CN104910179A - 一种注射用磺苄西林钠的制备方法 - Google Patents

一种注射用磺苄西林钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种注射用磺苄西林钠的制备方法，具体路线为经过诱导结晶法得到的D（-）-α-磺基苯乙酸与氯化亚砜反应得到D（-）-α-磺基苯乙酰氯，6-氨基青霉烷酸与其在二氯甲烷中进行无水缩合，制备成粗品D（-）-磺苄西林钠粗品，该粗品溶解于注射用水中，经过冷冻干燥制备得到注射用磺苄西林钠成品。按无水物计算，D（-）-磺苄西林钠含量大于99%，L（+）-磺苄西林钠含量小于0.4%，产品纯度高，稳定性以及安全性能好，成本低。

Description

一种注射用磺苄西林钠的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域。具体地，本发明涉及注射用磺苄西林钠的合成方法，以及通过所述方法获得的注射用磺苄西林钠。
背景技术
磺苄西林钠是一种广谱的半合成青霉素类抗生素，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。主要适用于对本品敏感的铜绿假单胞菌、某些变形杆菌属以及其他敏感革兰氏阴性菌所致肺炎、尿路感染、复杂性皮肤软组织感染和败血症等。
磺苄西林钠，中文化学名为（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯基-2-磺基乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐；一般为白色或淡黄色粉末；在水中极易溶，在甲醇中易溶，在乙醇中略溶。其结构式如下：
  
磺苄西林钠具有手性结构，存在D(-)型和L(+)型两种异构体，其中D(-)型抗菌活性是L(+)型异构体的4-8倍，现有的磺苄西林钠为两者的混合物，因此需要将其纯度提高，降低聚合物等杂质的含量，增强药效，减少过敏等不良反应，提高药品安全性。
中国专利CN103191062B公开了一种磺苄西林钠的注射剂的制备方法，采用冷冻干燥的无菌磺苄西林钠为原料以无菌分装工艺制备。该方法将磺基苯乙酸溶于水中，加入D-对羟基苯甘氨酸，加热搅拌，冷却过滤后，用氢氧化钠溶液调pH，过滤，滤液浓缩至干，加入乙醇溶解，用浓盐酸调pH，搅拌1小时后，加入1倍量体积的丙酮，析出固体物，过滤，得D-（-）-α-磺基苯乙酸。该法过程较为复杂且需要两次调解溶液的酸碱度，分旋过中用到乙醇、丙酮、D-对羟基苯甘氨酸等有机溶剂，容易使得到的D-（-）-α-磺基苯乙酸固体中掺有新的杂质。
中国专利CN102219793B公开了一种D（-）-磺苄西林钠的提纯方法，该方法将磺苄西林钠粗品溶于水中，经过负载β-环糊精膜的多孔陶瓷管，加入溶剂，搅拌析晶，低温冷却离心得D（-）-磺苄西林钠。该方法将L-赖氨酸与β-环糊精在吡啶中加热溶解，冷却后减压蒸馏，加入丙酮析出沉淀，离心洗涤后得到L-赖氨酸-β-环糊精。将L-赖氨酸-β-环糊精膜接枝于高分子材料得到L-赖氨酸-β-环糊精膜。
文献报道合成磺苄西林钠过程中，对磺苯基乙酸采用L(+)-赖氨酸盐酸盐进行分旋，该产品易消旋，操作复杂，效果差，得到的产物纯度较低。合成线路如下所示：
中国专利CN101906108B公开了一种磺苄西林钠化合物及其新制备方法，通过D-磺苄西林钠和L-磺苄西林钠在甲醇和异丙醇的混合溶剂中的溶解性的差异，用重结晶法得到D-磺苄西林钠和L-磺苄西林钠混旋体。该法合成过程中用到正丁醇等大量的有机溶剂，不利于环保，且通过乙醇和异丙醇分旋得到的产品含量较低。
