EA013802B1

EA013802B1 - Твердая дозированная форма комбинированного препарата и способ ее получения

Info

Publication number: EA013802B1
Application number: EA200702451A
Authority: EA
Inventors: Ангел Р. Тимчев; Виолета А. Павлова; Радка К. Гроздева; Веселин Е. Даскалов; Влайко П. Тонев; Янка И. Борисова; Мая К. Выжарова; Бисер Х. Кытовски
Original assignee: Софарма Ад
Priority date: 2006-12-08
Filing date: 2007-12-07
Publication date: 2010-08-30
Also published as: BG109765A; EA200702451A1; BG65912B1; UA86164C2

Abstract

Изобретение относится к композиции и способу получения твердой дозированной формы комбинированного препарата, содержащего метамизол натрия триацетоамино-4-толуолсульфонат и вспомогательные вещества. Твердая дозированная форма согласно настоящему изобретению обеспечивает быстрый общий терапевтический эффект благодаря улучшенному растворению триацетомин-4-толуолсульфоната, одновременно сохраняя оптимальный уровень дезинтеграции, механическую прочность и стабильность активных веществ и твердой дозированной формы.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме комбинированного препарата, содержащего метамизол натрия и триацетоамино-4-толуолсульфонат с аналгетическим и антипиретическим эффектом.

Предшествующий уровень техники

Известен препарат в форме таблеток с пленочным покрытием, обладающих аналгетическим, антипиретическим и спазмолитическим действием (патент КН 2235544), со средней массой 0,76 г, содержащий от 59,0 до 72,0 мас.% метамизола натрия и от 2,4 до 2,9 мас.% темпидона в качестве активных веществ и следующие вспомогательные вещества, %: микрокристаллическая целлюлоза 8,5-11,0, поливинилпирролидона 7,0-9,0, натрийкрахмалгликолят 1,0-1,5, тальк 1,5-2,5, стеарат магния 0,9-1,5 и кукурузный крахмал до 100. Согласно описанию препарат получали смешиванием активных веществ с частью кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы и частью натрийкрахмалгликолята с последующими гранулированием с использованием смеси 1,5% связующего в расчете на кукурузный крахмал и 25% водный раствор поливинилпирролидона, сушкой, измельчением в порошок и таблетированием.

Известна другая твердая дозированная форма, содержащая от 45 до 85 мас.% метамизола натрия и от 2 до 4 мас.% триацетоамино-4-толуолсульфоната в качестве терапевтических веществ (патент ВС 63147) и вспомогательные вещества, такие как пшеничный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, тальк, стеарат магния и повидон (поливидон) в концентрации от 4,6 до 9,0 мас.%, а также от 1 до 15 мас.% предварительно желатинизированного крахмала или от 1 до 20 мас.% крахмала. Согласно описанному изобретению твердая дозированная форма содержит следующие количества (в мг) на таблетку: метамизол натрия - от 300 до 800, триацетоамино-4-толуолсульфонат (темпидон) - от 10 до 50, микрокристаллическая целлюлоза - от 4 0 до 200, прежелатинизированный или пшеничный крахмал - от 20 до 120, стеарат магния - от 3 до 50, тальк - от 5 до 80 и повидон - от 20 до 80. Эту твердую лекарственную форму получают согласно описанию общим гранулированием активных веществ и вспомогательных веществ с использованием водно-спиртового раствора повидона. После гранулирования и регранулирования полученный гранулят напрямую таблетируют, используя роторную таблетировочную машину.

Замысел известного решения направлен на получение стабильной твердой дозированной формы с высокой степенью растворения триацетоамино-4-толуолсульфоната. Учитывая, что метамизол натрия хорошо растворяется в воде (в отношении 1:1) и быстро и полностью поглощается через слизистую желудка, тогда как темпидон растворяется в воде в пропорции, находящейся в интервале между 1:10 и 1:3, профиль растворения темпидона имеет главное значение в той мере, как рассматривается терапевтическое действие лекарственного продукта, поскольку более быстрое высвобождение транквилизатора, содержащегося в твердой дозированной форме, будет вести к более быстрому общему аналгетическому эффекту комбинации метамизола натрия и триацетоамино-4-толуолсулфоната.

Эта твердая дозированная форма достигает стабильности, но не обеспечивает быстрого достижения высокой степени растворения триацетоамино-4-толуолсульфоната, что отрицательно влияет на фармакологические свойства комбинированного препарата.

