DE1948943A1 - Synthetische Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Synthetische Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1948943A1 DE19691948943 DE1948943A DE1948943A1 DE 1948943 A1 DE1948943 A1 DE 1948943A1 DE 19691948943 DE19691948943 DE 19691948943 DE 1948943 A DE1948943 A DE 1948943A DE 1948943 A1 DE1948943 A1 DE 1948943A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHONWALD DR.-ING. TH. MEYER DRFUES Dl PL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH
KDLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 19.9.1969 Kl/Ax
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
27, Doshomachi 2-ohome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Synthetische Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue synthetische Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, als Zusätze zu Tierfutter und als therapeutische Kittel für G-eflügel und andere Tiere zur Behandlung insbesondere von Infektionskrankheiten, die durch grampositive und gramnegative Bakterien verursacht werden, wertvoll sind. Die Erfindung betrifft insbesondere neue Penicilline und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze,
Zahlreiche Penicilline erwiesen sich als wirksam bei der Therapie von Infektionen, die durch Bakterien verursacht werden, aber diese Verbindungen haben wenigstens einen der folgenden Nachteile:
1) Instabilität in wässriger Säure.
2) Mangelnde Fähigkeit, Pseudomonas-Infektionen wirksam zu bekämpfen.
3) Unwirksamkeit gegen sog. Penicillin-G— resistente Stämme von Bakterien (z.B. viele Stämme von Staphylococcus aureus).
4) Ins1ä)ilität gegenüber Penicillirxase, die durch verschiedene Mikroorganismen gebildet wird.
009814/1912
1 9Α89Λ3
_ 2 —
Viele Verbindungen gemäß der Erfindung haben nicht nur eine starke Wirksamkeit gegen grampositive Bakterien, sondern auch hohe Beständigkeit gegenüber Zersetzung durch Säure oder durch Penicillinase. Insbesondere haben sie eine starke Wirkung gegen gramnegative Mikroorganismen beispielsweise der Gattung Pseudomonas. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind somit insofern einzigartig, als sie alle erwünschten Wirkungen aufweisen»
Die Erfindung umfaßt synthetische Penicilline der nachstehenden allgemeinen Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze:
■c
R1-O-OO-HH1-, ^ ^ (I)
<f^^ NOOH
Hierin stehen R^ und R2 jeweils für Wasserstoff, einen Alkylrest, einen Aralkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest, Pyridylrest, Naphthylrest oder Thienylrest, wobei als Subatituenten Nitrogruppen, Sulfogruppen, Carboxylgruppen, Halogenatome, niedere Alkylreste und niedere Alkoxyreste in Präge kommen, oder R< und Rp bilden gemeinsam einen Polymethy lenrest mit 4 bis 6 C-Atomen,
Als Alkylreste, für die R^ und R2 stehen, kommen aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, sek,-Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl und Dodecyl), niedere Aralkylreste mit 7 bis 10 C-Atomen (z.B. Benzylreste und, Phenyläthylreste) in frage.
Die Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- und Thienylreste können OOfteU/1912
einen oder mehrere geeignete Substituenten enthalten. Als Substituenten kommen Nitrogruppen, Carboxylgruppen, Sulfogruppen, Halogenatome (z.B. F, Cl und Br), niedere Alkoxyreste mit 1 bis 6 C-Atomen (ζ.B6 Methoxy, A'thoxy und n-Propoxy) und niedere Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Pentyl und Cyclohexyl) in Frage.
Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze eignen sich Salze mit ungiftigen Metallen (z.B. Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium und Magnesium) und Salze mit Aminen (z.B. Ammoniak, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin und anderen Aminen, die für verschiedene bekannte Penicilline verwendet werden).