现有的磺苄西林钠合成方法存在着杂质含量高，产品性能不稳定，合成过程中使用大量的有机溶剂，生产成本高，生产过程产生的有机废液对环境造成很大压力。因此，需要对现有的合成磺苄西林钠方法进行改进，提出更好的安全生产、绿色生产、节能生产方案。
发明内容
现有的磺苄西林钠合成方法在产品质量，以及造成的环境问题，生产成本问题等方面的问题，我们对生产工艺进行了新的研究，拟定了新的合成路线并进行了小试与中试工艺研究，考察了产品的质量，证明新的工艺的可行性。
本发明提供一种注射用磺苄西林钠的制备方法，该法步骤如下：
（1）取α-磺基苯乙酸，溶于10倍体积水中，加入少许D（-）-α-磺基苯乙酸晶种，搅拌析晶，整个过程控制温度为18℃-28℃，加入盐酸调节pH为1.5-2.5，搅拌速度为300rpm -1000rpm，过滤得D（-）-α-磺基苯乙酸晶体；
（2）将（1）步骤得到的D（-）-α-磺基苯乙酸晶体和三乙胺溶于乙醚中，搅拌滴加氯化亚砜，控制温度35℃-55℃，反应4小时，过滤，滤液浓缩至干，得D（-）-α-磺基苯乙酰氯固体，加入二氯甲烷搅拌溶解，备用；
（3）将6-氨基青霉烷酸加入10倍体积水饱和二氯甲烷中，控制温度-8℃-0℃，滴加D（-）-α-磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同时滴加三乙胺，调pH至6.5-7.0，滴加完毕后25℃搅拌反应2小时，过滤，将滤液减压浓缩，25℃条件下，投入丙酮析出固体，过滤，得D（-）-磺苄西林钠粗品；
（4）将D（-）-磺苄西林钠粗品，溶于注射用水中，加入0.2%（w/v）比例活性炭，25℃搅拌溶解，10-20分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤；
（5）将滤液装入干燥盘内，使得滤液厚度为2-3.0cm，以每分钟5℃的速度降温至-30℃至-25℃，保温0.5小时，再以分钟5℃的速度升温至-15℃，保温0.5小时，最后以分钟5℃的速度降温至-45℃，保温冷冻2小时。
（6）抽真空，使得真空度达到10Pa，以每分钟2.5℃的速率升温至-12℃，保温真空干燥5小时，再以每分钟2.5℃的速率升温至25℃，保温真空干燥5小时。放冷至室温，出料，得注射用磺苄西林钠成品。
其中，步骤（1）中，所述温度为18℃-28℃，优选的，20℃-25℃，所述pH为1.5-2.5，优选的，1.8-2.0，搅拌速度为300rpm-1000rpm，优选的600rpm -800rpm。
步骤（2）中，所述温度为35℃-55℃，优选的，40℃-50℃。
步骤（3）中，所述温度为-8℃-0℃，优选的，-4℃-0℃。
本发明的技术效果及优点在于：
该方法通过诱导结晶法对磺基苯乙酸进行分旋，使得D-（-）-α-磺基苯乙酸含量可以达到99%以上，与文献和专利报道的其他分旋方法相比较，产品纯度高，且整个分旋过程在常温条件下水溶液中进行，不需要用到丙酮等有机溶剂，进而避免了因有机溶剂的使用而引入新的杂质降低产品的安全性。整个产品的合成过程有机溶剂的使用量与已报道的文献方法相比较少，且反应条件温和，操作简便。
具体实施方式
以下结合具体的实施例详细地描述本发明的技术方案，但是下述实施例仅仅用于说明本发明的原理以及提供关于本发明的可行性的证明，而不构成对本发明的范围的限制。
实施例1
一种注射用磺苄西林钠的制备方法包括以下步骤：
（1）称取α-磺基苯乙酸100kg，溶于1000L体积水中，加入少许D（-）-α-磺基苯乙酸晶种，搅拌析晶，整个过程控制温度为18℃，加入盐酸调节pH为1.5，搅拌速度为300rpm，过滤，得D（-）-α-磺基苯乙酸65.34kg，高效液相色谱法测其含量为99.02%；
