CN101891753B - 一种d（-）-磺苄西林钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种D(-)-磺苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：由D(-)-磺苯乙酸制备D(-)-磺苯乙酰氯；由D(-)-磺苯乙酰氯和6-APA制备D(-)-磺苄西林钠粗品；经提纯得到最终产物D(-)-磺苄西林钠；其中6-APA和D(-)-磺苯乙酰氯在加入到水、乙醇和2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中在pH至5.6-7.0、温度15-25℃之间，室温反应20-40分钟。该制备方法反应条件温和，收率高，得到产品的纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种磺苄西林钠的制备方法，具体地，涉及D(-)-磺苄西林钠的制备方法。
背景技术
D(-)-磺苄西林钠，英文名为sulbenicillin disodium，中文化学名为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐。
其结构式为：
分子式为C16H16N2Na2O7S2，分子量为458.42。
磺苄西林钠是日本武田药品公司研究开发的一种具光学活性的广谱半合成青霉素，于1973年上市，1990年收入中国药典。临床主要用于对本品敏感的铜绿假单孢菌、某些变形杆菌属以及其它敏感革兰氏阴性菌所致肺炎、尿路感染、复杂性皮肤软组织感染和败血症等。
磺苄西林钠的结构主要由两部分组成：α磺基苯乙酰基和6-APA。由于其结构中存在α磺苯乙酸的手性碳原子，因此磺苄西林钠以左旋、右旋以及消旋体三种形式存在。目前临床上的磺苄青霉素钠为D(-)和L(+)混合物的双钠盐，其比例为3∶1，D(-)比L(+)的生物活性高4-8倍。
磺苄西林钠合成的关键在如何在6-APA的6位引入侧链α磺基苯乙酰基。文献报道的合成方法主要有以下几种：
方法1：
方法2：
方法3：
方法4：
方法5：
其中，方法16-APA与酰氯的缩合反应是在以水为溶媒的碱性体系里、低温条件进行的，由于碱性水溶液对β-内酰胺环及酰氯有一定的破坏作用，收率受到一定影响。但因其反应所需溶剂价廉易得，后处理较简单，故仍多用。
方法2以有机溶剂为反应溶媒，6-APA的氨基被硅烷基保护，以有机碱为催化进行反应，该方法反应步骤较方法1多，所需反应时间长，反应试剂也较方法1中所用试剂昂贵。
方法4理论上可行，但经多次实验发现结果不理想，还需进一步摸索。
方法3和5反应比以上3种方法更为繁琐，且反应试剂昂贵，目前很少使用。
综合分析文献报道的4种方法，通过实验摸索，从经济角度、合成的难易和收率多少综合起来考虑，方法1合成路线较为普遍。如夏莘强等“半合成青霉素·旋光性α-磺苄青霉素合成的改进”(《抗生素》，1981，6(1)：23-24)，向红琳等“磺苄西林钠的合成工艺改进”(《中国药科大学学报》，200738(6)：496-498)都公开了合成右旋磺苄西林钠的方法。现有技术中采用方法1制备磺苄西林钠，其反应时间长，产率也不理想，特别是纯度不高，且操作条件比较苛刻，给工业化生产带来不便。
鉴于此，提出本发明的D(-)-磺苄西林钠的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种D(-)-磺苄西林钠的制备方法，该方法得到的D(-)-磺苄西林钠的收率高、纯度高，且适合产业化生产。
为实现本发明的发明目的，提供一种D(-)-磺苄西林钠的制备方法，采用如下技术方案：
(1)由D(-)-磺苯乙酸制备D(-)-磺苯乙酰氯；
(2)由D(-)-磺苯乙酰氯和6-APA在碱性条件下有机溶剂中制备D(-)-磺苄西林钠粗品；
(3)步骤(3)得到的D(-)-磺苄西林钠粗品经提纯得到最终产物D(-)-磺苄西林钠；
其特征在于，步骤(2)的反应过程包括：将6-APA加入到水、乙醇和2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中，保持温度在15-25℃之间，再滴加氢氧化钠溶液调节pH至5.6-7.0，在15-25℃搅拌至固体完全溶解，保持该温度下滴加D(-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，滴加完毕，维持反应液pH5.6-7.0，室温反应20-40分钟，得到D(-)-磺苄西林钠粗品，其中水、乙醇和2-甲基四氢呋喃的体积比为6∶3-4.5∶1-1.5。
优选的，步骤(2)中6-APA与D(-)-磺苯乙酰氯的物质的量比为1∶1.05-1.3。
在6-APA与D(-)-磺苯乙酰氯的反应过程，D(-)-磺苯乙酰氯遇水分解，是反应不能够完全进行，因此D(-)-磺苯乙酰氯适当过量，但是当酰氯太多时，与6-APA反应完全后会与水反应分解产生杂质带入产品中。
