (2-imidazolinylamino) -propionainido J -

acetamido ^~
6-{p-2-Phenyl-2-|_(2-imdazolinyl)-m

6—£D~2-Phenyl-2- |_2~ (2-imidazolinylamino)-bu"byramido]-acetamido J-

6-| D-2-Phenyl-2- [(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrim±dinyl)-aminoacetamidoj-acetamido τ-

6-'[D~2-Phenyl-2- [6-(2-imidazolinyl)-arainohexanoylainido jacetamido\-

Beispiel 10 6-[p-2-Phenyl-2-(2-imidazolinylaminoacetamido)-acetamido]-penicillynsäure

CH - CO - APS - H }

NH N.

O = C- CH₂ - IiH-/"

\p-J

Das Verfahren des Beispiels 7 wurde unter Verwendung von M-(2-Imidazolinyl)-glycylchlarid-hydrachlorid anstelle von (i-MethylguanidinoJ-acetylchlorid wiederholt. Man erhielt auf diese Weise aus 1,35 g D-a-Aminobenzylpenicillintriäthylaminsalz (3 Hillimol), 0,77 ml Triäthylarain (5,5 Minimal) und 1,08 g N-(2-Imidazolinyl}-glycylchloridhjf.drochlorid (5,5 HilliEiol) in 15 ml trockenem N,H-Dimethylformamid 915 mg Produkt? Ausbeute 64,5 5*.

Das Säurechlorid und das Triethylamin wurden wie in Beispiel 7 in 3 Anteilen, jedoch in den Mengen von 3,0, 1,5 und. 1,0 Millimol zugegeben.

309836/1

- 33 -

Γ ~i n-(2-Iinidazolinyl)-glycylchlorid-hydrochlorid war nach dem in Beispiel 7 für die Herstellung von (1-Kethylguanidino)-acetylchlorid-hydrochlorid beschriebenen Verfahren aus N-(2-Imidazolinyl)-glycin-hydrochlorid hergestellt
worden.

Die Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung
entsprechender cc-Aminoacylpenicilline und entsprechender cyclischer Guanidinsäureii der allgemeinen Formel

4 HOOC - X - NH - C - NHR₅

in der R^ und Rp- zusammen mit dem Guanylrest, an den sie gebunden sind, 2-Imidazolyl-, 2-(2-Iinidazolinyl)-, 2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl)- und 2-Pyrimidinyl- darstellen, führt zu den folgenden Verbindungen:

. R., -C-CO- APS - R

NH _y NR/_L

f #

O=C-X- NH -C

NHRc

309836/1176

Ri

C6Hj	H	OH2	H	•2-Im ·
ο ρ	H	CH2	H	THP
O ρ	H	CH2	H	PYR
C6H5	H	GHC2H5	H	Im
	H	(CH2)5 · ■	CH2OCOCH3	THP
C7H7	H	f CVt ^ V ""q J O	H	PYR
3-BrC6H11	H	ί 3—C6Hj	H	PYR
U-IC6HU	H	1,U-C6HU	■- ' H	2-Im
C6%	H" .	1,U-CH2OC6Hj	I1- H *"'	2-Im
2-NO2-C6H11	H	* O	V H	Im
U-CF3C6H^	H	/ρττ \	H	PYR.
2-(CH3J2NHC6H11	H	(CH2)2	H	THP .§ '
U-H2NSO2C6H,	H	CH=CH-CH2	GH2OCOC2H5	THP ·- -
U-t-CliH9C6Hu	H	1,U-C6H10	H	Im
2,3,6-(CH3)3C6H2	H	CHCH3	. CH(CH3)OCOC2H5	THP '
C6H11	. H	CH2		Im
C3H5	H	1,U-C6HU	H	THP
H	,H	CH2	H	2-Im
H	H	^-%\	H	THP
C2H5	GH3	(CHg)5	H	2-Im
C5Hn . ··	H	CH2	H-	PYR
1-Naphthyl	H	CH2	. H	Im
3-Thienyl	H	CH2	CH OCOC2H5	Im
3crihienyl	H	CH2	H '	THP
2-Thienyl	H	1,3-C6H11	H	PYR
2-"puryl	H	(CH2)3	H	2-Im
3-1hdolylmethyl	H	CH2	H	THP
CH3S(CH2)6	H	(CH2)3	H	PYR
C2H5	C2H5	/ότι Ν	H	Im

30 98"

1176

- (CH₂J₂-

- (GH.

- (CH_r

- /
3-Tjhienyl

3-3 !ndolylme thyl
C₆H^CHgCH₂

U-HOC₆Hj₄

U-HOC₆Hj₄

3-TJhienyl H

H H II H H H H H H H H H H

l,U-C|yclohexadieriyl H l,U-C-yclohexadienyl H-l,U-Ciyclohexadienyl H !,U-Cyclohexadienyl H

3-HOC₆Hj₄
2-HOC₆Hj₄
U-HOC₆Hj₄

CHg CH₂ (CHj

g)₂

CH₂

CH=CH-CH

CH=CH-CH

CH₂

CHg

CHCH₃

1,U-C₆H₁₀

CH.

CH

CHgCHg CHo

1,U-CH₂C₆H₁₊

CE

H'

1,U-CH=CHC₆Hj₄ H

1,U-CH₂C₆Hj₁ H

1,3-CH₂C₆IIj₄ H

1,U-CH₂OC₆Hj₄ H

¹IO

H H H H H H H H H H H H H

Im THP

PYR Im

2-Im

PYR Im

Im

THP

THP

THP im ; THP ' Im . Im THP 2-Im PYR PYR Im Im Im " THP FYR

Bei denjenigen Verbindungen, bei denen k eine Estergruppe ist, /wircj nach dem Vejrfahren des Beispiels 5 aufgearbeitet.

* Im = 2-Xmidazolyl

2-Im = 2-(2-Imida!',olinyl)

THP = 2~(l,U,5,6-l>trahydropyrimidinyl)

PYR = 2-p)yrimidinyl

-41- Ί 309836/1176

1304591

- 42 -

Beispiel 11 6- jjD-2-Phenyl-2-(4-guanidinobenzamido)-acetamidoj-penicillansäure

GH-CO-APS-H ι

NH . ... NH

O=C -< ' >— NH-C-NH₂

585 mg 4-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid (2,5 Milliiaol) wurden unter Rühren bei 0° C unter Stickstoff zu einer Mischung aus 1,15 g D-a-Aminobenzylpenicillin~trihydrat (2,85 Millimol) und 0,35 ml Triäthylamin (2,5 Millimol) in 10 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformaniid gegeben. Durch Entfernung des Kühlbades ließ man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen. Es wurde noch 3L Stunden.bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde filtriert, das Piltrat in 800 ml Diäthyläther gegossen, die entstandene Fällung abfiltriert und getrocknet (2,0 g). Das Rohprodukt wurde in 75 ml Methylenchlorid suspendiert, 2 ml Triäthylamin wurden zugefügt, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,07 g (84,5 %). . ■

Das 4-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid wurde dadurch hergestellt, daß man eine Suspension von 1 g 4-Guanidinobenzoesäure in 25 ml Wasser mit β η Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 einstellte und dann auf 50° C erwärmte. Die _ enisbandene klare Lösung wurde gekühlt und das weiße kristalline Hydrochloridsalz der 5-Guanidinobenzoesäure abfiltriert, sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 500 mg vom Schmelzpunkt 270 C.

309836/1176

Eine Mischung aus 1,2 g des so hergestellten Hydrochloride ■und 50 ml Thionylchlorid wurde 10 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei man auf den Ausschluß von Feuchtigkeit achtete, und dann überwacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das oben genannte Produkt mirde durch Abdampfen des überschüssigen Thionylchlorids als weißes Pulver erhalten.

