CN1298311A - 含有帕伐他汀钠的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有帕伐他汀钠的药物组合物,更硬切地说,涉及进而含有β－环糊精作为帕伐他汀钠的稳定剂的药物组合物,从而提高在高湿度和高温下不稳定的帕伐他汀钠的稳定性。

Description

含有帕伐他汀钠的药物组合物
发明领域
本发明涉及含有帕伐他汀钠(sodium pravastatin)的药物组合物，更确切地说，涉及进而含有β-环糊精作为帕伐他汀钠的稳定剂的药物组合物，从而提高在高湿度和高温下不稳定的帕伐他汀钠的稳定性。
相关领域的说明
血脂过多是一种以血浆中高水平脂类(胆固醇、中性脂类、磷脂、游离脂肪酸等)为特征的症状，与大量严重病症有关，尤其是动脉硬化、高血压、缺血性心脏病、胰腺炎等。
为了降低血脂水平，迄今为止已经开发了各种不同的药物。如下式所示，在这些药物中，帕伐他汀钠已知可用于血脂过多的治疗，因为它起到抑制羟甲基戊二酰CoA还原酶活性的作用，从而抑制胆固醇的合成。帕伐他汀钠在高湿度和高温下产生其内酯和若干异构体。
对于配制含有帕伐他汀钠作为活性成分的药物组合物来说，常规方法在其制备过程中采用一些常见的赋形剂，例如乳糖、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
例如，一般的药物组合物含有帕伐他汀钠、乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁(VIDAL,p.568(1997),ELISOR；VIDAL,pp.1750-1751(1997),VASTEN 20mg；ROTE LISTE 58038(1996),PRAVASTIN 5mg/10mg/20mg)。不过,由上述成分组成的药物组合物在高湿度和高温下快速降解。
发明概述
为了克服常规方法所面临的缺陷，本发明人想到β-环糊精可以包封低分子量的分子，可以封锁周围环境下的任意物质，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供包含帕伐他汀钠、赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂和β-环糊精的药物组合物，由此提高在高湿度和高温下不稳定的帕伐他汀钠的稳定性。
图面说明
图1a显示按照实施例1和比较例1制备的药物组合物在40℃下的稳定性。
图1b显示按照实施例1和比较例1制备的药物组合物在50℃下的稳定性。
图1c显示按照实施例1和比较例1制备的药物组合物在60℃下的稳定性。
图1d显示按照实施例1和比较例1制备的药物组合物在70℃下的稳定性。
图2a显示按照实施例2和比较例2制备的药物组合物在40℃下的稳定性。
图2b显示按照实施例2和比较例2制备的药物组合物在50℃下的稳定性。
图2c显示按照实施例2和比较例2制备的药物组合物在60℃下的稳定性。
图2d显示按照实施例2和比较例2制备的药物组合物在70℃下的稳定性。
图3a显示按照实施例3和比较例3制备的药物组合物在40℃下的稳定性。
图3b显示按照实施例3和比较例3制备的药物组合物在50℃下的稳定性。
图3c显示按照实施例3和比较例3制备的药物组合物在60℃下的稳定性。
图3d显示按照实施例3和比较例3制备的药物组合物在70℃下的稳定性。
图4a显示按照实施例4和比较例4制备的药物组合物在40℃下的稳定性。
图4b显示按照实施例4和比较例4制备的药物组合物在50℃下的稳定性。
图4c显示按照实施例4和比较例4制备的药物组合物在60℃下的稳定性。
图4d显示按照实施例4和比较例4制备的药物组合物在70℃下的稳定性。
图5a显示按照实施例5和比较例5制备的药物组合物在40℃下的稳定性。
图5b显示按照实施例5和比较例5制备的药物组合物在50℃下的稳定性。
图5c显示按照实施例5和比较例5制备的药物组合物在60℃下的稳定性。
图5d显示按照实施例5和比较例5制备的药物组合物在70℃下的稳定性。
图6a显示按照实施例1和比较例1制备的药物组合物在40℃加速条件(40℃/75％R.H.)下的稳定性。
图6b显示按照实施例2和比较例2制备的药物组合物在40℃加速条件(40℃/75％R.H.)下的稳定性。
图6c显示按照实施例3和比较例3制备的药物组合物在40℃加速条件(40℃/75％R.H.)下的稳定性。
图6d显示按照实施例4和比较例4制备的药物组合物在40℃加速条件(40℃/75％R.H.)下的稳定性。
图6e显示按照实施例5和比较例5制备的药物组合物在40℃加速条件(40℃/75％R.H.)下的稳定性。
图7a显示按照实施例1和A片TM制备的药物组合物在40℃下的稳定性。
图7b显示按照实施例1和A片TM制备的药物组合物在50℃下的稳定性。