所述氢氧化钠溶液的浓度为10％～20％。
在现有技术公开的制备方法中，为了减少在反应过程中6-APA中β-内酰胺环开环，通常在比较低的温度下进行，均在温度比较低的条件下进行，给工艺化生产带来了不便，本发明通过溶剂的改变，将6-APA加入到水、乙醇和2-甲基四氢呋喃体积比为6∶3-4.5∶1-1.5的混合溶剂中，即使在温度15-25℃时，6-APA很稳定，在此反应体系中，6-APA与酰氯的反应温度更接近于室温，适合工艺化生产，且使得最终的D(-)-磺苄西林钠收率高、纯度高。
优选的，在滴加D(-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液时，滴加速度控制在每分钟滴加D(-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液总液量的1/20-1/30。
在步骤(2)中，通过控制滴加D(-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液的速度，使得酰氯与6-APA能够充分接触、充分反应，当滴加D(-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液的速度太快，局部的D(-)-磺苯乙酰氯过量，会与水反应分解产生杂质带入产品中，如果滴加的速度太慢，比较整个生产耗时、耗能，增加了生产成本。
步骤(1)的反应过程包括：将D(-)-磺苯乙酸搅拌溶于乙醚中，于-5～0℃滴加氯化亚砜，滴加N，N-二异丙基乙胺，然后在温度20～30℃的条件下搅拌反应1.5-3小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复2-3次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到D(-)-磺苯乙酰氯。
优选的，D(-)-磺苯乙酸与N，N-二异丙基乙胺的物质的量的比为1∶0.03-0.05。
步骤(1)中D(-)-磺苯乙酸与氯化亚砜的物质的量比为1∶1～14；其优选1∶2-8；更优选1∶5-6.5。
在步骤(3)中的提纯的过程包括：在室温条件下，在步骤(2)反应完毕的D(-)-磺苄西林钠粗品溶液中滴加稀盐酸，调节pH至1-1.5，然后再加入正丁醇，分层，取有机相提取液，得到D(-)-磺苄西林有机溶液；在温度为0-5℃的条件下，在D(-)-磺苄西林有机溶液中滴加碳酸氢钠溶液，保温搅拌20-30分钟，静置分层，分出水层，然后向水层分别加入无水乙醇和丙酮将D(-)-磺苄西林钠析出，之后过滤，滤饼真空干燥，即得到D(-)-磺苄西林钠，其中D(-)磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶1.5-2。
其中，碳酸氢钠溶液的浓度20～30％。其它的碱性钠盐如Na2CO3等也可用于本发明，但本发明不限于上述几种钠盐；所有使D(-)-磺苄西林生成D(-)-磺苄西林钠的物质均属于本发明的保护范围。
在步骤(3)中，正丁醇与D(-)-磺苄西林钠粗品溶液的体积比为3∶0.8-1.2。
在本发明中采用背景技术所述的方法1合成D(-)-磺苄西林钠，与现有技术相比，整个合成过程的反应条件比较温和，操作简便，更适合工业化生产，尤其步骤(2)的反应温度比现有技术有很大的改进，对反应物结构的破坏性小，整个反应的过程的收率比较高，最终产物的纯度在98％以上。
具体实施方式
以下实施例仅用于说明本发明，本发明保护范围并不受这些实施例的限制。
实施例1
将52.4g(0.24mol)的D(-)-磺苯乙酸搅拌溶于100mL乙醚中，于-5℃滴加氯化亚砜160mL，滴加1.6ml N，N-二异丙基乙胺，然后在温度25℃的条件下搅拌反应2.0小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复2次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到58.6gD(-)-磺苯乙酰氯，收率81％；
将20.5g6-APA(0.095ml)加入到50mL水、34mL乙醇和8.5mL 2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中，保持温度在20℃，再滴加浓度为10％氢氧化钠溶液调节pH至5.6，在20℃搅拌至固体完全溶解，保持该温度下滴加含有30.0g D(-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，滴加完毕，维持反应液pH5.6，室温反应30分钟，得到D(-)-磺苄西林钠粗品；
