BG934U1

BG934U1 - Composition for solid medicinal form containing pravastatin

Info

Publication number: BG934U1
Application number: BG1100U
Authority: BG
Inventors: Савелина ШОПОВА; Анна ЗЛАТИНОВА; Надя ПЪРВАНОВА; Красимир МИТИКОВ; Атанас СТЕФАНОВ; Иванка ДИКОВА
Original assignee: "Софарма" Ад
Priority date: 2006-12-14
Filing date: 2006-12-14
Publication date: 2007-11-30

Abstract

The pharmaceutical composition for solid pravastatin-based medicinal form ensures the necessary balance between medicinal form stability and high level pravastatin release, without including any polymer. In addition, the composition contains lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, magnesium oxide, croscarmellose, and magnesium stearate.

Description

Област на техникатаField of the art

Полезният модел се отнася до състав за твърда лекарствена форма на база правастатин. Правастатин е от групата на НМО СоА-редуктазните инхибитори, които блокират синтеза на холестерола в хепатоцитите чрез понижаване критичното ниво на стеролите, като успоредно с това се понижава и нивото на плазмените 1£>Ь и ЬОЬ-прекурсори. Лекарствените композиции, които го съдържат, се използват все по-широко в лечението на сърдечносъдовите заболявалия.The useful model refers to a solid dosage formulation based on pravastatin. Pravastatin is a group of HMG CoA reductase inhibitors that block cholesterol synthesis in hepatocytes by lowering the critical level of sterols while lowering plasma levels of IL-6 and LDL precursors. The pharmaceutical compositions containing it are being used increasingly in the treatment of cardiovascular diseases.

Предшестващо състояние на техникатаState of the art

Известно е, че активнодействащото вещество правастатин натрий се дестабилизира при пряко въздействие на светлина, при повишена влага и температура. То проявява несъвместимост и с някои помощни вещества, изразяваща се в поява на петна по повърхността на таблетките и увеличаване на разпаднете продукти, които се доказват аналитично чрез високоефективна течна хроматография.It is known that the active substance pravastatin sodium is destabilized under direct influence of light at increased humidity and temperature. It also exhibits incompatibility with some excipients, such as the appearance of patches on the surface of the tablets and an increase in the breakdown of products that are analytically proven by high performance liquid chromatography.

С цел стабилизиране на правастатин 1Р 2002020282 предлага композиция, съдържаща захари (манитол или лактоза), свързващ агент (поливинилпиролидон или ХПМЦ) и 1-ментол. Недостатък на посочения състав е забавена разпадаемост на таблетките, вследствие включването на полимера.For the purpose of stabilizing pravastatin, IM 2002020282 offers a composition containing sugars (mannitol or lactose), a binder (polyvinylpyrrolidone or HPMC) and 1-menthol. A disadvantage of this composition is the degradation of the tablets due to the inclusion of the polymer.

ΨΟ 1999/049896 защитава стабилизирана лекарствена композиция, съдържаща правастатин с ексципиент, свързващо вещество, разпадащо вещество и а-циклодекстрин като стабилизатор на правастатин натрий. Недостатък на този състав е включването на циклодекстрин, който е силно хигроскопично съединение и предполага повишаването на процента на влагата в таблетното ядро.WO 1999/049896 protects a stabilized drug composition comprising pravastatin with an excipient, binder, disintegrant and? -Cyclodextrin as pravastatin sodium stabilizer. A drawback of this composition is the inclusion of a cyclodextrin which is a highly hygroscopic compound and implies an increase in the percentage of moisture in the tablet core.

В ΨΟ 2001/097800 е описан метод за стабилизиране на правастатин чрез включване на киселинни силикатни съединения като магнезиев алуминат силикат или магнезиев алуминат метасиликат. Недостатък на посочения състав са алуминатните съединения, което са токсични, дори и в ниски дози.In WO 2001/097800, a method for stabilizing pravastatin by incorporating acidic silicate compounds such as magnesium aluminate silicate or magnesium aluminate metasilicate is described. Disadvantages of the composition are aluminate compounds, which are toxic, even at low doses.

ΊΡ 2001270825 осигурява стабилност на лекарствен състав чрез обвиване на частиците на правастатина с хидроксипропилметилцелулозатриметилат. Предварителното обвиване на правастатин натрий с полимер усложнява технологичния метод и състав за получаване на лекарствената форма.JP 2001270825 provides stability of the drug composition by coating the pravastatin particles with hydroxypropylmethylcellulose trimethylate. Pre-coating of pravastatin sodium with a polymer complicates the process method and formulation to obtain the formulation.