Ersetzt man im obigen Acylierungsverfahren das 4-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid durch äquimolare Mengen von Säurechlorid-hydrochloriden der folgenden Säuren

2-Phenyl-4-guanidinobenzoesäure 2-Phenyl-4-guanidinomethy!benzoesäure 4-Guanidinomethylphenyle s sigsäure a-Guanidino-octansäure a-Guanidino-ß-pheny!propionsäure 1-Guanyl-4-piperidinocarbonsäure

so erhält man die nachstehenden Penicillaiisäuren. Der Einfachheit halber sind nur die Substituenten in 6-Stellung aufgeführt:

6- jJ)-2-Phenyl-2- (2-phenyl-4-guanidinobenzamido) -acetamido") 6-[D-2-Pheiiy 1-2-(2-phenyl-4-guanidinome thy lbenzamido)-acetamido _j 6- [_D-2-Phenyl-2- (4-guanidinomethylpheny !acetamido) -acet-

amidoj -

6- pD-2-Pheny 1-2- (a-guanidino-octanoylamido)-acetamido"! 6- Jjb-2-Ph.enyl-2-(a-guanidino-ß-pheiiylpropionamido )-acet-

amidoj-

6- |p-2-Phenyl-2-(1-guanyl-4-piperidylcarboxamido)-acetamido J -

Beispiel 12 6-[D-2-Phenyl-2-(3-guanidinobenzamido)-acetamido) -acetamido j-penicillansäure

309836/1 176

304591

CH-CO-APS-H ι ——

NH

NH-C-NH₂

Zu einer auf -30° C gekühlten Mischung aus 810 mg D-a-Aminobenzy!penicillin-trihydrat (2 Millimol) und 0,56 ml Triäthylamin (4 Millimol) in 15 ml trockenem N,N-Dimethy!formamid wurde innerhalb von 5 Minuten unter Rühren eine Lösung von 560 mg 3-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid (2,4 Millimol) in 5 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gegeben. Dann entfernte man das Kühlbad und ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Das Gemisch wurde 40 Minuten gerührt und dann nach dem Verfahren des Beispiels 11 aufgearbeitet. Ausbeute 974 mg (95 >'ό) als weißes Pulver.

Das 3-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid war dadurch hergestellt worden, daß man eine Mischung aus 1,62 g Benzoylcyanamid, 1,37 g m-Aminobenzoesäureund 5 ml Äthanol auf 100° C erhitzte und das Äthanol abdampfen ließ. Wenn der größte Teil des Äthanols abdestilliert war, wurden weitere 10 ml Äthanol zugefügt, und es wurde weiter erhitzt, bis etwa 1/3 des Volumens zurückblieb. Anschließend wurde das Gemisch gekühlt, filtriert und das feste Produkt zuerst mit Äthanol und dann mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,4 g.

1,4 g der so hergestellten 3-(3-Benzoylguanidino)-benzoesäure wurden 1 Stunde unter Rückfluß in 16 ml 1 η Natriumhydroxid erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, auf pH 6 eingestellt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Er wurde nacheinander mit Wasser, Aceton und Äther gewä- ■

308836/1176

230459^s}

sehen und getrocknet. Nan erhielt 0,558 g 3-Guanidinobenzoesäure.

Durch 40 I-änuten langes Srhitzen unter Rückfluß einer Mischung aus 5 ml Thionylchlorid und 3-Guanidinobenzoesäure und anschließendes Eindampfen zur Trockene im Vakuum erhielt man das Säurechlorid.

Beispiel 15 6-D-2-Phenyl-2-(4-guanidinocyclohexylcarboxamido)-acetamido-penicillansäure-hydrochlorid

-^CH-CO-APS-H

im

i-C-N

NH-C-NH₂ . HCl

0,33 ml Triäthylamin (2,66 Hillimol) wurden unter Rühren zu einer Suspension von 0,536 g D-oc-Aminobenzylpenicillintrihydrat (1,33 Millimol) in 5 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde auf 0° C gekühlt und mit 0,319 g des Säurechlorids von 4-Guanidinocyclohexylcarbonsäure-hydrochlorid (1,33 Millimol) versetzt. Dann erwärmte man das Gemisch inn^ialb von 3 Stunden auf Raumtemperatur. Anschließend v/urden 65 ml Methylenchlorid zugegeben, der ausgefallene gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet (0,664 g). Der Feststoff wurde in 20 ml Kethylenchlorid suspendiert, dann wurde 1 ml Triäthylamin zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Produkt im Vakuum getrocknet. Ausbeute 0,461 g (53 %).

Das Säurechlorid von 4-Guanidinocyclohexylcarbonsäure-hydrochlorid war in folgender Weise hergestellt worden:

309836/1176

1304591

Eine Mischung aus 5,26 g 4-Aminocyclohexylcarbonsäure 0,037 Mol), 24 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 6,7 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-sulfat (0,024 Mol) wurde 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch -jmrde dann in einem Kisbad gekühlt und das Produkt, 4-Guanidinocyclohexy!carbonsäure, abfiltriert, mit Aceton verrieben und getrocknet. Ausbeute 0,407 g.

Durch 15 Minuten langes Einleiten von Chlorwasserstoffgas in eine Suspension der Guanidinsäure in 40 ml Äther wurde das Hydrochloridsalz hergestellt. Das Salz wurde abfiltriert und nach dem Verfahren des Beispiels 11 in das Säurechloridhydrochlorid umgewandelt.

Beispiel 14

6-lp-2-Phenyl-2- | £4-guanidinophenyl)-acetamidoj -acetamido ~f penicillansäure

' -CH-CO-APS-H I NH IJH

\ /7 Yv »

O=C-CH₂—Γ >— NH-C-NH₂

Das Verfahren des Beispiels 12 wurde unter Verwendung von 4-Guanidinophenylacetylchlorid-hydrochlorid anstelle von 3-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid als Acylierungsinittel und mit einer Anfangstemperatur von -70° C anstelle von -30° C wiederholt. Aus 2,62 g D-a-Aminobenzylpenicillintrihydrat (6,45 Millimol), 1,8 ml Triäthylamin (12,9 MiI-limol) und 1,6 g Säurechlorid (6,45 Killimol) in 35 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid erhielt man 2,65 g (78,5 %) Produkt in Form eines weißen Pulvers.

309836/1176

I30A591

Beispiel 15 6-{p-2-Plienyl-2- [(4-guani dino c innamoy laini do J-acetamido ('-penicillansäure

NH

ι /7 λ »

)=C -CH=CH —( V-MH-C-T-IK, :7

Zu einer Lösung von 0,921 g D-a-Aminobenzy !penicillin-trihydrat (2,23 Killimol) und 0,64 ml Triäthylamin (4,56 HiI-limol) in 23 ml trockenem !!,!!-Dimethylformamid wurde bei 0° C eine Lösung von 0,593 g 4-Guanid.inocinnamoylchloridhydrochlorid (2,28 Hillimol) in 5 ml trockenem Ιϊ,Ν-Dimethylformaniid gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei 0 C gerührt, dann ließ man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Anschließend -wurde 1/2 Stunde gerührt, das Gemisch filtriert und das Filtrat in 800 ml Diäthyläther gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet (1,58 g). Sr wurde in 30 ml llethylenchlorid suspendiert, 0,5 ml Triethylamin wurden zugefügt, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt . Das Produkt wurde durch Filtrieren der Aufschlämmung gesammelt, mit Mettrylenchlorid gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,111 g (90,7 &)·

Das 4-Guanidinocinnamoylchlorid-hydrochlorid wurde nach dem in'Beispiel 12 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von S-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid aus 4-Aminozimtsäure hergestellt.

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- 4ε -

Beispiel 16 6- |j)-2-Phenyl-2- (4-guänidinocyclohexylcärboxamido)-acetamidqj-penicillansäure

NH
ti

-HH-C-NH₂

Zu einer Lösung v.on 370 mg 4-Guanidinocyclohexancarbonsäure (2 Millimol) in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 454 mg Dicyclohexylcarbodiimid (2,2 Millimol) in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und anschließend eine Lösung von 810 mg D-a-Aminobenzylpenicillin-trihydrat (2 Millimol) in 12 ml einer 1:1 Mischung aus Wasser und N,N-Dimethylformamid gegeben, die ausreichend Natriumbicarbonat enthielt, um einen pH-Wert von 7,0 zu ergeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Entfernung des Dicyclohexylharnstoffes filtriert. Das Filtrat wurde unter Rühren in 2 1 Aceton gegossen und das Produkt durch Filtrieren gewonnen und getrocknet.