图7c显示按照实施例1和A片TM制备的药物组合物在60℃下的稳定性。
图7d显示按照实施例1和A片TM制备的药物组合物在70℃下的稳定性。
发明的详细说明
本发明的药物组合物，特征在于它包含帕伐他汀钠作为活性成分和β-环糊精作为稳定剂，以及赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
本发明详细解释如下：
本发明涉及药物组合物，它含有具有更好稳定性的帕伐他汀钠作为活性成分，其机理是β-环糊精包封一些低分子量的分子，封锁周围环境下的任意物质，从而防止药物组合物在高温和高湿度下的快速降解。
本发明的药物组合物包含下列成分：作为活性成分的帕伐他汀钠；作为稳定剂的β-环糊精；赋形剂，例如乳糖、淀粉和微晶纤维素；粘合剂，例如羟丙基纤维素、非结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和糊精；崩解剂，例如低取代的羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠；和润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石和硬脂酸。
作为活性成分的帕伐他汀钠的量有利地在总药物组合物的2至50重量％范围内，优选地在2至30重量％范围内，在该水平下，药物组合物起到抑制羟甲基戊二酰CoA还原酶活性的作用，从而抑制胆固醇的合成。如果帕伐他汀钠的量少于2重量％，那么药物顺应性因片重增加而降低；不过，在超过50重量％的情况下，各患者的剂量调整就困难了。
由于帕伐他汀钠在高湿度和高温下易于生成其内酯和若干种异构体，为了防止这种结构转化，向本发明的药物组合物中加入β-环糊精作为稳定剂。采用普通赋形剂的常规方法导致药物组合物的快速降解，与此不同的是，按照本发明加入β-环糊精作为稳定剂，有助于制备在高湿度和高温下具有更好稳定性的药物组合物。
按照本发明，β-环糊精的量有利地在50至5000重量份范围内，以100重量份帕伐他汀钠计，优选地在100至3000重量份范围内。如果β-环糊精的量少于50重量份，帕伐他汀钠没有得以充分稳定，在高湿度和高温下降解；在超过5000重量份的情况下，配制就困难了。
除了作为活性成分的帕伐他汀钠和作为稳定剂的β-环糊精以外，本发明的药物组合物还含有一些添加剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
本发明的赋形剂是选自下组的至少一种：玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、D-甘露糖醇、沉淀碳酸钙、微晶纤维素、糊精和甲基纤维素；优选的是赋形剂的量在总药物组合物的5-90重量％范围内。
本发明的粘合剂是选自下组的至少一种：明胶、甲基纤维素、非结晶纤维素、羟基纤维素、羟甲基纤维素、甘油、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、糊精和聚乙烯醇；优选的是粘合剂的量在总药物组合物的2.5-35重量％范围内。
本发明的崩解剂是选自下组的至少一种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素和低取代的羟丙基纤维素；优选的是崩解剂的量在总药物组合物的0.5-10重量％范围内。
本发明的润滑剂是选自下组的至少一种：硬脂酸、硬脂酸镁、滑石、液体石蜡和硬质无水硅酸；优选的是润滑剂剂的量在总药物组合物的0.25-5重量％范围内。还可以向药物组合物中加入一些食用颜料，这因本发明目的而异。
包含上述成分的药物组合物制备如下：
首先，将帕伐他汀钠和β-环糊精在适当的容器中研磨数十分钟，随后加入一种或多种赋形剂。然后，在含有一种或多种粘合剂和溶剂(水、异丙醇、二氯甲烷等)的溶液的存在下，将混合物按湿法造粒，干燥备用。可供替换的操作是，向帕伐他汀钠和β-环糊精的混合物中加入一种或多种润滑剂和/或粘合剂，利用滚动式压缩机按干法造粒。
操作完成后，如果认为必要的话，加入一种或多种崩解剂、润滑剂或粘合剂，制得本发明的药物组合物。
照此，将如上所述制备的、包含帕伐他汀钠作为活性成分和β-环糊精作为稳定剂的本发明的药物组合物与一些药学上可接受的载体混合，配制成药学领域中的多种剂型(例如片剂、胶囊、药粉、颗粒和丸剂)。
根据本发明的载体实例包括一些药学上可应用的载体，例如粘合剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂、稳定剂和分散(conspergative)剂。
为了进一步防止药物组合物在口服给药过程中被胃酸降解，推荐同时使用抗酸剂和肠衣片与颗粒。本发明的药物组合物推荐以一种可取的途径口服给药(ABPI Compendium of Data Sheets,VIDAL,ROTELISTE,Physicians’Desk Reference)。
