CN101906108A - 一种磺苄西林钠化合物及其新制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种磺苄西林钠化合物及其新制法，通过D-磺苄西林钠和L-磺苄西林钠在甲醇和异丙醇的混合溶剂中的溶解性的差异，用重结晶法得到含≥75％的D-磺苄西林钠和≤25％的L-磺苄西林钠的混旋体。整个反应过程简单，易操作，成本低，得到的产物纯度高。

Description

一种磺苄西林钠化合物及其新制法

技术领域

本发明涉及一种磺苄西林钠化合物及其新制法，属于医药技术领域。

背景技术

磺苄西林钠，化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐，分子式C₁₆H₁₆N₂Na₂O₇S₂，分子量458.42，结构式为：

磺苄西林钠属广谱半合成青霉素类抗生素，对大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其它革兰阴性菌具有抗菌作用；对溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌亦具抗菌活性；对消化链球菌、梭状芽孢杆菌在内的厌氧菌也对有一定作用。磺苄西林钠的作用机制为通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。主要适用于对本品敏感的铜绿假单胞菌、某些变形秆菌属以及其他敏感革兰氏阴性菌所致肺炎、尿路感染、复杂性皮肤软组织感染和败血症等。

磺苄西林钠是日本武田药品公司研究开发的一种具有光学活性的广谱半合成青霉素，于1973年上市，1990年收入中国药典，其左旋体的活性为右旋体的4-8倍。文献报道磺苄西林钠的合成主要是以苯乙酸为原料经磺化、拆分得到D(-)-磺苯乙酸后，直接或酰氯化后与6-APA缩合制得。合成路线为：

该方法中苯乙酸的磺化反应较为复杂，成本高，直接用氯化氢气体腐蚀性较大，拆分采用L(+)-赖氨酸盐酸盐产品易消旋化，操作复杂，效果差，得到的产物纯度较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种磺苄西林钠化合物的新制法，其通过D-磺苄西林钠和L-磺苄西林钠在甲醇和异丙醇的混合溶剂中的溶解性的差异，用重结晶法得到含≥75％的D-磺苄西林钠和≤25％的L-磺苄西林钠的混旋体。整个反应过程简单，易操作，成本低，得到的产物纯度高。

本发明的技术范围包括：

一种如下所示结构的磺苄西林钠化合物的新制法，

其特征在于包括以下步骤：

(1)在无水乙醚存在条件下，将式(I)的α-磺基苯乙酸与二氯亚砜充分搅拌反应，再加入三乙胺，制得α-磺基苯乙酰氯；

(2)在溶剂和三乙胺存在条件下，将式(II)的6-氨基青霉烷酸和α-磺基苯乙酰氯反应，得DL-磺苄西林钠；

(3)将DL-磺苄西林钠用甲醇和异丙醇的混合溶剂(1∶3)重结晶，制得磺苄西林钠(D-磺苄西林钠∶L-磺苄西林钠＝3∶1)；

合成路线为：

其中，中间体(I)为α-磺基苯乙酸；

中间体(II)为6-氨基青霉烷酸(简称6-APA)。

优选地，上述所述的方法步骤(2)中的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚、环己烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、氯乙烷、石油醚中的一种，优选为二氯甲烷。

作为本发明一个优选实施方案，本发明提供的磺苄西林钠的具体制备步骤为：

(1)将α-磺基苯乙酸投入到无水乙醚中，充分搅拌，缓慢滴加二氯亚砜，滴毕，加入三乙胺，在40-50℃搅拌反应16-20小时，然后在40℃以下减压蒸除乙醚和多余的二氯亚砜，残留物中再加入乙醚，充分搅拌后蒸除乙醚，再加入石油醚，充分振荡，于-25℃冷冻20-24小时，倾出上层液，残留物中加入二氯甲烷溶解；

(2)将6-APA溶于二氯甲烷中，剧烈搅拌下，缓慢滴加三乙胺，然后在10℃左右剧烈搅拌至固体全部溶解，在0℃以下缓慢滴加上步所得α-磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同时用三乙胺维持反应的pH＝7.0-8.0，滴毕，在室温搅拌反应2小时，反应液倾入到冰水混合物中，搅拌，静置分层，水层用活性碳脱色，然后加入正丁醇，搅拌下用硫酸溶液调节反应液的pH＝1.2-2.0，收集有机相，水层再用正丁醇提取，合并有机相，然后加入饱和的碳酸钠水溶液，调节反应的pH＝7.0-8.0，分出水层，在-20℃冷冻干燥20小时，得类白色固体DL-磺苄西林钠；

(3)将DL-磺苄西林钠加入到反应瓶中，然后加入甲醇和异丙醇的混合溶剂(1∶3)，加热回流2小时，然后冷却到室温，搅拌3小时，过滤得白色固体磺苄西林钠(D-磺苄西林钠∶L-磺苄西林钠＝3∶1)。

