CN1761456A - 三水羟氨苄青霉素结晶粉末 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及体积密度大于0.45g/ml的三水羟氨苄青霉素结晶粉末。本发明还涉及一种制备三水羟氨苄青霉素结晶粉末的方法，所述方法包括：从含有溶解的羟氨苄青霉素的溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素；从所述溶液中分离出晶体；和干燥所分离的晶体，得到体积密度大于0.45g/ml的结晶粉末。
Description
本发明涉及三水羟氨苄青霉素结晶粉末。本发明还涉及一种制备三水羟氨苄青霉素结晶粉末的方法。
β-内酰胺抗生素的结晶粉末可以通过以下方法获得：从含有溶解形式的β-内酰胺抗生素溶液中结晶出β-内酰胺抗生素，分离出得到的晶体，并干燥该晶体。在本领域中，β-内酰胺抗生素晶体也称为粉末。
已知的粉末具有较差的流动性质。颗粒尺寸小，并且体积密度低。这例如在WO-A-9733564中有所描述，该文献公开了基于平均体积的晶粒尺寸为10μm至30μm和体积密度为0.15g/m至0.45g/ml的三水羟氨苄青霉素粉末。由于已知粉末的流动性质差，因此已知粉末不适于需要足够流动特性的应用，例如填充胶囊。
为了改善流动性质，可以对已知粉末进行本领域中称为成粒、压实、团聚或者聚集的工艺，以形成具有改善流动性质的较大颗粒，所述较大颗粒通常具有的基于平均体积的晶粒尺寸大于100μm，例如参见WO-A-9733564和WO-A-9911261。所得的较大颗粒具有改善的流动性质，例如可以用作胶囊的填充材料或者可以用于片剂的制备。
这些工艺需要附加的工艺步骤，这是不利的。另外，如果应用不当，则这些工艺可能损害抗生素的性质，例如颜色、稳定性。此外，我们发现所得产品的溶解速率低。
我们惊奇地发现了具有高于0.45g/ml体积密度的三水羟氨苄青霉素结晶粉末以及它的制备方法。
本发明的结晶粉末具有改善的流动性质，不必经受例如成粒、压实、团聚或者聚集的工艺。如果希望对该结晶粉末进行例如成粒、压实、烧结或者聚集的工艺，则由于本发明的结晶粉末改善的流动性质，而方便这些工艺的应用。此外，可以向给定尺寸的胶囊中装填更多的结晶粉末。
如这里所用的，三水羟氨苄青霉素结晶粉末优选地指主要由三水羟氨苄青霉素晶体组成的产品。要理解的是，晶体并不是指例如借助于水或淀粉糊这样的粘合剂、或者象辊压或挤压这样的机械力而通过晶体组合形成的聚集体。在通常处理中，如干燥期间可能发生所不希望的聚集体形成。使用光学显微术在140x的放大倍数下可看到聚集体。如这里所用的，主要由β-内酰胺抗生素晶体组成的产品优选地指包含至少70wt％、优选至少80wt％、更优选至少90wt％、更优选至少95wt％、更优选至少98wt％的三水羟氨苄青霉素晶体的产品。这些百分比可以利用喷气筛分与光学显微术的组合来确定。有利地，使用Alpine Air Jet 200LS-N喷气筛在1200Pa下在1分钟内对10g重量的样品进行喷气筛分。有利地，通过采取5mg样品，将该样品悬浮在表面积为22×40mm的表面上的4滴石蜡油中，并且采用140x的放大倍数，进行光学显微术。
要理解的是，三水羟氨苄青霉素可能含有某些杂质。本发明的三水羟氨苄青霉素结晶粉末可包含例如至少90wt％、优选至少95wt％、更优选至少98wt％的三水羟氨苄青霉素。这些重量百分比是相对于结晶粉末的重量给出的。优选地，三水羟氨苄青霉素粉末不含辅剂。
优选地，本发明的结晶粉末具有大于0.46g/ml、优选大于0.5g/ml、更优选大于0.55g/ml的体积密度。这进一步改善了流动性质。此外，增加的体积密度是有利的，因为可以将结晶粉末装填到一定空间内，例如胶囊中。对于体积密度，没有具体的上限。体积密度可以小于0.8g/ml，例如小于0.7g/ml。体积密度优选根据USP 24中的方法I(第1913页)来确定。
优选地，本发明的结晶粉末具有高于0.6g/ml、优选高于0.7g/ml、更优选高于0.8g/ml的堆积密度。增加的堆积密度改善了流动性质。此外，增加的堆积密度是有利的，因为可以将更多的产品装填到一定空间内，例如胶囊中。对于堆积密度，没有具体的上限。堆积密度可以小于1.2g/ml，例如小于1.1g/ml，例如小于1.0g/ml。堆积密度优选根据USP 24中的方法II(第1914页)来确定。
本发明还涉及三水羟氨苄青霉素结晶粉末，它具有高于0.6g/ml、优选高于0.7g/ml、更优选高于0.8g/ml的堆积密度。与已知粉末相比，该结晶粉末具有改善的流动性质。堆积密度可以小于1.2g/ml，例如小于1.1g/ml，例如小于1.0g/ml。
优选地，本发明的结晶粉末所具有的体积密度和堆积密度要使得dt/db比低于1.7、优选低于1.6、优选低于1.5、优选低于1.45，其中dt＝堆积密度，db＝体积密度。这使流动能力得到改善。对于比率dt/db，没有具体的下限。dt/db比可以高于1.05，例如高于1.1。
本发明还涉及三水羟氨苄青霉素结晶粉末，它具有的体积密度和堆积密度要使得dt/db比低于1.7、优选低于1.6、优选低于1.5、优选低于1.45。与已知粉末相比，该结晶粉末具有改善的流动性质。对于比率dt/db，没有具体的下限。dt/db比可以高于1.05，例如高于1.1。
优选地，本发明的结晶粉末所具有的体积密度和堆积密度要使得由((dt-db)/dt)*100％所定义的压缩指数低于40％、优选低于35％，更优选低于30％。这使流动能力得到改善。对于压缩指数，没有具体的下限。压缩指数例如可高于10％。
本发明还涉及三水羟氨苄青霉素结晶粉末，其具有的体积密度和堆积密度要使得由((dt-db)/dt)*100％所定义的压缩指数低于40％、优选低于35％，更优选低于30％。与已知粉末相比，该结晶粉末具有改善的流动性质。对于压缩指数，没有具体的下限。压缩指数例如可高于10％。