在室温条件下，将上述得到的D(-)-磺苄西林钠粗品的溶液中滴加稀盐酸，调节pH至1.3，然后再加入正丁醇，其中正丁醇与D(-)-磺苄西林钠粗品溶液的体积比为3∶1，分层，取有机相提取液，得到D(-)-磺苄西林有机溶液；在温度为0℃的条件下，在D(-)-磺苄西林有机溶液中滴加质量百分浓度为20％碳酸氢钠溶液，其中D(-)磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶1.5，保温搅拌25分钟，静置分层，分出水层，然后向水层分别加入无水乙醇和丙酮将D(-)-磺苄西林钠析出，之后过滤，滤饼真空干燥，即得到20.9g D(-)-磺苄西林钠，收率48％，总收率为38.8％。经检测D(-)-磺苄西林钠的纯度为98.8％，旋光度[α]D为+171～+174°，核磁共振分析结果：1H-NRM(400MHz，D2O)，σ(ppm)，1.4658t，6H，CH3)，4.185(d，H，-CH-COONa)，5.024(s，H，Ar-CH)，5.462(t，2H，CH)，7.484(b，5H，Ar-H)。
实施例2
将52.4g(0.24mol)的D(-)-磺苯乙酸搅拌溶于100mL乙醚中，于-3℃滴加氯化亚砜89mL，滴加1.2ml N，N-二异丙基乙胺，然后在温度20℃的条件下搅拌反应2.5小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复2次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到60.1gD(-)-磺苯乙酰氯，收率83％；
将20.5g(0.095ml)6-APA加入到50mL水、25mL乙醇和12.5mL 2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中，保持温度在25℃，再滴加浓度为15％氢氧化钠溶液调节pH至6.0，在25℃搅拌至固体完全溶解，保持该温度下滴加含有34.0g D(-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，滴加完毕，维持反应液pH6.0，室温反应40分钟，得到D(-)-磺苄西林钠粗品；
在室温条件下，将上述得到的D(-)-磺苄西林钠粗品的溶液中滴加稀盐酸，调节pH至1.5，然后再加入正丁醇，其中正丁醇与D(-)-磺苄西林钠粗品溶液的体积比为3∶1.2，分层，取有机相提取液，得到D(-)-磺苄西林有机溶液；在温度为2℃的条件下，在D(-)-磺苄西林有机溶液中滴加质量百分浓度为25％碳酸氢钠溶液，其中D(-)磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶1.8，保温搅拌20分钟，静置分层，分出水层，然后向水层分别加入无水乙醇和丙酮将D(-)-磺苄西林钠析出，之后过滤，滤饼真空干燥，即得到21.5gD(-)-磺苄西林钠，收率49.5％，总收率为41.1％。经检测D(-)-磺苄西林钠的纯度为99.1％，旋光度[α]D为+171～+173°，核磁共振分析结果：1H-NRM(400MHz，D2O)，σ(ppm)，1.4647(t，6H，CH3)，4.184(d，H，-CH-COONa)，5.031(s，H，Ar-CH)，5.465(t，2H，CH)，7.476(b，5H，Ar-H)。
实施例3
将52.4g(0.24mol)的D(-)-磺苯乙酸搅拌溶于100mL乙醚中，于0℃滴加氯化亚砜115mL，滴加2.0ml N，N-二异丙基乙胺，然后在温度20℃的条件下搅拌反应1.5小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复3次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到57.7g D(-)-磺苯乙酰氯，收率80.5％；
将20.5g6-APA(0.095ml)加入到50mL水、29mL乙醇和10mL 2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中，保持温度在15℃，再滴加浓度为10％氢氧化钠溶液调节pH至7.0，在15℃搅拌至固体完全溶解，保持该温度下滴加含有31.2g D(-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，其中D(-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液在30分钟内均匀滴加完毕，维持反应液pH7.0，室温反应20分钟，得到D(-)-磺苄西林钠粗品；