Согласно спецификации производителя комбинированного препарата (партия 7С0802), приготовленного на основе ВС 63147, степень растворения триацетоамино-4-толуолсульфоната составляет по меньшей мере 80% за 45 мин. Тест на растворение того же препарата показывает следующую степень растворения триацетоамино-4-толуолсульфоната:

Время (мин)	10	15	20	30	45
Степень растворения (%) триацетоамино-4- толуолсульфоната, содержащегося в твердой дозированной форме ^среднее	33,1	60, 8	74,5	90, 8	98,9
3ϋ	1,50	3,68	2,89	2,25	1,46

Технической проблемой, которая должна быть решена настоящим изобретением, является улучшение профиля растворения триацетоамино-4-толуолсульфоната и достижение быстрого общего терапевтического эффекта с одновременным сохранением оптимума скорости дезинтеграции и механической прочности таблетки и стабильности активных веществ и твердой дозированной формы.

Техническое описание изобретения

Разработана твердая дозированная форма комбинированного лекарственного препарата, содержащая от 45 до 85% метамизола натрия и от 2 до 4 мас.% триацетоамино-4-толуолсульфоната в качестве терапевтических веществ и вспомогательные вещества, включающие от 12,0 до 13,5 мас.% пшеничного крахмала, от 9,0 до 10,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от 5,0 до 6,5 мас.% повидона, от 0,6 до

- 1 013802

1,3 мас.% стеарата магния и от 1,3 до 2,6 мас.% талька.

Твердая дозированная форма может быть любой дозированной формой для перорального введения, такой как таблетки, капсулы или порошок. Предпочтение отдается таблеткам, в особенности таблеткам с пленочным покрытием.

Твердая дозированной форма отличается следующим профилем растворения триацетоамино-4толуолсульфоната:______________________________________________________________

Время (мин)	10	15	20	30	45
Степень растворения (%) содержащегося в твердой дозированной форме триацетоамино- 4-толуолсульфоната, не менее	60,00	80,0	90,0	90,0	90,0

Способ получения твердой дозированной формы согласно настоящему изобретению состоит из следующего: терапевтические вещества, часть общего количества микрокристаллической целлюлозы и часть пшеничного крахмала просеивают. После этого взвешенные и просеянные терапевтические вещества и вспомогательные вещества подвергают сухой гомогенизации и в зависимости от используемого оборудования увлажняют, используя гранулирующий раствор повидона или смесь разбавленного водой крахмального клея и водного раствора повидона. Гранулят затем сушат и калибруют. Полученный гранулят гомогенизируют (измельчают в порошок) с остатком микрокристаллической целлюлозы и пшеничного крахмала в соотношении от 2,5-3,0:1,0 и тальком. К нему добавляют стеарат магния и всю смесь дополнительно гомогенизируют. Если предпочтительной является твердая дозированная форма, гомогенизированную смесь таблетируют и таблетки затем покрывают пленкой.

Твердая дозированная форма согласно настоящему изобретению гарантирует быстрый общий терапевтический эффект благодаря быстрому растворению триацетоамино-4-толуолсульфоната.

Неожиданно было обнаружено, что уменьшенное количество лубриканта (стеарата магния) и точные соотношения между остальными вспомогательными веществами на стадии измельчения в порошок и между вспомогательными веществами и активными ингредиентами помогают достичь требуемую степень растворения. Получение таблетированной формы не приводит ни к повышенной адгезии композиции таблетки к металлическим частям таблетировочной машины, ни к понижению скорости потока. Новая композиция делает возможным применение метода влажного гранулирования с последующей гомогенизацией с использованием подходящих лубрикантов и глидантов, и позволяет избежать прямого контакта между гидрофобными лубрикантами (тальком и стеаратом магния) и активными ингредиентами (в частности, с триацетоамино-4-толуолсульфонатом). Это помогает достичь более быстрого высвобождения триацетоамино-4-толуолсульфоната из твердой дозированной формы и одновременного сохранения оптимального уровня дезинтеграции, механической прочности и стабильности активных ингредиентов и твердой дозированной формы. Новое решение дает возможность избежать дезинтеграции метамизола натрия и высвобождения монометиламинового антипирина, как соответствует патенту ВС 63147.