Die synthetische Penicilline gemäß der Erfindung können nach beliebigen bekannten Verfahren zur Synthetisierung von Penicillinen aus 6-Aminopenicillänsäure hergestellt werden. Die Herstellung erfolgt zweckmäßig durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure oder einem silylierten Derivat von 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel, das von einer a-Sulfocarbonsäure der allgemeinen Formel
ι2
R1 -C-COOH (II) SO5H
in der R^ und Rp die oben genannten Bedeutungen haben, abgeleitet ist,
Als Acylierungsmittel eignen sich Säurehalogenide (z.B« die Chloride und Bromide), die der Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) entsprechen, entsprechende Carbonsäur eanhydr idf, insbesondere gemischte Anhydride, die aus der Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) und einer stärkeren Säure, z.B. einem niederen Alkyl- oder Aralkyl-
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monoester von Kohlensäure (z.B. Benzyloxykohlensäure, Äthoxykohlenaäure) hergestellt sind, mit einer oder mehreren elektronenentziehenden Gruppen substituierte Essigsäuren (z.B. Dichloressigsäure und Trichloressig_ säure) oder Alkan- oder Arensulfonsäuren (z.B. Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure). Als Acylierungsmittel eignen sich ferner die entsprechenden Säureazide oder die entsprechenden aktiven Ester oder Thioester, z.B. Ester der Carbonsäure mit einem Phenol oder Thiophenol (z.B. p-Nltrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Pentachlorphenol und Thiophenol)« Weitere geeignete Acylierungsmittel sind die Carbonsäuren, die mit Ν,Ν-Dimethylchloroformiminiumchlorid gekuppelt sind, Ν,Ν-Carbonylditriazol, Carbodimidoreagentien (z.B. N,Nf-Dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)carbodiimid), Keteniminreagentien oder Isoxazoliumsalzreagentien. Weitere geeignete Acylierungsmittel, die von der Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) abgeleitet sind, sind die entsprechenden Azolide, d.h., die entsprechenden Säureamide, deren Amidstickstoff zu einem aromatischen Fünfring gehört, der wenigstens 2 Stickstoffatome enthält (z.B. Imidazol, Pyrazol und Benzimidazol). Von diesen Acylierungsmitteln werden Säurehalogenide, insbesondere die Säurechloride angesichts ihrer Verfügbarkeit und niedrigen Herstellungskosten bevorzugt«
Das Acylierungsmittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Beispielweise läßt sich das entsprechende Säurehalogenid leicht herstellen, indem man zuerst die Carbonsäure der allgemeinen Formel
^CH-COOH
(in der R^ und Rg die oben genannten Bedeutungen haben)
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_ 5 —
mit Schwefeltrioxyd oder dessen Dioxankomplex in Dichloräthan "bei 10 "bis 600C umsetzt und dann die hierbei gebildete Carbonsäure (II) mit einem Halogenierungsmittel (z.B. Thionylchlorid, PhosjhDroxychlorid, Phosphoroxybromid) bei 0 bis 1000C, vorzugsweise bei 10 bis 4-O0C, in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Dimethylformamid) behandelt«
Es ist zu bemerken, daß die 6-Aminopenicillansäure selbst oder ihre Salze verwendet werden können. Im allgemeinen ist die Verwendung dieser Säure in Form eines Salzes (z.B. als Natriumsalz, Kaliumsalz oder Triäthylaminsalz) vorzuziehen.
Bekanntlich umfassen die silylierten Derivate von 6-Aminopeniiillansäure Monosilylderivate und Disilylderivate. Beide können für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden, obwohl die letzteren im allgemeinen bessere Resultate ergeben als die ersteren. Bevorzugt als Silylgruppen in den silylierten Derivaten werden beispielsweise solche der Formel
-Si- R0
in der R.., Rp und R~ niedere Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, Benzylreste, Phenyläthylreste, Cyclohexylreste, Phenylreste oder Tolylreste sind.
Die Acylierung gemäß der Erfindung wird vorzugsweise durchgeführt, indem die 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt wird. Die Acylierung kann bei Raumtemperatur, unterhalb von Raumtemperatur und auch oberhalb von Raumtemperatur durchgeführt werden. Da jedoch 6-Aminopenicillansäure und ihre Acylie-
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rungsprodukte bei erhöhter Temperatur zersetzt werden, wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur unter 5O0G, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -200C bis 400C durchgeführt, soweit das Reaktionsgemisch im flüssigen Zustand bleibt.