按照本发明，活性成分的剂量因其吸收速率、失活速率和排泄速率而异，也取决于患者的年龄、性别与状况、疾病的严重性等其他差异。药物组合物的剂量制度推荐如下：a)药物组合物的成人常用量是10-40mg每天睡前，最初剂量是10-20mg每日一次(ABPI Compendium ofData Sheets,pp.1780-1782(1995-1996),LIPOSTAT TABLETS)。成人的常用量是10-40mg，在老年患者的情况下，常用量小于20mg(Physicians’Desk Reference,pp.732-735(1995),PRAVACHOL)。进而，另一种最初剂量是10mg每日一次，最大剂量是在晚上40mg(VIDAL,p.568(1997),ELISOR；pp.1750-1751(1997)VASTEN),以及最初剂量是5-10mg每日一次，最大剂量是40mg(ROTE LISTE,58038(1996),PRAVASIN 5mg/10mg/20mg)。
因此，根据所引用的参考文献，优选的本发明的药物组合物的给药剂量是5-40mg，每日一次在晚上或睡前。
如上所述，包含帕伐他汀钠作为活性成分和β-环糊精作为稳定剂的药物组合物被赋予一定的物理强度，所配制的β-环糊精用于包封活性成分。其结果是，含有β-环糊精的药物组合物在高温和高湿度下显示出优异的稳定性(图1a-7d)。
本发明的药物组合物与不含β-环糊精的比较例和A片相比，如图1a-5d和图7a-7d所示，本发明的药物组合物对温度的稳定性明显比常规的药物组合物更好。关于对湿度的稳定性，图6a-6e也揭示了相同结果。而且，制备本发明的药物组合物的方法可以利用现有机械，例如制备团块的滚动式压缩机，从而在经济方面得以改善，例如生产的附加成本。
下列具体实施例将用于阐述本发明，不应当被解释为限制发明的范围，后者是由所附权利要求来定义的。
实施例1帕伐他汀钠              5mgβ-环糊精               120.09mg羟丙基纤维素            5mg低取代的羟丙基纤维素    13.5mg乳糖                    48.51mg硬脂酸镁                0.9mg
将帕伐他汀钠与β-环糊精的混合物在反应器中研磨20分钟。加入乳糖，将反应溶液在粘合剂溶液(羟丙基纤维素溶液)的水溶液中充分混合，形成团块。将该溶液在30-40℃烘箱中干燥，通过20号筛。加入低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁，将混合物充分混合，用于压片。
实施例2帕伐他汀钠              5mgβ-环糊精               127.09mg羟丙基纤维素            5mg低取代的羟丙基纤维素    13.5mg乳糖        30.0mg玉米淀粉    18.51mg硬脂酸镁    0.9mg
将帕伐他汀钠与β-环糊精的混合物在反应器中研磨20分钟。加入乳糖和玉米淀粉，将反应溶液在粘合剂溶液(羟丙基纤维素溶液)的水溶液中充分混合，形成团块。将该溶液在30-40℃烘箱中干燥，通过20号筛。加入低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁，将混合物充分混合，用于压片。
实施例3帕伐他汀钠              5mgβ-环糊精               127.09mg硬质无水硅酸            1.75mg低取代的羟丙基纤维素    10.0mg乳糖                    30.0mg硬脂酸镁                1.6mg
将帕伐他汀钠与β-环糊精的混合物在反应器中研磨20分钟。加入乳糖、硬质无水硅酸和硬脂酸镁(0.8mg)，将反应溶液充分混合，进行滚动式压缩，最后制备干颗粒。加入低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁，将混合物充分混合，用于压片。
实施例4帕伐他汀钠              5mg3-环糊精                127.09mg低取代的羟丙基纤维素    10.0mg乳糖                    20.07mg玉米淀粉                28.0mg糊精                    7.8mg红颜料#3                0.12mg蓝颜料#1铝色淀          0.12mg硬脂酸镁                1.6mg