ΙΡ 2001233766 претендира за индустриално предимство, при което цветът на правастатин натрий не се променя в състава на таблетките. За целта е включен допълнително стабилизатор синтетичен калциев силикат.JP 2001233766 claims an industrial advantage in which the color of pravastatin sodium does not change in the composition of the tablets. For this purpose an additional stabilizer is included synthetic calcium silicate.

\УО 2000/035425 изброява ловастатин, правастатин, симвастатин, мевастатин и аторвастатин с претенция, че са включени в стабилни фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че активните субстанции осигуряват рН стойности от 7 до 11. Тази претенция само потвърждава известните характеристики на молекулите на цитираните активни вещества. Освен това активното вещество съдържа буфериращ агент до 1%. В основната претенция, отнасяща се до състава, е подчертано, че стабилният състав съгласно претенция 1 съдържа най-малко един компонент, избран от групата, включваща пълнител, свързващо вещество, разпадащ агент, и, по желание, може да съдържа оцветител ароматизатор, адсорбент филмообразувател, пластификатор. Недостатък на посочения състав е използването на свързващ агент, за който не е доказано, че не е комплексообразувател, което би се отразило върху стабилността на лекарствената форма или би забавило разпадаемостта на таблетките.WO 2000/035425 lists lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin and atorvastatin, claimed to be included in stable pharmaceutical compositions, characterized in that the active substances provide a pH value of 7 to 11. This claim only confirms the known characteristics of the molecules of said active substances. In addition, the active substance contains a buffering agent of up to 1%. In the main claim relating to the composition, it is emphasized that the stable composition according to claim 1 comprises at least one component selected from the group consisting of filler, binder, disintegrating agent, and, if desired, may contain a coloring agent, an adsorbent film former, plasticizer. A disadvantage of said composition is the use of a binding agent that has not been shown to be a complexing agent that would affect the stability of the formulation or delay tablet disintegration.

Стабилността на правастатин натрий е проблемна. Стабилизирането на фармацевтичните състави, съдържащи правастатин, води до забавено разпадане на таблетните ядра и влошаване на терапевтичния ефект на лекарствената форма. Необходим е фармацевтичен състав, осигуряващ желания баланс между стабилност на активното вещество и бързо разпадане на таблетните ядра с цел осигуряване на терапевтичния ефект на лекарствената форма.The stability of pravastatin sodium is problematic. Stabilization of the pharmaceutical compositions containing pravastatin results in delayed disintegration of tablet cores and worsening of the therapeutic effect of the dosage form. A pharmaceutical composition is required to provide the desired balance between stability of the active substance and rapid disintegration of tablet cores in order to provide the therapeutic effect of the dosage form.

Във всички изброени до тук състави, този баланс се осигурява посредством третирането на активнодействащото вещество с полимерни разтвори.In all of the compositions herein, this balance is provided by treating the active agent with polymer solutions.

Съдържанието на полимерно съединение във фармацевтичния състав създава рискове отThe content of a polymeric compound in the pharmaceutical composition creates risks of

934 υι образуване на комплекс с активното вещество. Такъв полимерен комплекс, в случай че се образува, повлиява отрицателно бионаличността и очаквания терапевтичен ефект на лекарствения препарат.934 μl complex formation with the active substance. Such a polymer complex, if formed, adversely affects the bioavailability and the expected therapeutic effect of the drug.

Техническа същност на полезния моделTechnical nature of the utility model

Фармацевтичният състав, съгласно полезния модел трябва да осигури необходимия баланс между стабилност на лекарствената форма и степен на освобождаване на правастатин, при това без прибавяне на полимер, за да бъде избегната и най-малката вероятност от образуване на нежелани физични или химични модификации с отрицателно влияние върху свойствата на таблетата.The pharmaceutical composition according to the useful model should provide the necessary balance between the stability of the dosage form and the release rate of pravastatin, without addition of a polymer, in order to avoid even the slightest possibility of undesirable physical or chemical modifications with negative influence on the properties of the tablet.

Предлаганото решение представлява състав на лекарствена форма, съдържаща в §: правастатин натрий от 0,005 до 0,050; лактоза монохидрат от 0,010 до 0,250; микрокристална целулоза от 0,030 до 0,300; магнезиев окис от 0,002 до 0,015; кроскармелоза от 0,001 до 0,009 и магнезиев стеарат от 0,001 до 0,010.The proposed solution is a composition of a pharmaceutical formulation containing in griseatidin sodium from 0.005 to 0.050; lactose monohydrate of from 0.010 to 0.250; microcrystalline cellulose from 0.030 to 0.300; magnesium oxide from 0.002 to 0.015; croscarmellose from 0.001 to 0.009 and magnesium stearate from 0.001 to 0.010.

