CN101845053A - 一种分离提纯阿莫西林三水化合物的方法 - Google Patents

一种分离提纯阿莫西林三水化合物的方法 Download PDF

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本发明公开了一种分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，包括向阿莫西林的酸盐水溶液中加入一定量的有机溶剂和季铵盐，在低温下用碱液调节溶液的pH值至阿莫西林的等电点，继续保持溶液温度在2℃-8℃养晶一段时间，析出阿莫西林三水化合物，该样品先后依次经过含水有机溶剂洗涤、纯有机溶剂洗涤后得到阿莫西林三水化合物晶体。本发明的方法操作简单，得到的阿莫西林三水化合物的杂质种类和数量最少，得到的阿莫西林三水化合物的品质最好，使用的有机溶剂均是廉价溶剂，成本较低，易于工业化生产。

Description

一种分离提纯阿莫西林三水化合物的方法
技术领域
本发明涉及分离提纯技术领域，具体涉及一种分离提纯阿莫西林三水化合物的方法。
背景技术
阿莫西林为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环(3，2，0)庚烷-2-甲酸水合物，难溶于水和甲醇，极不易溶于乙醇，几乎不溶于丙酮、氯仿和苯。阿莫西林是口服原料药，其特点是杀菌力强，毒性低，对大肠杆菌、变型杆菌等有较好的抑制作用。
阿莫西林目前采用化学合成法(混酐-缩合-水解-结晶)和生物发酵法制备，无论采用哪种方法都要经过纯化。其中等电点结晶是重要的合理、有效的纯化方式之一。阿莫西林三水化合物的质量直接影响产品中杂质残留、产品的稳定性、加工制剂的难易程度、阿莫西林制剂的有效期和保质期。
目前工业生产多数都是在阿莫西林的盐酸盐水溶液中，滴加碱液调节溶液pH值至等电点析晶，先后经水洗、纯有机溶剂洗涤、真空干燥得到阿莫西林三水化合物。该方法得到的阿莫西林三水化合物中残留的杂质种类和数量较多，严重影响了阿莫西林三水化合物的存储时间，使阿莫西林三水化合物在短期内出现了发黄、降解等现象，严重缩短了阿莫西林制剂的有效期和保质期。为此发明一种易于工业生产、提高阿莫西林三水化合物的收率和纯度的方法是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，该方法提高了阿莫西林三水化合物的收率和纯度。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，其方法包括：
向阿莫西林的酸盐水溶液中加入有机溶剂和季铵盐，在2℃-8℃范围内用碱液调节溶液的pH值为4.7-5.2，使溶液温度保持在2℃-8℃，养晶0.5-12小时，析出阿莫西林三水化合物，然后将析出的阿莫西林三水化合物依次经过含水有机溶剂洗涤、纯有机溶剂洗涤后得到阿莫西林三水化合物晶体，然后再离心分离后真空干燥，即得到阿莫西林三水化合物产品。
阿莫西林的等电点附近pH值为4.7-5.2。
所述的季铵盐的加入量为阿莫西林酸盐中阿莫西林含量的0.01％-0.2％。
优选的，所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，所述的阿莫西林的酸盐为阿莫西林的无机质子酸盐或阿莫西林的有机酸盐；
所述的阿莫西林的无机质子酸盐为阿莫西林的盐酸盐，硫酸盐或磷酸盐；所述阿莫西林的有机酸盐为阿莫西林的醋酸盐或甲基苯磺酸盐。
优选的，所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，所述的碱液为有机碱或无机碱。
所述的有机碱为三乙胺或甲胺；所述的无机碱为NaOH、KOH、Na2CO3或氨水。
优选的，所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，所述的溶液温度为3℃-6℃。
优选的，所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，所述的养晶时间为0.5-12小时，其中以养晶2小时效果最佳。
优选的，所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，所述的含水有机溶剂中，有机溶剂占水和有机溶剂总体积的0.05％～50％，以3％-20％效果最佳。
优选的，所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，所述的有机溶剂为能与水混溶的低碳醇、酮、酯和醚。