Als Basen eignen sich für die Zwecke der Erfindung organische Basen (z.B. Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Piperidin und Morpholin) und anorganische Basen (z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbioarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat). Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Mol pro Mol des Acylierungsmittels verwendet. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können für die Acylierungsreaktion verwendet werden. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Dioxan,· Aceton, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Chloroform, Äthylendiehlorid, Toluol, Benzol oder Gemische dieser Lösungsmittel. Bei Verwendung der silylierten Derivate ist jedoch die Verwendung eines inerten Lösungsmittels, z.B.
Äther, Dioxan, Benzol, Tetrahydrofuran und Chloroform, zu empfehlen.
Es ist zu bemerken, daß die Hydrolyse oder Alkoholyse eines Acylierungsprodukts, das durch Umsetzung eines Acylierungsmittels und eines silylierten Derivats von 6-Aminopenicillansäure gebildet wird, durchgeführt wird, indem lediglich das Acylierungsprodukt mit Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol (z.B. Methanol und Äthanol) behandelt,wird, wobei die Verbindung der allgemeinen !Formel (i) erhalten wird. Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung gemäß der Erfindung aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden abgetrennt. Gegebenenfalls können diese Produkte in bekannter Weise, z.B. durch Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden. Demgemäß wird die gewünschte Verbindung
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normalerweise vom Reaktionsgemisch, in dem es vorhanden ist, entweder als freie Säure oder als Salz dieser Säure gewonnen. Gegebenenfalls können die Salze duroh eine übliche metathetische Reaktion in andere Salze umgewandelt werden.
Es ist su bemerken, daß die Penicilline der allgemeinen Tormel (I) durch wenigstens zwei saure funktioneile Gruppen gekennzeichnet sind, nämlich durch die Carboxyl- und Sulfogruppen. Auf Grund des Unterschiedes im relativen Aciditätsgrad dieser Säuregruppen ist es möglich, entweder ein saures Salz oder ein normales Salz herzustellen.
Bei den Penicillinen (I) gemäß der Erfindung ist in Fällen, in denen R.. von R2 verschieden ist, das α-Kohlenstoffatom des Acylrestes ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. In Fällen, in denen zwei optische Isomere vorhanden sind, fallen natürlich alle diese einzelnen Isomeren sow.ie ihre Gemische in den Rahmen der Erfindung. Wenn die Acylierungsprodukte als Isomerengemisch erhalten werden, kann dieses gegebenenfalls optisch in die einseinen Isomeren durch Chromatographie oder Umkristallisation nach an sich bekannten Verfahren aufgespalten werden. Es ist auch möglich, die optisch aktiven Penicilline durch Verwendung , eines optisch aktiven Acylierungsmittels, das von einer aufgespaltenen Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) abgeleitet ist, herzustellen. Die optische Trennung der Carbonsäure wird nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt, z.B. durch Umkristallisation/feiftSr blill^h aktiven Base (z.B. des Brucin- oder Chininsalzes) der Carbonsäure.
Wie bereits erwähnt, haben die neuen Penicilline gemäß der Erfindung eine starke antibakterielle Wirkung gegen gramnegative Bakterien oder Penicillin G-resistente Stämme sowie gegen gewöhnliche graapositive Bakterien.
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1 9 A 8 9 A 3
Der folgende Teat ist ein Beispiel, das die besondere antibakterielle Wirkung von typischen Verbindungen gemäß der Erfindung veranschaulicht, nämlich von
A. D- und DL-a-Sulfobenzylpenicillin (Dinatriumsalze)
als hemmende Mindestkonzentration (in Mikrogramm/ml) gegen verschiedene Bakterien im Vergleich zu handelsüblichen synthetischen Penicillinen.