Die Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung einer äquivalenten Menge von:

2-Guanidinopalmitinsäure

2-(4-Guanidinophenoxy)-buttersaure

4-Guanidinophenoxyessigsäure

4-Guanidinomethy!phenoxyessigsäure

2-(4-Guanidinomethylphenoxy)-propionsäure 2-(4-Guanidinomethylphenoxy)-buttersäure 4-(1-Methylguanidino)-crotosäure

2-Guanidinocyclohexancarbonsäure

4-Guanidinocrotonsäure

4-(3-n-Butylguanidino)-erotonsäure

3-Guanidinocyclohexancarbonsäure

309836/1178

2-Guanidinocyclopentancarbonsäure 3-Guanidinocyclopentancarbonsäure 3-Guanidinocyclobutancarbönsäure i-Amidino-2-pyrrolidincarbonsäure 2-Imino-4-imida2olidincarbonsäure I-Guanidinocyclobutancarbonsäure 1-Guanidino-2-iaethylcyclobutancarbonsäure 1-Guanidinocyclopentancarbonsäure 1-Guanidinocyclopropancarbonsäure 1-Guanidinocyclohexancarbonsäure

1-Guanidino-3-fluorcyclohexancarbonsäure 1-Guanidino—2-propoxycyclohexancarbonsäure 1-Guanidino-3-nitrocyclohexancarbonsäure 1-Guanidinocycloheptancarbonsäure 1-Guanidino-2-äthylcycloheptancarbonsäure 1-Guanidinocyclo-octancarbonsäure

anstelle der 4-Guanidinoeyclohexancarbonsäure ergab die entsprechenden Penicillansäurederivate.

Beispiel 17

Nach den Verfahren der Beispiele 1, 2, 7, 9, 11 und wurden die nachstehend angegebenen Penicillansäuren aus entsprechenden 6-(a-Aminoacylamido)-penicillansäuren ^R₁RoC(HHg)-CO-APS-R j und guanidinsubstituierten Säuren oder deren Säurehalogeniden [z
hergestellt:

R₁ - C - CO - APS - R
O = C-X-N-C-

309836/1178

	CP%..	R2	R3	% ■	·- E5	CH3	R	X	Verfahren des Bei- " . spiels	8
		CH3	H	C2%	H	' H-C1+H0	H	CH2,	I
	H	CH3 ■	H	°6%	H	H ,	H '	CH2	I
	H	H.	H	C7H7	C 2%	. H	H	CH2	I
	H	H	H	H	H	H	H	CH2	I.
	JL-U Of^n	H .·	H	H	H	' 0Η3	CH2OCOCH(C2H^)2	CH2	II
	Ώ—Cl Hq	H	H	CH3	CH3	H	H ■!		I
	n-C6H13	H	.H	H	H	CH,	CH(CH3)OCOC2H^ ,	CH2	II	CCI O OJ O
ca ο	7 c	.H	H	H	H	H	CH2OCO(Ii-CF3C6H^ )-	CHCH3	II
<o , 00 (JT	1-Naphthyl	H	H	CH,	H	H	H	CH	τ
ca ο σ> ι	1-Naphthyl	H	..·Η	H	H	. H	H	CH2	I.
_*	2-"FuTyI	H	H	H	H.	H	H	f mi ^	XI
cn	2-Thienyl	H .	CH3	H	H	H	CHgOCOC6H^	1,U-CH2OC6	H1+ ' II
	2-TMenyl	H	H	H	H	CH3	H	CH2	I
	3-Tjiienyl 3~"Riienyl' 3-Thienyl... . .	H	Ή	H	H	CH3 .	Η·	CH2	I .
	3-Tndolylmethyl .	η'	H '		.H	H	CH2OCOC(CH3)	1,^C6H10	II
	www	H H H	H CH3 H	• ■ H H- · CH3	Η'	H . , ' H .. ' ' CH(CH JOCOCH3	CH2	'χι . .χι II ■
	H	H	H	H	H . :	CH9	I

^Rl

CH₃S(CHg)₃ CH₃S(CHg)₆ C₂HgS(CH₂)_s

C₇H₇ C₇H₇

* " ^C6^H

6^H11 -ClC₆H_U

U-ClC₆H₁, U-GlC₆H_1x

R2	R3	RU	H	• H	R	X ,.	Verfahren des Beispiels
H	H	■ H	n-C^	H ' ·	H	CH2CH=CH ""	• ' I
H	H	Ή	H	C2H5	H	1,U-CH2C6Hi1'	I
H	H	' H	H	H	H	1,U-CH2OC6H^	I
H	H	H	H	H	H	CHg-CH=CH	I
H -·	H	CH3	CH3	H	H	(CHg)2	I
H	H	.C2H5	CH,	CH3 ··	H ■ '	CH2	I
H ·	H	H	H.		H ' '	CH2 .	I
H	H	CH3	H	H	H	1,U-C6H1OT2	VII ·
H	CH3	H	H	H	H	CHCH3	• VII *.
H	OH3	H	H	C2H5	H	CH2	VII
H	H	H	H.	■ H	■ H	CH2	I
H	H	H	H	H	H	' (CHg)3	I
H	. H	H	CH3	H	H . .. '	1,U-C6H11	-
H	H	H	H	H	H	1,3-C6H11	-
H	H	H	H	. H	CHgOCOC(CH ),	CH2	.Π
H	H	H	H	B .	H : ' ■ '	. CHC6H13.	I «S» Oi
H	H	H	H ·	• κ , ■	H	CHC2H5
H	CH3	"Η .	CH3 .	CHo	H ■■	1,U-C6H10" .	*· co
H	H	H	CH,	H ,' '	• (CHo )ι	Xl"""*

U-HOC₆H^

l*r 2~CH,C0NHC,H,
CD j 04.

^a U-CH₃OC₆H₁₁

R2	' H	' RU	H	■ %	R	X	Verfahren des Beispiels
H	' H	. H	H'	' H	H ■ '		XI
H	H	H	H	H	H , ■	CH2	XI
H	H	H	CH3	H.	> CH2OCOC6H5	CHCH3	.11
H	H .·	H '■	H	C2H5	CH2OCOCH3	1,U-C6H11CH2	II
H	H	H	CH3	H	CH(CH3)OCOCH3 :	,(CHg)3	II
H	H	CH3 '	C2H,	H	CHgOCO(U-ClC6H11)	CH2	II
H-	H	CH3	H	> ■ H	H	CH2	I
H	H	H	H	H .	CHg0C0(2-CH3G6H^)	(CHg)11	II·
H	CH3	H	H		CHgOCOCH(C2H5)2	1,U-CH=CHC6H11	II
H	CH3	H	CH3	H-C3H7	CH2OCXH(CH3J2	CH2	II
H '	CH3	.H	CH3	. · C2%	H	CH2	I
H	H	CH3	H	H	H	(CHg)2	I
H	H	H	H	H	H	CH2	l'
H	H	' , H	H	i-C3H7	CH2OCOC2H5	1,U-CH=CHC6H11	II
H	•H	H	H '	H	H	1,3-C6H10	I
H	H	C2H5 ;	H	-■ C2H5	CHCcH3)OCOCH3	1,3-C6H10	π
CH3-	H	H	H	' ' H	- H	CH2	i
CH3	H	H	H	H	H	1,U-C6HU	I
CH3	C7H7	CH3	• H	CH2	I

	R2	R3	• \ '	R5	' CH3	R	X	Verfahren des Bei spiels
C6H5	CH3	H		. H	H	H	.CH2	' . I
	- CH2-CH2 -	H	H	H	H	H	CH2	I
	— CH2 ·· CHp —	H	H	H	. H	H	1,U-CH=CHC6H1
	- CH2-CHg-CH2 -	' H .	H	H'	H	• .H	1,3-C6H11	•I
	- CHg—CHg—CHg — ·■	: H	H	H	H	CH2OCOC2H5	1,U-C6H10	• II
	- (CHg)5 -	H	H	CH3	H	H ,	(CH2)J1	I
	-(CHg)5 -	H	H	H,	H	CH2OCOC(CH3)3	1,U-CH2OC6H11	• II
	- (CH2)8 -	H.	H	H. ■	H '.	H	CHCH3	I
	- (CHg)5 -	H	H	i-CUHo	CH3	H	1,U-CgHj1CH2	r &
	- (CHg)5 -	H	C6H5	H	H	K	CH2	I
	- (CHg)5 -	H	. H	.H	H	H	1,3-C6H^	I
CH3	CH3	H	H	H	H	H	1,U-C6H10	I
C2H5	CH3	H	' H .	H	H	H	CHp-CH=CH—	Xl'
C6Hll	CH3	H	H	H	■ H	H	-CH2-CH=CH-	XI
	CgH5 CH3 H	H H H	H . H H	CH3 H H ■	H	H H H	(CH-, >7 1,2-C6H10 1,1-C3H1,	XI ro xvi co O .XVI -^ cn
H	H	H	H	H	CH,	H	1,3-C11H6 .	XVI ^
CH3	CH3	H	CH3	, CH3	.H	1,2-C5H8	XVI

-C₆H₁₃

C₆H_n

C₆H₅
H

C₂H₅ .