优选的，所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮或甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合溶剂。
优选的，所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，所述的季铵盐为四甲基溴化铵、二乙基乙醇基氯化铵、甲基三乙基氯化铵、丙基四甲基氯化铵、二甲基二乙基硫酸铵中的一种。
优选的，所述的季铵盐的加入量为阿莫西林酸盐中阿莫西林含量的0.01％-0.2％。
本发明与现有技术相比具有的有益效果为：
与现有的分离提纯方法相比，本发明提供的分离提纯的方法可显著提高收率和纯度。分析结果显示，本发明制备的阿莫西林三水化合物收率均高于96％，外标法含量均高于99.62％，而对比实施例的收率只有90％，外标法含量只有98.01％，低于根据本发明方法的收率和纯度。
另外，本发明的方法操作简单，得到的阿莫西林三水化合物的杂质种类和数量最少，得到的阿莫西林三水化合物的品质最好，且易于工业化生产。
此外，使用的有机溶剂均是常规溶剂，价格低廉，成本较低。
附图说明
图1为实施例3制备的阿莫西林三水化合物HPLC图谱；
图2为现有技术制备的阿莫西林三水化合物的HPLC图谱
图3为实施例3和对比实施例10制备的阿莫西林三水化合物HPLC图谱比较图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步的说明。
附图3中数字1-14及箭头指向表示14个峰值点，对应在下述的表2中的峰1-峰14。
实施例1
向38L阿莫西林盐酸盐水溶液(浓度为0.6g/mL)中加入2L甲醇，加入四甲基溴化铵11.4g，在3℃-6℃范围内用浓度为10％的稀氨水25.87L调节溶液的pH值至4.8，使溶液温度保持在1℃-4℃养晶1h，析出阿莫西林三水化合物，离心分离，用3％的甲醇水溶液2L洗涤该晶体，然后再用3L甲醇洗涤，离心分离后真空干燥，即可得到阿莫西林三水化合物23.32kg，收率97.6％，HPLC外标法含量99.72％。
HPLC方法：用十八烷基键合硅胶为填充剂；流动相A为0.05mol/L磷酸盐缓冲液(取0.05mol/L磷酸二氢钾溶液，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5.0)-乙腈(99∶1)；流动相B为0.05mol/L磷酸盐缓冲液(pH5.0)-乙腈(80∶20)，流速为每分钟1.0mL；检测波长为254nm。按下表1进行线性梯度洗脱。
表1
Figure GSA00000050492400041
实施例2
向23L阿莫西林盐酸盐水溶液(浓度为0.7g/mL)中加入1.8L乙醇，加入二乙基乙醇基氯化铵16.1g，在2℃-6℃范围内用浓度为10％的稀氨水17.57L调节溶液的pH值至4.82，使溶液温度保持在4℃-7℃养晶0.5h，析出阿莫西林三水化合物，离心分离，用5％的乙醇水溶液1.8L洗涤该晶体，然后再用2.5L乙醇洗涤，离心分离后真空干燥，即可得到阿莫西林三水化合物16.18kg，收率96％，HPLC外标法含量99.81％。HPLC方法同实施例1。
实施例3
向30L阿莫西林盐酸盐水溶液(浓度为0.5g/mL)中加入3L异丙醇，加入甲基三乙基氯化铵1.5g，在3℃-6℃范围内用浓度为10％的稀氨水15.71L调节溶液的pH值至4.9，使溶液温度保持在2℃-4℃养晶1.7h，析出阿莫西林三水化合物，离心分离，用10％的异丙醇水溶液2.6L洗涤该晶体，然后再用2.8L异丙醇洗涤，离心分离后真空干燥，即可得到阿莫西林三水化合物15.38kg，收率98％，HPLC外标法含量99.85％。HPLC方法同实施例1。
如图1为实施例3制备的阿莫西林三水化合物HPLC图谱
如图3为实施例3和对比实施例10制备的阿莫西林三水化合物HPLC图谱比较图，上面的图谱为实施例3，下面对比实施例10的图谱。
表2为实施例3和对比实施例制备的阿莫西林三水化合物HPLC图谱的杂质峰的个数和杂质峰面积归一含量的比较图。
从图3和表2可看出实施例3较对比实施例少9个杂质，其他共有的5个杂质中，有两个杂质面积归一含量显著降低。从表1可看出实施例3得到的阿莫西林三水化合物面积归一纯度99.47％，外标含量99.85％；而对比实施例得到的阿莫西林三水化合物面积归一纯度97.58％，外标含量98.01％。从图3和表2可看出实施例3得到的阿莫西林三水化合物的含量和纯度明显高于对比实施例10.
