CN113999251A - 一种阿扑西林钠的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种阿扑西林钠的合成方法，将D‑天冬氨酸‑β‑甲酯在碱性条件下与三苯氯甲烷或三苯溴甲烷反应，制得化合物Ⅱ；化合物Ⅱ在甲胺水溶液中进行甲胺化反应，制得化合物Ⅲ；化合物Ⅲ与N‑羟基丁二酰亚胺在四氢呋喃、N,N‑二异丙基碳二亚胺的作用下生成化合物Ⅳ；将化合物Ⅳ与阿莫西林三乙胺盐反应制得，化合物Ⅴ；化合物Ⅴ在酸性条件下脱去三苯甲基，制得阿扑西林；阿扑西林在N，N‑二甲基甲酰胺与碳酸钠的溶液中反应，制得阿扑西林钠。本申请利用三苯氯甲烷或三苯溴甲烷进行D‑天冬氨酸‑β‑甲酯的氨基保护，并在温和酸性环境脱去氨基，适宜大规模生产，特别是三苯氯甲烷常温常压下易储存和操作，避免了环境污染。

Description

一种阿扑西林钠的合成方法
技术领域
本发明涉及阿扑西林钠的合成技术领域，特别涉及一种阿扑西林钠的合成方法。
背景技术
阿扑西林，别名天冬羟氨霉素、ASPC、DOYE，为半合成青霉素类广谱抗生素，有较强的抗菌作用，抗菌谱包括葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌等革兰氏阳性菌和大肠杆菌、流感杆菌及厌氧菌拟杆菌属等革兰氏阴性菌。临床上用于敏感菌引起的败血症、心内膜炎、呼吸道感染、胆道感染、腹膜炎等。结构式如下：
Figure BDA0003350707680000011
阿扑西林为白色结晶或结晶性粉末，难溶于水与甲醇，几乎不溶于乙醇、乙醚，易溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，水溶液的pH值为4.0-6.0。阿扑西林的化学结构特点是在青霉素母核的6位侧链上引入了N4-甲基-D-天冬酰胺。由于侧链上除了苯甘氨酸外，还引入了其它氨基酸，从而改善了药物在生物体内的作用。这在青霉素中尚属首创，故被称为“氨基酸型青霉素”。
在阿扑西林的合成路线中确定氨基保护方案时，由于仅D构型的氨基酸具有抗菌活性，因此需考虑在接入保护基时条件温和，氨基酸不发生外消旋反应，且脱去保护基时其它基团不发生断裂或重排反应。同时为日后中试及大生产考虑，所选择的保护基需成本低廉，安全不易残留，试验操作简便。现有技术中有使用三氟乙酸乙酯作为氨基保护剂，但其属于危险化学品，再储备、运输、使用过程中都得多加防范。也有使用邻硝基苯亚磺酸氯作为氨基保护剂，但市售均为进口，价格昂贵，生成合成成本太高。
发明内容
鉴以此，本发明的目的在于提出一种阿扑西林钠的合成方法，本发明的技术方案是这样实现的：
一种阿扑西林钠的合成方法，包括以下步骤：
(1)将D-天冬氨酸-β-甲酯在碱性条件下与三苯氯甲烷(TrCl)或三苯溴甲烷(TrBr)反应，制得化合物Ⅱ；利用三苯氯甲烷(TrCl)或三苯溴甲烷(TrBr)进行D-天冬氨酸-β-甲酯的氨基保护；
(2)化合物Ⅱ在甲胺水溶液中进行甲胺化反应，制得化合物Ⅲ；
(3)化合物Ⅲ与N-羟基丁二酰亚胺在四氢呋喃、N,N-二异丙基碳二亚胺的作用下生成化合物Ⅳ；天冬氨酸的羧基与阿莫西林侧链氨基进行缩合酞化，制得相应的酞胺分子；但羧基直接与胺缩合很困难，因此在合成酰胺之前，先将羧基活化；
(4)将化合物Ⅳ与阿莫西林三乙胺盐反应制得，化合物Ⅴ；
(5)化合物Ⅴ在温和的酸性条件下脱去三苯甲基，制得阿扑西林；
(6)阿扑西林在N，N-二甲基甲酰胺与碳酸钠的溶液中反应，制得阿扑西林钠。
进一步的技术方案是，步骤(1)具体为：D-天冬氨酸-β-甲酯溶于甲醇与氢氧化钠的溶液中，用盐酸调节pH为8-9，在0-5℃条件下边搅拌边滴加三苯氯甲烷或三苯溴甲烷混合，然后静置6-12h，使反应完成，然后在40-45℃条件下减压浓缩，收集固体制得化合物Ⅱ；所述D-天冬氨酸-β-甲酯、甲醇、氢氧化钠的重量比为1:1.5-3:0.05-0.10，所述D-天冬氨酸-β-甲酯与TrCl或TrBr的摩尔比为1:1。