d10和d50是表示颗粒尺寸分布的已知方式，d50是指某一颗粒尺寸值，要使得50vol.％颗粒的颗粒尺寸小于所述值。d50也指基于平均体积的晶粒尺寸。同样地，d10是指某一颗粒尺寸值，要使得10vol.％颗粒的颗粒尺寸小于所述值。确定d10和d50的优选方法是激光衍射，优选使用Malvern设备。确定d10和d50的合适装置是可从Malvern UK的Malvern InstrumentsLtd.获得的Malvern颗粒尺寸仪2600C，例如采用f＝300mm的物镜和14.30mm的光束长度。有利地，可以使用多分散分析模型。
我们发现具有改善的流动能力、体积密度和/或堆积密度的结晶粉末优选地具有增大的d50。本发明还提供d50大于10μm、优选大于20μm、更优选大于30μm、更优选大于35μm、更优选大于40μm的三水羟氨苄青霉素结晶粉末。对于d50，没有具体的上限。本发明的结晶粉末的d50可以小于150μm，例如小于100μm。本发明的结晶粉末优选具有增大的d10，d10优选大于3μm、优选大于5μm、更优选大于8μm、更优选大于10μm。对于本发明的结晶粉末的d10，没有具体的上限。本发明的结晶粉末的d10可以小于50μm。
本发明还提供了一种包括筛分本发明的结晶粉末的方法。这使结晶粉末的物理性质得到更进一步的改善。优选地，应用喷气筛分。
本发明的结晶粉末可以有利地用于药物组合物的制备。
本发明的结晶粉末可以有利地与药学上可接受的辅剂和/或第二药物活性剂混合。例如，本发明的结晶粉末例如可以与相对于该结晶粉末和辅剂的总重量在0和50wt％之间、优选0和40wt％之间、优选0和30wt％之间、更优选0和20wt％之间、优选大于1wt％的辅剂混合。例如，本发明的结晶粉末可以与盐形式、优选钾盐形式的棒酸混合，羟氨苄青霉素与棒酸的重量比优选在1∶1和15∶1之间、优选在2∶1和10∶1之间、优选在4∶1和8∶1之间。这些重量比是对无水羟氨苄青霉素和酸形式的棒酸盐计算出的。因此，本发明还涉及通过包括将本发明的结晶粉末与辅剂和/或第二药物活性剂混合的方法而可获得的混合物。本发明还提供包含(i)本发明的结晶粉末和(ii)辅剂和/或第二药物活性剂的混合物。
作为第二药物活性剂，优选使用盐形式的棒酸、优选是钾盐形式的棒酸。
作为辅剂，可以使用例如填充剂、干粘合剂、崩解剂、润湿剂、湿粘合剂、润滑剂、流动剂等等。辅剂的例子是乳糖、淀粉、斑脱土、碳酸钙、甘露醇、微晶纤维素、聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠、羧甲基纤维素Na、藻酸钠、硬脂酸镁(magnesium sterarate)、二氧化硅、滑石。
优选地，该混合物含有在0和50wt％之间、优选0和40wt％之间、优选0和30wt％之间、更优选0和20wt％之间、优选大于1wt％的辅剂。这些重量百分比是相对于三水羟氨苄青霉素和辅剂的总重量给出的。
羟氨苄青霉素与棒酸的重量比优选在1∶1和15∶1之间、优选在2∶1和10∶1之间、优选在4∶1和8∶1之间。这些重量比是以无水羟氨苄青霉素和酸形式的棒酸盐计算的。
本发明的结晶粉末可以有利地用于填充药用胶囊，例如明胶胶囊。因此，本发明也涉及含有本发明的结晶粉末的胶囊或者含有本发明的混合物的胶囊。可以以任何适合的方式将本发明的结晶粉末或者本发明的混合物装填到胶囊内。技术人员可以理解，将材料填充到胶囊内可以包括形成该材料的栓塞(plug)，所述栓塞由该材料松散地组成。技术人员能够理解到，含有本发明的结晶粉末或者混合物的胶囊也包括含有本发明的结晶粉末或者混合物的栓塞的胶囊。本发明还涉及将本发明的结晶粉末或者本发明的混合物用于填充胶囊或者制备片剂的应用。
本发明还涉及填充胶囊的方法，包括将本发明的结晶粉末可选地与辅剂和/或第二药物活性剂组合装填进胶囊内。本发明还涉及包括将本发明的结晶粉末与药学上可接受辅剂、以及可选的第二药物活性剂混合，并将所得的混合物装填入胶囊的方法。
我们发现本发明的三水羟氨苄青霉素结晶粉末改善的流动性质方便了例如干和湿成粒、团聚、片剂形成等工艺。因此，本发明还提供了一种包括压缩本发明的结晶粉末或者压缩本发明的混合物以制造压缩产品的方法。该压缩产品例如可以是粒剂或者片剂。本发明还涉及包含压缩形式的结晶粉末或者压缩形式的本发明的混合物的粒剂或者片剂。
本发明还涉及一种制备粒剂的方法，该方法包括将本发明的结晶粉末或者本发明的混合物可选地与辅剂和/或第二药物活性剂组合装填入辊式压实机以制备压实物；以及研磨该压实物以制造粒剂。制造的粒剂可被有利地筛分，以获得期望的颗粒尺寸分布。本发明还涉及可通过此方法获得的粒剂。
本发明还涉及一种制备粒剂的方法，该方法包括将本发明的结晶粉末或者本发明的混合物与粘合剂混合，该粘合剂例如溶解在润湿液中；在湿或干的同时压实晶体；将得到的压实物通过筛子成粒。本发明还涉及可通过此方法获得的粒剂。
本发明还涉及一种方法，该方法包括由本发明的结晶粉末或者由本发明的混合物形成糊；在10℃至80℃的温度下捏和该糊；在双螺杆挤出机中挤出该糊，以及如果需要，干燥所得的粒剂。本发明还涉及可通过此方法获得的粒剂。
本发明还涉及一种包括压缩本发明的粒剂可选地与辅剂和/或第二药物活性剂的混合物以制造片剂的方法。本发明还涉及可通过此方法获得的片剂。
本发明还提供了一种包括将本发明的三水羟氨苄青霉素结晶粉末与另一物理形式的羟氨苄青霉素，优选是包含三水羟氨苄青霉素的粒剂进行混合的方法。本发明还提供一种混合物，该混合物包含(i)本发明的三水羟氨苄青霉素粉末和(ii)另一物理形式的三水羟氨苄青霉素，优选是包含三水羟氨苄青霉素的粒剂。在一个实施方案中，此混合物不含辅剂。在一个实施方案中，此混合物包含辅剂和/或第二药物活性剂。混合物中(要混合的)含三水羟氨苄青霉素的粒剂可以是任何适合的粒剂，例如d50在100和1000μm之间。粒剂的d50优选地通过进行筛分析来确定。该粒剂可以包含例如至少90wt％的三水羟氨苄青霉素，优选至少95wt％、更优选至少98wt％的三水羟氨苄青霉素。优选地，粒剂中不含辅剂。粒剂可以通过任何适当的工艺获得，在工艺中，例如通过辊压、团聚、挤出、聚集、湿或干成粒混合粉末，形成粒剂。