B. Ampicillin-Natriumsalz
C. Hexacillin
D. Hafcillin-Natriumsalz
E. Dicloxacillin-Natriumsalz
Getestete Penicilline a B CDE
Optische Form D DI D(-) >100 >100 >100
Pseudomonas
aeruginosa		 10 20 >100 100 >100 >100
Escherichia coli 20 20 20-50 20 MOO >100
Proteus vulgaris 1 2 5 50 >ιοο >100
Proteus morganii 2 5 100 20 >100 >100
Proteus mirabilis 0,5 2 5 <0,2 <0,2 0,1
Staphylococcus
aureus		 0,5 2 <0,2 0,2 0,5 0,1
Bacillus subtilis 0,1 <Ό, 2 <0,2 100 <1 <1
Staphylococcus
aureus
(Penicillin G-
resitstenter Stamm) -		 10 20 >100 0 76 90
Beständigkeit gegen
Penicillinase von
Bazillus cereus
(-*)■"*		 66 57 0
♦Restliche Wirksamkeit in $, nachdem ein Gemisch von 0,5 ml einer wässrigen Penicillinaselösung (0,1 mg/ml) und 0,5 ml einer wässrigen Lösung des Penicillins (2 mg/ ml) 30.Minuten bei 340C gehalten worden ist.
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Die Penicilline gemäß der Erfindung haben eine sehr geringe Toxizität gegenüber Säugetieren und werden selbst in großen Dosen gut vertragen. Sie können oral in Kapseln oder Tabletten sowie farenteral in Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Beispielsweise werden die Penicilline bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen von Säugetieren wie Mäusen und Menschen in üblicher Weise in einer Menge von etwa 5 bis 50 mg/kg/Tag, jedoch gewähnlich in Mengen von etwa 10 bis 30 mg/kg/Tag in geteilten Dosen, z.B. in zwei bis vier Dosen pro Tag verabreicht.
In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter. Die Werte des Infrarotspektrums (IR) sind als T? ~t cm und die Werte des kernmagnetischen Resonanzspektrums als δ(in DpO, 60 MHz) ausgedrückt. Die Abkürzungen S, D, T, Q und M bedeuten, daß die Banden als Singlett, Dublett, Triplett, Quartett und Multiplett auftreten.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 1,08 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in 8 Raumteilen Wasser werden 1,48 Gew.-Teile Natriumbioarbonat gegeben. Nach Auflösung des Gemisches wird eine Lösung von 1,18 Gew.-Teilen a-Sulfophenylacetylchlorid in 10 Raumteilen Diäthyläther allmählich zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur in der Nähe von O0C gerührt· Die wässrige Schicht wird zweimal mit je 10 Raumteilen Äther gewaschen und mit Kationenaustauschharz vom Polystyrolsulfonsäuretyp unter ständigem Kühlen auf ρΗ 1,2 eingestellt. Die Lösung
wird dann zweimal mit je 15 Raumteilen Äthylaoetat gewaschen und anschließend zweimal mit je 15 Raumteilen n-Butanol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und zweimal mit je 15 Raumteilen Wasser gewaschen und dann mit einer wässrigen Natriumbioarbonatlösung extrahiert·
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Der Extrakt wird auf ρΗ 6,5 eingestellt, mit Äther gewaschen und lyophilisiert, wobei das Natriumsalz von gc-Sulfobenzylpenicillin in einer Ausbeute von 1,2 Gew„-Teilen erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Wasser-Aceton hat die Verbindung die folgenden Kennzahlen:
El erne nt ar analyse : C 4, H 5 N S
Berechnet für 4, 5
C16H.j 6N2O7S2Na2. 3HgO: 37,50 29 ,48 12,50
Gefunden: 37,49 Ϊ5 ,58 12,25
Infrarotspektrum: 3000 (Phenyl-CH str.), 1770 (Lactam
0=0), 1675 (-COMH-), 1615 (-COO-), 1530, 1405, 1325, 1210, 1050 (-SO3),700
NMR-Spektrum: 1,60 (6H, T.), 4,32 (1H, D.), 5,16 (1H, S.), 5,64 (2H, D.), 7,56 (5H, diffuses S.).
6 Gew.-Teile optisch aufgespaltene D-a-Sulfophenylessigsäure (/a_JV= 23,9° (C»2,0, H2O)) werden auf die vorstehend beschriebene Weise behandelt, wobei 6,2 Gewe-Teile D-a-Sulf©benzylpenicillin erhalten werden, /ä„Ti)=!46,0° (C-1,0, H2O).