磺苄西林钠的合成关键是需要拆分2-磺基苯乙酸，需要手性的氨化试剂，为了减少操作步骤，本发明人经过长期艰苦的研究，发现D-磺苄西林钠和L-磺苄西林钠在甲醇和异丙醇的混合溶剂中的溶解性的差异，通过重结晶可以得到我们所要的含75％以上的D-磺苄西林钠和25％以下的L-磺苄西林钠的混旋体，经检验符合国家药典，使反应操作更加简单。

具体实施方式

实施例1α-磺基苯乙酰氯的合成

将216g(1mol)的α-磺基苯乙酸投入到400ml的无水乙醚中，充分搅拌，缓慢滴加357g(3mol)的二氯亚砜，滴毕，加入20ml的三乙胺，在40℃搅拌反应20小时，然后在40℃以下减压蒸除乙醚和多余的二氯亚砜，残留物中加入200ml乙醚，充分搅拌后蒸除乙醚，再加入石油醚1000ml，充分振荡，于-25℃冷冻24小时，倾出上层液，残留物中加入1000ml干燥的二氯甲烷溶解。

实施例2DL-磺苄西林钠的合成

将216g(1mol)的6-APA溶于2000ml的二氯甲烷中，剧烈搅拌下，缓慢滴加290ml的三乙胺，然后在10℃左右下剧烈搅拌至固体全部溶解，在0℃以下缓慢滴加上步所得α-磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同时用三乙胺维持反应的pH＝7.5，滴毕，在室温搅拌反应2小时，反应液倾入到2500ml的冰水混合物中，搅拌，静置分层，水层用活性碳脱色，然后加入2500ml的正丁醇，搅拌下用5％的硫酸调节反应液的pH至1.5，收集有机相，水层再用1000ml的正丁醇提取，合并有机相，然后加入饱和的碳酸钠水溶液，调节反应的pH＝7.5，分出水层，在-20℃冷冻干燥20小时，得类白色固体DL-磺苄西林钠380g，收率83％。

实施例3磺苄西林钠的合成

将300g的DL-磺苄西林钠加入到反应瓶中，然后加入1500ml的甲醇和异丙醇的混合溶剂(1∶3)，加热回流2小时，然后冷却到室温，搅拌3小时，过滤得白色固体105g(D-磺苄西林钠∶L-磺苄西林钠＝3∶1)，收率70％。

[α]²⁰：+179°～+181°。

IR(KBr)ν：2965(phCH，stretching)，1767(lactamC＝O)，1673(-CONH-)，1608(-COO-)，1527，1404，1316，1214，1047(-SO₃H)，697cm^-1；

¹HNMR(D₂O)δ：1.409(6H，t-CH₃×2)，4.130(1H，d，-CH-COONa)，4.983(1H，d，Ar-CH-C＝O)，5.446(2H，m，lactam C-H)，7.442(5H，m，Ar-H)。

Claims (3)

1.一种如下结构所示的磺苄西林钠化合物及其新制法，

其特征在于包括以下步骤：

(1)在无水乙醚存在条件下，将式(I)的α-磺基苯乙酸与二氯亚砜充分搅拌反应，再加入三乙胺，制得α-磺基苯乙酰氯；

(2)在溶剂和三乙胺存在条件下，将式(II)的6-氨基青霉烷酸与α-磺基苯乙酰氯反应，得DL-磺苄西林钠；

(3)将DL-磺苄西林钠用体积比为1∶3的甲醇和异丙醇的混合溶剂重结晶，制得磺苄西林钠。

合成路线为：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚、环己烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、氯乙烷、石油醚中的一种，优选为二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于具体制备步骤为：

(1)将α-磺基苯乙酸投入到无水乙醚中，充分搅拌，缓慢滴加二氯亚砜，滴毕，加入三乙胺，在40-50℃搅拌反应16-20小时，然后在40℃以下减压蒸除乙醚和多余的二氯亚砜，残留物中再加入乙醚，充分搅拌后蒸除乙醚，再加入石油醚，充分振荡，于-25℃冷冻20-24小时，倾出上层液，残留物中加入二氯甲烷溶解；

(2)将6-APA溶于二氯甲烷中，剧烈搅拌下，缓慢滴加三乙胺，然后在10℃左右剧烈搅拌至固体全部溶解，在0℃以下缓慢滴加上步所得α-磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同时用三乙胺维持反应的pH＝7.0-8.0，滴毕，在室温搅拌反应2小时，反应液倾入到冰水混合物中，搅拌，静置分层，水层用活性碳脱色，然后加入正丁醇，搅拌下用硫酸溶液调节反应液的pH＝1.2-2.0，收集有机相，水层再用正丁醇提取，合并有机相，然后加入饱和碳酸钠水溶液，调节反应的pH＝7.0-8.0，分出水层，在-20℃冷冻干燥20小时，得类白色固体DL-磺苄西林钠；

(3)将DL-磺苄西林钠加入到反应瓶中，然后加入甲醇和异丙醇的混合溶剂(1∶3)，加热回流2小时，然后冷却到室温，搅拌3小时，过滤得白色固体磺苄西林钠(D-磺苄西林钠∶L-磺苄西林钠＝3∶1)。