本发明的一方面，本发明的结晶粉末具有高的溶解速率。优选地，本发明的结晶粉末的T85％小于55分钟，优选小于50分钟，优选小于40分钟，优选小于30分钟，优选小于25分钟，优选小于20分钟。T85％例如可以大于5分钟。如这里所用的，T85％是指在37℃的900ml水中溶解85wt％预定量(基于500mg无水的羟氨苄青霉素)的三水羟氨苄青霉素所需的时间。T85％的确定优选在如USP 27、“羟氨苄青霉素胶囊”章中所定义的的条件下进行，包括使用装置1，应用100rpm的搅拌速率(USP 27，第711段)。优选地，定期取样，如每隔5分钟，以通过紫外吸收来确定溶解的羟氨苄青霉素的量。未发现体积密度大于0.45g/ml的已知三水羟氨苄青霉素产品，例如体积密度大于0.45g/ml的三水羟氨苄青霉素粒剂，具有如此高的溶解速率。
因此，本发明还涉及三水羟氨苄青霉素产品，所述产品具有：
(i)小于55分钟、优选小于50分钟、优选小于40分钟、优选小于30分钟、优选小于25分钟的T85％；和
(ii)大于0.45g/ml、优选大于0.5g/ml、更优选大于0.55g/ml的体积密度。对于体积密度，没有具体的上限。体积密度可以小于0.8g/ml，例如小于0.7g/ml。T85％例如可以大于5分钟。
本发明还涉及三水羟氨苄青霉素产品，所述产品具有
(i)小于55分钟、优选小于50分钟、优选小于40分钟、优选小于30分钟、优选小于25分钟的T85％；和
(ii)大于0.6g/ml、优选大于0.7g/ml、更优选大于0.8g/ml的堆积密度。对于堆积密度，没有具体的上限。堆积密度可以小于1.2g/ml，例如小于1.1g/ml，例如小于1.0g/ml。
本发明还涉及三水羟氨苄青霉素产品，所述产品具有：
(i)小于55分钟、优选小于50分钟、优选小于40分钟、优选小于30分钟、优选小于25分钟的T85％；和
(ii)体积密度和堆积密度要使得dt/db比低于1.7、优选低于1.6、优选低于1.5、优选低于1.45，其中dt＝堆积密度，db＝体积密度。这使流动能力得以改善。对于比率dt/db，没有具体的下限。比率dt/db可以高于1.05，例如高于1.1。
本发明还涉及三水羟氨苄青霉素产品，所述产品具有
(i)小于55分钟、优选小于50分钟、优选小于40分钟、优选小于30分钟、优选小于25分钟的T85％；和
(ii)体积密度和堆积密度要使得如由((dt-db)/dt)*100％所定义的压缩指数低于40％、优选低于35％，更优选低于30％。这使流动能力得以改善。对于压缩指数，没有具体的下限。压缩指数例如可高于10％。
在一个优选实施方案中，本发明的三水羟氨苄青霉素产品具有上述优选值的体积密度、堆积密度、以上结合提到的dt/db比和压缩指数。
本发明的三水羟氨苄青霉素产品可以是任何合适形式的三水羟氨苄青霉素。可以理解，三水羟氨苄青霉素产品可能还含有某些杂质。优选地，三水羟氨苄青霉素产品包含至少90wt％、优选至少95wt％、更优选至少98wt％的三水羟氨苄青霉素。这些重量百分比是相对于产品重量给出的。优选地，本发明的三水羟氨苄青霉素产品不含辅剂。
在一个实施方案中，本发明的产品是本发明的三水羟氨苄青霉素结晶粉末。在另一个实施方案中，本发明的产品是混合物，该混合物包含(i)三水羟氨苄青霉素粉末，优选是本发明的三水羟氨苄青霉素结晶粉末和(ii)另一物理形式的三水羟氨苄青霉素，优选是包含三水羟氨苄青霉素的粒剂。
本发明还提供了一种包括将三水羟氨苄青霉素粉末，优选本发明的三水羟氨苄青霉素结晶粉末，与另一物理形式的羟氨苄青霉素，优选是包含三水羟氨苄青霉素的粒剂进行混合以获得本发明产品的方法。选择要混合的三水羟氨苄青霉素和粒剂的量以实现优选组合的T85％和体积密度、堆积密度、dt/db比和/或压缩指数。混合物中(要混合)的三水羟氨苄青霉素粉末可以是例如d50在1μm和100μm之间的粉末。本发明的三水羟氨苄青霉素结晶粉末是优选的。
混合物中(要混合)的含有三水羟氨苄青霉素的粒剂可以是任何合适的粒剂，例如d50在100和1000μm之间的粒剂。粒剂的d50优选地通过进行筛分析来确定。粒剂可以包含例如至少90wt％的三水羟氨苄青霉素，优选至少95wt％、更优选至少98wt％的三水羟氨苄青霉素。优选地，粒剂中不含辅剂。粒剂可以通过任何适当工艺获得，在工艺中，例如通过辊压、团聚、挤出、聚集、湿或干成粒来混合粉末以形成粒剂。
本发明的产品可以有利地用于药物组合物的制备。
本发明的产品可以有利地与药学上可接受辅剂和/或第二药物活性剂混合。本发明的产品可以与例如相对于产品与辅剂总重量在0和50wt％之间、优选0和40wt％之间、优选0和30wt％之间、更优选0和20wt％之间、优选大于1wt％的辅剂混合。本发明的产品可以与例如盐形式、优选钾盐形式的棒酸混合，羟氨苄青霉素与棒酸的重量比优选在1∶1和15∶1之间、优选在2∶1和10∶1之间、优选在4∶1和8∶1之间。这些重量比是以无水羟氨苄青霉素和酸形式的棒酸盐计算的。因此，本发明还涉及可通过包括将本发明的产品与辅剂和/或第二药物活性剂进行混合的方法而获得的混合物。本发明还提供了包含(i)本发明的产品和(ii)辅剂和/或第二药物活性剂的混合物。
作为第二药物活性剂，优选使用盐形式的棒酸、优选是钾盐形式的棒酸。
作为辅剂，可以使用例如填充剂、干粘合剂、崩解剂、润湿剂、湿粘合剂、润滑剂、流动剂等等。辅剂的例子是乳糖、淀粉、斑脱土、碳酸钙、甘露醇、微晶纤维素、聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠、羧甲基纤维素Na、藻酸钠、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石。
优选地，该混合物含有0和50wt％之间、优选0和40wt％之间、优选0和30wt％之间、更优选0和20wt％之间、优选大于1wt％的辅剂。这些重量百分比是相对于三水羟氨苄青霉素和辅剂的总重量给出的。
羟氨苄青霉素与棒酸的重量比优选在1∶1和15∶1之间、优选在2∶1和10∶1之间、优选在4∶1和8∶1之间。这些重量比是以无水羟氨苄青霉素和酸形式的棒酸盐计算的。