进一步的技术方案是，步骤(2)具体为：在0℃将化合物Ⅱ滴加至质量浓度为20-25％的甲胺水溶液中，滴加完成后，在20-25℃条件下静置12-18h；然后在40-45℃下减压浓缩，向剩余物中加3-10倍剩余物重量的水，再加柠檬酸调节pH为2-3，有白色粉末析出，过滤，所得固体用甲醇重结晶得无色晶体为化合物Ⅲ；所述化合物Ⅱ与质量浓度为20-25％的甲胺水溶液的重量比为1:5-15。
进一步的技术方案是，步骤(3)具体为：先将化合物Ⅲ与N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、四氢呋喃在0-5℃条件下混合，再滴加N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)的二氯甲烷溶液，滴加完成后静置12-18h，然后在20-25℃下减压浓缩，向剩余物中加入1-2倍剩余物重量的二氯甲烷，然后用质量浓度为0.9％的氯化钠溶液洗涤三次后，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸发溶剂后，得到黄色油状物，然后再加入乙酸乙酯后析出的沉淀为化合物Ⅳ；所述化合物Ⅲ、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、四氢呋喃的质量比为2-3:1:20-30，所述N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)的二氯甲烷溶液中N,N-二异丙基碳二亚胺的质量分数为10-25％。
进一步的技术方案是，步骤(4)具体为：将阿莫西林三水酸盐、N,N二甲基甲酰胺(DMF)、三乙胺以重量比10-15:15-20:100混合后，加入化合物Ⅳ反应12-18h后，用柠檬酸调节pH为2-3，然后用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，用质量浓度为0.9％的氯化钠溶液洗涤三次后，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸发溶剂后，得到黄色固体为化合物Ⅴ；所述阿莫西林三水酸盐与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1。
进一步的技术方案是，化合物Ⅴ加入到0.005-0.01mol/L的盐酸溶液和乙酸乙酯中，混合反应12-24h后，将反应液离心沉淀，取上清液在20-25℃条件下减压浓缩得到阿扑西林；所述化合物Ⅴ、0.005-0.01mol/L的盐酸溶液、乙酸乙酯的重量比为1:5-10:0.02-0.05。
进一步的技术方案是，先将阿扑西林与N，N-二甲基甲酰胺混合，然后滴入质量浓度为5-15％的碳酸钠溶液搅拌混合，制得阿扑西林钠；阿扑西林的摩尔浓度为5-10mol/L，阿扑西林与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1:2-3，所述阿扑西林与碳酸钠溶液的体积比为2-3:1。
所述三苯氯甲烷的结构式为：
Figure BDA0003350707680000041
所述三苯溴甲烷的结构式为：
Figure BDA0003350707680000042
与现有技术相比，本申请的有益效果为：
(1)本申请利用三苯氯甲烷(TrCl)或三苯溴甲烷(TrBr)进行D-天冬氨酸-β-甲酯的氨基保护，并在温和的酸性环境下脱去氨基，氨基保护和脱氨基的方法简单、温和、易行，适宜大规模生产，特别是TrCl常温常压下易储存和操作，避免了环境污染。
(2)本申请的底物D-天冬氨酸-β-甲酯先进行氨基保护，再进行甲胺化反应，避免了甲基化反应引起的氨基酸外消旋反应。
(3)本申请所述的阿扑西林钠合成方法的收率在80％以上。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的优选实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请所述的阿扑西林钠的合成路线图。
