BG65912B1

BG65912B1 - Лекарствена форма на комбиниран препарат и метод за нейното получаване

Info

Publication number: BG65912B1
Application number: BG109765A
Authority: BG
Inventors: Ангел ТИМЧЕВ; Виолета ПАВЛОВА; Радка ГРОЗДЕВА; Веселин ДАСКАЛОВ; Влайко ТОНЕВ; Янка БОРИСОВА; Мая ВЪЖАРОВА; Бисер КЪТОВСКИ
Original assignee: "Софарма" Ад
Priority date: 2006-12-08
Filing date: 2006-12-08
Publication date: 2010-05-31
Also published as: EA200702451A1; BG109765A; UA86164C2; EA013802B1

Abstract

Изобретението се отнася до състав и метод за получаване на лекарствена форма на комбиниран препарат, съдържаща метамизол натрий, триацетонаминов-4-толуен-сулфонат и помощни вещества. Получената лекарствена форма осигурява бързо настъпване на общия терапевтичен ефект вследствие подобреното разтваряне на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат, като същевременно се запазват оптимални показателите разпадаемост и механична якост, стабилността на активните вещества и на лекарствената форма.

Description

(54) ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА НА КОМБИНИРАН ПРЕПАРАТ И МЕТОД ЗА НЕЙНОТО ПОЛУЧАВАНЕ

Област на техниката

Изобретението се отнася до лекарствена форма на комбиниран препарат, съдържащ лекарствените вещества метамизол натрий и триацетонаминов-4-толуен-сулфонат с аналгетично и антипиретично действие.

Предшестващо състояние на техниката

Известен е препарат под формата на филм таблети с аналгетично, антипиретично и спазмолитично действие (RU 2 235 544), със средна маса 0.76 g, съдържащ активни вещества в мас. %: от 59.0 до 72.0 метамизол натрий и от 2.4 до 2.9 темпидон, както и помощни вещества: от 8.5 до 11.0 микрокристална целулоза, от 7.0 до 9.0 поливинилпиролидон, от 1.0 до 1.5 натрий нишестен гликолат, от 1.5 до 2.5 талк, от 0.9 до 1.5 магнезиев стеарат и останалото количество царевично нишесте. Съгласно описанието препаратът е получен посредством смесване на активните вещества с част от царевичното нишесте, микрокристалната целулоза и част от натрий нишесте гликолат, последвано от гранулиране със смес от 1.5% свързващо вещество на основата на царевично нишесте и 25% воден разтвор на поливинилпиролидон, сушене, опудряне и таблетиране.

Известна е още лекарствена форма, съдържаща лекарствените вещества в тегл. %: метамизол натрий от 45 до 85 и триацетонаминов4-толуен-сулфонат от 2 до 4 (BG 63147) и помощни вещества като пшенично нишесте, микрокристална целулоза, талк, магнезиев стеарат и повидон (поливидон) в концентрация от 4,6 до 9, както и прежелатинизирано нишесте от 1 до тегл. % или нишесте от 1 до 20. Съгласно разкритието в описанието, лекарствената форма съдържа следните количества в mg за една таблетка: метамизол натрий от 300 до 800, триацетонаминов-4-толуен-сулфонат /Темпидон®/ от 10 до 50, микрокристална целулоза от 40 до 200, прежелатинизирано или пшенично нишесте от 20 до 120, магнезиев стеарат от 3 до 50, талк от 5 до 80 и повидон от 20 до 80.

Тази лекарствена форма се получава съгласно описанието чрез тотално гранулиране на активните съставки и помощните вещества с водно-алкохолен разтвор на поливидон. След сушене и регранулиране гранулатьт се таблетира директно на ротационна таблетна машина.

Задачата на известното решение е да се създаде стабилна лекарствена форма с висока степен на разтваряне на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат. Предвид на това, че метамизол натрий се разтваря много добре във вода (в съотношение 1:1), резорбира се бързо и напълно през стомашната лигавица, докато темпидонът се разтваря във вода в съотношение от 1:10 до 1:3, от съществено значение за терапевтичното действие на лекарствения продукт е профилът на разтваряне на темпидона, т.е. по-бързото освобождаване на транквилизатора от лекарствената форма би довело до по-бързо проявяване на общия аналгетичен ефект на комбинацията метамизол натрий и триацетонаминов-4-толуен-суифонат.