本发明的产品可以有利地用于装填药用胶囊，例如明胶胶囊。因此，本发明也涉及含有本发明产品的胶囊或者含有本发明混合物的胶囊。可以以任何适合的方式将本发明的产品或者本发明的混合物装填入胶囊。技术人员可以理解，将材料装填到胶囊内可以包括形成该材料的栓塞，所述栓塞由该材料松散地组成。技术人员能够理解，含有本发明的产品或者混合物的胶囊也包括含有本发明的产品或者混合物的栓塞的胶囊。本发明还涉及将本发明的产品或者本发明的混合物用于填充胶囊或者制备片剂的应用。
本发明还涉及填充胶囊的方法，包括将本发明的产品可选地与辅剂和/或第二药物活性剂组合装填入胶囊。本发明还涉及一种包括将本发明的产品与药学上可接受辅剂、以及可选的第二药物活性剂混合，并将所得的混合物装填入胶囊的方法。
我们发现本发明产品的改善的流动性质方便了例如干和湿成粒、团聚、片剂形成等工艺。因此，本发明还提供了一种包括压缩本发明的产品或者压缩本发明的混合物以制造压缩产品的方法。该压缩产品例如可以是粒剂或者片剂。本发明还涉及包含压缩形式的本发明产品或者压缩形式的本发明混合物的粒剂或者片剂。
本发明还涉及一种制备粒剂的方法，该方法包括将本发明的产品或者本发明的混合物可选地与辅剂和/或第二药物活性剂组合装填入辊式压实机以制备压实物；以及研磨该压实物以制造粒剂。制造的粒剂可被有利地筛分以获得期望的颗粒尺寸分布。本发明还涉及通过此方法可获得的粒剂。
本发明还涉及一种制备粒剂的方法，该方法包括将本发明的产品或者本发明的混合物与粘合剂混合，该粘合剂例如溶解在润湿液中；在湿或干的同时压实晶体；将得到的压实物通过筛子成粒。本发明还涉及通过此方法可获得的粒剂。
本发明还涉及一种方法，该方法包括由本发明的产品或者由本发明的混合物形成糊；在10℃至80℃的温度下捏和该糊；在双螺杆挤出机内挤压该糊；以及如果需要，干燥所得的粒剂。本发明还涉及通过此方法可获得的粒剂。
本发明还涉及一种包括压缩本发明的粒剂和可选的与辅剂和/或第二药物活性剂的混合物以制造片剂的方法。本发明还涉及通过此方法可获得的片剂。
三水羟氨苄青霉素结晶粉末可以通过如下方法得到：制备含有溶解的羟氨苄青霉素的溶液，从所述溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素以形成晶体，从所述溶液中分离出该晶体，干燥所分离的晶体。如这里所用的，术语结晶粉末包括但不限于通过此方法获得的和/或可获得的干燥产品。
令人惊奇地发现，具有改善的流动性质、特别是高体积密度和/或高堆积密度的结晶粉末可以通过选择结晶、分离和/或干燥的条件而获得。
已发现，具有改善的流动性质、特别是高体积密度和/或高堆积密度的结晶粉末的制备优选地包括在使得干燥晶体具有增大的颗粒尺寸、特别是增大的d50和/或d10的条件下进行特别是结晶、分离和干燥的工艺。
优选的结晶条件可以包括较长的停留时间、较低浓度的羟氨苄青霉素水溶液、较低浓度的蛋白质水溶液和/或使用高纯度的水溶液。更优选的条件在下文中描述。
还发现，特别是对于具有增大尺寸的晶体，机械冲击的程度，例如在结晶、分离和/或干燥过程中会影响体积密度和堆积密度。如果晶体例如在干燥和/或分离或者晶体传输过程中受到机械力，则令人惊奇地发现与没有机械冲击的情况相比，体积密度和堆积密度都增大了。然而，如果该机械力过大，则发现体积密度和堆积密度降低。分离过程中的机械冲击例如可以在离心期间获得。干燥过程中的机械冲击例如可以通过使用接触式干燥机，例如Vrieco-Nauta接触式干燥机或者快速干燥机而获得。机械冲击也可以通过采用气体输送，例如将三水羟氨苄青霉素从分离步骤气体输送到干燥步骤而获得。虽然不希望受限于任何科学理论，但认为有限程度的机械冲击会具有使较大的针状晶体破裂的效果，因而导致体积密度和/或堆积密度增大。然而，认为过大程度的机械力会产生过细的晶体，因而降低了体积密度和/或堆积密度。利用本发明提出的这种观点并通过改变机械力，技术人员能够发现实现最佳体积密度和/或堆积密度的条件。
因此，本发明提供了一种制备三水羟氨苄青霉素结晶粉末的方法，所述方法包括：从含有溶解的羟氨苄青霉素的溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素；从所述溶液中分离出晶体；干燥所分离出的晶体；其中，该方法，优选结晶、分离和/或干燥在所得结晶粉末的体积密度大于0.45g/ml、优选大于0.5g/ml、更优选大于0.55g/ml的条件下进行。对于体积密度，没有具体的上限。该方法，优选结晶、分离和/或干燥例如可以在体积密度小于0.8g/ml、例如小于0.7g/ml的条件下进行。
本发明还提供了一种制备三水羟氨苄青霉素结晶粉末的方法，所述方法包括：从含有溶解的羟氨苄青霉素的溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素；从所述溶液中分离出晶体；干燥所分离出的晶体；其中，该方法，优选结晶、分离和/或干燥在所得结晶粉末的堆积密度大于0.6g/ml、优选大于0.7g/ml、更优选大于0.8g/ml的条件下进行。对于堆积密度，没有具体的上限。该方法，优选结晶、分离和/或干燥例如可以在堆积密度小于1.2g/ml、例如小于1.1g/ml、例如小于1.0g/ml的条件下进行。
本发明还提供了一种制备三水羟氨苄青霉素结晶粉末的方法，所述方法包括：从含有溶解的羟氨苄青霉素的溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素；从所述溶液中分离出晶体；干燥所分离出的晶体；其中，该方法，优选结晶、分离和/或干燥在所得结晶粉末的dt/db比低于1.7、优选低于1.6、优选低于1.5、优选低于1.45的条件下进行，其中dt＝堆积密度，db＝体积密度。对于该比率，没有具体的下限。该方法，优选结晶、分离和/或干燥例如可以在dt/db比高于1.05，例如高于1.1的条件下进行。
