BG109765A

BG109765A - Лекарствена форма на комбиниран препарат и метод за нейното получаване

Info

Publication number: BG109765A
Application number: BG109765A
Authority: BG
Inventors: Ангел ТИМЧЕВ; Виолета ПАВЛОВА; Радка ГРОЗДЕВА; Веселин ДАСКАЛОВ; Влайко ТОНЕВ; Янка БОРИСОВА; Мая ВЪЖАРОВА; Бисер КЪТОВСКИ
Original assignee: "Софарма" Ад
Priority date: 2006-12-08
Filing date: 2006-12-08
Publication date: 2008-07-31
Also published as: BG65912B1; EA200702451A1; EA013802B1; UA86164C2

Abstract

Изобретението се отнася до състав и метод за получаване на лекарствена форма на комбиниран препарат, съдържаща метамизол натрий, триацетонаминов-4-толуен-сулфонат и помощни вещества. Получената лекарствена форма осигурява бързо настъпване на общия терапевтичен ефект вследствие подобреното разтваряне на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат, като същевременно се запазват оптимални показателите разпадаемост и механична якост, стабилността на активнитевещества и на лекарствената форма.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Изобретението се отнася до лекарствена форма на комбиниран препарат, съдържащ лекарствените вещества метамизол натрий и триацетонаминов-4толуен-сулфонат с аналгетично и антипиретично действие.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Известен е препарат под формата на филм таблети с аналгетично, антипиретично и спазмолитично действие (патент RU 2 235 544), със средна х маса 0.76 g, съдържащ активни вещества в мас. % от 59.0 до 72.0 метамизол натрий и от 2.4 до 2.9 темпидон както и помощни вещества: от 8,5 до 11.0 микрокристална целулоза, от 7.0 до 9.0 поливинилпиролидон, от 1.0 до 1.5 натрий нишестен гликолат, от 1.5 до 2.5 талк, от 0.9 до 1.5 магнезиев стеарат и останалото количество царевично нишесте. Съгласно описанието препаратът е получен посредством смесване на активните вещества с част от царевичното нишесте, микрокристалната целулоза и част от натрий нишесте гликолат, последвано от гранулиране със смес от 1.5% свързващо вещество на основата на царевично нишесте и 25% воден разтвор на поливинилпиролидон, сушене,

опудряне и таблетиране.

Известна е още лекарствена форма, съдържаща лекарствените вещества в тегл. % метамизол натрий от 45 до 85 и триацетонаминов-4-толуен-сулфонат от 2 до 4 (патент BG 63147) и помощни вещества като пшенично нишесте, микрокристална целулоза, талк, магнезиев стеарат и повидон (поливидон) в концентрация от 4,6 до 9, както и прежелатинизирано нишесте от 1 до 15 тегл.

% или нишесте от 1 до 20. Съгласно разкритието в описанието, лекарствената форма съдържа следните количества в mg за една таблетка: метамизол натрий от 300 до 800, триацетонаминов-4-толуен-сулфонат /Темпидон® /от 10 до 50, микрокристална целулоза от 40 до 200, прежелатинизирано или пшенично нишесте от 20 до 120, магнезиев стеарат от 3 до 50, талк от 5 до 80 и повидон от до 80.

Тази лекарствена форма се получава съгласно описанието чрез тотално гранулиране на активните съставки и помощните вещества с водно-алкохолен разтвор на поливидон. След сушене и регранулиране гранулатът се таблетира директно на ротационна таблетна машина.

Задачата на известното решение е да се създаде стабилна лекарствена форма с висока степен на разтваряне на триацетонаминов -4- толуен-сулфонат. Предвид на това, че метамизол натрий се разтваря много добре във вода (в съотношение 1:1), резорбира се бързо и напълно през стомашната лигавица, докато темпидонът се разтваря във вода в съотношение от 1:10 до 1:3, от съществено значение за терапевтичното действие на лекарствения продукт е

профилът на разтваряне на темпидона, т.е. по-бързото освобождаване на транквилизатора от лекарствената форма би довело до по-бързо проявяване на общия аналгетичен ефект на комбинацията метамизол натрий и триацетонаминов-4-толуен-сулфонат.