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 3,01 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in 25 Raumteilen trockenem Chloroform werden 2,24 Gew.-Teile Hexamethyldisilazan gegeben· Nachdem 1,5 Stunden auf dem Wasserbad von 780C am Rückfluß erhitzt worden ist, wird das lösungsmittel vom klaren Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 400C abdestilliert, wobei Trimethylsilyl-N-trimethyleilyl-6-aminopenicillanat erhalten wird.
Der Rückstand wird in 50 Gew.-Teilen Chloroform gelöst, das durch Destillation in Gegenwart von Phoaphorpentoxyd destilliert worden ist, worauf 1,2 Gew.-Teile Triäthylamin bei -30C zugesetzt werden. Der Lösung werden
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2,6 Gew.-Teile α-Sulfophenylacetylchlorid unter Rühren bei -3°C innerhalb von etwa 20 Minuten zugetropft· Anschließend wird noch 30 Minuten bei O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit kaltem Wasser gewaschen und die organische Schicht mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung (pH 6,5) extrahiert. Der Extrakt wird mit Äther gewaschen und lyophilisiert, wobei· das Natriumsalz von a-Sulfobenzylpenicillin erhalten wird, das mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiele 3 bis 18
Die folgenden Penicilline der allgemeinen Formel
R4-C-CO-NH'
1 I
*n -^ Nj 00Na
werden aus 6-Aminopenicillansäure mit dem entsprechenden Säurehalogenid auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise (nachstehend als Verfahren A bezeichnet) und/oder auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise (nachstehend als Verfahren B bezeichnet) hergestellt:
3) a-Sulfo-p-nitrobenzylpenicillin (R1:NO2->. .u,
, Verfahren:A
IR: 3000 (Phenyl, -CH-, st.), 1770 (C=O),
1675 (-00-NH-), 1530, 1350 (-NO2), 1050 (-SO5-) NMR: 1,60 (6H, T.), 4,25 (1H, breites Se), 5,12 (1E,S.), 5,65 (2H, D.), 7,84 (2H, D·), 8,27 (2H, Q.)
^COOH
4) oc-Sulf o-o-carboxybenzylpenicillin (R4 :H{ R0: y/\v \.
Verfahren: A
IR: 3450 (-0H-),- 29.90 (-CH-, st.), 1770 (C=O),
1675 (-CO-HH-), 1610 (-COO""), 1530, 1350 (-NO9), 1050 (-S03)
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1 9 A 8 9 U
5) a-3ulfo-naphthylmethylpenicillin(R1 \ Rp: Wasserstoff;
Verfahren: A, B
IR: 3350 (-0H), 3070, 3000 (-CH-), 1770 (C=O) 1670 (-CO-KH-), 1615 (-COO"), 1515, 1400, 1325, 1210, 1125, 1045 (-SO3"), 830, 790, 770,
6) a-3ulfo-o-methoxybenzylpenicillin (R^H; R2 5C // ^'
Verfahren: A, B IR: 3335 (-0H), 3000 (-CH-), 1730 (C=O), 1610 (C00~), 1500, 1402, 1042 (-SO3")
7) oc-Sulfo-5-sulfo-2-thienylmethylpenicillin R1:
HO, R2:K); ,
Verfahren: A IR: 3450 (OH), 2950 (-CH=), 1760 (C=0), 1690 (-CONH-), 1605 (-COO"), 1235, 1043 (-SO ")
8) α-Sulfo-äthylpenicillin (R1:H; R23 Verfahren: Α,Β IR: 3450 (breit, -OH), 2980 (-CH), 1770 (C=O), 1670 (-CONH-) 1615 (-COO-), 1460, 1400, 1200 (breit), 1049 (-SO3-)
9) ct-Sulfo-n-pentylpenicillin (R1: CH3(CH2)3-; R2:H); Verfahren: A, B IR: 3420 (-0H), 2980, 2850 (-CH-), 1770 (C=O), 1670 (-CONH-), 1615 (-COO"), 1470, 1410, 1220 (breit), 1052 (-SO3")
009814/1912
ORiGIi^L ir-:S.-ECTED
LhR: 0,98 (3H1T.), 1,2-1,35 (6H.M.), 1,60 (3H,S.), 1,71 (3H, S.) 3,68, 3,90, (1H,T.), 4,26, 4,35 (1H), 5,50-5,72 (2H, Μ.)·
10) a-dulfo-n-undecylpenicillin (R1 :CH, (CH^)η-ί R2:H); Verfahren: A, B
IR: 3370 (-0H), 2920, 2840 (-GH-), 1765 (C=O), 1605
(-COKH-), 1612 (-COO"), 1050 (-8O3") iJMR: 0,92 (3H), 1,33 (16H, breites S.), 1,59 (3H, S.), 1,68 (3H,S.), 3,65, 3,87 (1H, T.), 4,23, 4,30 (1H),, 5,59 (2H, M.).