本发明还提供一种制备三水羟氨苄青霉素结晶粉末的方法，所述方法包括：从含有溶解的羟氨苄青霉素的溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素；从所述溶液中分离出晶体；干燥所分离出的晶体；其中，该方法，优选结晶、分离和/或干燥在如((dt-db)/dt)*100％所定义的压缩指数低于40％、优选低于35％、更优选低于30％的条件下进行，其中dt＝堆积密度，db＝体积密度。对于压缩指数，没有具体的下限。压缩指数例如可高于10％。
本发明还提供了一种制备三水羟氨苄青霉素结晶粉末的方法，所述方法包括：从含有溶解的羟氨苄青霉素的溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素；从所述溶液中分离出晶体；干燥所分离出的晶体；其中，该方法，优选结晶、分离和/或干燥在所得结晶粉末的d50大于10μm、优选大于20μm、更优选大于30μm、特别大于35μm、更优选大于40μm的条件下进行。对于d50，没有具体的上限。该方法，优选结晶、分离和/或干燥例如可以在所得结晶粉末的d50小于150μm、例如小于100μm的条件下进行。优选地，该方法，优选结晶、分离和/或干燥在干燥晶体的d10大于3μm、优选大于5μm、更优选大于8μm、更优选大于10μm的条件下进行。对于d10，没有具体的上限。该方法，优选结晶、分离和/或干燥可以在所得结晶粉末的d10小于50μm的条件下进行。
可用来表示产品干燥程度的水分活度可以具有任何合适的值。干燥可以在使所得三水羟氨苄青霉素结晶粉末具有例如高于0.05、例如高于0.1、例如高于0.15、例如高于0.2、例如高于0.25、例如高于0.3、例如低于0.7、例如低于0.6、例如低于0.5的水分活度下进行。本发明的三水羟氨苄青霉素结晶粉末的水分活度可以例如高于0.05、例如高于0.1、例如高于0.15、例如高于0.2、例如高于0.25、例如高于0.3。本发明的三水羟氨苄青霉素结晶粉末的水分活度可以例如低于0.7、例如低于0.6、例如低于0.5。这些值指的是25℃下测得的水分活度。已知水分活度定义为平衡相对湿度除以100％。确定样品水分活度的优选方法是将定量的样品放到较小体积的封闭室中，测量作为时间函数的相对湿度，直至相对湿度已为常数(例如30分钟后)，后者即为该样品的平衡相对湿度。优选地，使用Novasina TH200 Thermoconstanter，其样品托架体积为12ml并在其中装有3g样品。
优选地，根据本发明，制备三水羟氨苄青霉素结晶粉末的方法包括：通过在固定在载体上的酶的存在下，将6-氨基青霉酸或其盐与活化形式的对羟苯基甘氨酸反应来制备羟氨苄青霉素；形成含羟氨苄青霉素的水溶液，所述水溶液含有盐酸；和从所述水溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素。
优选地，从其中结晶出三水羟氨苄青霉素的溶液是水溶液。可以使用任何适合的水溶液。适合的水溶液包括其中水与有机溶剂的重量比在100∶0和70∶30之间、优选在100∶0和80∶20之间、优选在100∶0和90∶10之间、优选在100∶0和95∶5之间、优选在100∶0和99∶1之间的溶液。
优选地，从其中结晶出三水羟氨苄青霉素的溶液每1,000,000重量份的羟氨苄青霉素(羟氨苄青霉素的总浓度，不论是否以溶解的形式)含有少于200重量份的蛋白质，优选少于100重量份的蛋白质，更优选少于50重量份的蛋白质，更优选少于35重量份的蛋白质。
优选地，从其中结晶出三水羟氨苄青霉素的溶液是羟氨苄青霉素浓度(羟氨苄青霉素总浓度，不论是否以溶解的形式)小于0.6mol/l，优选小于0.5mol/l，更优选小于0.4mol/l，更优选小于0.3mol/l的水溶液。
从其中结晶出三水羟氨苄青霉素的水溶液优选为含盐酸或者氯化物的溶液。从其中结晶出三水羟氨苄青霉素的水溶液优选地对于每摩尔羟氨苄青霉素(羟氨苄青霉素总浓度，不论是否以溶解的形式)包含在0.9mol和5mol之间的盐酸或者氯化物，优选在0.9mol和3mol之间的盐酸或者氯化物，更优选在0.9mol和1.5mol之间的盐酸或者氯化物。从其中结晶出羟氨苄青霉素的水溶液优选地对于每摩尔羟氨苄青霉素包含多于1.0mol的盐酸或者氯化物。
优选地，在2和7之间，优选在3和6之间的pH值下从水溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素。优选地，该方法包括在pH值优选在2和5之间、优选在3和4之间的第一步骤中，以及在pH值高于第一步骤的pH值，优选在4和7之间，优选在4.5和6之间的第二步骤中从水溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素。
优选地，在5℃和40℃之间，优选在10℃和30℃之间，更优选在15℃和25℃之间的温度下从水溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素。
从其中结晶出三水羟氨苄青霉素的溶液可以以任何合适的方式制备。含有溶解的羟氨苄青霉素的水溶液可以通过溶解三水羟氨苄青霉素来制备。可以将三水羟氨苄青霉素加到溶液中，并使所加入的三水羟氨苄青霉素溶解。也可以通过直接在溶液中形成三水羟氨苄青霉素晶体，并使三水羟氨苄青霉素晶体溶解在水性悬浮液中来制备所述悬浮液。在制备羟氨苄青霉素的方法中，该方法优选地包括制备含有溶解的羟氨苄青霉素的水溶液，所述水溶液的羟氨苄青霉素浓度小于0.6mol/l、优选小于0.5mol/l、更优选小于0.4mol/l、更优选小于0.3mol/l。该方法优选地包括制备含有溶解的羟氨苄青霉素的水溶液，所述水溶液具有在0和1.5之间、优选在0.5和1.2之间的pH值。羟氨苄青霉素的溶解可以以任何合适的方式进行，例如通过加入酸，优选通过加盐酸到含有三水羟氨苄青霉素晶体的水性悬浮液中。对于每摩尔羟氨苄青霉素，可以加入的酸，优选盐酸的量在0.9mol和5mol之间，优选在0.9mol和3mol之间，更优选在0.9mol和1.5mol之间。