3-HOC₆H_U 3-HOC₆H₁, 2-H0C₆H_u

R2	R3	RU '	Λ	%	R	1 X	Verfahren des Bei spiels
H	H	H	• Ή	. H-C3H7	H ..	1,3-C6H10	' X7I ..
H	H	H	H	Xi-C3H7	CH2OCOCH3	1.3-C6H10	II
H	H	H	H	H	H ..	CHg	I
H,	.H .	H	H ., '	C6H5	H	1,U-C6HU	I ·
H ·	H	CH3.	H	H	H	(CHg)3	I
H	' H	OH3	H	C7H7	■ CH(CH3)OCOC2H	CHg	II
CH3	H	.H	H	H	. H	CHg	I
CH3	H	H	H	CH3	CHgOCOCH(C2H5)2	CH2	Il
CH3	H .'	H	H	H	H.	1,U-C6H10	ι S?
H	H	H	H	H	.H	IA-C3H11	T
H	H	H	H.		CHgOCOCH(CH )g	3 3 U	II
CH3	H	H	H	H	H	1,1—Cj. H6	I
H	H	' H	H	H	H	1,2-C6H10	'■ ι
H	H	H	H	H	H	1,3-C6H10	T
H	H	CH3	.H	H ·	H	1,1-C7H12	·' ι
CH,	H	H	CH3	.. CH3	H	■'■ IA-C8H111 .	1 CO
H H	tu tu	tu tu	tu tu.	H .. CH3	H	■ ■ CH2 (CHg)2	Ol II <£> Il
H	H	H	H	H	H	CHg	I

ljU-Cyclohexadienyl

2,U-(C₂H₅O)₂-^-PrC₆H₂

	•	C6Hll
		C6H5
		3-Ttiienyl
-55- 3098	3-Thienyl 2-Thienyl
cn	U-ClC6H11
*■>» _» —λ	C2H5
««a cn
	2-CH3OC6H11
1-Niaphthyl
06% ■
3-fMenyl .

h	R3	RU	·" R5	R6	R
H	H	H	H	H ■	H
H	H	H	H	Ή	H ·
H	H	H	H	H	CH(CH3)OCOCH3 "
H	CH3	H	H	H	H
H ··	CH3	H	H	H	' H
CH3	CH3	H	H	H	• ■ H ' '
H	CH3	Ή	H	H	H ■ '
H	CH-'	H	H	H	H
H	CH3	H	H	H	CHgOCOC(CH3)3
H	CH3	H	H	H	H
CH3	CH3	H	H.	H	H.
H	11-C3H7	H	H	H	H
H	H-C11H9	H ■	H ·	H	H
H	C6%	H . ■	H ·	, H	H
H	C6%	H	H'	■ H .	.' H
H	CH3	H ■	CH3	H	■ H
Η··. '	CH3	H	CH3- .	H-.	H
	CH-,	' H.	CH.,	H	H

CH₂

CHg.
(CH₉)

g)₃

CH₂

CHg
CHg
CHg
CH₂
CH₂
CH₂
CH₂
CHo

Verfahren des Beispiels

II

VII VII VII VII VII

VII VII VII 711 VII VII

co

cn

CO

#Pr

	Ö6% ■■■ .'.'·■..	R2	R3	\	°6HS	H '	R	X	■ .Verfahren des Bei spiels
	.3-Thienyl.	H	CH3	H	CH3	■ H	H ' '-' ■■■	■·.· CH2 '■·'
	H	H '	CH3	■ · H	C6H5	H		CH2	■ · ι
	C2% ·	•H	CH3	H	H H	H .	H	' CH2
	1, U-Cyclohexadienyl 1, ii-Gyclohexadienyl	• CH3 ■	CH3	H ■		CH3 ■ H.	- H	"■" -.CH2 ■■	■ i. ■
3 0 9 8:		H H	H H	H H			H CH2OCOCH3	• . CH2	■ ι II ^*
cn ui ^ On.

230459t

Beispiel 18

Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 11 das D-oc-Aniinobenzylpenicillin-trihydrat durch äquimolare Mengen der folgenden oc-Aminoacylpenicilline:

Aminomethylox -Aminoheptyla-Aminopentyla-Aninoisobutylcc-Amino-o-chlorbenzyloc-Aiüino-nuchlorbenzyla-Amino-p-chlorbenzyla-Aniino-1,4-cyciohexadienylmethyla-Amino-4-hydroxybenzyl- oc-ltäino-k-j odbenzyla-Amino-3-fluorbenzyla-Amino-p-raethoxybenzyla-Amino-2-nitrobenzyla-Ämino-4-tert.butylbenzyla-Arnino-3-niethylbeiizyla-Amino-4-sulfamylbenzyla -Amino -1 -naph thy line thy 1-α-Amino-ß-phenäthyla-Amino-2-furylmethyla-Amino-2-thienylmethyla-Arnino-3-thienylmethyla-Ainino-3-indolylmethyla-Zimino-'Ä-methylthiopropyl-(X-Aiiiino-G-äthyllypr opylo^üminocyclohexylinethyla-Aininocj'Olopentylrnethyla -Lw- irio-p - tr i fluor b enzy 1-a-Amino-2-acetaraidobenzyl-1-Arainocyclooctyl-1-Arainooyclohexyl-1 -Amiiiocyclobutyl-

309838/1176

230459t

1-Aminocyclopropyl-1-Aminocyclononyloc-Amino-3-hydroxybenzyl-' oc-Amino-4-diäthylaminobenzyl-oc-Amino-3-brombenzyl- und oc-Amino-cc-methylbenzyl-penicillin

so erhält man die entsprechenden JGuanidinoalkanoylaraidoacylamidoj-penicillansäuren.

Beispiel 19 6-{p-2-Phenyl-2- ^2-(2-amino-4-imidazolinylcarboxamido)J-acetamidor-penicillansäure

—CH - CO - APS - H

Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren" des Beispiels 11 durch Umsetzung von 450 mg des Hydrochloridsalzes des Säurechlorids von S-Amino^-imidazolin^-carbonsäure (2,5 Millimol) mit 1,15 g D-a-Aminobenzylpenicillintrihydrat (2,85 Millimol).

Das Säurechlorid der 2-Ämino-2-imidazolin-4-carbonsäure war nach dem Verfahren des Beispiels 11 durch Behandlung des Hydrochloridsalzes mit Thionylchlorid hergestellt worden.

Die Wiederholung dieses Verfahrens unter Vervrendung von 2-Amino-2- (1,4,5,6-te trahydropyrimidin) -5-carbonsäure-hydrachlorid anstelle von 2-Amino-2-imidazolin-4-carbonsäure-

309836/1176

230459$

hydrochloric! ergibt 6-fD-2-Phenyl-2- [2- ( 2-amino-5- (1,4,5,6-,tetrahydr opyriinidinylcarboxamido ) j -acetamido (-penicillansaure.

ersetzt man in diesem Verfahren das D-oc-Aininobenzylpenicillin-trihydrat durch die im Beispiel 18 aufgeführten cc-Aininoacylpenicilline, so erhält man entsprechende Penicilline .