（2）将（1）步骤得到的D（-）-α-磺基苯乙酸60kg和三乙胺36L溶于300L乙醚中，搅拌滴加氯化亚砜21L，控制温度35℃，反应4小时，过滤，滤液浓缩至干，得D（-）-α-磺基苯乙酰氯固体，加入200L二氯甲烷搅拌溶解，备用；
（3）将50kg 6-氨基青霉烷酸加入500L水饱和二氯甲烷中，控制温度-8℃，滴加D（-）-α-磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同时滴加三乙胺，调pH至6.5，滴加完毕后25℃搅拌反应2小时，过滤，将滤液减压浓缩，25℃条件下，投入100L丙酮析出固体，过滤，得D（-）-磺苄西林钠粗品70.3kg，高效液相色谱测得含量为98.6%；
（4）将D（-）-磺苄西林钠粗品60kg，溶于300L注射用水中，加入0.2%（w/v）比例活性炭，25℃搅拌溶解，10分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤；
（5）将滤液装入干燥盘内，使得滤液厚度为2cm，以每分钟5℃的速度降温至-30℃，保温0.5小时，再以分钟5℃的速度升温至-15℃，保温0.5小时，最后以分钟5℃的速度降温至-45℃，保温冷冻2小时。
（6）抽真空，使得真空度达到10Pa，以每分钟2.5℃的速率升温至-12℃，保温真空干燥5小时，再以每分钟2.5℃的速率升温至25℃，保温真空干燥5小时。放冷至室温，出料，得注射用磺苄西林钠成品53.23kg，D（-）-磺苄西林钠含量99.82%。
实施例2
一种注射用磺苄西林钠的制备方法包括以下步骤：
（1）称取α-磺基苯乙酸100kg，溶于1000L体积水中，加入少许D（-）-α-磺基苯乙酸晶种，搅拌析晶，整个过程控制温度为28℃，加入盐酸调节pH为2.5，搅拌速度为1000rpm，过滤，得D（-）-α-磺基苯乙酸64.28kg，高效液相色谱法测其含量为99.06%；
（2）将（1）步骤得到的D（-）-α-磺基苯乙酸60kg和三乙胺36L溶于300L乙醚中，搅拌滴加氯化亚砜21L，控制温度55℃，反应4小时，过滤，滤液浓缩至干，得D（-）-α-磺基苯乙酰氯固体，加入200L二氯甲烷搅拌溶解，备用；
（3）将50kg 6-氨基青霉烷酸加入500L水饱和二氯甲烷中，控制温度0℃，滴加D（-）-α-磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同时滴加三乙胺，调pH至7.0，滴加完毕后25℃搅拌反应2小时，过滤，将滤液减压浓缩，25℃条件下，投入100L丙酮析出固体，过滤，得D（-）-磺苄西林钠粗品70.5kg，高效液相色谱测得含量为98.3%；
（4）将D（-）-磺苄西林钠粗品60kg，溶于300L注射用水中，加入0.2%（w/v）比例活性炭，25℃搅拌溶解，20分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤；
（5）将滤液装入干燥盘内，使得滤液厚度为2cm，以每分钟5℃的速度降温至-25℃，保温0.5小时，再以分钟5℃的速度升温至-15℃，保温0.5小时，最后以分钟5℃的速度降温至-45℃，保温冷冻2小时。
（6）抽真空，使得真空度达到10Pa，以每分钟2.5℃的速率升温至-12℃，保温真空干燥5小时，再以每分钟2.5℃的速率升温至25℃，保温真空干燥5小时。放冷至室温，出料，得注射用磺苄西林钠成品53.31kg，D（-）-磺苄西林钠含量99.80%。
实施例3
一种注射用磺苄西林钠的制备方法包括以下步骤：