实施例4
向40L阿莫西林盐酸盐水溶液(浓度为0.6g/mL)中加入6.5L丙酮，加入丙基四甲基氯化铵28.8g，在4℃-7℃范围内用浓度为10％的稀氨水25.35L调节溶液的pH值至4.8，使溶液温度保持在4℃-6℃养晶2h，析出阿莫西林三水化合物，离心分离，用14％的丙酮水溶液6L洗涤该晶体，然后再用6L丙酮洗涤，离心分离后真空干燥，即可得到阿莫西林三水化合物24.59kg，收率98％，HPLC外标法含量99.94％。HPLC方法同实施例1。
实施例5
向35L阿莫西林盐酸盐水溶液(浓度为0.65g/mL)中加入0.8L丙醇，加入二甲基二乙基硫酸铵45.5g，在6℃-8℃范围内用浓度为10％的稀氨水25.02L调节溶液的pH值至5.1，使溶液温度保持在6℃-8℃养晶5h，析出阿莫西林三水化合物，离心分离，用20％的丙醇水溶液2L洗涤该晶体，然后再用7L丙醇洗涤，离心分离后真空干燥，即可得到阿莫西林三水化合物22.97kg，收率96.3％，HPLC外标法含量99.65％。HPLC方法同实施例1。
实施例6
向29L阿莫西林盐酸盐水溶液(浓度为0.7g/mL)中加入1.1L叔丁醇，加入二乙基乙醇基氯化铵16.24g，在4℃-6℃范围内用浓度为10％的稀氨水21.80L调节溶液的pH值至5.2，使溶液温度保持在4℃-6℃养晶9h，析出阿莫西林三水化合物，离心分离，用20％的叔丁醇水溶液2.1L洗涤该晶体，然后再用2.3L叔丁醇洗涤，离心分离后真空干燥，即可得到阿莫西林三水化合物20.73kg，收率97.5％，HPLC外标法含量99.77％。HPLC方法同实施例1。
实施例7
向36L阿莫西林盐酸盐水溶液(浓度为0.59g/mL)中加入0.05L甲基叔丁基醚，加入四甲基溴化铵23.36g，在2℃-4℃范围内用浓度为10％的稀氨水23.55L调节溶液的pH值至5.2，使溶液温度保持在5℃-7℃养晶12h，析出阿莫西林三水化合物，离心分离，用3％的甲基叔丁基醚水溶液4.3L洗涤该晶体，然后再用3L甲基叔丁基醚洗涤，离心分离后真空干燥，即可得到阿莫西林三水化合物21.57kg，收率96.9％，HPLC外标法含量99.71％。HPLC方法同实施例1。
实施例8
向22L阿莫西林盐酸盐水溶液(浓度为0.68g/mL)中加入8L丙酮和14L丙醇，加入二乙基乙醇基氯化铵23.94g，在3℃-6℃范围内用浓度为10％的稀氨水15.67L调节溶液的pH值至5.0，使溶液温度保持在3℃-6℃养晶3h，析出阿莫西林三水化合物，离心分离，用含有50％丙酮的水溶液5L洗涤该晶体，然后再用3L丙酮和丙醇(丙酮和丙醇的体积比为4∶7)的混合溶液洗涤，离心分离后真空干燥，即可得到阿莫西林三水化合物15.05kg，收率96.2％，HPLC外标法含量99.89％。HPLC方法同实施例1。
实施例9
向31L阿莫西林盐酸盐水溶液(浓度为0.57g/mL)中加入2.5L乙醇和1L异丙醇，加入四甲基溴化铵5.30g，在4℃-6℃范围内用浓度为10％的稀氨水19.74L调节溶液的pH值至5.0，使溶液温度保持在5℃-8℃养晶1.4h，析出阿莫西林三水化合物，离心分离，用17.3％乙醇的水混合溶液6L洗涤该晶体，然后再用2.5L乙醇和异丙醇(乙醇和异丙醇的体积比为1∶1.6)的混合溶液洗涤，离心分离后真空干燥，即可得到的阿莫西林三水化合物18.08kg，收率97.8％，HPLC外标法含量99.89％。HPLC方法同实施例1。
对比实施例10
对比实施例10为利用现有技术制备阿莫西林三水化合物的实施例