在室温条件下，将上述得到的D(-)-磺苄西林钠粗品的溶液中滴加稀盐酸，调节pH至1.0，然后再加入正丁醇，其中正丁醇与D(-)-磺苄西林钠粗品溶液的体积比为3∶0.8，分层，取有机相提取液，得到D(-)-磺苄西林有机溶液；在温度为5℃的条件下，在D(-)-磺苄西林有机溶液中滴加质量百分浓度为25％碳酸氢钠溶液，其中D(-)磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶2.0，保温搅拌30分钟，静置分层，分出水层，然后向水层分别加入无水乙醇和丙酮将D(-)-磺苄西林钠析出，之后过滤，滤饼真空干燥，即得到27.2g D(-)-磺苄西林钠，收率62.4％，总收率为50.2％。经检测D(-)-磺苄西林钠的纯度为99.8％，旋光度[α]D为+170～+173°，核磁共振分析结果：1H-NRM(400MHz，D2O)，σ(ppm)，1.4654(t，6H，CH3)，4.187(d，H，-CH-COONa)，5.029(s，H，Ar-CH)，5.455(t，2H，CH)，7.474(b，5H，Ar-H)。
实施例4
将52.4g(0.24mol)的D(-)-磺苯乙酸搅拌溶于100mL乙醚中，于-5℃滴加氯化亚砜36mL，滴加1.8ml N，N-二异丙基乙胺，然后在温度27℃的条件下搅拌反应3.0小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复2次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到56.6gD(-)-磺苯乙酰氯，收率79％；
将20.5g 6-APA(0.095ml)加入到50mL水、34mL乙醇和11mL 2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中，保持温度在25℃，再滴加浓度为25％氢氧化钠溶液调节pH至6.5，在25℃搅拌至固体完全溶解，保持该温度下滴加含有36.8gD(-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，滴加完毕，维持反应液pH6.5，室温反应20分钟，得到D(-)-磺苄西林钠粗品；
在室温条件下，将上述得到的D(-)-磺苄西林钠粗品的溶液中滴加稀盐酸，调节pH至1.2，然后再加入正丁醇，其中正丁醇与D(-)-磺苄西林钠粗品溶液的体积比为3∶1，分层，取有机相提取液，得到D(-)-磺苄西林有机溶液；在温度为3℃的条件下，在D(-)-磺苄西林有机溶液中滴加质量百分浓度为25％碳酸氢钠溶液，其中D(-)磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶1.8，保温搅拌20分钟，静置分层，分出水层，然后向水层分别加入无水乙醇和丙酮将D(-)-磺苄西林钠析出，之后过滤，滤饼真空干燥，即得到20.8gD(-)-磺苄西林钠，收率47.8％，总收率为38.5％。经检测D(-)-磺苄西林钠的纯度为99.4％，旋光度[α]D为+169～+172°，核磁共振分析结果：1H-NRM(400MHz，D2O)，σ(ppm)，1.498(t，6H，CH3)，4.179(d，H，-CH-COONa)，5.038(s，H，Ar-CH)，5.385(t，2H，CH)，7.475(b，5H，Ar-H)。
实施例5
将52.4g(0.24mol)的D(-)-磺苯乙酸搅拌溶于100mL乙醚中，于-4℃滴加氯化亚砜150mL，滴加1.7ml N，N-二异丙基乙胺，然后在温度25℃的条件下搅拌反应2.5小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复2次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到60.2g D(-)-磺苯乙酰氯，收率84％；
将20.5g6-APA(0.095ml)加入到50mL水、37mL乙醇和12mL 2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中，保持温度在22℃，再滴加浓度为10％氢氧化钠溶液调节pH至6.3，在22℃搅拌至固体完全溶解，保持该温度下滴加含有32.0g D(-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，其中D(-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液在20分钟内均匀滴加完毕，维持反应液pH6.3，室温反应25分钟，得到D(-)-磺苄西林钠粗品；