Лекарствената форма с този състав е стабилна в продължение на две години, осигурява бързо разпадане на таблетното ядро - от 30 5 до 5 ιηΐη и има 100%-но освобождаване на активното вещество в границите на 15 шт.The formulation of this formulation is stable for two years, provides a rapid disintegration of the tablet core from 30 5 to 5 min and has a 100% release of the active substance within 15 μm.

Полезният модел се илюстрира от следните примери;The useful model is illustrated by the following examples;

Примерни изпълнения на полезния моделExemplary embodiments of the utility model

Пример 1. Example 1. Правастатин натрий Pravastatin sodium 0,010 0.010 Лактоза монохидрат Lactose monohydrate 0,030 0.030 Микрокристална целулоза Microcrystalline cellulose 0,040 0.040 Магнезиев окис Magnesium oxide 0,002 0.002 Кроскармелоза Croscarmellose 0,001 0.001 Магнезиев стеарат Magnesium stearate 0,001 0.001 Пример 2. Example 2. Правастатин натрий Pravastatin sodium 0,020 0.020 Лактоза монохидрат Lactose monohydrate 0,055 0.055 Микрокристална целулоза Microcrystalline cellulose 0,054 0.054 Магнезиев окис Magnesium oxide 0,009 0.009 Кроскармелоза Croscarmellose 0,005 0.005 Магнезиев стеарат Magnesium stearate 0,006 0.006 Пример 3. Example 3. Правастатин натрий Pravastatin sodium 0,040 0.040 Лактоза монохидрат Lactose monohydrate 0,110 0.110 Микрокристална целулоза Microcrystalline cellulose 0,210 0.210 Магнезиев окис Magnesium oxide 0,012 0.012 Кроскармелоза Croscarmellose 0,008 0.008 Магнезиев стеарат Magnesium stearate 0,007 0.007 Желаният ефект се постига и доказва от The desired effect is achieved and proven by

следните изпитвания:the following tests:

Ιη νϊίτο изпитвания за степен на разтваряне Сравнителните резултати от Ιη νϊίτο изпитване на ПрозТаТ 1аЬ1.20 т§ п. № ОО 35339 на фирмата Впз1о1-Муег5 ЗяшЬЬ, и РгауазТайп 1аЬ1.20 т§ п. № 12200 на итрЬатт, са отразени на табл. 1 и 2 и фиг.1In Vitro Dissolution Degree Tests The comparative results of the In vitro test of ProtAtta llab1.20 mg n. No. OO 35339 by Brisco-Murecs, Inc., and Pearson, UK. No. 12200 of the company are listed in Table. 1 and 2 and Fig

Правастатин таблетки 20 т§ парт.№ 12200 _Таблица 1Pravastatin tablets 20 mg Part No. 12200 Table 1

Степен на освобождаване на правастатин натрийн от таблетките [на сто]Degree of release of pravastatin sodium from tablets [per cent]

к време/шш № на\^ пробата time / sh No. of sample 10 10 20 20 30 30 45 45 1 1 100,3 100.3 100,5 100.5 100,6 100.6 100,7 100.7 2 2 102,4 102.4 102,3 102.3 102,7 102.7 102,6 102.6 101,0 101.0 102,3 102.3 102,4 102.4 102,7 102.7 4 4 100,1 100.1 101,9 101.9 102,0 102.0 102,1 102.1 5 5 102,0 102.0 102,4 102.4 102,9 102.9 103,0 103.0 6 6 101,5 101.5 102,0 102.0 102,2 102.2 102,4 102.4 Хср. Xsr. 101,2 101.2 101,9 101.9 102,1 102.1 102,3 102.3 5 5 1,06 1.06 0,71 0.71 0,82 0.82 0,82 0.82 V V 1,05 1.05 0,70 0.70 0,80 0.80 0,79 0.79

934 υι934 ul

ЬДрозГа! таблетки 20 т§ парт.№ ОС 35339Drought! tablets 20 mg Part No. OS 35339

ч. време/пнп № Ηίϊχ. пробата Time / Pnp No. Hi. sample 10 10 20 20 30 30 45 45 1 1 101,5 101.5 101,9 101.9 102,0 102.0 102,1 102.1 2 2 102,0 102.0 102,3 102.3 102,6 102.6 102,8 102.8 3 3 100,9 100.9 101,5 101.5 102,0 102.0 102,2 102.2 4 4 102,7 102.7 102,8 102.8 102,9 102.9 103,0 103.0 5 5 103,0 103.0 103,2 103.2 103,5 103.5 103,5 103.5 6 6 102,0 102.0 102,4 102.4 102,5 102.5 102,7 102.7 Хср. Xsr. 102,0 102.0 102,3 102.3 102,6 102.6 102,7 102.7 δ d 0,77 0.77 0,61 0.61 0,57 0.57 0,52 0.52 V V 0,75 0.75 0,60 0.60 0,56 0.56 0,51 0.51