Beispiel 20

6- |j3-2-Phenyl-2-(i -guanyl-4-piperidylcarboxamido)-acetamidoj-penicillansäure

- H

0 =

-C- NHr

Das Verfahren des Beispiels 12 wurde unter Verwendung von 3,22 g D-a-Äminobenzylpenicillin-trihydrat (3 Millimol) in 30 ml Π,Ι-1-Dimethylformamid, 224 ml Triäthylamin (1,6 HiI-limol) und 2,26 g des Säurechlorids von 1-Guanyl-4-piperidincarbonsäure-hydrochlorid (10 Hillimol) in 10 ml ΐί,Ν-Dimethylformamid wiederholt. Das erhaltene Produkt bestand aus einem leicht rosa Pulver. Ausbeute 3,4 g (34 Ji),

Das 1-Guanyl-4-piperidincarbonsäurechlorid war in folgender Veise hergestellt worden:

6,45 g 4-Piperidincarbonsäure (0,05 HoI) wurden in 40 ml konzentriertem Armoniumhyäroxid gelöst und mit 6,95 g S-Methylisothioharnstoff (0,05 Hol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde sorgfältig gerührt, dann ließ man sie über liacht bei Raumtemperatur stehen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 4,41 g (52,4 ^).

309836/1 176

- 6ο -

Das Säurechlorid erhielt man dadurch, daß man eine Mischung aus äquiinolaren !!engen der IT-guanylsubstituierten oäure und von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid über Nacht bei Raumtemperatur und unter Stickstoff rührte. Das Kethylenchlorid wurde vom öl abdekantiert, das öl zweimal mit Methylenchlorid gewaschen und dann im Vakuum zu einem weißen gummiartigen Material getrocknet.

Ersetzt man in diesem Verfahren das D-a~Aminobenzylpenicilün-trihydrat durch die äquivalente Menge an

D-a-Amino-3-methylbenz37-lpenicillin D-a-Ärnino-^-chlorbenzylpenicillin D-cc-Amino-1, 4-cyclohexadienylmethy!penicillin D-a-Amino-3-brombenzylpenicillin D-a-Amino-4-sulfamy!benzylpenicillin D-a-Amino-4-diäthylaminobenzy!penicillin D-a-Amino-4-trifluormethy!benzylpenicillin D-a-Amino-2-acetamidoberizy!penicillin Aminomethy !penicillin. a-Aminohepty!penicillin a-Aminocyclohexylmethy !penicillin a-Amino-2-thienylmethy!penicillin a-Amino-3-thienylmethy!penicillin a-Amino-2-furylmethy!penicillin a-Amino-ß-(3-indolyl)-äthy!penicillin a-Amino-ß-phenäthy!penicillin a-Amino-]p-phenylpropylpenicillin a -Amino - 1-naphthy lme thy Ip eni c i Hin a-Amino-a-methy!benzylpenicillin a-Amino-sek.-butylpenicillin a-Amino-äthylthioäthy!penicillin a-Amino-lJüi-äthylthiopenty !penicillin 1-Amino-1-cyclohexy!penicillin 1-Amino-1-cyclobuty!penicillin a-Amino-4-liydroxybenzy !penicillin

309836/1176

-6A-

u -Ariiiio- 3 - J ^fy cir oxyb enzyIp exii c i 11 in D-a-Zurdnobonzylpenicillin-pivaloyloxyraethylester

(X-Aminocyclohexylmethylpenicillin-i-acetoxyathylester a-Aidino-a-Biethylbensylpenicillin-butyryloxymethylester und D-a-.u:mio-4-sulfaniylbenzylpenicillin-benzoyloxymetliylester

so erhält man die entsprechenden Penicillansäurederivate»

Beispiel 21 G- ip-2-Phenyl-2-(1 -guanyl^-pjrrrolidylcarboxamido)-acetamido]-penicillansäure

H - GO - APS - H

HH = C - HH₂

Eine Suspension von 1,57 £ Dicyclohexylcarbodiimid (7,7 I-iilliraol), 0,875 g N-Hydroxysuccinimid (7,7 Hillimol), 1,5 g 1-Guanylprolin (7,7 Hillimol) und 50 ml Ν,Μ-Dimethylformamid wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 3,36 g des l'riäthylaminsalzes von D-oc-Aminobenzy!penicillin (7,7 Millimol) zugefügt, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 1/2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde zu 1000 ml Äther gegeben, das Gemisch gerührt und der Äther vom gummiartigen Produkt abdekantiert. Zu dem gummiartigen Produkt wurden 250 ml Methylenchlorid und 2 ml Triäthylamin gegeben, das Gemisch wurde 1/2 Stunde gerührt, und der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und über 1,9 g Phosphorpentoxid getrocknet.

Unter Anwendung dieses Verfahrens, aber unter Vervrendung des entsprechenden oc-Aminoacylpenicilliiis und der entspre-

309836/1176

chenden 1-Guanylpyrrolidincarbonsäure wurden die nachstehend angegebenen Verbindungen, in denen R .= K hergestellt. Diejenigen Verbindungen, in denen R eine Acyloxyalkylgruppe ist, wurden nach dem Verfahren des Beispiels 6 aus den entsprechenden Penicillinacyloxyalkylestern hergestellt.

- - C - CO - APS - R

Mil	\	HR^
I	N -	Il *
= C-	•	C -

309836/1176

Rl	Rg.%	%	%	R6	R Isomeres	•	3
	H	H	H	H	η IIOH5*)<\		2
C6%	H	H	CH3	H	0H20C0CH(C2H5)2	3
G6%.	-H	H	CH3	H	CH20C0CH(C2H5)2	2
C6H5	H	C6Hc	>' H	C2H5	H	2
	H	CH3	H	G6%	H	2
3-ClC6H14	H	H	H	H	H	2
U-CF3C6H^	H	C6H,	j CH3	H	H	3
2-CH3CONHC6H11	H	H	H	G6%	H	2
2-NO2C6H14	H	H	H	H	CH(CH3)OCOC2H5	3
U-BrC6H14	H	H	H	C6H5	H	3
	H	H	H	H	H	2
U-HOC6H14	H	H	CH3	H	/"»TT Af^fIf1 f Γ*ΤΧ \ viiiAUuUu ν ν/Π *5 J λ	CV)
U-(C2H5J2NC6H14	H	H	. CH3	CH3	H	2
C7H7	H	H	H	H	H	3
C6H5CHgCHg	H	H	H	H	H	3
	H	H	H ·	H .	H	2
f TT	H	H	CgH5	H	H	' 2
	H	H	C2H5	H	CH2OCO(U-ClC6H14)	CVJ
	(CH2)3-	H	H	H	H	3
	(CHg)5-	H	H	H	H	CVl
	(CHg)8-	H	H	H	H	2
	H	H	H	H	H	2
3'Thienyl	H	H	CH3	CH3	H	3
2-Thienyl	H	H	H	H	CH(CH3)OCOCH3	3
2-furyl	H	H ·	H	H	CH(CH3)OCOCH3	CVJ
3~Tndolylmethyl	H	CH3	H	C6H5	H	2
1-NJaphthyl	H	CH3	H	CH3	H	2
C2H5SCHgCH2	H	H	H	H	CHgOCOC3H7	CVl
H	H	H	H	H	H
			-63-
		309836/1	176

230459]

H
CIL,

C₂H₅

4-CH₃OC₆H₄

^C6^H13
1,4-Cyclo-

hexadienyl

1,4-Cyclohexadienyl

2-HOC₆H₄

Beispiel 22

R₂

CH

CH

H
H

^R4

H
H
CIL

CH₃ H

CH₃ H

GH₃ c:

CH₃ C,
H - H

H . H

H
H

II

C₂H₅

H
H

^R6

CH₃

C₇II₇

Ii

Isomeres

CHoOCOCK(CoHr₁)O

H H H K II H H H

2 3 3 2 2 2 3

3 2

6-jp-2-Phenyl-2-(3-methylguanidino)-acetamidoacetamidoj-peiiicillansäure

-CH - CO - APS - H

NH

O = C - CH₂ -

NH W

NH - C -

Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 2,65 Ililliniol D-a-Aminobenzylpenicillin, 2,65 LiI-limol 3-Metbylsuanidinoacetylchlorid-hydrochlorid, 5,3 ϊα.1-liinol Triethylamin und 25 ml Dimethylformamid. Ausbeute 755 mg (62 %).