将帕伐他汀钠与β-环糊精的混合物在反应器中研磨20分钟。加入乳糖和玉米淀粉(14.0mg)，将反应溶液在含有颜料(红颜料#3和蓝颜料#1铝色淀)的粘合剂溶液(糊精)的水溶液中充分混合，形成团块，随后在30-40℃烘箱中干燥。加入其余玉米淀粉(14.0mg)、低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁，将混合物充分混合，用于压片。
实施例5帕伐他汀钠    5mgβ-环糊精     127.09mg乳糖          30.31mg马铃薯淀粉    30.0mg聚乙烯醇      7.8mg硬脂酸镁      1.6mg
将帕伐他汀钠与β-环糊精的混合物在反应器中研磨20分钟。加入乳糖和马铃薯淀粉，将反应溶液在粘合剂溶液(聚乙烯醇)的水溶液中充分混合，形成团块，随后在30-40烘箱中干燥。加入硬脂酸镁，将混合物充分混合，用于压片。
比较例1帕伐他汀钠              5mg羟丙基纤维素            127.09mg低取代的羟丙基纤维素    10.0mg乳糖                    175.6mg硬脂酸镁                0.9mg
将帕伐他汀钠与乳糖的混合物在粘合剂溶液(羟丙基纤维素)的水溶液中充分混合，形成团块，随后在30-40℃烘箱中干燥。然后，将干燥后的制剂通过20号筛。加入低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁，将混合物充分混合，用于压片。
比较例2帕伐他汀钠      5mg羟丙基纤维素    5mg低取代的羟丙基纤维素    13.5mg乳糖                    157.09mg玉米淀粉                18.51mg硬脂酸镁                0.9mg
将帕伐他汀钠、乳糖与玉米淀粉的混合物在粘合剂溶液(羟丙基纤维素)的水溶液中充分混合，形成团块，随后在30-40℃烘箱中干燥。加入低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁，将混合物充分混合，用于压片。
比较例3
帕伐他汀钠              5mg
硬质无水硅酸            1.75mg
低取代的羟丙基纤维素    10.0mg
乳糖                    181.65mg
硬脂酸镁                1.6mg
加入帕伐他汀钠、硬质无水硅酸和硬脂酸镁(0.8mg)，将反应溶液充分混合，进行滚动式压缩，最后制备干颗粒。加入低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁(0.8mg)，将混合物充分混合，用于压片。
比较例4
帕伐他汀钠              5mg
低取代的羟丙基纤维素    10.0mg
乳糖                    120.27mg
玉米淀粉                55.09mg
糊精                    7.8mg
红颜料#3                0.12mg
蓝颜料#1铝色淀          0.12mg
硬脂酸镁                1.6mg
加入帕伐他汀钠、乳糖和玉米淀粉(含量的一半)，将反应溶液在含有颜料(红颜料#3和蓝颜料#1铝色淀)的粘合剂溶液(糊精)的水溶液中充分混合，形成团块，随后在30-40℃烘箱中干燥。加入其余玉米淀粉、低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁，将混合物充分混合，用于压片。
比较例5帕伐他汀钠    5mg乳糖          130.31mg马铃薯淀粉    57.09mg聚乙烯醇      5.7mg硬脂酸镁      1.9mg
加入帕伐他汀钠、乳糖和马铃薯淀粉，将反应溶液在粘合剂溶液(聚乙烯醇)的水溶液中充分混合，形成团块，随后在30-40℃烘箱中干燥。加入硬脂酸镁，将混合物充分混合，用于压片。
试验1
为了确认本发明的效果，在严格的温度条件(40、50、60和70℃)下利用下列机械试验最终制剂的含量和降解产物的变化，结果如表1a-1e和图1a-5d所示：
1)高效液相色谱法：Waters 510
检测器：紫外吸收分光光度计(238nm)
柱子：Cosmosil C18
移动相：甲醇/H2O/TEA/乙酸(500∶500∶1∶1)
流速：1.5ml/min
注射量：5μl
2)自动取样器：Waters 717
3)积分仪：    Waters 740
4)检测器：    Waters 486
5)烘箱
在40℃下处理：SY-IN.G(SUN YOUNG Co.,Korea)
在50℃和60℃下处理：VO-C-2(Space Science Co.,Korea)
在70℃下处理：NDO-600-ND(EYELA Co.,Korea)