Тази лекарствена форма постига стабилност, но не постига бързо висока степен на разтваряне на триацетонаминов-4- толуен-сулфонат, което дава отражение върху фармакологичните свойства на комбинирания препарат.

Съгласно фирмената спецификация на комбиниран препарат (партида 7С0802), получен по BG63147 степента на разтваряне на триацетонаминов-4- толуенсулфонат е не по-малко от 80% след 45 минути. Съгласно аналитичен анализ на

същия препарат, степента на разтваряне на триацетонаминов-4- толуенсулфонат е следната:

Време (min)	10	15	20	30	45
Степен на разтваряне (%) на триацетонаминов-4-толуенсулфонат от лекарствената форма Хср.	33.1	60.8	74.5	90.8	98.9
SD	1.50	3.68	2.89	2.25	1.46

Техническият проблем, който стои пред настоящото изобретение е подобряване на профила на разтваряне на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат и гарантиран^ на бърз общ терапевтичен ефект, като същевременно да се запазят оптимални показателите разпадаемост и механична якост на получените таблетки, както и стабилността на активните вещества и на лекарствената форма.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Разработена е лекарствена форма на комбиниран препарат, съдържаща лекарствени вещества метамизол натрий в тег. % от 45 до 85, триацетонаминов4-толуен-сулфонат от 2 до 4 и помощни вещества: пшенично нишесте от 12.0 до 13.5, микрокристална целулоза от 9.0 до 10.5, повидон от 5.0 до 6.5, магнезиев стеарат от 0.6 до 1.3 и талк от 1.3 до 2.6. Лекарствената форма може

да бъде всякаква дозирана фома за перорална употреба, например таблетки, капсули и прахове. Предпочитат се таблетки и по-специално филмирани таблетки.

Лекарствената форма се характеризира с профил на разтваряне на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат както следва:

Време (min)	10	15	20	30	45
Степен на разтваряне (%) на триацетонаминов-4толуен-сулфонат от лекарствената форма не по-малко от:	60.0	80.0	90.0	90.0	90.0

Методът за получаване на лекарствената форма, съгласно настоящото * изобретение се състои в следното: лекарствените вещества, част от необходимото количество микрокристална целулоза и част от пшеничното нишесте се пресяват. Претеглените и пресята лекарствени и помощни вещества се хомогенизират на сухо и в зависимост от използваната апаратура се навлажняват или с гранулиращ разтвор на повидон, или със смес от воден клей на нишесте и воден разтвор на повидон. Следва изсушаване и калибриране на гранулата. Полученият гранулат се хомогенизира (опудря) с останалата част микрокристална целулоза и пшенично нишесте при съотношение между тях

2,5-3,0 към 1_.О и талк. Прибавя се магнезиев стеарат и получената смес допълнително се хомогенизира.В случая на предпочитана таблетна форма се извършва таблетиране, последвано от филмиране.

Лекарствената форма, съгласно настоящото изобретение осигурява бързо настъпване на общия терапевтичен ефект вследствие бързото разтваряне на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат. Неочаквано се установи, че необходимата 10 степен на разтваряне се постига с намаляване количеството на лубрикант (магнезиев стеарат) и намирането на конкретно съотношение между останалите помощни вещества на етап опудряне и конкретни количествени съотношения между помощни и активни вещества. При получаване на таблетна форма не се наблюдава повишаване на адхезията на таблетния състав към повърхността на

металните части на таблетната машина и намаляване скоростта на течене.

Новият състав позволява прилагането на технологичния подход влажно гранулиране и последващо хомогенизиране с подходящи хлъзгащи и смазващи вещества като се избягва неблагоприятния ефект от прекия контакт на хидрофобните лубриканти - талк и магнезиев стеарат с активните принципи (в 20 частност триацетонаминов-4-толуен-сулфонат), постига по-бързо освобождаване на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат от лекарствената форма, като същевременно се запазват оптимални показателите разпадаемост и механична якост, стабилността на активните вещества и на лекарствената форма. При новото решение се избягва разпадането на метамизол натрий и 25 отделянето на монометиламиноантипирин, както при BG 63147.