11) a-Sulfo-p-chlorbenzylpenicillin (R1:H; R2:Cl-/ V-)J Verfahren:A, B
IR: 3360 (breit, -K), 2950 (-CH-), 1760 (C=O), 1670 (-CO-NH-)f 1610 (-COO"), 1490, 1408, 1320, 1240, 1210, 1091, 1047 (-SO3"), 1015 NMR: 1,49, 1,55, 1,63, (6H1 I.), 4,25, 4,28 (m, D.), 5,11 (1H, S0), 5,55, 5,61 (2H, D.), 7,50, 7,52(4H,D.)
12) a-Sulfo-cyclohexylmethylpenicillin (R1: /„ \ ; R2:H) Verfahren: A,B \—/
IR: 3420 (-0H), 2980 (-CH), 1770 (C=O), 1680 (Schulter), 1612 (-COO"), 1410, 1210-1250 (breit), 1051 (-SO3")
13) cc-Sulfo-phenäthylpenicillin (R1: ^~VCE2~; R2:H)
Verfahren: A, B
IR: 3390 (-0H), 1765 (C=O), 1670 (-CO-NH-), 1610 (-COO"), 1250-1210, 1043 (-SO3")
NMR: 1,53, 1,58 (3H, D.), 1,62, 1,68 (3H, D.), 3,42 (2H, M.), 4,22 (1H, S.), 4,20 (1H, 3.), 5,42, 5,55 (2H, Q.), 7,39 (5H, S.)
14) α-Sulfo-p-methylbenzylpenicillin (R1: CH3 R2: H);
0098H/1912
iU=KAL INSPECTED
Verfahren: A, B
IR: 3400 (-0H), 2980, 2940 (-CH-), 1765 (C=O), 167? (-COliit), 1612 (-COO"), 1250-1215, 1050 (-SO3"")
!IKR: 1,51, 1,55, 1,63 (6H, T.), 2,35 (3H, S0), 4,26, 4,30 (1K, D.), 5,06 (1H, 3.), 5,56, 5,60 ("2H1 D.),
7,28, 7,48 (4K, Q.)
15) *-Sulfo-cyclohexylpenicillin (R.· und Rp bilden gemeinsam -(CH2)c-)i
Verfahren: A, B IR: 3420 (-0K), 2950 (-CH-), 1770 (C=O), 1664 (-COKK-), 1610 (-COO"), 1045
NNR: 0,7-1,54 (1OH, M.), 1,68, 1,70 (3E, D.), 1,61, 1,65 (3H, D.), 4,33 (1H, 3.), 5,63 (2H1 D.)
16) α-Sulfo-p-cyclohexylbenzylpe-nicillin (R.. : /h R :h);
2
Verfahren: A, B
IR: 3420 (-0H;, 1770 (C=O), 1660 (-CO-IIH), 1615 (-COO"), 1410 (-CH-), 1250-1215, 1C46 (-SO3")
17) a-Sulfo-2,4-diehlorbenzylpenieillin (R1: Cl R2 : H)
Verfahren: A, B
IR: 3410 (-0H), 2980, 2920 (-CH), 1768 (C=O), 1675, 1618 (-COO"), 1515, 1475, 1407, 1325, 1220-45 (breit), 1045 (-SO3") NMR; 1,49 (3H, 3.), 1,58 (3H, S.), 4,26 (1H, S.),
5,54 (1H, S.), 5,60, 5,70 (2H, D.), 7,3-8,02 (3H, M.)