（1）称取α-磺基苯乙酸100kg，溶于1000L体积水中，加入少许D（-）-α-磺基苯乙酸晶种，搅拌析晶，整个过程控制温度为20℃，加入盐酸调节pH为1.8，搅拌速度为600rpm，过滤，得D（-）-α-磺基苯乙酸65.40kg，高效液相色谱法测其含量为99.31%；
（2）将（1）步骤得到的D（-）-α-磺基苯乙酸60kg和三乙胺36L溶于300L乙醚中，搅拌滴加氯化亚砜21L，控制温度40℃，反应4小时，过滤，滤液浓缩至干，得D（-）-α-磺基苯乙酰氯固体，加入200L二氯甲烷搅拌溶解，备用；
（3）将50kg 6-氨基青霉烷酸加入500L水饱和二氯甲烷中，控制温度-4℃，滴加D（-）-α-磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同时滴加三乙胺，调pH至6.8，滴加完毕后25℃搅拌反应2小时，过滤，将滤液减压浓缩，25℃条件下，投入100L丙酮析出固体，过滤，得D（-）-磺苄西林钠粗品70.5kg，高效液相色谱测得含量为98.6%；
（4）将D（-）-磺苄西林钠粗品60kg，溶于300L注射用水中，加入0.2%（w/v）比例活性炭，25℃搅拌溶解，10分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤；
（5）将滤液装入干燥盘内，使得滤液厚度为2cm，以每分钟5℃的速度降温至-26℃，保温0.5小时，再以分钟5℃的速度升温至-15℃，保温0.5小时，最后以分钟5℃的速度降温至-45℃，保温冷冻2小时。
（6）抽真空，使得真空度达到10Pa，以每分钟2.5℃的速率升温至-12℃，保温真空干燥5小时，再以每分钟2.5℃的速率升温至25℃，保温真空干燥5小时。放冷至室温，出料，得注射用磺苄西林钠成品53.45kg，D（-）-磺苄西林钠含量99.89%。
实施例4
一种注射用磺苄西林钠的制备方法包括以下步骤：
（1）称取α-磺基苯乙酸100kg，溶于1000L体积水中，加入少许D（-）-α-磺基苯乙酸晶种，搅拌析晶，整个过程控制温度为25℃，加入盐酸调节pH为2.0，搅拌速度为800rpm，过滤，得D（-）-α-磺基苯乙酸66.03kg，高效液相色谱法测其含量为99.28%；
（2）将（1）步骤得到的D（-）-α-磺基苯乙酸60kg和三乙胺36L溶于300L乙醚中，搅拌滴加氯化亚砜21L，控制温度50℃，反应4小时，过滤，滤液浓缩至干，得D（-）-α-磺基苯乙酰氯固体，加入200L二氯甲烷搅拌溶解，备用；
（3）将50kg 6-氨基青霉烷酸加入500L水饱和二氯甲烷中，控制温度0℃，滴加D（-）-α-磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同时滴加三乙胺，调pH至7.0，滴加完毕后25℃搅拌反应2小时，过滤，将滤液减压浓缩，25℃条件下，投入100L丙酮析出固体，过滤，得D（-）-磺苄西林钠粗品70.48kg，高效液相色谱测得含量为98.6%；
（4）将D（-）-磺苄西林钠粗品60kg，溶于300L注射用水中，加入0.2%（w/v）比例活性炭，25℃搅拌溶解，10分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤；
（5）将滤液装入干燥盘内，使得滤液厚度为2cm，以每分钟5℃的速度降温至-28℃，保温0.5小时，再以分钟5℃的速度升温至-15℃，保温0.5小时，最后以分钟5℃的速度降温至-45℃，保温冷冻2小时。