ПОЯСНЕНИЕ НА ПРИЛОЖЕНАТА ФИГУРА

Фигура 1 представлява графично изображение на резултатите от сравнителното изследване на показателя степен на разтваряне на трйацетонаминов-4-толуен30 сулфонат от лекарствената форма, получена съгласно патент BG 63147 (партида

7С0802) и комбиниран продукт, получен съгласно Пример 1 от настоящото изобретение (партида 30503).

ПРИМЕРНИ ИЗПЪЛНЕНИЯ

Изобретението се пояснява, без да се ограничава от следните примерни състави на лекарствената форма в количества, дадени в mg за едно таблетно ядро.

	Пример 1	Пример 2	Пример 3
Метамизол натрий	500,0	500,0	500,0
10 Триацетонаминов-4-толуен-сулфонат	20,0	20,0	20,0
Повидон	45,0	41,0	50,0
Микрокристална целулоза	80,0	71,0	73,0
Пшенично нишесте	94,0	98,0	101,0
Магнезиев стеарат	7,0	10,0	8,0
15 Талк	14,0	20,0	10,0

Лекарствената форма се получава като метамизол натрий и триацетонаминов-4толуен-сулфонат се смесват с 1/3 част от необходимото количество микрокристална целулоза и 4/5 части от предвиденото пшенично нишесте и се пресяват през сито със светъл отвор 0,7 mm. Претеглените и пресята лекарствени и помощни вещества се прехвърлят в гранулатор, хомогенизират се на сухо, след което се навлажняват със спиртно-воден гранулиращ разтвор йа повидон. Гранулатът се изсушава и калибрира през сито със светъл отвор 1,2 mm. Полученият и анализиран гранулат се хомогенизира (опудря) с останалото

количество микрокристална целулоза и пшенично нишесте в съотношение 2,8 към 1.0 и талк в продължение на 10 минути. Накрая се прибавя магнезиев стеарат и сместта се хомогенизира още 5 минути. Получената смес за таблетиране се таблетира на ротационна таблетна машина с поансони 13 mm и получените таблетните ядра със средна маса 760 mg се подлагат на филмиране.

Пример 4

Процедира се както в примери 1,2 и 3 като лекарствените и помощните вещества се хомогенизират на сухо във вихрослойна сушилня и след това се навлажняват със смес от воден клей на нишесте и воден разтвор на повидон.

Получените филмирани таблетки съгласно Пример 1 (партида № 30503) са наблюдавани за стабилност, съгласно Таблица 1 и Таблица 2. Лекарственият продукт е стабилен при (25± 2)°С за период от три години и шест месеца, а в. условия на ускорено стареене при (40±2)°С за една година (изследванията продължават).

Направено е сравнително изследване за определяне на степента на разтваряне на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат от лекарствената форма, получена съгласно патент BG 63147 (партида 7С0802) и комбиниран продукт (партида № 30503) от настоящото изобретение. Изследването е проведено съгласно изискването на Европейска Фармакопея (Ph.Eur.5., 2.9.3) при следните условия: Апаратура- апарат за определяне степен на освобождаване с въртяща се лопатка Среда за провеждане: .*

Разтваряща среда- дестилирана вода

Обем на средата- 1000ml

Температура на средата- (37±0,5)оС

Брой на таблетките в съда на апарата - 1

Скорост на въртене на лопатката- (100±2)rpm

Време за провеждане- 45 min

Обем на пробата-10 ml

Получени бяха следните сравнителни резултати::

Време (min)	10	15	20	30	45
Степен на разтваряне (%) на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат от лекарствената форма, партида 7С0802 Хср.	33.1	60.8	74.5	90.8	* 98.9
SD	1.50	3.68	2.89	2.25	1.46
Степен на разтваряне (%) на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат от лекарствената форма, партида № 30503 Хср.	70.9	88.1	94.3	97.4	98.3
SD	5.58	3.96	1.69	1.52	1.25