具体实施方式
为了更好理解本申请技术内容，下面提供具体实施例，并结合附图对本申请做进一步的说明。
实施例1
一种阿扑西林钠的合成方法，包括以下步骤：
(1)将D-天冬氨酸-β-甲酯在碱性条件下与TrCl反应，制得化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ在甲胺水溶液中进行甲胺化反应，制得化合物Ⅲ；
(3)化合物Ⅲ与N-羟基丁二酰亚胺在四氢呋喃、N,N-二异丙基碳二亚胺的作用下生成化合物Ⅳ；
(4)将化合物Ⅳ与阿莫西林三乙胺盐反应制得，化合物Ⅴ；
(5)化合物Ⅴ在温和的酸性条件下脱去三苯甲基，制得阿扑西林；
(6)阿扑西林在N，N-二甲基甲酰胺与碳酸钠的溶液中反应，制得阿扑西林钠。
步骤(1)具体为：D-天冬氨酸-β-甲酯溶于甲醇与氢氧化钠的溶液中，用盐酸调节pH为8，在0℃条件下边搅拌边滴加TrCl混合，然后静置6h，使反应完成，然后在40℃条件下减压浓缩，收集固体制得化合物Ⅱ；所述D-天冬氨酸-β-甲酯、甲醇、氢氧化钠的重量比为1:1.5:0.05，所述D-天冬氨酸-β-甲酯与TrCl的摩尔比为1:1。
步骤(2)具体为：在0℃将化合物Ⅱ滴加至质量浓度为20％的甲胺水溶液中，滴加完成后，在20℃条件下静置12h；然后在40℃下减压浓缩，向剩余物中加3倍剩余物重量的水，再加柠檬酸调节pH为2，有白色粉末析出，过滤，所得固体用甲醇重结晶得无色晶体为化合物Ⅲ；所述化合物Ⅱ与质量浓度为20％的甲胺水溶液的重量比为1:5。
步骤(3)具体为：先将化合物Ⅲ与N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、四氢呋喃在0℃条件下混合，再滴加N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)的二氯甲烷溶液，滴加完成后静置12h，然后在20℃下减压浓缩，向剩余物中加入1倍剩余物重量的二氯甲烷，然后用质量浓度为0.9％的氯化钠溶液洗涤三次后，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸发溶剂后，得到黄色油状物，然后再加入乙酸乙酯后析出的沉淀为化合物Ⅳ；所述化合物Ⅲ、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、四氢呋喃的质量比为2:1:20，所述N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)的二氯甲烷溶液中N,N-二异丙基碳二亚胺的质量分数为10％。
步骤(4)具体为：将阿莫西林三水酸盐、N,N二甲基甲酰胺(DMF)、三乙胺以重量比2:3:20混合后，加入化合物Ⅳ反应12h后，用柠檬酸调节pH为2，然后用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，用质量浓度为0.9％的氯化钠溶液洗涤三次后，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸发溶剂后，得到黄色固体为化合物Ⅴ；所述阿莫西林三水酸盐与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1。
化合物Ⅴ加入到0.005mol/L的盐酸溶液和乙酸乙酯中，混合反应12h后，将反应液离心沉淀，取上清液在20℃条件下减压浓缩得到阿扑西林；所述化合物Ⅴ、0.005mol/L的盐酸溶液、乙酸乙酯的重量比为1:5:0.02。
先将阿扑西林与N，N-二甲基甲酰胺混合，然后滴入质量浓度为5％的碳酸钠溶液搅拌混合，制得阿扑西林钠；阿扑西林的摩尔浓度为5mol/L，阿扑西林与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1:2，所述阿扑西林与碳酸钠溶液的体积比为2:1。阿扑西林钠的具体合成路线见图1。
实施例2