在室温条件下，将上述得到的D(-)-磺苄西林钠粗品的溶液中滴加稀盐酸，调节pH至1.5，然后再加入正丁醇，其中正丁醇与D(-)-磺苄西林钠粗品溶液的体积比为3∶1.1，分层，取有机相提取液，得到D(-)-磺苄西林有机溶液；在温度为2℃的条件下，在D(-)-磺苄西林有机溶液中滴加质量百分浓度为20％碳酸氢钠溶液，其中D(-)磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶1.4，保温搅拌30分钟，静置分层，分出水层，然后向水层分别加入无水乙醇和丙酮将D(-)-磺苄西林钠析出，之后过滤，滤饼真空干燥，即得到21.7g D(-)-磺苄西林钠，收率50％，总收率为42.0％。经检测D(-)-磺苄西林钠的纯度为98.6％，旋光度[α]D为+170～+174°，核磁共振分析结果：1H-NRM(400MHz，D2O)，σ(ppm)，1.4652(t，6H，CH3)，4.188(d，H，-CH-COONa)，5.074(s，H，Ar-CH)，5.452(t，2H，CH)，7.438(b，5H，Ar-H)。
Claims (10)
1.一种D(-)-磺苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)由D(-)-磺苯乙酸制备D(-)-磺苯乙酰氯；
(2)由D(-)-磺苯乙酰氯和6-APA在碱性条件下有机溶剂中制备D(-)-磺苄西林钠粗品；
(3)步骤(2)得到的D(-)-磺苄西林钠粗品经提纯得到最终产物D(-)-磺苄西林钠；
其特征在于，步骤(2)的反应过程包括：将6-APA加入到水、乙醇和2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中，保持温度在15-25℃之间，再滴加氢氧化钠溶液调节pH至5.6-7.0，在15-25℃搅拌至固体完全溶解，保持该温度下滴加D(-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，滴加完毕，维持反应液pH5.6-7.0，室温反应20-40分钟，得到D(-)-磺苄西林钠粗品，其中水、乙醇和2-甲基四氢呋喃的体积比为6∶3-4.5∶1-1.5；
在步骤(3)中的提纯的过程包括：在室温条件下，在步骤(2)反应完毕的D(-)-磺苄西林钠粗品溶液中滴加稀盐酸，调节pH至1-1.5，然后再加入正丁醇，分层，取有机相提取液，得到D(-)-磺苄西林有机溶液；在温度为0-5℃的条件下，在D(-)-磺苄西林有机溶液中滴加碳酸氢钠溶液，保温搅拌20-30分钟，静置分层，分出水层，然后向水层分别加入无水乙醇和丙酮将D(-)-磺苄西林钠析出，之后过滤，滤饼真空干燥，即得到D(-)-磺苄西林钠，其中D(-)磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶1.5-2。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在滴加D(-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液时，滴加速度控制在每分钟滴加D(-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液总液量的1/20-1/30。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中6-APA与D(-)-磺苯乙酰氯的物质的量比为1∶1.05-1.3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的制备方法包括：将D(-)-磺苯乙酸搅拌溶于乙醚中，于-5～0℃滴加氯化亚砜，滴加N，N-二异丙基乙胺，然后在温度20～30℃的条件下搅拌反应1.5-3小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复2-3次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到D(-)-磺苯乙酰氯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中D(-)-磺苯乙酸与氯化亚砜的物质的量比为1∶1～14。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中D(-)-磺苯乙酸与氯化亚砜的物质的量比为1∶2-8。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中D(-)-磺苯乙酸与氯化亚砜的物质的量比为1∶5-6.5。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碳酸氢钠溶液的浓度为20～30％。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，正丁醇与D(-)-磺苄西林钠粗品溶液的体积比为3∶0.8-1.2。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，D(-)-磺苯乙酸与N，N-二异丙基乙胺的物质的量的比为1∶0.03-0.05。
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