009814/1912 ork.kal inspected
1 9 4 O 9 A 3
18) a-Sulfo-p-fluorbensylpenicillin R..: ¥-(/ y—> R2 :H); ^-'
Verfahren: A
IR: 3400 (OH), 2960 (-CH-), 1765 (3-Lactun), 1670 (-COIiH-), 1609 C-COC"), 1225 (-SO2-),
104-5 (-SO3"")
KMR: 1,53, 1,57, 1,65 (OH, T.), 4,28, 4,31 (1H, D. 5,16 (1K, S.), 5,57, 5,62 (2H, D.)f 6,95-7,85 (4H, M.)·
00 98 U/191 2 ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1.) Synthetische Penicilline der allgemeinen Formel
    worin R, und Rp Wasserstoff, einen Alkyl-, Aralkyl- oder substituierten oder unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Naphthyl- oder Thienylrest bedeuten, deren Substituenten ein oder mehrere Nitrogruppen, Sulfogruppen, Carboxylgruppen, Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen sind, oder R1 und R2 zusammen einen PoIymethylenrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
    2.) Penicilline nach Anspruch 1 in Form ihrer Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium-, Ammonium-, Triäthylamin-, Procain- oder Dipenzylaminsalze.
    3 ·) Verbindung nach Anspruch 1, worin R-, einen Phenylrest und Rp Wasserstoff bedeuten.
    4.) Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 den Paranitrophenylrest und Rg Wasserstoff bedeutet.
    5·) Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff und Rp den o-Carboxyphenylrest bedeuten.
    009814/1912
    6.) Verbindung nach Anspruch 1, worin R-, den Naphthylrest und Rr3 V/asserstoff bedeuten.
    Y.) Verbindung nach Anspruch 1, worin R, Viasserstoff und R o-methoxyphenylrest bedeuten.
    S.) Verbindung nach Anspruch I3 worin R-, den 5-Sulfo-2-thienylrest und R^ Wasserstoff bedeuten.
    9.) Verbindung nach Anspruch 1, Worin R-, Wasserstoff und Rn einen Methylrest bedeuten.
    10.) Verbindung nach Anspruch 1, worin R-, den n-3utylrest und Rp Wasserstoff bedeuten.
    11.) Verbindung nach Anspruch 1, worin R. den Decylrest und Rp Wasserstoff -bedeuten.
    12.) Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 den Cyclohexylrest und Rp Wasserstoff bedeuten.
    1^·) Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 den p-Chlorphenyi- | rest und Rp Wasserstoff bedeuten.
    14.) Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 den Benzylrest und Rp Wasserstoff bedeuten.
    15.) Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 den Toluylrest und Rg Wasserstoff bedeuten.
    l6.) Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 den p-Cyclohexylphenylrest und Rp Wasserstoff bedeuten.
    IY.) Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und Rp zusammen den Pentamethylenrest bedeuten. 0098U/1912
    ιό.) Verbindung nac: Anspruch 1, vrcrin λ, der. 2, ^-Dl chlorphenylrest und K,- Wasserstoff beat--.lter:.
    1^.) Verbindung nach Anspruch L, worin h. der. p-Fluörphtnylrest und R? Wasserstoff bedeuten.
    2C.) Verfahren zur Herstellung von synthotiücntm Penicillin der allgemeinen Formel
    R1 -C-CO-NH"
    S0-.ll
    Ί - COOK
    worin jeder der Reste R, und R V/asserstoff, eine Aikylgruppe, eine Araliiylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten Phenyl-,"Pyridyl-, Naphthyl- oder • Thienylrest bedeuten, wobei die Substituenten eine oder mehrere Nitrogruppen, Sulfogruppen, Carboxylgruppen, Halogenatpme, niedere Alkyl- und niedere Alkoxyreste sind, oder R-, und Rp zusammen eine Polymethylengruppe
    mit K bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure oder ihre silylierten Derivate mit einem Acylierungsmittel umsetzt, das sich von einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
    R,-C-COOH 1 ι
    SO^H
    3 BAD
    00 9 8 1 A /1912
    ableitet, worin R1 und R0 die oben genannte Bedeutung haben.
    21.) Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel ein Halogenid der Carbon säure einsetzt.
    22.) Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man das Säurechlorid einsetzt.
    0098 14/1912
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