CN101914103B

CN101914103B - 一种磺苄西林钠的制备方法

Info

Publication number: CN101914103B
Application number: CN2010102550351A
Authority: CN
Inventors: 张舰
Original assignee: HUNAN SANQING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Changsha Boya Medicine Technology Development Co ltd
Priority date: 2010-08-17
Filing date: 2010-08-17
Publication date: 2011-06-08
Anticipated expiration: 2030-08-17
Also published as: CN101914103A

Abstract

本发明提供了一种磺苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：由α-磺苯乙酸制备α-磺苯乙酰氯；由α-磺苯乙酰氯和6-APA在水、乙醇和2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中在pH至5.6-7.0、温度15-25℃之间室温反应20-40分钟得到磺苄西林钠粗品；经后处理得到磺苄西林钠水溶液，之后再冷冻干燥，即得到最终产物磺苄西林钠，该制备方法工艺简单，反应条件温和，收率高，降低了能耗，即节约了生产成本。

Description

一种磺苄西林钠的制备方法

技术领域

本发明涉及一种磺苄西林钠的制备方法，具体地，涉及混旋磺苄西林钠的制备方法。

背景技术

磺苄西林钠，英文名为sulbenicillin disodium，中文化学名为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐。

其结构式为：

分子式为C₁₆H₁₆N₂Na₂O₇S₂，分子量为458.42。

磺苄西林钠是日本武田药品公司研究开发的一种具光学活性的广谱半合成青霉素，于1973年上市，1990年收入中国药典。磺苄西林钠与细胞膜上的青霉素结合蛋白结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞破裂而死亡。本品对大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、枸橼酸菌属等肠杆菌属等肠菌科细菌，以及铜绿假单胞菌，流感嗜血杆菌，奈瑟菌属等其他革兰阴性菌具有抗菌作用。本品对溶血性链球菌，肺炎链球菌和耐药的金葡菌亦有较强的抗菌活性，对消化链球菌，梭形芽孢杆菌在内的厌氧菌也有一定作用。

磺苄西林钠合成的关键在如何在6-APA的6位引入侧链α磺基苯乙酰基。下面为文献报道的合成方法之一：

其中，6-APA与酰氯的缩合反应是在以水为溶媒的碱性体系里、低温条件进行的，由于碱性水溶液对β-内酰胺环及酰氯有一定的破坏作用，收率受到一定影响。但因其反应所需溶剂价廉易得，后处理较简单，故仍多用。如夏莘强等“半合成青霉素·旋光性α-磺苄青霉素合成的改进”(《抗生素》，1981，6(1)：23-24)，向红琳等“磺苄西林钠的合成工艺改进”(《中国药科大学学报》，200738(6)：496-498)都公开了合成右旋磺苄西林钠的方法。现有技术中采用该方法制备磺苄西林钠，其反应时间长，产率也不理想，特别是纯度不高，且操作条件比较苛刻，给工业化生产带来不便。

鉴于此，提出本发明的磺苄西林钠的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种磺苄西林钠的制备方法，该方法得到的磺苄西林钠的收率高、纯度高，且适合产业化生产。

为实现本发明的发明目的，提供一种磺苄西林钠的制备方法，包括如下方法：

(a)由α-磺苯乙酸制备α-磺苯乙酰氯；

(b)将6-APA加入到水、乙醇和2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中，其中水、乙醇和2-甲基四氢呋喃的体积比为6∶3-4.5∶1-1.5，该混合溶剂保持温度在15-25℃之间，再滴加氢氧化钠溶液调节pH至5.6-7.0，在15-25℃搅拌至固体完全溶解，保持该温度下滴加α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，滴加完毕，维持反应液pH5.6-7.0，室温反应20-40分钟，得到磺苄西林钠粗品；

(c)步骤(b)得到的磺苄西林钠粗品经后处理得到最终产物磺苄西林钠；

优选的，在滴加α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液时，滴加速度控制在每分钟滴加α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液总液量的1/25-1/35。

优选的，步骤(b)中6-APA与α-磺苯乙酰氯的物质的量比为1∶1.05-1.3。

所述氢氧化钠溶液的浓度为10％～20％。

步骤(a)的反应过程包括：将α-磺苯乙酸搅拌溶于乙醚中，于-5～0℃滴加氯化亚砜，滴加N，N-二异丙基乙胺，然后在温度20～30℃的条件下搅拌反应1.5-3小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复2-3次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到α-磺苯乙酰氯。