Таблица № 1 ТАБЛИЦА ЗА ИЗЛЕДВАНЕ НА СТАБИЛНОСТТА

На комбиниран препарат съдържащ активни вещества Метамизол натрий и Триацетонаминов-4-толуен-сулфонат /филмирани

ранно ПВХ фолио и алуминиево фолио

42 месеца

Отговаря

00

о,зо '

0,20 1 _________________1

сч irT 04

04 00

Ο 04 o'

Отговаря

36 месеца

Отговаря

00

0,23

00 o'

1 1

19,0

0,490

1

24 месеца

Отговаря

ОП

0,13

ЧО r—H o

95,4

19,2

0,494

1 1

18 месеца

Отговаря

еп г—Ч

o'

0,12

! 1

19,0

0,494

1 1

12 месеца

Отговаря

О

OS о o'

0,11

1 1

0,496

1 1

9 месеца

Отговаря

сч Г“Ч

0,09

0,08

1

<о оГ г—Н

0,498

( 1

6 месеца

Отговаря

ο o'

0,07

ί

сч

0,498

1 1

3 месеца

Отговаря

OS

ЧО co o'

0,05 _

ΐ 1

19,8

0,501

1 1

Наблюдавана партида: 30503 Условия на съхранение: (25 ± 2)°С / (60±5)%ОВ Опаковка: Блистери от безцветно, проз]

Начален анлиз

Отговаря

о

O' o

0,04

96,2

σΓ

0,505

Отговаря

Норми

Кръгли двойно изпъкнали филм табл. d=13 mm

<D 5 т

Без мирис

30

O‘I

un o'

80,0

Οτ 18,0 до 22,0

От 0, 475 до 0,525

Изисква се

* Наименование на показателите

1. Външен вид

2. Цвят

3. Мирис

4. Разпадаемост, min, не повече от

спрямо то, не

j>HH

S o

£ на 1 1 ΙΚΟ οτ

а в

00 Β

. -Λ0- О s’“· Я сЗ S Ό

8. Микробно съдьржайие

5. Сродни вещества, метамизол Na, на с повече от:

o a s s 1

- сумарно други приме

6. Степен на разтварян! темпидон, на сто след 45 мин., не по-мш

7. Съдържание на лекарствените веществ една филм, таблетка

CZ) «t ο •η ГЧ Д Ό ΰ и 1 с s ο Η

о

Г*Н

υ

Μ

Η Η U

Ο

12 месеца

Отговаря

сп'

ςζ‘0

si‘o

95,5

19,2

CO OS o'

Отговаря

S

CL S 3 ς

:еца

so

говаря

оваря

говаря

сп

ZZ‘

0Г

5,8

сч Os'

IT) Os

заря

в

0)

£

Р

δ

ο

о

Os

т—

o'

ο

-е

s

о

μ

Й

о\

δ

Μ

в

8 π

£

« &

W $·

_|

00

SO

Γ*Ί

Q д

мес<

<Г)

8 О μ £

8 О £

0 О й

0,1

О^ o'

Os'

o'

1

<υ ο

so

о

Η

Tf

ο

ή

в

8

а а-

еч CL

CL

ο

8

Μ S

ο

4) Ο V

гов

о>

,08

so ο.

1

o'

o OS Tt

1

$

ο ffi

S

δ

Ο

o'

сч

o

№

ο

m

ο

Β

Η

Β

ω д·

S

8 S

R

w 8

_ΓΛ

S

и

Η

я 8 8

«

ч

ГЧ o

8

Μ

η

&

on

^· ο

(Ν

υγ

&

« в

Β Β

а υ

го

о μ

8 О μ

а о μ

о

ο

SO o\

Os'

νγ o

a ο L-

&

ο ’θ-

чал

£

ξ

£

От

Μ

X ffi

8

4 ο Μ 5

И

S

§

й §

ο 3

i CL Μ Ο

орми

изпък , d=13:

о

22,0

ΜΊ СЧ un oⁿ

<υ ο

cd £ ο

& Β ο

СЧ

о 5 о §

елен

& 2

о m

ο

0,5

80,0

,0 до

o Εΐ un

8 § ο

Q & ο

Β 8

и

и ДВ табт

сп

Без

00 μ

o

Изи

Β

Μ

в _

A

в

μ »S

δ

S

co

(β Ξ

o

Β

ο

ο. S

η

Ю

X -G

Β

£

ο

о

:8

bJ)

Cd

υ ο ΓΊ

S

№

I

CL Q Η

4)

пря

ΗΟΪ

8

/**S o <N

° -Η

ο

S

о ..

a

£

CL 8

ο 2

Β

ч 4>

S

в δ

i н

δ

CZ) «t

R

cn

PC

й

(1)

® й

Ο Ο

Ею

o

hQ

я

Sr*

5 й в § &в В U о и

Η Ο

S 8

8

ο Й £

.. ω cd S t( Μ « ο Η Τ Q, Й of Ο,

ование на показ

min, не пове

в

примеси

зтварйне на ., не пр-малк

д μ й ? р S Й <и и в g cd-G¹

00 6

% X. m <5

Ο S Д

ω &

г-н

ства, а сто,

I

сл Ο £

8 CL й

Β,

^β 3

3

OCT,

& в 3 !> □ 8

ο

£

8 И clS

® cd « В В И

<Ν д SO

1

К[ δ

Β Μ Μ Ю S ο cd Д

* Η

1 м 3 ® ⁴ § 2 η Β ο ю ε: cd . <л κ.·>

Опаковка:

Наимен

1. Външен bi

2. Цвят

3. Мирис

4. Разпадаем

5. Сродни в метамизол N

1 - 4-метиламг

- сумарно др

6. Степен вк сто, след 45 ι

7. Съдържан вещества в е,

<5 У ο 2 £

метамизол н

8. Микробно

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

10 1. Лекарствена форма на комбиниран препарат, съдържаща в тег. % метамизол натрий от 45 до 85, триацетонаминов-4-толуен-сулфонат от 2 до 4 и помощни вещества: пшенично нишесте, микрокристална целулоза, талк, магнезиев стеарат и повидон, характеризираща се с това, че съдържа помощни вещества: пшенично нишесте от 12.0 до 13.5, микрокристална целулоза от 9.0 до 10.5,

15 повидон от 5.0 до 6.5, магнезиев стеарат от 0.6 до 1.3 и талк от 1.3 до 2.6.
2. Лекарствена форма на комбиниран препарат съгласно Претенция 1, характеризираща се с това, че представлява филмирана таблетка.

, Ϊ

20
3. Лекарствена форма на комбиниран препарат, съгласно Претенция 1, характеризираща се с профил на разтваряне на триацетонаминов-
4-толуенсулфонат от таблетката както следва:

Време (min) 10 15 20 30 45 Степен на разтваряне (%) на триацетонаминов-4толуен-сулфонат от лекарствената форма не по-малко от: 60.0' 80.0 90.0 90.0 90.0

V 4. Метод за получаване на лекарствена форма на комбиниран препарат,

25 съдържащ метамизол натрий и триацетонаминов-4-толуен-сулфонат и помощни вещества, характеризиращ се с това, че се провежда смесване и пресяване на лекарствените вещества с част от микрокристалната целулоза и с част от пшеничното нишесте, последвано от хомогенизиране на сухо и навлажняване с гранулиращ разтвор на повидон или със смес от воден клей на нишесте и воден

30 разтвор на повидон, следва сушене, калибриране и хомогенизиране (опудряне)
5 на получения гранулат с останалата част микрокристална целулоза и пшенично нишесте при съотношение между тях от 2,5 до 3,0 към 1.0 и талк, следва прибавяне на магнезиев стеарат и допълнително хомогенизиране.

5. Метод за получаване на филмирана таблетка на комбиниран препарат,
10 съгласно Претенция 4, характеризиращ се с това че след допълнителното хомогенизиране се извършва таблетиране, последвано от филмиране на получените таблетни ядра.