向24L阿莫西林盐酸盐水溶液(浓度为0.72g/mL)温度在3℃-6℃范围内，用浓度为10％的稀氨水18.10L调节溶液的pH值至4.9，使溶液温度保持在3℃-5℃养晶1.7h，析出阿莫西林三水化合物，离心分离，先后用3L水、3L异丙醇洗涤该晶体，离心分离后真空干燥，得到阿莫西林三水化合物16.58kg，收率90％，HPLC外标法含量98.01％。HPLC方法同上。
如图2为对比实施例10的图谱，即为现有技术制备的阿莫西林三水化合物的HPLC图谱，外标法含量为98.01％。
Figure GSA00000050492400081

Claims (10)

1.一种分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的方法包括：
向阿莫西林的酸盐水溶液中加入有机溶剂和季铵盐，在2℃-8℃范围内用碱液调节溶液的pH值为4.7-5.2，使溶液温度保持在2℃-8℃，养晶0.5-12小时，析出阿莫西林三水化合物，然后将析出的阿莫西林三水化合物依次经过含水有机溶剂洗涤、纯有机溶剂洗涤后得到阿莫西林三水化合物晶体，然后再离心分离后真空干燥，即得到阿莫西林三水化合物产品；
所述的季铵盐的加入量为阿莫西林酸盐中阿莫西林含量的0.01％-0.2％。
2.根据权利要求1所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的阿莫西林的酸盐为阿莫西林的无机质子酸盐或阿莫西林的有机酸盐；
所述的阿莫西林的无机质子酸盐为阿莫西林的盐酸盐，硫酸盐或磷酸盐；所述阿莫西林的有机酸盐为阿莫西林的醋酸盐或甲基苯磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的碱液为有机碱或无机碱；
所述的有机碱为三乙胺或甲胺；所述的无机碱为NaOH、KOH、Na2CO3或氨水。
4.根据权利要求1所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的溶液温度为3℃-6℃。
5.根据权利要求1所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的养晶时间为0.5-12小时，其中优选养晶2小时效果最佳。
6.根据权利要求1-7任一所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的含水有机溶剂中，有机溶剂占水和有机溶剂总体积的0.05％～50％，优选以3％-20％效果最佳。
7.根据权利要求1所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的有机溶剂为能与水混溶的低碳醇、酮、酯和醚。
8.根据权利要求1所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮或甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合溶剂。
9.根据权利要求1所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的季铵盐为四甲基溴化铵、二乙基乙醇基氯化铵、甲基三乙基氯化铵、丙基四甲基氯化铵、二甲基二乙基硫酸铵中的一种。
10.根据权利要求1所述的分离提纯阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的季铵盐的加入量为阿莫西林酸盐中阿莫西林含量的0.01％-0.2％。
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