309836/1176

230459]

Beispiel 25 6- jJ)-2-Phenyl-2- (1 -guanyl-3-piperidylcarboxamido)-acetamido] -penicillansäure

-CH-CO- AP3 - H

Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 bei Verwendung von i-Guanyl-3-piperidiiicarb^onsäure-hydrochlorid als Acylierungsraittel anstelle von a-Guanidinophenylacetylchlorid» Ausbeute 482 mg (48 %).

Das oben genannte Acylierungsrnittel erhält man aus 3-Piperidincarbonsäure xiach dein Verfahren des Beispiels 20
für die Herstellung von i-Guanyl-4-piperidincarbonsäure. Die Verwendung von 2-Piperidincarbonsäure anstelle des
4-Isomeren ergibt i-Guanyl-2-piperidincarbonsäure.

In gleicher Weise wurden aus den entsprechenden Reaktionsteilnehmern die folgenden Penicillansäurederiyate hergestellt

R_n - C - CO - APS - R

¹ I
NH
I

^{n = c} — m_L

M ⁴

Ii-C-

3Q9838/1176

R₁

ί&

R6

C7H7	II	H ..	II	H	H	2
	H	H	CH3	H	H	Ii
ο 5	H	H	CH3	CH3	H	h
O6Hn;	H	C6H^	G2H,	> H	- H	Ii
U-CF^	H	GH3	C2H5	> H	CH(CH3)OCOC2Hs	3
	H	CH3	CH3	H	H	3
WOC6H^ ""■	H	H	,H	H	H . '	3
Ii-HOC6HU '	H	H	H	H	H	V
Ii-^O2C6H14	H	H	H	H	H	3
U.H2NS0gC6Hu	H	H	CH3	H	H	Ii
3-BrC6Hu	H	H	H	H	CH(CH3)OCOCH3	Ii
3-TJiienyl	' H	H	H	H	H	3
2-Thienyl	H	H	H	H	H .	3
Indolylmethyl	H	H	H	H	H	3
2~"üuryl	H	OHj	CH3	. H .	H	2.
C6H11	H	H	H	H	H- ·. ■;.-	3
H	H	H	H	H	H .	3
CH3	H	H	H	H	H	U
1-C3H7	H	H	H	H	H	3
G6H13	H	H	H	H	. H .	3
	'·- (CH2)S-	H	H	H	H -.	3
	■■- (GH2)S -	H	H	H	CH2OOC(CH3)3	3
	- (CH2)2 -	H	H	H	H	3
	- (CH2)9 -	H	H	H	Ή	3
C2%	CH3	H	H	H	H	V
°6%	CH3	H	CH3	H	H	3
1-Maphthyl	H	H	H	H	H	2
GH3	GH3	C6%	H	CH,	H	3.

	R2	R4	R5	R6	R	Isomeres
C2I^S (CH2) 2	H	Ii	H	H	CH	2OCOC6H15 3
1y4-Cyclohexa- dienyl	H	Ii	II	H	H	4
4-(C2H^)2NC6H4	H	H	H	CH,,	H	4
4-ClC6H4	H	H	CH,	Ii	II	3
1,4-Cyclohexa- dienyl	II	H	Ii	H	CII	(CH3)OCOCH-, 4

Die oben aufgeführten Ester werden nach dem Verfahren des Beispiels 6 aus den entsprechenden Reaktionsteilnehmern hergestellt.

Beispiel 24 6-{D-2-Phenyl-2- JJ -(2-iminoimidazolidin)j acetamido'Wpenicillansäure

	CH	- co	- APS	- H
\\	I			Τ*"
	HH			Ii
/	i
I	c -	CH2	- IT I.	InIH
0 =

Zu einer Lösung von 2,79 ml Triäthylamin (0,02 Hol) in 100 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wurden unter Rühren 4,03 g D-a-Aminobenzylpenicillin-trihydrat (0,01 Hol) gegeben. Wenn die Lösung vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch auf 0° C gekühlt und mit 1,97 g des Säurechlorids von 1 -Carboxymethyl-2-iminoimidazolidiii-hydrochlorid (0,01 Mol) versetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei 0° C gerührt und dann 11/2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wurde filtriert und das Filtrat in 2 1 Diäthyläther gegossen. Der ausgefallene Peststoff wurde unter Stickstoff abfiltriert und in 250 ml I-Iethylenchlorid aufgenommen. Hierzu wurden 2,79 ml Triäthylamin gegeben, das Gemisch wurde 1/2 Stunde gerührt und darauf unter Stickstoff fil-

309836/1176

triert. Durch Trocknen im Vakuum erhielt man 2,4 ~ Produkt; .Ausbeute 50,6 £ό.

Der Säurechloridreaktionste-ilnehiier war nach dem Verfahren des Beispiels 7 aus 1-Car"bo2cyniethyl-2-iminoirnidazolidin hergestellt worden.

In gleicher "Weise wurden die folgenden Verbindungen aus
entsprechenden c:-Aminoacylpenicillinen und geeigneten Imidazolidin- und Hexahydropyrimidinreaktionsteilnehmern

HOOC - X - N - (CH₀) --I-HI - C = NH hergestellt.

^C6%
U-BrC₆H^

3-Ttiienyl
3-mienyl
2-Thienyl'

H. H H H

H H H H H H II II H H H

C - CO NH t	R ·-·, ..	P
X . -	.R- ■''■:■- ■ '	*3 .
CH2	H ;	. 2 .
CH2	CH2OCOC(CH3)3	3.
(CH2)c;	H ...	"2
CH2	H	3
CH2	Ή '	2
CHpCHp	H	2
CHg	H	2 '
1,U-CH	"H	2
CH2	H	3
CH2	CH2OCOCH3	3
(CH2J5;	H	2
(CHg)5	Ii' -	2
(CHg)7	H	3"
(CH2),	H	/ 2 "
if C6'	H ' _	2 ■
	H
- APA - NH ." N NH XCH2Zp

309836/1176

CaH₁

6%

H H H H H

C₆H₅ . H

1,U-Cyclohexadxenyi H

H — CH₂CHgCHp

H
H
CH

CaH

6ⁿ13

- (^CH2>8 H

H-H

CH₃ H

!H₂ H 3-rndolylmethyl H

CnRf ' H

C₆H₅ CH₃

l,U-Oyclohexadienyl H l,U~Cyclohexadienyl H 1-Naphthyl. H. C₆H₅ C₂H₅

.U-H₂NSO₂C₆H^ H 3-Thienyl H ' 3-Thienyl H 3~Thienyl . H

1,U-CH=CHC₆Hi₄ 1,U-C₆H₁₀

1,U-CH₂C₆H₁₄

CH=CH-CH₂

1,U-CH=CHC₆H,

CH₂

CHGII₃

CH_nCH,

CHgCH₂

CH=CH-CH₂/.

CHg

CH₂

(CHr

CHCH₃ ■
CHo

1,U-CH=CH-C₆H₁₁

1,3-CH=GH-C₆H,

1,2-CH=CH-C₆H₁₁

H ; 2

Η/ 3

H ■ 3 H .3

H ... 3

H 2

CH(GH₃)OCOCH₃ 3

H ; 3

H . ■ 3

H-·- - · 3 CH(CHjOCOCJL· ;. 2

H- .. 3

H · . 3

H" . "2

GH₂OCOC₆H₅ ' 3 H .2

H 3

H" .3

H . 2

H 2

H · 3

H .3

H 3

CH₂OCO(U-ClC₆H^) 2

H · ■ 3

H - 3

H 3

-69-

309836/117$

-7 0-

X R

C₆H₄ H 1,2-CH=CH-C₆H^ H 2 4-HOC₆H₄ H 1,3-CH=CH-C₆H₄ H 2 CgH₅ ■ H 1,4-CH₂OC₆H₄ H 2

Die oben aufgeführten Ester wurden nach dem Verfahren des Beispiels 6 aus den entsprechenden Acyloxyalkylpenicillinestern hergestellt.