优选对于每摩尔羟氨苄青霉素加入的盐酸多于1.0mol。在一个优选实施方案中，该方法包括在少于60分钟、优选少于30分钟、更优选少于15分钟、更优选少于10分钟、更优选少于8分钟内保持(水)溶液或者(水性)悬浮液的pH值小于1.5、优选小于1.2，因为这可以提高羟氨苄青霉素的纯度。优选地，该方法包括使用快速混合器，例如静态混合器将水溶液或者水性悬浮液与酸进行混合。这可以减少水溶液或者水性悬浮液保持低pH值的时间。酸与水性悬浮液的混合可以在任何适合的温度下进行，例如高于-5℃，例如高于5℃，例如高于10℃，例如高于15℃，例如低于50℃，例如低于40℃。优选地，该方法包括在所述结晶之前过滤溶液。优选地，该方法包括过滤含有溶解的羟氨苄青霉素的水溶液，所述水溶液优选地具有在0和1.5之间、优选在0.5和1.2之间的pH值。该溶液可以通过任何适合的过滤器。优选地，使用孔尺寸小于40μm、优选小于20μm、优选小于10μm和更优选小于5μm的过滤器。
通过提高pH值，例如通过加入碱，例如NaOH，三水羟氨苄青霉素可以有利地从所述水溶液中结晶出。
结晶可以间歇或者连续地进行。当该工艺过程间歇进行时，优选向水溶液中添加晶种。优选地，结晶连续地进行。
优选地通过在水性反应介质中、在酶的存在下将6-氨基青霉酸或其衍生物，例如6-氨基青霉酸的盐与选自活化形式的对羟苯基甘氨酸的酰化剂反应来制备羟氨苄青霉素。活化形式的对羟苯基甘氨酸优选为对羟苯基甘氨酸的酯或者酰胺。合适的酯包括例如1至4烷基酯，例如甲酯、乙酯、正丙酯或异丙酯。也可以使用二醇酯，例如乙二醇酯。可以使用在-CONH2基团中未被取代的酰胺。
酶可以是任何具有水解活性的酶(水解酶)。酶可以例如是酰基转移酶、特别是青霉素G酰基转移酶，酰胺酶或者酯酶。酶可以从各种天然的微生物，如真菌和细菌中分离出。已发现的产生青霉素酰基转移酶的生物体例如是醋酸杆菌属、气单胞菌属、产碱基因(Alcaligenes)、白扁丝霉(aphanocladium)、芽孢杆菌属sp.、头孢霉属、埃希氏菌属、黄杆菌属、克吕沃尔氏菌属、枝动杆菌属、精蛋白杆菌属、假单胞杆菌属或者黄单胞菌属。
在酶的存在下制备羟氨苄青霉素的方法在WO-A-9201061、WO-A-9417800、WO-A-9704086、WO-A-9820120、EP-A-771357中有描述，通过引用将其内容结合于此。
反应可以在任何合适的pH值下进行，优选pH值在5和9之间，优选在5.5和8之间，更优选在6和7.5之间。反应可以在任何适合的温度下进行，例如温度在0℃和40℃之间，优选在0℃和30℃之间，更优选在0℃和15℃之间。
所形成的羟氨苄青霉素可以在反应进行的条件下结晶。羟氨苄青霉素的结晶可以例如在5和8之间、优选在5.5和7.5之间的pH值下进行。
优选地，酶是固定在载体上的酶。可以使用任何适合的载体。优选地，该载体包含胶凝剂和含有游离氨基的聚合体。优选地，聚合体选自藻酸胺、壳聚糖、果胶或者聚乙烯亚胺。优选地，胶凝剂是明胶。此载体及其制备在EP-A-222462和WO-A-9704086中有描述。在固定化之前，优选用离子交换色谱纯化分离出的酶。
优选地，酶是固定在载体上的酶，并且该方法优选地包括将包含所形成的羟氨苄青霉素的产品从固定化酶上分离。所述从固定化酶上分离产品可以通过使用任何适合的方法进行，例如通过利用重力或者对固定化酶的主要部分不可渗透的滤筛。优选地，从固定化酶分离出的产品对于每1,000,000重量份的羟氨苄青霉素含有少于200重量份的蛋白质，优选少于100重量份蛋白质、更优选少于50重量份蛋白质、更优选少于35重量份蛋白质。这优选地通过使用充分固定在载体上的酶以避免少量的蛋白质与三水羟氨苄青霉素分离来实现。这样的优点是最终得到的三水羟氨苄青霉素对于每1,000,000重量份的羟氨苄青霉素含有少于200重量份的蛋白质、优选少于100重量份蛋白质、更优选少于50重量份蛋白质、更优选少于35重量份蛋白质。从固定化酶分离出的产品可以是含溶解形式的羟氨苄青霉素的水溶液。从固定化酶分离出的产品也可以是湿饼(wetcake)。所分离的产品优选是包含三水羟氨苄青霉素晶体的水性悬浮液。优选地，该方法包括溶解所述三水羟氨苄青霉素晶体以形成含有溶解的羟氨苄青霉素的水溶液。
本发明还涉及通过本发明的方法可获得的三水羟氨苄青霉素结晶粉末。
通过下面非限制性的实施例将进一步阐明本发明。
实施例和对比实验
实施例I-V
固定化酶的制备
如WO-A-9212782中所述的，分离出大肠杆菌青霉素酰基转移酶，用离子交换色谱进行纯化，并如EP-A-222462和WO-A-9704086中所述的进行固定化。
对于青霉素G酰基转移酶的活度采用如下定义：一个单位(U)对应于在标准条件下(100g.l-1青霉素G钾盐，0.05M磷酸钾缓冲液，pH值8.0，28℃)，每分钟水解1微摩尔青霉素G的酶的量。
羟氨苄青霉素的制造
将162.2g 6-APA(6-氨基青霉酸)和184.8g HPGM(D(-)-对羟苯基甘氨酸甲酯)悬浮于450ml水中。冷却该悬浮液至10℃。向此反应混合物中加入32850单位的固定化青霉素酰基转移酶，并加水至最终体积为1500ml。搅拌该混合物6小时。在反应过程中，pH值升至6.9，反应结束时pH值已降至6.2。向此混合物中加入750ml水，在2小时内用筛子(筛孔为100微米)过滤该悬浮液，以分离掉固定化酶。将所得的含有三水羟氨苄青霉素晶体的悬浮液冷却至0℃。该悬浮液含有相对于三水羟氨苄青霉素少于50ppm的蛋白质(对于每1,000,000重量份的三水羟氨苄青霉素少于50重量份蛋白质)。