（6）抽真空，使得真空度达到10Pa，以每分钟2.5℃的速率升温至-12℃，保温真空干燥5小时，再以每分钟2.5℃的速率升温至25℃，保温真空干燥5小时。放冷至室温，出料，得注射用磺苄西林钠成品53.23kg，D（-）-磺苄西林钠含量99.91%。
实施例5
一种注射用磺苄西林钠的制备方法包括以下步骤：
（1）称取α-磺基苯乙酸100kg，溶于1000L体积水中，加入少许D（-）-α-磺基苯乙酸晶种，搅拌析晶，整个过程控制温度为23℃，加入盐酸调节pH为1.9，搅拌速度为700rpm，过滤，得D（-）-α-磺基苯乙酸66.21kg，高效液相色谱法测其含量为99.42%；
（2）将（1）步骤得到的D（-）-α-磺基苯乙酸60kg和三乙胺36L溶于300L乙醚中，搅拌滴加氯化亚砜21L，控制温度45℃，反应4小时，过滤，滤液浓缩至干，得D（-）-α-磺基苯乙酰氯固体，加入200L二氯甲烷搅拌溶解，备用；
（3）将50kg 6-氨基青霉烷酸加入500L水饱和二氯甲烷中，控制温度-2℃，滴加D（-）-α-磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同时滴加三乙胺，调pH至6.8，滴加完毕后25℃搅拌反应2小时，过滤，将滤液减压浓缩，25℃条件下，投入100L丙酮析出固体，过滤，得D（-）-磺苄西林钠粗品70.5kg，高效液相色谱测得含量为98.6%；
（4）将D（-）-磺苄西林钠粗品60kg，溶于300L注射用水中，加入0.2%（w/v）比例活性炭，25℃搅拌溶解，14分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤；
（5）将滤液装入干燥盘内，使得滤液厚度为2cm，以每分钟5℃的速度降温至-28℃，保温0.5小时，再以分钟5℃的速度升温至-15℃，保温0.5小时，最后以分钟5℃的速度降温至-45℃，保温冷冻2小时。
（6）抽真空，使得真空度达到10Pa，以每分钟2.5℃的速率升温至-12℃，保温真空干燥5小时，再以每分钟2.5℃的速率升温至25℃，保温真空干燥5小时。放冷至室温，出料，得注射用磺苄西林钠成品53.70kg，D（-）-磺苄西林钠含量99.92%。
实施例6
一种注射用磺苄西林钠的制备方法包括以下步骤：
（1）称取α-磺基苯乙酸100kg，溶于1000L体积水中，加入少许D（-）-α-磺基苯乙酸晶种，搅拌析晶，整个过程控制温度为25℃，加入盐酸调节pH为2.0，搅拌速度为800rpm，过滤，得D（-）-α-磺基苯乙酸66.03kg，高效液相色谱法测其含量为99.28%；
（2）将（1）步骤得到的D（-）-α-磺基苯乙酸60kg和三乙胺36L溶于300L乙醚中，搅拌滴加氯化亚砜21L，控制温度50℃，反应4小时，过滤，滤液浓缩至干，得D（-）-α-磺基苯乙酰氯固体，加入200L二氯甲烷搅拌溶解，备用；
（3）将50kg 6-氨基青霉烷酸加入500L水饱和二氯甲烷中，控制温度0℃，滴加D（-）-α-磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同时滴加三乙胺，调pH至7.0，滴加完毕后25℃搅拌反应2小时，过滤，将滤液减压浓缩，25℃条件下，投入100L丙酮析出固体，过滤，得D（-）-磺苄西林钠粗品70.8kg，高效液相色谱测得含量为98.6%；
（4）将D（-）-磺苄西林钠粗品60kg，溶于300L注射用水中，加入0.2%（w/v）比例活性炭，25℃搅拌溶解，18分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤；