优选的，α-磺苯乙酸与N，N-二异丙基乙胺的物质的量的比为1∶0.03-0.05。

步骤(a)中α-磺苯乙酸与氯化亚砜的物质的量比为1∶1～14；其优选1∶2-8；更优选1∶5-6.5。

在步骤(c)中后处理的过程包括：在室温条件下，在步骤(b)反应完毕的磺苄西林钠粗品溶液中滴加稀盐酸，调节pH至1-1.5，然后再加入正丁醇，分层，取有机相提取液，得到磺苄西林有机溶液；在温度为0-5℃的条件下，在磺苄西林有机溶液中滴加碳酸氢钠溶液，保温搅拌20-30分钟，静置分层，分出水层，然后向水层分别加入有机醚萃洗2-3次，之后再水层中加入活性炭吸附15-20分钟，过滤除炭，所得滤液经冷冻干燥得到磺苄西林钠。

所述的磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶1.5-2。

正丁醇与磺苄西林钠粗品的溶液的体积比为3∶0.8-1.2。

其中，碳酸氢钠溶液的浓度20～30％。其它的碱性钠盐如Na₂CO₃等也可用于本发明，但本发明不限于上述几种钠盐；所有使磺苄西林生成磺苄西林钠的物质均属于本发明的保护范围。

所述冷冻干燥的工艺可以使用现有技术常规的方法，其优选，将滤液快速降温至-27～-35℃，且保温0.5-1小时，再升温至-15～-10℃，保温0.5～1小时，然后缓慢降温至-50～-45℃，保温冷冻2-3小时，之后抽真空，升温至25-30℃，干燥20-40小时。

下面详细对本发明的技术方案进行说明：

本发明的在6-APA与α-磺苯乙酰氯的反应在水、乙醇和2-甲基四氢呋喃组成的混合溶剂中进行，且水、乙醇和2-甲基四氢呋喃体积比为6∶3-4.5∶1-1.5。

在现有技术公开的制备方法中，为了减少在反应过程中6-APA中β-内酰胺环开环，通常在比较低的温度下进行，均在温度比较低的条件下进行，给工艺化生产带来了不便，本发明通过溶剂的改变，将6-APA加入到水、乙醇和2-甲基四氢呋喃体积比为6∶3-4.5∶1-1.5的混合溶剂中，即使在温度15-25℃时，6-APA很稳定，在此反应体系中，6-APA与酰氯的反应温度更接近于室温，适合工艺化生产，且使得最终的D(-)-磺苄西林钠收率高、纯度高。

在6-APA与磺苯乙酰氯的反应过程，磺苯乙酰氯遇水分解，是反应不能够完全进行，因此磺苯乙酰氯适当过量，但是当酰氯太多时，与6-APA反应完全后会与水反应分解产生杂质带入产品中，因此本发明优选6-APA与α-磺苯乙酰氯的物质的量比为1∶1.05-1.3。

在滴加α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液时，滴加速度控制在每分钟滴加α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液总液量的1/25-1/35。

通过控制滴加α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液的速度，使得α-磺苯乙酰氯与6-APA能够充分接触、充分反应，如果滴加的速度太慢，比较整个生产耗时、耗能，增加了生产成本，当滴加磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液的速度太快，局部的磺苯乙酰氯过量，会与水反应分解产生杂质带入产品中。

与现有技术磺苄西林钠合成方法相比，本发明磺苄西林钠的合成方法的有益效果为：

本发明在合成过程中，通过溶剂或催化剂的改变，例如在步骤(a)中仅仅加入少量的N，N-二异丙基乙胺，即可提高了α-磺苯乙酰氯的收率，尤其步骤(b)中通过反应溶剂的改变，即采用水、乙醇和2-甲基四氢呋喃混合溶剂，使得该步反应的反应温度比现有技术有很大的改进，更接近于室温，减少了能耗，对反应物结构的破坏性小，反应收率高，且整个反应的过程的收率比较高，可达到56％以上，纯度达到95％以上。

具体实施方式

以下实施例仅用于说明本发明，本发明保护范围并不受这些实施例的限制。

实施例1

将52.4g的α-磺苯乙酸搅拌溶于100mL乙醚中，于-2℃滴加氯化亚砜115mL，滴加2.0ml N，N-二异丙基乙胺，然后在温度25℃的条件下搅拌反应1.5小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复2次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到58.1gα-磺苯乙酰氯，收率81.0％；

将20.5g6-APA加入到50mL水、29mL乙醇和10mL 2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中，保持温度在15℃，再滴加浓度为10％氢氧化钠溶液调节pH至7.0，在15℃搅拌至固体完全溶解，保持该温度下滴加含有31.2g α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，其中α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液在30分钟内均匀滴加完毕，维持反应液pH7.0，室温反应20分钟，得到磺苄西林钠粗品；