使用静态混合器将如上所得的水中含有羟氨苄青霉素的水性悬浮液(每升悬浮液中有100g三水羟氨苄青霉素)与32wt％的HCL溶液混合(在25℃的温度下)，从而得到pH值为1的溶液。在静态混合器中的停留时间为1.5分钟。将所得的酸性溶液泵吸通过两个过滤器，第一过滤器的孔隙为40μm，第二过滤器的孔隙为4.5μm。在过滤器中的停留时间约为3分钟。将该酸性经过滤的溶液进料至通过加入8M NaOH溶液而pH值保持为3.7的第一搅拌釜中。该第一釜内的温度在17℃和23℃之间。在第一釜内的停留时间为45分钟。将第一釜中的物料进料至通过加入8MNaOH溶液而pH值保持为5.0的第二搅拌釜中。第二搅拌釜内的温度在17℃和23℃之间。在第二搅拌釜内的停留时间为15分钟。将第二搅拌釜内的物料进料至温度保持在1℃至5℃的第三搅拌釜中，在第三搅拌釜内的停留时间大于4小时。将第三搅拌釜的物料进料至反滤离心机，以分离出羟氨苄青霉素晶体，从而得到含有86wt％固体物料的湿滤饼。用水洗涤该湿滤饼，并将其气体输送至锥形真空接触式干燥器(Vrieco-Nauta)，在其中在30℃至40℃的温度、30mbar的压力下干燥7小时。
颗粒尺寸分布、体积密度和堆积密度的测量
使用Malvern颗粒尺寸仪2600C确定来自混合器的样品的颗粒尺寸分布(包括d10和d50)，该颗粒尺寸仪2600C具有f＝300mm的物镜，Malvern样品测量单元PS1和Malvern干粉进样器PS64。光束长度为14.30mm。使用多分散分析模型。
体积密度按USP 24的方法I(第1913页)来确定。
堆积密度按USP 24的方法II(第1914页)来确定。
利用上述方法制备五批不同的料。表1示出了所得晶体的堆积密度、体积密度、d50和d10。
实施例VI
将实施例V的粉末进行喷气筛分(由Hosakava Alpine制造的200 LS-N喷气筛)。使用75μm的滤筛进行筛分10分钟。使用振动筛(425μm)将在所述筛分过程中形成的少许团聚物从筛顶部分(overheadsfraction，未通过筛)除去，然后确定筛顶部分所得晶体的堆积密度、体积密度、d50和d10。结果如表1所示。此实施例表明压缩性和Hausner比进一步下降了。所得粉末流过8mm Klein杯。
表1
| 体积密度(db)(g/ml) | 堆积密度(dt)(g/ml) | dt/db | db*(1/db-1/dt)*100％ | d50(μm) | d10(μm) | |
| 实施例I | 0.51 | 0.73 | 1.43 | 30％ | 43.1 | 11.4 |
| 实施例II | 0.56 | 0.78 | 1.39 | 28％ | 42.8 | 8.8 |
| 实施例III | 0.56 | 0.81 | 1.45 | 31％ | 47.8 | 9.9 |
| 实施例IV | 0.54 | 0.81 | 1.50 | 33％ | 37.0 | 7.0 |
| 实施例V | 0.58 | 0.79 | 1.36 | 26％ | 61 | 19 |
| 实施例VI | 0.59 | 0.74 | 1.25 | 20％ | 86 | 36 |
| 对比实验A | 0.26 | 0.55 | 2.12 | 53％ | 17 | 4.0 |
| 参考实验B | 0.26 | 0.47 | 1.8 | 45％ | 66.3 | 17.4 |
对比实验A
在制备羟氨苄青霉素的化学工艺中，得到了在稀HCl和异丙醇中含有羟氨苄青霉素的溶液。将此溶液进料至搅拌釜中。在20℃下将pH值保持在3.7。然后通过添加NaOH使pH值升至5.0。在1℃至5℃下，将所得混合物在容器中保存3至12个小时。用离心机分离羟氨苄青霉素，并用流动床干燥器对其进行干燥。表1示出了堆积密度、体积密度、d50、d10。
参考实验B
重复实施例I，区别在于不使用锥形真空接触式干燥器(Vrieco-Nauta)进行干燥，而使用物料在其中不会机械碰撞的干燥器(通风炉)。在35℃下进行干燥16小时。结果示于表1。实施例I-IV与实施例B的比较表明在干燥期间机械碰撞的采用导致体积密度和堆积密度增大。
实施例VII
将实施例IV的三水羟氨苄青霉素结晶粉末用手装填入6个明胶胶囊(size 0)中(每个胶囊含有无水羟氨苄青霉素500mg)。不添加辅剂。使用装置1，在USP 27、“羟氨苄青霉素胶囊”段中描述的条件(包括搅拌速率为100rpm，温度为37℃)下进行溶解测试。使用六个烧杯，每个都装有900ml水。每5分钟进行采样，使用最大吸收波长为272nm的紫外吸收确定溶解的羟氨苄青霉素的量。
15分钟内溶解84wt％的羟氨苄青霉素。
20分钟内溶解90wt％的羟氨苄青霉素。
对比实验C
使用商购粒状不含辅剂的三水羟氨苄青霉素粒剂重复实施例VII，该粒剂是通过辊压具有如表2所示尺寸分布的三水羟氨苄青霉素粉末而得到的。60分钟之后，82.0wt％的羟氨苄青霉素溶解。
对比实验D
使用具有如表2所示的不同颗粒尺寸分布的、商购粒状不含辅剂的三水羟氨苄青霉素重复实施例VII。结果示于图1。60分钟之后，84.4wt％的羟氨苄青霉素溶解。
表2
| ＜125μm | 125-250μm | 250-500μm | 500-850μm | 850-1000μm | ＞1000μm | 体积密度 | 堆积密度 | |
| 对比实验C | 14.5 | 4.9 | 20.7 | 53.7 | 5.6 | 0 | 0.68 | 0.85 |
| 对比实验D | 8.6 | 3.1 | 24.9 | 57.1 | 6.3 | 0.3 | 0.69 | 0.83 |
实施例VIII
称量20g本发明的三水羟氨苄青霉素结晶粉末、2g微晶纤维素(AvicelPH102)于200ml的容器中，并在Turbula T2C共混机中混合5分钟。加入0.1g硬脂酸镁，再混合2分钟。
将部分混合物转移到直径为7mm、高为2.3cm的压模内，使得该压模被充分填满。冲压机置于压模顶部，并在5秒钟内施加5kg的压力。填满压模内的所得空余空间并再次施加5kg的压力。重复此过程直至发现体积不再减小。最后，从压模内释出所形成的栓塞并将其填入空的明胶胶囊体Capsugel的nr.0 Star-lock中。制剂的组成如下：
三水羟氨苄青霉素结晶粉末 570.1mg(500mg羟氨苄青霉素)
微晶纤维素 57.1mg
硬脂酸镁
2.8mg
合计 630.0mg
此实施例表明本发明的结晶粉末可以以500mg羟氨苄青霉素(以无水羟氨苄青霉素计)的指定量直接用于填充胶囊，而不需压实或成粒步骤。
实施例IX