Тази лекарствена форма постига стабилност, но не постига бързо висока степен на разтваряне на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат, което дава отражение върху фармакологичните свойства на комбинирания препарат. Съгласно фирмената спецификация на комбиниран препарат (партида 7С0802), получен по BG 63147 степента на разтваряне на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат е не по-малко от 80% след 45 min. Съгласно аналитичен анализ на същия препарат, степента на разтваряне на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат е следната:

65912 Bl

Време (min)	10	15	20	30	45
Степен на разтваряне (%) на у триацетонаминов-4-толуенсулфонат от лекарствената форма
Хср.	33.1	60.8	74.5	90.8	98.9
SD	1.50	3.68	2.89	2.25	1.46

Техническият проблем, който стои пред настоящото изобретение е подобряване на профила на разтваряне на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат и гарантиране на бърз общ терапевтичен ефект, като същевременно да се запазят оптимални показателите разпадаемост и механична якост на получените таблетки, както и стабилността на активните вещества и на лекарствената форма.

Техническа същност на изобретението

Разработена е лекарствена форма на комбиниран препарат, съдържаща лекарствени ве щества метамизол натрий в тегл. % от 45 до 85, триацетонаминов-4-толуен-сулфонат от 2 до 4 и помощни вещества: пшенично нишесте от 12.0 до 13.5, микрокристална целулоза от 9.0 до 10.5, повидон от 5.0 до 6.5, магнезиев стеарат от 0.6 до 1.3 и талк от 1.3 до 2.6. Лекарствената форма може да бъде всякаква дозирана форма за перорална употреба, например таблетки, капсули и 2Q прахове. Предпочитат се таблетки и по-специално филмирани таблетки.

Лекарствената форма се характеризира с профил на разтваряне на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат както следва:

Време (min)	10	15	20	³⁰	45
Степен на разтваряне (%) на триацетонаминов-4толуен-сулфонат от лекарствената форма не по-малко от:	60.0	80.0	90.0	90.0	90.0

Методът за получаване на лекарствената форма, съгласно настоящото изобретение се състои в следното: лекарствените вещества, част от необходимото количество микрокристална целулоза и част от пшеничното нишесте се пресяват. Претеглените и пресети лекарствени и помощни вещества се хомогенизират на сухо и в зависимост от използваната апаратура се навлажняват или с гранулиращ разтвор на повидон, или със смес от воден клей на нишесте и воден разтвор на повидон. Следва изсушаване и калибриране на гранулата. Полученият гранулат се хомогенизира (опудря) с останалата част микрокристална целулоза и пшенично нишесте при съотноше ние между тях 2,5-3,0 към 1,0 и талк. Прибавя се магнезиев стеарат и получената смес допълнително се хомогенизира. В случая на предпочитана таблетна форма се извършва таблетиране, последвано от филмиране.

Лекарствената форма, съгласно настоящото изобретение осигурява бързо настъпване на общия терапевтичен ефект вследствие бързото разтваряне на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат. Неочаквано се установи, че необходимата степен на разтваряне се постига с намаляване количеството на лубрикант (магнезиев стеарат) и намирането на конкретно съотношение между останалите помощни вещества на етап опудряне

65912 Bl и конкретни количествени съотношения между помощни и активни вещества. При получаване на таблетна форма не се наблюдава повишаване на адхезията на таблетния състав към повърхността на металните части на таблетната машина 5 и намаляване скоростта на течене. Новият състав позволява прилагането на технологичния подход влажно гранулиране и последващо хомогенизиране с подходящи хлъзгащи и смазващи вещества като се избягва неблагоприятния ефект от прекия контакт на хидрофобните лубриканти - талк и магнезиев стеарат с активните принципи (в частност триацетонаминов-4-толуенсулфонат), постига по-бързо освобождаване на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат от лекарствената форма, като същевременно се запазват оптимални показателите разпадаемост и механична якост, стабилността на активните вещества и на лекарствената форма. При новото решение се избягва разпадането на метамизол натрий и отделянето намонометиламиноантипирин, както при BG 63147.

Пояснение на приложената фигура

Фигура 1 представлява графично изображение на резултатите от сравнителното изследване на показателя степен на разтваряне на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат от лекарствената форма, получена съгласно В G 63147 (партида 7С0802) и комбиниран продукт, получен съгласно пример 1 от настоящото изобретение (партида 30503).

Примерни изпълнения на изобретението

Изобретението се пояснява, без да се ограничава от следните примерни състави на лекарствената форма в количества, дадени в mg за едно таблетно ядро.

	Пример 1	Пример 2	Пример 3
Метамизол натрий	500,0	500,0	500,0
Триацетонаминов-4-толуен-сулфонат	20,0	20,0	20,0
Повидон	45,0	41,0	50,0
Микрокристална целулоза	80,0	71,0	73,0
Пшенично нишесте	94,0	98,0	101,0
Магнезиев стеарат	7,0	10,0	8,0
Талк	14,0	20,0	10,0

Лекарствената форма се получава като метамизол натрий и триацетонаминов-4-толуен-сулфонат се смесват с 1/3 част от необходимото количество микрокристална целулоза и 4/5 части от предвиденото пшенично нишесте и се пресяват през сито със светъл отвор 0,7 mm. Претеглените и пресети лекарствени и помощни вещества се прехвърлят в гранулатор, хомогенизират се на сухо, след което се навлажняват със спиртно-воден гранулиращ разтвор на повидон. Гранулатът се изсушава и калибрира през сито със светъл отвор 1,2 mm. Полученият и анализиран гранулат се хомогенизира (опуцря) с ос40 таналото количество микрокристална целулоза и пшенично нишесте в съотношение 2,8 към 1,0 и талк в продължение на 10 min. Накрая се прибавя магнезиев стеарат и сместа се хомогенизира още 5 min. Получената смес за таблетиране се таблетира на ротационна таблетна машина с поансони 13 mm и получените таблетни ядра със средна маса 760 mg се подлагат на филмиране.