Beispiel 25 6-fD-2-Phenyl-2-J2-(2-amino-4-iniidazolinylcarboxamido)j-acetamidoj -penicillansäurepivaloyloxymethylester-hydrochlorid

Diese Verbindung erhält man durch Umsetzung von 3 Millimol 2-Amino-2-imidazolin-4-carbonsäure-hydrochlorid mit D-a-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester-hydrochlorid nach dem Verfahren des Beispiels 3.

In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen aus entsprechenden Acyloxyalkylpenicillinesternund 2-Amino-2-imidazolin-4-carbonsäure- und 2-Amino-2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin)-carbonsäure-hydrochloriden hergestellt.

- CH - CO - APS - R

309836/11

	C6%	—	•VI	H	2304591	R	η
R1	U-ClC6Hj4		CH3	CH2OCOCH3	1
	U-BrC6Hj4	H	CH(CH3)OCOCH3	0
3-C2H^C6Hj4	H	CH2OCOC6H^	0
U-t-Cj4H9C6Hj4	H	CH2OCO-(3-CF3C6Hj4)
3-NO2C6Hj4	H	CH2OCO-H-Cj4H9	0
3-CF3C6Hj4	H	CH(CH3)OCOC2H^	0
U-HOC6Hj4	H	CH2OCOCH(C2H^)2	1
2-HOC6Hj4	H	CH2OCOC2H^	0
U-(CH3J2NC6Hj4	H	CH2OCOC(CH3)3	1
2-CH3OC6Hj4	H	CH2OCOCH3	1
3-IC6Hj4	H	CH(CH3)OCOCH3	1
l,U-Cyclohexadienyl	H.	CH2OCO-(U-FC6Hj4)	1
1, U-Cyclohexadienyl	H	CH2OCO-X-C3H7	. 0-
H	H	CH2OCOC(CH3)3	0
CH3	H	CH(CH3)OCOCH3	1
c6Hl3	C2Ht;	CH2OCO-(U-CH3OC6Hj4 )	0
C7H7	H	CH2OCOC2H^	. 1
C6H^CH2CH2	H	CH2OCO-(U-ClC6Hj4)	1
2-7jhienyl	H	CH2OCO-(S-BrC6Hj4)	0
3-Tiiienyl	H	CH2OCO-(S-CH3C6Hj4)	1
2-Tkryl	H	CHoOCOCH(CHo)9	0
3-lKdolylmethyl	H	CH2OCOCH(C2H^)2	0
C2H^SCH2CH2	H	CH2OCOC2H^	1
C6H11	H	CH(CH3)OCOC2H^	1
	H	CH2OCOCH3	0
(CH2)3 -	CH2OC0C(CH3)3	0
(CHp)1, -	CH2OCOCH(CH3)2	0
CH2OCOCHo	0

-Ή-

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Beispiel 26 6-{D-2-Phenyl-2- [(3-allylguanidino )-acetainidoJ

flco+aroi rl ο ϊ-ηοηί γπ'Πβπ σοιι-ηο

acetamido^f-penicillansäure

H-CO-APS-H

IiH 0 = C-CH₂-Im-C-NH(CH₂-CH=CH₂)

Zu 7»02 g des Triatliylaminsalzes von D-oc-Aminobenzylpenicillin (15,6 Millimol) und 1,09 ml Triäthylamin (7,8 Millimol) in 24 ml trockenem N,N-Dimethy!formamid wurden bei 0° C 1,645 g (3-Allylguanidin)-acetylchlorid-hydrochlorid (7,8 Millimol) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 0⁰C und dann 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat tropfenweise unter Rühren zu 1,5 1 Diathyläther gegeben. Es wurde noch 1/2 Stunde gerührt und dann der körnige Niederschlag abfiltriert. Er wurde in 1,5 1 Methylenchlorid, das 100 ml Triäthylamin enthielt, 45 Minuten gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und diese Stufe noch zweimal· wiederholt, worauf man 578 mg (14,1 %) Produkt erhielt.

Das (3-Allylguanidin)-acetylchlorid-hydrochlorid war in folgender Weise hergestellt worden:

Eine Lösung aus 23,2 g Allylthioharnstoff (0,2 Mol), 3,3 g Methyljodid (0,3 Mol) und 100 ml absolutein Methanol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen glasartigen Material eingedampft, das beim Reiben mit einem Glasstab kristallisierte. Der Feststoff wurde pulverisiert und mit 500 ml Diathyläther verrieben, worauf man 50 g S-Methylallylisothioharnstoff als weißen körnigen Feststoff erhielt.

.Eine Mischung aus 20,64 g D-Metlrylal^ksothioharnstoff (0,08 Mol), 6,0 g Glycin (0,08 Hol), 3,20 g Natriumhydroxid

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(0,08 Mol) und 80 ml !fässer wurde 10 Tage "bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum zu einem glasartigen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde pulverisiert und sorgfältig zehnmal mit je 100 ml Aceton gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet, in 40 ml !fässer aufgenommen und 4 Tage in einen Kühlschrank gestellt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, in 25ml Wasser gelöst und mit 71 ml 0,1 η Salzsäure versetzt. Die Lösung.wurde gefriergetrocknet und der erhaltene gummiartige Rückstand über Phosphorpentoxid getrocknet. Dann wurde er in 100 ml trockenem Methylenchlorid suspendiert, mit 8,33 g Phosphorpentachlorid (0,04 Hol) versetzt und die Suspension 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,645 g (7,8 lüllimol).

Beispiel 27 _f.

A. ,Säureanlagerungssalze (Formel I, R = H)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R=H werden dadurch in Säureanlagerungssalze übergeführt, daß man sie in wässrigem Hedium bei 0 bis 10° C mit der äquivalenten Henge einer geeigneten Säure behandelt. Das Gemisch wird sorgfältig 1/4 bis 1 Stunde gerührt und dann zur Gewinnung des Salzes gefriergetrocknet. In dieser Weise erhält man "das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Zitrat, Ascorbat, Lactat, Halat, Fumarat, Haleat, Tartrat, Oxalat, Glycolat und Sulfat.

"Bo Säureanlagerungssalze von Estern (Formel 1,R= Acyloryxii e der-allry l)

Die nach den vorliegend beschriebenen Verfahren hergestellten .'.ßter von Verbindungen der allgemeinen Formel I werden als liyiirochloride erhalten. Andere Saureanlagerungncälze orhült Eicäi dadurch, daß nan eine wässrige LöGuri£ des entsprechenden ;.^;;KtGr-hydrochlorids der all^e

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230459]

Formel I durch= eine Amber lite IRA-400 Säule (ein stark basisches Anionenaustauscherharz, das Triinethylaminoniumionen enthält und von der Firma Rohm « Haas Co. erhältlich ist) leitet und in solcher ¥eise arbeitet, daß das gewünschte Salz, z.B. das Sulfat, erhalten wird. Man verwendet einen großen Überschuß des Harzes und gewinnt das Produkt aus dem Eluat durch Gefriertrocknen.

Auf diese vieise werden Sulfat-, Zitrat-, Phosphat-, Oxalat-, Benzoat-, Hydrobromid-, Furnarat- und Tartratsalze hergestellt.

IR- und kernmagnetische Resonanzspektren verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen der allgemeinen Formel

CH - CO - ITH - APS - R

sind in der Tabelle VI zusammengestellt.