在室温条件下，将上述得到的磺苄西林钠粗品的溶液中滴加稀盐酸，调节pH至1.0，然后再加入正丁醇，其中正丁醇与磺苄西林钠粗品溶液的体积比为3∶0.8，分层，取有机相提取液，得到磺苄西林有机溶液；在温度为5℃的条件下，在磺苄西林有机溶液中滴加质量百分浓度为25％碳酸氢钠溶液，其中磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶2.0，保温搅拌30分钟，静置分层，分出水层，然后向水层乙醚萃洗2次，在水层再加入活性炭吸附20分钟，过滤除炭，滤液经冷冻干燥得到32.6g磺苄西林钠，收率74.5％，总收率为59.9％，纯度为98.5％。核磁共振分析结果：¹H-NRM(400MHz，D₂O)，σ(ppm)，1.4652(t，6H，CH₃)，4.188(d，H，-CH-COONa)，5.029(s，H，Ar-CH)，5.455(t，2H，CH)，7.474(b，5H，Ar-H)。

实施例2

将52.4g的α-磺苯乙酸搅拌溶于100mL乙醚中，于-3℃滴加氯化亚砜89mL，滴加1.2ml N，N-二异丙基乙胺，然后在温度20℃的条件下搅拌反应2.5小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复2次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到61.2g α-磺苯乙酰氯，收率85.4％；

将20.5g6-APA加入到50mL水、25mL乙醇和12.5mL 2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中，保持温度在25℃，再滴加浓度为15％氢氧化钠溶液调节pH至6.0，在25℃搅拌至固体完全溶解，保持该温度下滴加含有34.0g α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，滴加完毕，维持反应液pH6.0，室温反应40分钟，得到磺苄西林钠粗品；

在室温条件下，将上述得到的磺苄西林钠粗品的溶液中滴加稀盐酸，调节pH至1.5，然后再加入正丁醇，其中正丁醇与磺苄西林钠粗品溶液的体积比为3∶1.2，分层，取有机相提取液，得到磺苄西林有机溶液；在温度为2℃的条件下，在磺苄西林有机溶液中滴加质量百分浓度为25％碳酸氢钠溶液，其中磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶1.8，保温搅拌20分钟，静置分层，分出水层，然后向水层乙醚萃洗3次，在水层再加入活性炭吸附15分钟，过滤除炭，滤液经冷冻干燥得到29.8g磺苄西林钠，收率68.5％，总收率为58.0％，纯度为98.7％。核磁共振分析结果：¹H-NRM(400MHz，D₂O)，σ(ppm)，1.4651(t，6H，CH₃)，4.168(d，H，-CH-COONa)，5.036(s，H，Ar-CH)，5.469(t，2H，CH)，7.481(b，5H，Ar-H)。

实施例3

将52.4g的α-磺苯乙酸搅拌溶于100mL乙醚中，于-5℃滴加氯化亚砜160mL，滴加1.6ml N，N-二异丙基乙胺，然后在温度25℃的条件下搅拌反应2.0小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复2次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到59.2g α-磺苯乙酰氯，收率82.6％；

将20.5g6-APA加入到50mL水、34mL乙醇和8.5mL 2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中，保持温度在20℃，再滴加浓度为10％氢氧化钠溶液调节pH至5.6，在20℃搅拌至固体完全溶解，保持该温度下滴加含有30.0gα-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，滴加完毕，维持反应液pH5.6，室温反应30分钟，得到磺苄西林钠粗品；

在室温条件下，将上述得到的磺苄西林钠粗品的溶液中滴加稀盐酸，调节pH至1.3，然后再加入正丁醇，其中正丁醇与磺苄西林钠粗品溶液的体积比为3∶1，分层，取有机相提取液，得到磺苄西林有机溶液；在温度为0℃的条件下，在磺苄西林有机溶液中滴加质量百分浓度为20％碳酸氢钠溶液，其中磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶1.5，保温搅拌25分钟，静置分层，分出水层，然后向水层乙醚萃洗2次，在水层再加入活性炭吸附20分钟，过滤除炭，滤液经冷冻干燥，其中冷冻干燥的过程为将滤液快速降温至-27℃，且保温1小时，再升温至-15℃，保温0.5小时，然后缓慢降温至-50℃，保温冷冻3小时，之后抽真空，升温至30℃，干燥30小时，得到30.9g磺苄西林钠，收率71％，总收率为58.6％，纯度为97.9％。核磁共振分析结果：¹H-NRM(400MHz，D₂O)，σ(ppm)，1.4658t，6H，CH₃)，4.185(d，H，-CH-COONa)，5.024(s，H，Ar-CH)，5.385(t，2H，CH)，7.475(b，5H，Ar-H)。

实施例4

将52.4g的α-磺苯乙酸搅拌溶于100mL乙醚中，于-5℃滴加氯化亚砜36mL，滴加1.8ml N，N-二异丙基乙胺，然后在温度27℃的条件下搅拌反应3.0小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复2次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到56.8gα-磺苯乙酰氯，收率79.3％；