Таблица 2 изследване стабилността на Правастатин таблетки по 20 т§Table 2 stability study of Pravastatin tablets of 20 mg

Наблюдавани партиди: 12200, 13200,14200Observed batches: 12200, 13200, 14200

Опаковка: блистери млечно бяло РУС/РУОС/алуфолиоPacking: blisters of milky white ROS / ROU / alfofol

Условия на съхранение: температура (25+2)С и относителна влажност (60±5)%, температура (40±2) СStorage conditions: temperature (25 + 2) C and relative humidity (60 ± 5)%, temperature (40 ± 2) C

Партида, време и условия на съхранени е The batch, the time and the conditions of the stored is Външен вид Appearance Цвят Color Мирис Odor Разпа даемо СТ Х[пип Spat daemo CT X [pip Съдържание на: Content of: Микробно съдържани е Microbe contained it is Вода [т§/§] Water [mg / g] Органични примеси [т§/§] Organic impurities [mg / g] Правастатин натрий [т§/1 табл] Pravastatin sodium [mg / 1 tablet] единичен примес single impurity сумарно cumulatively 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 б b 7 7 8 8 9 9 ¹⁰...... ¹⁰ ...... 'ШТ Начален анализ 'SHT Starter analysis Кръгли, плоски таблетки с фасета и делителна черта, 0=10 тт Round, flat tablets with facet and score, 0 = 10 mm Бял до ПОЧТИ бял White to SEPTEMBER white Без мири с No peace p 2*11” 2 * 11 " 50,6 50.6 0,23; 0,45: 0,77; <У,35? 0.23; 0.45: 0.77; <Y, 35? 1,8 1.8 20,5 20.5 Отговаря She is in charge Условия на съхранение: температура (40+2)^иСStorage conditions: Temperature (40 + 2) ^and C 45 дни 45 days също too Също Also СЪЩО ALSO - - 50,7 50.7 0,23; 0.47: 0,88; 0,55^ 0.23; 0.47: 0.88; 0.55% 2,13 2.13 20,5 20.5 90 дни 90 days — — - 50,4 50.4 0,24; 0.50: 1,02; 0,46 о;з5 0.24; 0.50: 1.02; 0.46 o5 2,57 2.57 20,5 20.5 ίί iii 135 дни 135 days а a — - 50,8 50.8 0,34;^ 1,22; 6,5 0.34; 1.22; 6.5 2,86 2.86 20,3 20.3 а a 180 дни 180 days и and — — - и and — - 51,2 51.2 0,34:0^1,22; оЗз 0.34: 0: 1.22; gt; 3,05 3.05 20,3 20.3 и and 225 дни 225 days — - а a — — - — - 55,3 55.3 0,34; 0,55: 1,25; 0,46 0^53 0.34; 0.55: 1.25; 0.46 0 ^ 53 3,13 3.13 20,2 20.2 270 дни 270 days — ^— ^- и and *— — * - - 55,2 55.2 0,40; 0,5^ 0,59; 0,56;0,58 0.40; 0.5 - 0.59; 0.56; 0.58 4,19 4.19 20,2 20.2

Условия на съхранение: температура (25±2)°С и относителна влажност (60+5)% Storage conditions: temperature (25 ± 2) ° C and relative humidity (60 + 5)% 3 месеца 3 months С( C ( и and »1 »1 3-_4|” _{3-4 |} " 50,5 50.5 0,22; 0^0,78; 0.22; 0.078; 2,02 2.02 20,5 20.5 и and 6 месеца 6 months н n и and ™ “— ™ "- 3’54” 3'54 " 54,6 54.6 0,30; 0,98; 0.30; 0.98; 2,33 2.33 20,5 20.5 9 месеца Nine months — — - — — - — — - 4’44” 4'44 " 54,3 54.3 0,34:0^1,06; 0ζ22 0.34: 0.056; 0z22 2,70 2.70 20,4 20.4 12 месеца 12 months 4’67” 4'67 " 55,0 55.0 0,34; 0.54:1,36; 0,58? 022 0.34; 0.54: 1.36; 0.58? 022 3,04 3.04 20,6 20.6

934 υι934 ul

Claims

A pravastatin-based solid dosage form comprising lactose monohydrate characterized in that it contains in griseasin sodium from 0.005 to 0.050, lactose monohydrate from 0.010 to 0.250, microcrystalline cellulose from 0.030 to 0.300, magnesium oxide from 0.002 to 0.015, croscarmellose 0.001 to 0.009, magnesium stearate from 0.001 to 0.010.