一种阿扑西林钠的合成方法，包括以下步骤：
(1)将D-天冬氨酸-β-甲酯在碱性条件下与TrCl反应，制得化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ在甲胺水溶液中进行甲胺化反应，制得化合物Ⅲ；
(3)化合物Ⅲ与N-羟基丁二酰亚胺在四氢呋喃、N,N-二异丙基碳二亚胺的作用下生成化合物Ⅳ；
(4)将化合物Ⅳ与阿莫西林三乙胺盐反应制得，化合物Ⅴ；
(5)化合物Ⅴ在温和的酸性条件下脱去三苯甲基，制得阿扑西林；
(6)阿扑西林在N，N-二甲基甲酰胺与碳酸钠的溶液中反应，制得阿扑西林钠。
步骤(1)具体为：D-天冬氨酸-β-甲酯溶于甲醇与氢氧化钠的溶液中，用盐酸调节pH为9，在5℃条件下边搅拌边滴加三苯氯甲烷混合，然后静置12h，使反应完成，然后在45℃条件下减压浓缩，收集固体制得化合物Ⅱ；所述D-天冬氨酸-β-甲酯、甲醇、氢氧化钠的重量比为1:3:0.10，所述D-天冬氨酸-β-甲酯与TrCl的摩尔比为1:1。
步骤(2)具体为：在0℃将化合物Ⅱ滴加至质量浓度为25％的甲胺水溶液中，滴加完成后，在25℃条件下静置8h；然后在45℃下减压浓缩，向剩余物中加10倍剩余物重量的水，再加柠檬酸调节pH为3，有白色粉末析出，过滤，所得固体用甲醇重结晶得无色晶体为化合物Ⅲ；所述化合物Ⅱ与质量浓度为25％的甲胺水溶液的重量比为1:15。
步骤(3)具体为：先将化合物Ⅲ与N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、四氢呋喃在5℃条件下混合，再滴加N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)的二氯甲烷溶液，滴加完成后静置18h，然后在25℃下减压浓缩，向剩余物中加入2倍剩余物重量的二氯甲烷，然后用质量浓度为0.9％的氯化钠溶液洗涤三次后，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸发溶剂后，得到黄色油状物，然后再加入乙酸乙酯后析出的沉淀为化合物Ⅳ；所述化合物Ⅲ、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、四氢呋喃的质量比为3:1:30，所述N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)的二氯甲烷溶液中N,N-二异丙基碳二亚胺的质量分数为25％。
步骤(4)具体为：将阿莫西林三水酸盐、N,N二甲基甲酰胺(DMF)、三乙胺以重量比3:4:20混合后，加入化合物Ⅳ反应18h后，用柠檬酸调节pH为3，然后用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，用质量浓度为0.9％的氯化钠溶液洗涤三次后，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸发溶剂后，得到黄色固体为化合物Ⅴ；所述阿莫西林三水酸盐与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1。
化合物Ⅴ加入到0.01mol/L的盐酸溶液和乙酸乙酯中，混合反应24h后，将反应液离心沉淀，取上清液在25℃条件下减压浓缩得到阿扑西林；所述化合物Ⅴ、0.01mol/L的盐酸溶液、乙酸乙酯的重量比为1:10:0.05。
先将阿扑西林与N，N-二甲基甲酰胺混合，然后滴入质量浓度为15％的碳酸钠溶液搅拌混合，制得阿扑西林钠；阿扑西林的摩尔浓度为10mol/L，阿扑西林与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1:3，所述阿扑西林与碳酸钠溶液的体积比为3:1。阿扑西林钠的具体合成路线见图1。
实施例3
一种阿扑西林钠的合成方法，包括以下步骤：
(1)将D-天冬氨酸-β-甲酯在碱性条件下与TrCl反应，制得化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ在甲胺水溶液中进行甲胺化反应，制得化合物Ⅲ；