6)寿命测试仪：JEIO TECH.Co.,Ltd.,TH-10
表1a
    种类 开始 7天后 15天后 23天后 29天后
实施例1(残留部分，％)*  40℃ 100  99.8  99.3  98.9  98.0
 50℃ 100  97.9  97.8  96.4  95.6
 60℃ 100  99.5  97.8  91.3  90.0
 70℃ 100  97.4  89.8  84.1  80.1
比较例1(残留部分，％)*  40℃ 100  99.1  97.9  95.4  93.1
 50℃ 100  93.7  92.0  91.9  89.0
 60℃ 100  93.3  92.3  86.5  83.2
 70℃ 100  91.5  78.8  67.5  64.8
*药物组合物中帕伐他汀钠的残留量
表1b
    种类 开始 7天后 15天后 23天后 29天后
实施例2(残留部分，％)*  40℃ 100  99.7  99.0  98.7  98.6
 50℃ 100  98.9  97.5  96.0  95.3
 60℃ 100  98.8  97.3  92.0  89.9
 70℃ 100  97.0  88.5  83.9  79.2
比较例2(残留部分，％)*  40℃ 100  99.0  97.5  95.2  94.0
 50℃ 100  92.8  91.5  91.0  89.2
 60℃ 100  91.2  90.6  88.5  82.5
 70℃ 100  90.9  80.3  72.0  63.9
*药物组合物中帕伐他汀钠的残留量
表1c
    种类 开始 7天后 15天后 23天后 29天后
实施例3(残留部分，％)*     40℃     100     99.9     99.5     99.0     98.6
    50℃     100     98.2     97.8     97.0     96.0
    60℃     100     98.2     97.0     93.5     90.2
    70℃     100     96.2     89.6     82.0     75.3
比较例3(残留部分，％)*     40℃     100     99.2     98.1     96.7     95.5
    50℃     100     93.5     92.9     92.1     90.8
    60℃     100     91.3     90.2     89.3     80.5
    70℃     100     89.6     79.6     70.3     65.0
*药物组合物中帕伐他汀钠的残留量
表1d
    种类 开始 7天后 15天后 23天后 29天后
实施例4(残留部分，％)*     40℃     100     99.2     98.8     96.5     96.0
    50℃     100     98.6     97.7     95.8     95.2
    60℃     100     98.0     96.8     92.6     88.8
    70℃     100     96.0     88.2     80.2     79.6
比较例4(残留部分，％)*     40℃     100     99.0     98.0     95.0     94.5
    50℃     100     92.3     91.5     90.2     89.6
    60℃     100     90.6     89.9     86.0     80.0
    70℃     100     88.5     80.3     68.8     60.2
*药物组合物中帕伐他汀钠的残留量
表1e
    种类 开始 7天后 15天后 23天后 29天后
实施例5(残留部分，％)*     40℃     100     99.7     99.0     99.0     98.5
    50℃     100     98.9     97.0     97.2     95.2
    60℃     100     98.5     97.5     93.3     89.9
    70℃     100     96.5     88.8     83.2     80.2
比较例5(残留部分，％)*     40℃     100     99.0     98.0     96.8     94.5
    50℃     100     94.0     93.2     92.8     90.0
