BG934U1

BG934U1 - Състав за твърда лекарствена форма, съдържащ правастатин

Info

Publication number: BG934U1
Application number: BG1100U
Authority: BG
Inventors: Савелина ШОПОВА; Анна ЗЛАТИНОВА; Надя ПЪРВАНОВА; Красимир МИТИКОВ; Атанас СТЕФАНОВ; Иванка ДИКОВА
Original assignee: "Софарма" Ад
Priority date: 2006-12-14
Filing date: 2006-12-14
Publication date: 2007-11-30

Abstract

Фармацевтичният състав за твърда лекарствена форма на база правастатин осигурява необходимия балансмежду стабилност на лекарствената форма и висока степен на освобождаване на правастатин, без включване на полимер. Съставът допълнително съдържа лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, магнезиевокис, кроскармелоза и магнезиев стеарат.

Description

Област на техниката

Полезният модел се отнася до състав за твърда лекарствена форма на база правастатин. Правастатин е от групата на НМО СоА-редуктазните инхибитори, които блокират синтеза на холестерола в хепатоцитите чрез понижаване критичното ниво на стеролите, като успоредно с това се понижава и нивото на плазмените 1£>Ь и ЬОЬ-прекурсори. Лекарствените композиции, които го съдържат, се използват все по-широко в лечението на сърдечносъдовите заболявалия.

Предшестващо състояние на техниката

Известно е, че активнодействащото вещество правастатин натрий се дестабилизира при пряко въздействие на светлина, при повишена влага и температура. То проявява несъвместимост и с някои помощни вещества, изразяваща се в поява на петна по повърхността на таблетките и увеличаване на разпаднете продукти, които се доказват аналитично чрез високоефективна течна хроматография.

С цел стабилизиране на правастатин 1Р 2002020282 предлага композиция, съдържаща захари (манитол или лактоза), свързващ агент (поливинилпиролидон или ХПМЦ) и 1-ментол. Недостатък на посочения състав е забавена разпадаемост на таблетките, вследствие включването на полимера.

ΨΟ 1999/049896 защитава стабилизирана лекарствена композиция, съдържаща правастатин с ексципиент, свързващо вещество, разпадащо вещество и а-циклодекстрин като стабилизатор на правастатин натрий. Недостатък на този състав е включването на циклодекстрин, който е силно хигроскопично съединение и предполага повишаването на процента на влагата в таблетното ядро.

В ΨΟ 2001/097800 е описан метод за стабилизиране на правастатин чрез включване на киселинни силикатни съединения като магнезиев алуминат силикат или магнезиев алуминат метасиликат. Недостатък на посочения състав са алуминатните съединения, което са токсични, дори и в ниски дози.

ΊΡ 2001270825 осигурява стабилност на лекарствен състав чрез обвиване на частиците на правастатина с хидроксипропилметилцелулозатриметилат. Предварителното обвиване на правастатин натрий с полимер усложнява технологичния метод и състав за получаване на лекарствената форма.

ΙΡ 2001233766 претендира за индустриално предимство, при което цветът на правастатин натрий не се променя в състава на таблетките. За целта е включен допълнително стабилизатор синтетичен калциев силикат.

\УО 2000/035425 изброява ловастатин, правастатин, симвастатин, мевастатин и аторвастатин с претенция, че са включени в стабилни фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че активните субстанции осигуряват рН стойности от 7 до 11. Тази претенция само потвърждава известните характеристики на молекулите на цитираните активни вещества. Освен това активното вещество съдържа буфериращ агент до 1%. В основната претенция, отнасяща се до състава, е подчертано, че стабилният състав съгласно претенция 1 съдържа най-малко един компонент, избран от групата, включваща пълнител, свързващо вещество, разпадащ агент, и, по желание, може да съдържа оцветител ароматизатор, адсорбент филмообразувател, пластификатор. Недостатък на посочения състав е използването на свързващ агент, за който не е доказано, че не е комплексообразувател, което би се отразило върху стабилността на лекарствената форма или би забавило разпадаемостта на таблетките.

Стабилността на правастатин натрий е проблемна. Стабилизирането на фармацевтичните състави, съдържащи правастатин, води до забавено разпадане на таблетните ядра и влошаване на терапевтичния ефект на лекарствената форма. Необходим е фармацевтичен състав, осигуряващ желания баланс между стабилност на активното вещество и бързо разпадане на таблетните ядра с цел осигуряване на терапевтичния ефект на лекарствената форма.

Във всички изброени до тук състави, този баланс се осигурява посредством третирането на активнодействащото вещество с полимерни разтвори.

Съдържанието на полимерно съединение във фармацевтичния състав създава рискове от

934 υι образуване на комплекс с активното вещество. Такъв полимерен комплекс, в случай че се образува, повлиява отрицателно бионаличността и очаквания терапевтичен ефект на лекарствения препарат.

Техническа същност на полезния модел

Фармацевтичният състав, съгласно полезния модел трябва да осигури необходимия баланс между стабилност на лекарствената форма и степен на освобождаване на правастатин, при това без прибавяне на полимер, за да бъде избегната и най-малката вероятност от образуване на нежелани физични или химични модификации с отрицателно влияние върху свойствата на таблетата.

Предлаганото решение представлява състав на лекарствена форма, съдържаща в §: правастатин натрий от 0,005 до 0,050; лактоза монохидрат от 0,010 до 0,250; микрокристална целулоза от 0,030 до 0,300; магнезиев окис от 0,002 до 0,015; кроскармелоза от 0,001 до 0,009 и магнезиев стеарат от 0,001 до 0,010.