(3)化合物Ⅲ与N-羟基丁二酰亚胺在四氢呋喃、N,N-二异丙基碳二亚胺的作用下生成化合物Ⅳ；
(4)将化合物Ⅳ与阿莫西林三乙胺盐反应制得，化合物Ⅴ；
(5)化合物Ⅴ在温和的酸性条件下脱去三苯甲基，制得阿扑西林；
(6)阿扑西林在N，N-二甲基甲酰胺与碳酸钠的溶液中反应，制得阿扑西林钠。
步骤(1)具体为：D-天冬氨酸-β-甲酯溶于甲醇与氢氧化钠的溶液中，用盐酸调节pH为8，在4℃条件下边搅拌边滴加三苯氯甲烷混合，然后静置10h，使反应完成，然后在42℃条件下减压浓缩，收集固体制得化合物Ⅱ；所述D-天冬氨酸-β-甲酯、甲醇、氢氧化钠的重量比为1:2:0.08，所述D-天冬氨酸-β-甲酯与TrCl的摩尔比为1:1。
步骤(2)具体为：在0℃将化合物Ⅱ滴加至质量浓度为22％的甲胺水溶液中，滴加完成后，在23℃条件下静置14h；然后在42℃下减压浓缩，向剩余物中加5倍剩余物重量的水，再加柠檬酸调节pH为3，有白色粉末析出，过滤，所得固体用甲醇重结晶得无色晶体为化合物Ⅲ；所述化合物Ⅱ与质量浓度为22％的甲胺水溶液的重量比为1:10。
步骤(3)具体为：先将化合物Ⅲ与N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、四氢呋喃在4℃条件下混合，再滴加N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)的二氯甲烷溶液，滴加完成后静置16h，然后在22℃下减压浓缩，向剩余物中加入1倍剩余物重量的二氯甲烷，然后用质量浓度为0.9％的氯化钠溶液洗涤三次后，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸发溶剂后，得到黄色油状物，然后再加入乙酸乙酯后析出的沉淀为化合物Ⅳ；所述化合物Ⅲ、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、四氢呋喃的质量比为3:1:20，所述N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)的二氯甲烷溶液中N,N-二异丙基碳二亚胺的质量分数为15％。
步骤(4)具体为：将阿莫西林三水酸盐、N,N二甲基甲酰胺(DMF)、三乙胺以重量比12:18:100混合后，加入化合物Ⅳ反应16h后，用柠檬酸调节pH为2，然后用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，用质量浓度为0.9％的氯化钠溶液洗涤三次后，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸发溶剂后，得到黄色固体为化合物Ⅴ；所述阿莫西林三水酸盐与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1。
化合物Ⅴ加入到0.008mol/L的盐酸溶液和乙酸乙酯中，混合反应18h后，将反应液离心沉淀，取上清液在22℃条件下减压浓缩得到阿扑西林；所述化合物Ⅴ、0.008mol/L的盐酸溶液、乙酸乙酯的重量比为1:8:0.03。
先将阿扑西林与N，N-二甲基甲酰胺混合，然后滴入质量浓度为8％的碳酸钠溶液搅拌混合，制得阿扑西林钠；阿扑西林的摩尔浓度为6mol/L，阿扑西林与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1:2，所述阿扑西林与碳酸钠溶液的体积比为3:1。阿扑西林钠的具体合成路线见图1。
实施例4
将TrCl替换为TrBr，其他步骤与实施例3相同。
对比例1
与实施例3相比，先进行D-天冬氨酸-β-甲酯的甲胺化反应，再进行氨基保护，即D-天冬氨酸-β-甲酯先在甲氨溶液中进行甲胺化反应，再在碱性条件下进行与TrCl反应，制得化合物Ⅲ。其他步骤与实施例3相同。
表1