Пример 4

Процедира се както в примери 1, 2 и 3 като лекарствените и помощните вещества се хомогенизират на сухо във вихрослойна сушилня и след това се навлажняват със смес от воден

65912 Bl клей на нишесте и воден разтвор на повидон.

Получените филмирани таблетки съгласно Пример 1 (партида № 30503) са наблюдавани за стабилност, съгласно Таблица 1 и Таблица 2. Лекарственият продукт е стабилен при (25±2)°С за период от три години и шест месеца, а в условия на ускорено стареене при (40±2)°С за една година (изследванията продължават).

Направено е сравнително изследване за определяне на степента на разтваряне натриацетонаминов-4-толуенчулфонат от лекарствената форма, получена съгласно BG 63147 (партида 7С0802) и комбиниран продукт (партида № 30503) от настоящото изобретение. Изследването е проведено съг ласно изискването на Европейска Фармакопея (Ph. Eur. 5,2.9.3) при следните условия:

Апаратура - апарат за определяне степен на освобождаване с въртяща се лопатка

Среда за провеждане:

Разтваряща среда - дестилирана вода Обем на средата -1000 ml Температура на средата - (37±0,5)°С Брой на таблетките в съда на апарата -1 Скорост на въртене на лопатката - (100±2) rpm Време за провеждане - 45 min

Обем на пробата -10 ml

Получени бяха следните сравнителни резултати:

Време (min)	10	15	20	30	45
Степен на разтваряне (%) на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат от лекарствената форма, партида 7С0802 Хср.	33.1	60.8	74.5	90.8	• 98.9
SD	1.50	3.68	2.89	2.25	1.46
Степен наразтваряне (%) на триацетонаминов-4-толуен-сулфонат от лекарствената форма, партида Яз. 30503..........
Хср.	70.9	88.1	94.3	97.4	98.3
SD	5.58	3.96	1.69	1.52	1.25

65912 Bl

w
CU	s-	u
Я		Λ
Я	Я	«
o	P	2

65912 Bl

Фигура 1

- ♦ - - Партида № 7С0802 —— Партида № 30503

Claims

Патентни претенции

1. Лекарствена форма на комбиниран препарат, съдържаща в тегл. % метамизол натрий от 45 до 85, триацетонаминов-4-толуен-сулфонат от 2 до 4 и помощни вещества: пшенично нишесте, микрокристална целулоза, талк, магнезиев стеарат и повидон, характеризираща се с това, че съдържа помощни вещества: пшенично нишесте от 12.0 до 13.5, микрокристална целулоза от 9.0 до 10.5, повидон от 5.0 до 6.5, магнезиев стеарат от 0.6 до 1.3 и талк от 1.3 до 2.6.
2. Лекарствена форма на комбиниран препарат съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че представлява филмирана таблетка.
3. Лекарствена форма на комбиниран препарат съгласно претенция 1, характеризираща се с профил на разтваряне на триацетонаминов-4толуен-сулфонат от таблетката както следва:

Време (min) 10 15 20 30 45 Степен на разтваряне (%) на триацетонаминов-4толуен-сулфонат от лекарствената форма не по-малко от: 60rf 80.0 90.0 90.0 90.0

65912 Bl
4. Метод за получаване на лекарствена форма на комбиниран препарат, съдържащ метамизол натрий и триацетонаминов-4-толуен-сулфонат и помощни вещества, характеризиращ се с това, че се провежда смесване и пресяване на 5 лекарствените вещества с част от микрокристалната целулоза и с част от пшеничното нишесте, последвано от хомогенизиране на сухо и навлажняване с гранулиращ разтвор на повидон или със смес от воден клей на нишесте и воден раз- 10 твор на повидон, следва сушене, калибриране и хомогенизиране (опудряне) на получения грану лат с останалата част микрокристална целулоза и пшенично нишесте при съотношение между тях от 2,5 до 3,0 към 1.0 и талк, следва прибавяне на магнезиев стеарат и допълнително хомогенизиране.
5. Метод за получаване на филмирана таблетка на комбиниран препарат съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че след допълнителното хомогенизиране се извършва таблетиране, последвано от филмиране на получените таблетни ядра.