（5）将滤液装入干燥盘内，使得滤液厚度为2cm，以每分钟5℃的速度降温至-28℃，保温0.5小时，再以分钟5℃的速度升温至-15℃，保温0.5小时，最后以分钟5℃的速度降温至-45℃，保温冷冻2小时。
（6）抽真空，使得真空度达到10Pa，以每分钟2.5℃的速率升温至-12℃，保温真空干燥5小时，再以每分钟2.5℃的速率升温至25℃，保温真空干燥5小时。放冷至室温，出料，得注射用磺苄西林钠成品53.65kg，D（-）-磺苄西林钠含量99.90%。
实验例
按照CN101912365 A、CN103191062 A专利申请中的方法制备磺苄西林钠冻干注射剂，并与本发明实施例1-5的磺苄西林钠冻干制剂相比较，考察复溶性时间以及工艺的稳定性。分别取本发明实施例1-5及对比例1、2的同一批次的10份样品，记录上述10份样品均复溶成澄明溶液的时间，并计算其平均复溶时间及差异性比较见表1。
表1 溶时间及差异性比较 
  复溶平均时间（s） 复溶时间标准差
实施例1 10 1.2
实施例2 11 1.5
实施例3 9 1.4
实施例4 12 2.0
实施例5 10 1.1
CN101912365 A 31 5.8
CN103191062 A 24 6.2
以上结果说明了将本发明的磺苄西林钠制备方法以及冷冻干燥工艺相结合能降低药物粉针的复溶时间，方便临床使用，且同一批次产品的差异性小，说明工艺稳定可靠，利于控制药物的质量。

Claims (2)

1.一种制备注射用磺苄西林钠冻干粉针的方法，其特征在于：经过诱导结晶法得到的D（-）-α-磺基苯乙酸与氯化亚砜反应得到D（-）-α-磺基苯乙酰氯，6-氨基青霉烷酸与其在二氯甲烷中进行无水缩合，制备成粗品D（-）-磺苄西林钠粗品，该粗品溶解于注射用水中，经过冷冻干燥制备得到注射用磺苄西林钠成品。
2.根据权利要求1所述的制备注射用磺苄西林钠的方法，包括以下步骤：
（1）取α-磺基苯乙酸，溶于10倍体积水中，加入少许D（-）-α-磺基苯乙酸晶种，搅拌析晶，整个过程控制温度为18℃-28℃，加入盐酸调节pH为1.5-2.5，搅拌速度为300-1000rpm，过滤，得D（-）-α-磺基苯乙酸晶体；
（2）将（1）步骤得到的D（-）-α-磺基苯乙酸晶体和三乙胺溶于乙醚中，搅拌滴加氯化亚砜，控制温度35℃-55℃，反应4小时，过滤，滤液浓缩至干，得D（-）-α-磺基苯乙酰氯固体，加入二氯甲烷搅拌溶解，备用；
（3）将6-氨基青霉烷酸加入10倍体积水饱和二氯甲烷中，控制温度-5℃-0℃，滴加D（-）-α-磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同时滴加三乙胺，调pH至6.5-7.0，滴加完毕后25℃搅拌反应2小时，过滤，将滤液减压浓缩，25℃条件下，投入丙酮析出固体，过滤，得D（-）-磺苄西林钠粗品；
（4）将D（-）-磺苄西林钠粗品，溶于注射用水中，加入0.2%（w/v）比例活性炭，25℃搅拌溶解，10-20分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤；
（5）将滤液装入干燥盘内，使得滤液厚度为2-3.0cm，以每分钟5℃的速度降温至-30℃至-25℃，保温0.5小时，再以分钟5℃的速度升温至-15℃，保温0.5小时，最后以分钟5℃的速度降温至-45℃，保温冷冻2小时；
（6）抽真空，使得真空度达到10Pa，以每分钟2.5℃的速率升温至-12℃，保温真空干燥5小时，再以每分钟2.5℃的速率升温至25℃，保温真空干燥5小时，放冷至室温，出料，得注射用磺苄西林钠成品。
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