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iCl)

CH₂NH-C(NH)NH₂ H'

GH₂NH-C(NH)NH₂ (2)(3)

POM

CH(CHo)NH-C(NH)NH₂ (3) .... POM

CH₂CH₂NH-C(NH)NH₂ H

CH₀CH₂NH-C(NH)NH₂

(2)(3)

POM

NH-C(NH)NH₂

(2)

POM

I* (in KBr)Haupti- NMR (ppm; in DMSO

maxima ' in A*- -

bei 60 Mc

2.9-3.7 (b), 5.65
6.0 (b), 6.$ (b),
6,9, 7.2, 7.6, B.I,
8.U, 8.9 (w), 9.15
(w)

2.9-3.3 (b), 3-li5
£;.62 (φ, 5.68, 6.0
(b), 6.6, 6.9, 7.2,
7.3, 7.7, 8.5 (b),
9.0, 10.2

1.U8 (6H,d), 3.68 (lH,s);. 3.92 (2H,s), 5.38(2H, c), 5.75 (lH,c), 7.35(5H,c), 7.85 (2H,.c), 8.6 (UH,c)

1.15 (9H,s), 1.U8 (6H,d), U.2 (2H,s), U.U (lH,s), $.k$ (2H,c), 5.7U (3H,c), 7.U (9H,c), 7.95 (2H,c)

•3.1 (b), 3.H (b),
5.6, 5.7, 5.05, 6.0
) 65 6

l.lU (9H,s), 1.U5 (6H,d), 1.5 (3H,d),

(b), 6.5, 6.9, 7.2, U.16 (lH,q), U.U 7.3, 7.7, 7.8, 8.35, (lH,s), $.h$ (2H,c) 8.65, 9.0, 9.75 (w), . 5.8 (3H,c), 7.U2 10.2

2.9-3*7 (b), 5.65,
6.0 (b), 6.5, 6.85,
7.2, 7.6, 8.1, 8.U,
8.9 (w), 9.8 (w)

2.9-3,3 (b), ,
5.62 (s); 5.'68,.6.O
5 66 6

(3,), 7U (7H,c), 7.98 (2H,c), 8.6 (2H,c)'

1.5 (6H,d), 2.5U ■"■ (2H,c), 3.9U (lH,s), 5.38 (2H,c), 5.75 (lH,c), 7.35 (5H,c), 7.72 (2H,c), 8.7 (UH,c), 3.22 (2H,c)

1,15 (9H,s), 1.U8 (6H,d), 2.65. (2H,c), 5 () UU

(b), 6.25, 6.6, 6.9, 3.5 (2H,c), U.U2 7.2, 8.U, 9.0_? 10.2

(,), 5.U2 (2H,c), 5.75 (3H,c)., 7.35 (9H,c), 8.2 (2H,c)

2.9-3.U (b), 3.U,
5.62 (s), 5.68, 6.0
(b), 6.6, 6.9, 7.2, 8.5,
9.1, 10.2 ,

2.9-3.5 (b), 5.65, 1.U8 (6H,d), 2.9

6.0, 6.25, 6.7, 6.85, (3H,s), 3.65 (lH,s), 7.0, 7.2, 7.5, 8.0, '. 3.92 (2H,s), 5.38 8.9, 9.75 (w) (2H,c), 5-76 (Ui,c)

7.36 (5H,c), 8.3 (2H,c), 9.0 (3H,c)

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   6- [α- (uJ-Guanidinoalkcinoylamido) -acylamido j -penicillansäuren der allgemeinen Formel

   D q

   R₀ - C - CO - NH - CH - CH "C)CH,)o ²I ! ) T ³

   NH O = C K CH - COOR

   O = C I

   N - R,

   I ' ³

   R₄ - N = C - HR₅R₆

   und deren pharmazeutisch geeignete Säureanlagerungssalze,

   in der R ein Wasserstoffatom oder eine Acyloxy-niederalkylgruppe bedeutet, wobei die Acyloxygruppe eine niedere Alkanoyloxy-, Benzoyloxy- oder sübst. Benzoyloxygruppe ist, in der der Substituent Chlor, Brom, Fluor, e.inen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder die Trifluormethy!gruppe bedeutet;

   R^ ein Wasserstoffatorn, ein Alkylrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der 1,4-Cyclohexadienylrest, ein Naphthyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, Indolylmethyl-, Furyl-, Thienyl-,

   tiu-Äthylthio-(nieder-alkyl)-R.est oder der Rest

   ist, wobei Y ein Wasserstoffatom, die Nitro-, eine Di-(nieder-alkyl)-amino-, niedere Alkanoylamino-, Alkyl- oder Alkoxygruppe, Chlor, Brom, Fluor oder Jod oder die Hydroxy-, SuIfamyl- oder Trifluormethylgruppe ist;

   R₂ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist; R^ und Rp zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie

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   gebunden sind, einen Cycloalkylidenring. mit 3 Ms 10 Kohlenstoffatomen bilden können,

   R-x, R^, Rc und Rg unabhängig voneinander Wasserstoffatoine, niedere Alkylgruppen, 3enzyl- oder Phenylgruppen sind; ^:

   R^ lind Rr zusammen mit dem Guanylrest, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, nämlich den 2-Imidazolyl-, 2-(2-Imidazolinyl)-, 2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl)- oder den 2-Pyrimidinylring!

   ■X eine Alkylen-gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylengruppe, Cycloalkylengruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Propenylengruppe, deren -CHg-Gruppe an das benachbarte Stickstoffatom gebunden ist, eine Vinylenphenylen-, Methylenoxyphenylen- oder Phenylenmethylengruppe ist, wobei die Phenylengruppe jeweils an das benachbarte Stickstoffatom gebunden ist;

   X und Ii-R,.zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, nämlich den Pyrrolidyl- oder Piperidylringj

   X und R₁- zusammen mit dem Guanidinrest, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, nämlich den 2-Amino-2~imidazolinyl- oder 2-Amino-2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl)-ring j

   R, und Ra zusammen mit dein Guanidinrest, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, nämlich den 2-Imidazolin- oder 2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin)-ring und

   R, und Rc zusammen mit dem Guanidinrest, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, nämlich den Imidazolidin- oder Hexahydropyrimidinring.

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   2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R₁ ein Phenylrest ist, R₂, R,, Pl^, Rr, Rg und R Wasserstoff atome bedeuten und X ein Alkylenrest ist.

   3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R₁ ein Phenylrest . ist, R₂, R-Z₁, R-, R_r und Rg Wasserstoff atome bedeuten, R ein niederer Alkanoyloxy-nieder-alkylrest und X ein Alkylenrest ist.

   4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R₁ ein Phenylrest ist, R₉, R-z, R/,, Rp-, R/- und R Wasserstoffatome bedeuten und X ein Phenylenrest ist.

   5. Verbindung nach Anspruch 1, in der R₁ ein Phenylrest ist, R₂, R,, R. , Rp., Rg und R Wasserstoff atome bedeuten und X ein Phenylenmethylenrest ist.

   6. Verbindung nach Anspruch 1, in der R.,. ein Phenylrest und R-z der Methylrest ist, R₂, R^, R,-, Rg und R Wasserstoffatome bedeuten und X ein Alkylenrest ist.

   7. Verbindung nach Anspruch 1, in der R,, der Rest

   ¹ Y

   ist, R₂, R,, Rg und R Wasserstoff atome bedeuten, R^ und Rr zusammen mit dem Guanylrest, an den sie gebunden sind, den 2-(2-Imidazolinyl)-ring bilden und X ein Methylenrest ist.

   8. Verbindung nach Anspruch 1, in der R₁ ein Phenylrest ist, R₃ und Rr zusammen mit dem Guanidinrest, an den sie gebunden sind, den Imidazolidinring bilden, X ein MetBylenrest ist und R₂, R^, Rg und R Wasserstoff atome bedeuten.

   SU Verbindung nach Anspruch 1, in der R₁ der 1,4-Cyclohexa- dienylrest ist, R«, R3, Ra, Rg und R Wasserstoffatome

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   bedeuten, R₅ der He thy Ir es t und X ein I-iethylenrest ist.

   10c Verbindung nach Anspruch 2, in der X ein liethylenrest ist.

   11. Verbindung nach Anspruch 3, in der R der Pivaloyloxymethylrest und X ein Methylenrest ist_o

   12. Verbindung nach Anspruch 4, in der X ein 1,4-Phenylenrest ist.

   13. Verbindung nach Anspruch 5> in. der X ein 1,4-Phenylenniethylenrest ist,

   14. Verbindung nach Anspruch 6, in der X ein Methylenrest ist.

   15. Verbindung nach'Anspruch 7, in der R^ ein Phenylrest ist.

   16. Therapeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruoh 1 bis 15.

   Für

   Pfizer Inc.

   New York,. H.Y.,V.St.A.

   Rechtsanwalt

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