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比例1
收率(％) 80.26 80.34 80.36 80.22 75.68
计算公式：收率＝(m1/m0)*100％,其中m1为利用本申请所述阿扑西林钠的合成方法合成的实际阿扑西林钠质量，m0为利用本申请所述阿扑西林钠的合成方法合成的理论阿扑西林钠质量。
由表1可知，实施例1-4的阿扑西林钠收率均在80％以上，而对比例1与实施例3相比，收率下降，原因主要是阿扑西林钠的合成中，氨基酸发生消旋反应造成的。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种阿扑西林钠的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将D-天冬氨酸-β-甲酯在碱性条件下与三苯氯甲烷或三苯溴甲烷反应，制得化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ在甲胺水溶液中进行甲胺化反应，制得化合物Ⅲ；
(3)化合物Ⅲ与N-羟基丁二酰亚胺在四氢呋喃、N,N-二异丙基碳二亚胺的作用下生成化合物Ⅳ；
(4)将化合物Ⅳ与阿莫西林三乙胺盐反应制得，化合物Ⅴ；
(5)化合物Ⅴ在酸性条件下脱去三苯甲基，制得阿扑西林；
(6)阿扑西林在N，N-二甲基甲酰胺与碳酸钠的溶液中反应，制得阿扑西林钠。
2.根据权利要求1所述的一种阿扑西林钠的合成方法，其特征在于：步骤(1)具体为：D-天冬氨酸-β-甲酯溶于甲醇与氢氧化钠的溶液中，用盐酸调节pH为8-9，在0-5℃条件下边搅拌边滴加三苯氯甲烷或三苯溴甲烷混合，然后静置6-12h，使反应完成，然后在40-45℃条件下减压浓缩，收集固体制得化合物Ⅱ。
3.根据权利要求1所述的一种阿扑西林钠的合成方法，其特征在于：步骤(2)具体为：在0℃将化合物Ⅱ滴加至质量浓度为20-25％的甲胺水溶液中，滴加完成后，在20-25℃条件下静置12-18h；然后在40-45℃下减压浓缩，向剩余物中加3-10倍剩余物重量的水，再加柠檬酸调节pH为2-3，有白色粉末析出，过滤，所得固体用甲醇重结晶得无色晶体为化合物Ⅲ。
4.根据权利要求1所述的一种阿扑西林钠的合成方法，其特征在于：步骤(3)具体为：先将化合物Ⅲ与N-羟基丁二酰亚胺、四氢呋喃在0-5℃条件下混合，再滴加N,N-二异丙基碳二亚胺的二氯甲烷溶液，滴加完成后静置12-18h，然后在20-25℃下减压浓缩，向剩余物中加入1-2倍剩余物重量的二氯甲烷，然后用质量浓度为0.9％的氯化钠溶液洗涤三次后，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸发溶剂后，得到黄色油状物，然后再加入乙酸乙酯后析出的沉淀为化合物Ⅳ。
5.根据权利要求1所述的一种阿扑西林钠的合成方法，其特征在于：步骤(4)具体为：将阿莫西林三水酸盐、N,N二甲基甲酰胺、三乙胺以重量比10-15:15-20:100混合后，加入化合物Ⅳ反应12-18h后，用柠檬酸调节pH为2-3，然后用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，用质量浓度为0.9％的氯化钠溶液洗涤三次后，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸发溶剂后，得到黄色固体为化合物Ⅴ。
6.根据权利要求1所述的一种阿扑西林钠的合成方法，其特征在于：步骤(5)具体为：化合物Ⅴ加入到0.005-0.01mol/L的盐酸溶液和乙酸乙酯中，混合反应12-24h后，将反应液离心沉淀，取上清液在20-25℃条件下减压浓缩得到阿扑西林。
7.根据权利要求1所述的一种阿扑西林钠的合成方法，其特征在于：步骤(6)具体为：先将阿扑西林与N，N-二甲基甲酰胺混合，然后滴入质量浓度为5-15％的碳酸钠溶液搅拌混合，制得阿扑西林钠。
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