称量297.5g本发明的三水羟氨苄青霉素结晶粉末、88.5g微晶纤维素(AvicelPH200)、10g交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)和1g二氧化硅胶体(Aerosil200)于1000ml的容器中，并在Turbula TC2共混机中混合10分钟，加入3g硬脂酸镁并再混合2分钟。
将该混合物转移到KorschEKO外心片剂压力机的送料器中，并压出具有以下性质的片剂：
制剂的组成如下：
三水羟氨苄青霉素结晶粉末 581.7mg(500mg羟氨苄青霉素)
微晶纤维素 190.3mg
交联羧甲纤维素钠 20
二氧化硅胶体 2
硬脂酸镁
6mg
800mg
Claims (28)
1.一种三水羟氨苄青霉素结晶粉末，具有大于0.45g/ml、优选大于0.5g/ml、更优选大于0.55g/ml的体积密度。
2.根据权利要求1的结晶粉末，具有大于0.6g/ml、优选大于0.7g/ml、更优选大于0.8g/ml的堆积密度。
3.根据权利要求1或2的结晶粉末，具有大于10μm、优选大于20μm、更优选大于30μm、更优选大于35μm、更优选大于40μm、优选小于150μm的d50。
4.根据权利要求1至3任一项的结晶粉末，具有大于3μm、优选大于5μm、更优选大于8μm、更优选大于10μm的d10。
5.根据权利要求1至4任一项的结晶粉末，具有小于55分钟、优选小于50分钟、优选小于40分钟、优选小于30分钟的T85％，其中T85％是在37℃的900ml水中溶解85wt％的预定量(基于500mg无水羟氨苄青霉素)三水羟氨苄青霉素所需的时间。
6.一种混合物，包含
(i)根据权利要求1至5任一项的结晶粉末；和
(ii)(a)包含三水羟氨苄青霉素的粒剂；和/或
(b)第二药物活性剂；和/或
(c)辅剂
7.一种三水羟氨苄青霉素产品，具有
(i)小于55分钟、优选小于50分钟、优选小于40分钟、优选小于30分钟、优选小于25分钟的T85％；和
(ii)大于0.45g/ml、优选大于0.5g/ml、更优选大于0.55g/ml的体积密度。
8.根据权利要求7的产品，包含(i)三水羟氨苄青霉素粉末和(ii)包含羟氨苄青霉素的粒剂。
9.根据权利要求8的产品，其中所述三水羟氨苄青霉素粉末是根据权利要求1至5任一项的三水羟氨苄青霉素结晶粉末。
10.根据权利要求8或9的产品，其中所述粒剂具有在100μm和1000μm之间的d50。
11.根据权利要求8至10任一项的产品或者根据权利要求6的混合物，其中所述粒剂不含辅剂。
12.根据权利要求7至11任一项的产品，其中所述产品不含辅剂。
13.一种混合物，包括
(i)根据权利要求7至12任一项的产品和
(ii)辅剂和/或第二药物活性剂。
14.根据权利要求13的混合物，所述混合物具有：
(i)小于60分钟、优选小于50分钟、优选小于40分钟、优选小于30分钟、优选小于25分钟的T85％；和
(ii)大于0.45g/ml、优选大于0.5g/ml、更优选大于0.55g/ml的体积密度。
15.根据权利要求6或13或14的混合物，其中所述第二药物活性剂是盐形式的棒酸，优选钾盐形式的棒酸。
16.根据权利要求1至5任一项的结晶粉末或根据权利要求7至12任一项的产品或根据权利要求6或13至15任一项的混合物用于装填胶囊或者制备片剂的用途。
17.一种胶囊，含有根据权利要求1至5任一项的结晶粉末或根据权利要求7至12任一项的产品或根据权利要求6或14至15任一项的混合物。
18.一种方法，包括压缩根据权利要求1至5任一项的结晶粉末或根据权利要求7至12任一项的产品或根据权利要求6或13至15任一项的混合物以制造压缩产品。
19.一种粒剂或者片剂，包含压缩形式的根据权利要求1至5任一项的结晶粉末或根据权利要求7至12任一项的产品或根据权利要求6或13至15任一项的混合物。
20.根据权利要求1至5任一项的结晶粉末或根据权利要求7至12任一项的产品用于制备药物组合物的用途。
21.一种制备三水羟氨苄青霉素结晶粉末的方法，所述方法包括：从含有溶解的羟氨苄青霉素的溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素；
从所述溶液中分离出晶体；和
干燥所分离的晶体；
从而得到体积密度大于0.45g/ml、优选大于0.5g/ml、更优选大于0.55g/ml的结晶粉末。
22.根据权利要求21的方法，得到堆积密度大于0.6g/ml、优选大于0.7g/ml、更优选大于0.8g/ml的结晶粉末。
23.根据权利要求21或22的方法，得到d50大于10μm、优选大于20μm、更优选大于30μm、更优选大于35μm、更优选大于40μm的结晶粉末。
24.根据权利要求21至23任一项的方法，得到d10大于3μm、优选大于5μm、更优选大于8μm、更优选大于10μm的结晶粉末。
25.根据权利要求21至24任一项的方法，其中该方法包括在所述干燥期间对晶体进行机械冲压。
26.根据权利要求21至25任一项的方法，其中该方法包括：通过在固定在载体上的酶存在下，将6-氨基青霉酸或其盐与活化形式的对羟苯基甘氨酸反应来制备羟氨苄青霉素；
形成含羟氨苄青霉素的水溶液，所述水溶液含有盐酸；和
从所述水溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素。
27.根据权利要求21至26任一项的方法，其中羟氨苄青霉素从其中结晶出的水溶液具有小于0.6mol/l、优选小于0.5mol/l、更优选小于0.4mol/l、更优选小于0.3mol/l的羟氨苄青霉素浓度。
28.根据权利要求21至27任一项的方法，其中从中结晶出羟氨苄青霉素的溶液对于在所述溶液中每1,000,000重量份的羟氨苄青霉素抗生素含有少于200重量份的蛋白质，优选少于100重量份的蛋白质，更优选少于50重量份的蛋白质，更优选少于35重量份的蛋白质。
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