将20.5g6-APA加入到50mL水、34mL乙醇和11mL 2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中，保持温度在25℃，再滴加浓度为25％氢氧化钠溶液调节pH至6.5，在25℃搅拌至固体完全溶解，保持该温度下滴加含有36.8gα-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，滴加完毕，维持反应液pH6.5，室温反应20分钟，得到磺苄西林钠粗品；

在室温条件下，将上述得到的磺苄西林钠粗品的溶液中滴加稀盐酸，调节pH至1.2，然后再加入正丁醇，其中正丁醇与磺苄西林钠粗品溶液的体积比为3∶1，分层，取有机相提取液，得到磺苄西林有机溶液；在温度为3℃的条件下，在磺苄西林有机溶液中滴加质量百分浓度为25％碳酸氢钠溶液，其中磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶1.8，保温搅拌20分钟，静置分层，分出水层，在水层再加入活性炭吸附20分钟，过滤除炭，滤液经冷冻干燥，其中冷冻干燥的过程为将滤液快速降温至-35℃，且保温0.5小时，再升温至-10℃，保温1小时，然后缓慢降温至-45℃，保温冷冻2小时，之后抽真空，升温至25℃，干燥40小时，即得到31.9g磺苄西林钠，收率73％，总收率为57.8％。核磁共振分析结果：¹H-NRM(400MHz，D₂O)，σ(ppm)，1.496(t，6H，CH₃)，4.181(d，H，-CH-COONa)，5.041(s，H，Ar-CH)，5.459(t，2H，CH)，7.479(b，5H，Ar-H)。

实施例5

将52.4g(0.24mol)的α-磺苯乙酸搅拌溶于100mL乙醚中，于-4℃滴加氯化亚砜150mL，滴加1.7ml N，N-二异丙基乙胺，然后在温度25℃的条件下搅拌反应2.5小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复2次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到60.6gα-磺苯乙酰氯，收率84.5％；

将20.5g6-APA(0.095ml)加入到50mL水、37mL乙醇和12mL 2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中，保持温度在22℃，再滴加浓度为10％氢氧化钠溶液调节pH至6.3，在22℃搅拌至固体完全溶解，保持该温度下滴加含有32.0g α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，其中α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液在20分钟内均匀滴加完毕，维持反应液pH6.3，室温反应25分钟，得到磺苄西林钠粗品；

在室温条件下，将上述得到的磺苄西林钠粗品的溶液中滴加稀盐酸，调节pH至1.5，然后再加入正丁醇，其中正丁醇与磺苄西林钠粗品溶液的体积比为3∶1.1，分层，取有机相提取液，得到磺苄西林有机溶液；在温度为2℃的条件下，在磺苄西林有机溶液中滴加质量百分浓度为20％碳酸氢钠溶液，其中磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶1.4，保温搅拌30分钟，静置分层，分出水层，在水层再加入活性炭吸附20分钟，过滤除炭，滤液经冷冻干燥，即得到32.2g磺苄西林钠，收率74％，总收率为62.5％，纯度为99.1％。核磁共振分析结果：¹H-NRM(400MHz，D₂O)，σ(ppm)，1.4654(t，6H，CH₃)，4.187(d，H，-CH-COONa)，5.074(s，H，Ar-CH)，5.464(t，2H，CH)，7.427(b，5H，Ar-H)。

Claims

1.一种磺苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：

(a)由α-磺苯乙酸制备α-磺苯乙酰氯；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在滴加α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液时，滴加速度控制在每分钟滴加α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液总液量的1/25-1/35。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中6-APA与α-磺苯乙酰氯的物质的量比为1∶1.05-1.3。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥的工艺为：将滤液快速降温至-27～-35℃，且保温0.5-1小时，再升温至-15～-10℃，保温0.5～1小时，然后缓慢降温至-50～-45℃，保温冷冻2-3小时，之后抽真空，升温至25-30℃，干燥20-40小时。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶1.5-2。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，正丁醇与磺苄西林钠粗品的溶液的体积比为3∶0.8-1.2。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)的反应过程包括：将α-磺苯乙酸搅拌溶于乙醚中，于-5～0℃滴加氯化亚砜，滴加N，N-二异丙基乙胺，然后在温度20～30℃的条件下搅拌反应1.5-3小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复2-3次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到α-磺苯乙酰氯。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，α-磺苯乙酸与N，N-二异丙基乙胺的物质的量的比为1∶0.03-0.05。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中α-磺苯乙酸与氯化亚砜的物质的量比为1∶1～14。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中α-磺苯乙酸与氯化亚砜的物质的量比为1∶2-8。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中α-磺苯乙酸与氯化亚砜的物质的量比为1∶5-6.5。