Лекарствената форма с този състав е стабилна в продължение на две години, осигурява бързо разпадане на таблетното ядро - от 30 5 до 5 ιηΐη и има 100%-но освобождаване на активното вещество в границите на 15 шт.

Полезният модел се илюстрира от следните примери;

Примерни изпълнения на полезния модел

Пример 1.
Правастатин натрий	0,010
Лактоза монохидрат	0,030
Микрокристална целулоза	0,040
Магнезиев окис	0,002
Кроскармелоза	0,001
Магнезиев стеарат	0,001
Пример 2.
Правастатин натрий	0,020
Лактоза монохидрат	0,055
Микрокристална целулоза	0,054
Магнезиев окис	0,009
Кроскармелоза	0,005
Магнезиев стеарат	0,006
Пример 3.
Правастатин натрий	0,040
Лактоза монохидрат	0,110
Микрокристална целулоза	0,210
Магнезиев окис	0,012
Кроскармелоза	0,008
Магнезиев стеарат	0,007
Желаният ефект се постига и доказва от

следните изпитвания:

Ιη νϊίτο изпитвания за степен на разтваряне Сравнителните резултати от Ιη νϊίτο изпитване на ПрозТаТ 1аЬ1.20 т§ п. № ОО 35339 на фирмата Впз1о1-Муег5 ЗяшЬЬ, и РгауазТайп 1аЬ1.20 т§ п. № 12200 на итрЬатт, са отразени на табл. 1 и 2 и фиг.1

Правастатин таблетки 20 т§ парт.№ 12200 _Таблица 1

Степен на освобождаване на правастатин натрийн от таблетките [на сто]

к време/шш № на\^ пробата	10	20	30	45
1	100,3	100,5	100,6	100,7
2	102,4	102,3	102,7	102,6
	101,0	102,3	102,4	102,7
4	100,1	101,9	102,0	102,1
5	102,0	102,4	102,9	103,0
6	101,5	102,0	102,2	102,4
Хср.	101,2	101,9	102,1	102,3
5	1,06	0,71	0,82	0,82
V	1,05	0,70	0,80	0,79

934 υι

ЬДрозГа! таблетки 20 т§ парт.№ ОС 35339

ч. време/пнп № Ηίϊχ. пробата	10	20	30	45
1	101,5	101,9	102,0	102,1
2	102,0	102,3	102,6	102,8
3	100,9	101,5	102,0	102,2
4	102,7	102,8	102,9	103,0
5	103,0	103,2	103,5	103,5
6	102,0	102,4	102,5	102,7
Хср.	102,0	102,3	102,6	102,7
δ	0,77	0,61	0,57	0,52
V	0,75	0,60	0,56	0,51

Таблица 2 изследване стабилността на Правастатин таблетки по 20 т§

Наблюдавани партиди: 12200, 13200,14200

Опаковка: блистери млечно бяло РУС/РУОС/алуфолио

Условия на съхранение: температура (25+2)С и относителна влажност (60±5)%, температура (40±2) С

Партида, време и условия на съхранени е	Външен вид	Цвят	Мирис	Разпа даемо СТ Х[пип	Съдържание на:	Микробно съдържани е
Вода [т§/§]	Органични примеси [т§/§]	Правастатин натрий [т§/1 табл]
единичен примес	сумарно
1	2	3	4	5	б	7	8	9	¹⁰......
'ШТ Начален анализ	Кръгли, плоски таблетки с фасета и делителна черта, 0=10 тт	Бял до ПОЧТИ бял	Без мири с	2*11”	50,6	0,23; 0,45: 0,77; <У,35?	1,8	20,5	Отговаря
Условия на съхранение: температура (40+2)^иС
45 дни	също	Също	СЪЩО	-	50,7	0,23; 0.47: 0,88; 0,55^	2,13	20,5
90 дни			— —		50,4	0,24; 0.50: 1,02; 0,46 о;з5	2,57	20,5	ίί
135 дни		а		—	50,8	0,34;^ 1,22; 6,5	2,86	20,3	а
180 дни	и	— —	и	—	51,2	0,34:0^1,22; оЗз	3,05	20,3	и
225 дни	—	а	— —	—	55,3	0,34; 0,55: 1,25; 0,46 0^53	3,13	20,2
270 дни	— ^—	и	*— —		55,2	0,40; 0,5^ 0,59; 0,56;0,58	4,19	20,2

Условия на съхранение: температура (25±2)°С и относителна влажност (60+5)%
3 месеца	С(	и	»1	3-_4\|”	50,5	0,22; 0^0,78;	2,02	20,5	и
6 месеца	н	и	™ “—	3’54”	54,6	0,30; 0,98;	2,33	20,5
9 месеца	— —	— —	— —	4’44”	54,3	0,34:0^1,06; 0ζ22	2,70	20,4
12 месеца				4’67”	55,0	0,34; 0.54:1,36; 0,58? 022	3,04	20,6

934 υι

Claims

Претенции

1. Състав за твърда лекарствена форма на база правастатин, включващ лактоза монохидрат, характеризиращ се с това че съдържа в §: правастатин натрий от 0,005 до 0,050, лактоза монохидрат от 0,010 до 0,250, микрокристална целулоза от 0,030 до 0,300, магнезиев окис от 0,002 до 0,015, кроскармелоза от 0,001 до 0,009, магнезиев стеарат от 0,001 до 0,010.