    60℃     100     93.0     92.6     89.2     80.0
    70℃     100     90.5     80.9     75.5     70.0
*药物组合物中帕伐他汀钠的残留量
试验2
为了确认本发明的效果，在加速条件(40℃/75％R.H.)下试验最终制剂的含量和分解产物的变化，结果如表2和图6a-6e所示：
表2
    种类 开始 1个月后 2个月后 3个月后
残留部分*(％) 实施例1     100     97.5     93.1     90.0
实施例2     100     97.8     92.9     90.3
实施例3     100     98.0     92.5     89.1
实施例4     100     95.0     90.1     87.1
实施例5     100     96.6     93.5     89.0
比较例1     100     92.0     89.5     84.4
比较例2     100     92.5     88.5     83.1
比较例3     100     93.1     88.0     82.3
比较例4     100     94.0     86.9     80.0
比较例5     100     91.3     89.3     83.0
*药物组合物中帕伐他汀钠的残留量
试验3
为了确认本发明的效果，在严格的温度条件(40、50、60和70℃)下试验最终制剂(按实施例1制备)和A片TM(韩国商品)的含量和分解产物的变化，结果如表3和图7a-7d所示：
表3
    种类 开始 7天后 15天后 23天后 29天后
实施例1(残留部分，％)*  40℃ 100  99.8  99.3  98.9  98.0
 50℃ 100  97.9  97.8  96.4  95.6
 60℃ 100  99.5  97.8  91.3  90.0
 70℃ 100  97.4  89.8  84.1  80.1
 A片TM(残留部分，％)*  40℃ 100  99.4  99.0  98.6  97.5
 50℃ 100  98.0  96.9  93.6  90.1
 60℃ 100  98.5  95.1  89.2  87.5
 70℃ 100  89.1  84.3  76.8  65.9
*药物组合物中帕伐他汀钠的残留量
如上所讨论的，包含帕伐他汀钠作为活性成分和β-环糊精作为稳定剂的本发明的药物组合物在高湿度和高温下具有优异的稳定性，因此阻止了帕伐他汀钠快速分解，可以利用现有机械大量生产，从而在经济方面得以改善，例如生产的附加成本。

Claims (11)

1、药物组合物，含有帕伐他汀钠作为活性成分，其中还含有赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于该组合物含有β-环糊精作为帕伐他汀钠稳定剂。
2、根据权利要求1的药物组合物，其中帕伐他汀钠的量在总药物组合物的2-50重量％范围内。
3、根据权利要求1的药物组合物，其中β-环糊精的量是50-5000重量份，以100重量份帕伐他汀钠计。
4、根据权利要求1的药物组合物，其中赋形剂的量在总药物组合物的5-90重量％范围内。
5、根据权利要求1或4的药物组合物，其中该赋形剂是选自下组的至少一种：玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、D-甘露糖醇、沉淀碳酸钙、微晶纤维素、糊精和甲基纤维素。
6、根据权利要求1的药物组合物，其中粘合剂的量在总药物组合物的2.5-35重量％范围内。
7、根据权利要求1或6的药物组合物，其中该粘合剂是选自下组的至少一种：明胶、甲基纤维素、非结晶纤维素、羟基纤维素、羟甲基纤维素、甘油、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、糊精和聚乙烯醇。
8、根据权利要求1的药物组合物，其中崩解剂的量在总药物组合物的0.5-10重量％范围内。
9、根据权利要求1或8的药物组合物，其中该崩解剂是选自下组的至少一种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素和低取代的羟丙基纤维素。
10、根据权利要求1的药物组合物，其中润滑剂的量在总药物组合物的0.25-5重量％范围内。
11、根据权利要求1或10的药物组合物，其中该润滑剂是选自下组的至少一种：硬脂酸、硬脂酸镁、滑石、液体石蜡和硬质无水硅酸。
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