Пояснение чертежа

Чертеж является представлением результатов сравнительной оценки степени растворения триацетоамино-4-толуолсульфоната, содержащегося в твердой дозированной форме согласно патенту ВС 63147 (партия 7С0802) и содержащегося в комбинированном продукте, полученном согласно примеру 1 настоящего изобретения (партия 30503) .

Предпочтительные варианты осуществления

Изобретение поясняется далее, но не ограничивается, следующими предпочтительными осуществлениями лекарственного препарата в количествах, данных в мг , на ядро таблетки.__________

	Пример 1	Пример 2	Пример 3
Метамизол натрия	500,0	500,0	500,0
Триацетоамино-4-	20,0	20,0	20,0
толуолсульфат
Повидон	45, 0	41, 0	50,0
Микрокристаллическая	80,0	71,0	73, 0
целлюлоза
Пшеничный крахмал	94,0	98,0	101,0
Стеарат магния	7,0	10,0	8,0
Тальк	14,0	20,0	10,0

- 2 013802

Твердую дозированную форму получали смешиванием метамизола натрия и триацетоамино-4толуолсульфоната с 1/3 общего количества микрокристаллической целлюлозы и 4/5 пшеничного крахмала и затем пропускали через сито с размером ячейки 0,7 мм. Просеянные и взвешенные терапевтические вещества и вспомогательные вещества переводили в гранулятор, подвергали сухой гомогенизации и затем увлажняли гранулирующим водно-спиртовым раствором повидона. Гранулят сушили и калибровали через сито с размером ячейки 1,2 мм. Полученный гранулят анализировали и гомогенизировали (измельчали в порошок) с остатком микрокристаллической целлюлозы и пшеничного крахмала в соотношении 2,8 к 1,0 и тальком в течение 10 мин. Наконец, к нему добавляли стеарат магния и смесь дополнительно гомогенизировали в течение 5 мин. Полученная смесь готова для таблетирования. Готовую для таблетирования смесь таблетировали, используя роторную машину, имеющую размер пуансона 13 мм. Ядра таблеток со средней массой 760 мг затем покрывали пленкой.

Пример 4. Следуя той же методике, что в примерах 1, 2 и 3, терапевтические вещества и вспомогательные вещества подвергали сухой гомогенизации в сушилке с псевдоожиженным слоем и затем увлажняли, используя смесь водного крахмального клея и водного раствора повидона.

Покрытые пленкой таблетки, полученные согласно примеру 1 (партия № 30503), оценивали на стабильность согласно табл. 1 и 2. Лекарственный препарат остается стабильным при (25±2)°С в течение периода в 3 года и 6 месяцев и в течение периода в 1 год в условиях ускоренного старения при (40±2)°С (исследование продолжается). Сравнительный тест был проведен для оценки степени растворения триацетоамино-4-толуолсульфоната, содержащегося в дозированной форме, полученной согласно патенту ВО 63147 (партия № 7С0802) и в комбинированном препарате (партия № 30503) в соответствии с настоящим изобретением. Испытание растворения было проведено в соответствии с требованиями, сформулированными в Европейской Фармакопее (РБ.Еиг. 5, 2.9.3), при следующих условиях:

Оборудование

Аппаратура для теста на растворимость с вращающейся лопастью

Параметры среды:

Разбавитель:

Количество:

Температура:

Количество таблеток в кор аппарата:

Скорость вращения лопасти:

Время:

Количество образца:

Дистиллированная вода

1000 мл (37±0,5)°С (100±2) об/мин мин мл

Были получены следующие сравнительные результаты:

Время (мин)	10	15	20	30	45
Степень растворения (%)триацетоамино-4толуолсульфоната, содержащегося в твердой дозированной форме Партия № 7С0802 ^среднее	33,1	60,8	74,5	90,8	98,9
3ϋ	1,50	3, 68	2,89	2,25	1,46
Степень растворения (%)триацетоамино-4толуолсульфоната, содержащегося в твердой дозированной форме Партия № 30503 ^среднее	70, 9	88,1	94,3	97,4	98,3
3ϋ	5,58	3,96	1, 69	1,52	1,25

- 3 013802

Таблица 1. Таблица испытаний стабильности относится к комбинированному препарату с метамизолом натрия и триацетоамино-4-толуолсульфонатом в качестве активных ингредиентов (таблетки с пленочным покрытием)

Испытуемая 30503 партия:

Условия хранения:	(25±2)°С; (60±5)% ОВ
Упаковка:	Блистерная упаковка, изготовленная из бесцветного прозрачного поливинилхлорида и алюминиевой фольги

Параметры	Стандарт	Начальный текст	3 месяца	6 месяцев	9 месяцев	12 месяцев	18 месяцев	24 месяца	36 месяцев	42 месяца
1. Внешний вид	Круглые двояковыпуклые покрытые пленкой таблетки 0=13 мм	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответствует
2. Цвет	Зеленый	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответствует
3. Запах	Без запаха	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответ- ствует	Соответствует
4. Дезинтеграция, мин не более	30	10	9	11	12	10	13	15	18	18
5.Родственные вещества, определенные относительно метамизола натрия, %, не более
- 4-метилами- ноантипирин	1,0	0,05	0,06	0,06	0,09	0,09	0,11	0, 13	0,23	0, 30

- общее количество других примесей

темнидона натрия

Содержание бактерий

7. Содержание терапевтических веществ в одной таблетке с пленочным покрытием Темпилон ствует

Таблица 2. Таблица испытаний стабильности относится к комбинированному препарату с метамизолом натрия и триацетоамино-4-толуолсульфонатом в качестве активных ингредиентов (таблетки с пленочным покрытием)

Испытуемая партия: 30503

Условия хранения: (40±2)°С; (60+5)% ОВ

Упаковка: Блистерная упаковка, изготовленная из бесцветного прозрачного поливинилхлорида и алюминиевой фольги

Параметры	Стандарт	Начальный текст	3 месяца	6 месяцев	9 месяцев	12 месяцев
1. Внешний вид	Круглые двояковыпуклые покрытые пленкой таблетки ϋ=13 мм	Соответствует	Соответствует	Соответствует	Соответствует	Соответствует
2. Цвет	Зеленый	Соответствует	Соответствует	Соответствует	Соответствует	Соответствует
3. Запах	Вез запаха	Соответствует	Соответствует	Соответствует	Соответствует	Соответствует
4. Дезинтеграция, мин не более	30	10	9	11	13	13
5.Родственные вещества, определенные относительно метамизола натрия, %, не более
- 4-метиламиноантипирин	1,0	0,05	0,08	0,11	0,22	0,25
- общее количество других примесей	0,5	0,04	0,06	0,08	0,10	0,15
6. Степень растворения темпидона, % за 45 мин, не менее	80, 0	96,2			95, 8	95,5
7. Содержание терапевтических веществ в одной таблетке с пленочным покрытием
Темпидон (С₁₆Н₂₅ЫО₄3) , мг	18,0-22,0	19,5	20,1	19, 6	19,2	19,2
Метамизол натрия (С₁₃Н₁₆Ы₃ЦаО₄3 . Н₂О) , г	0,475-0,525	0,502	0,497	0, 493	0,495	0,493
8. Содержание бактерий	Требуемое	Соответствует	-	-	соответствует	соответствует

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Твердая дозированная форма комбинированного препарата, содержащего от 45 до 85 мас.% метамизола натрия, от 2 до 4 мас.% триацетоамино-4-толуолсульфоната и вспомогательные вещества, такие

- 4 013802 как пшеничный крахмал - от 12,0 до 13,5 мас.%, микрокристаллическая целлюлоза - от 9,0 до 10,5 мас.%, повидон - от 5,0 до 6,5 мас.%, стеарат магния - от 0,6 до 1,3 мас.% и тальк - от 1,3 до 2,6 мас.%.

2. Твердая дозированная форма комбинированного препарата по п.1, представляющая собой таблетку, покрытую пленкой.

3. Твердая дозированная форма комбинированного препарата по п.1, характеризующаяся следующим профилем растворения содержащегося в таблетке триацетоамино-4-толуолсульфоната:

Время (мин) 10 15 20 30 45 Степень растворения (%) содержащегося в твердой дозированной форме триацетоамино- 4-толуолсульфоната, не менее 60, 00 80,0 90,0 90,0 90,0

4. Способ получения твердой дозированной формы комбинированного препарата по п.1, характеризующийся тем, что терапевтические вещества смешивают и просеивают с частью от общего требуемого количества микрокристаллической целлюлозы и частью пшеничного крахмала с последующей сухой гомогенизацией и увлажнением с использованием гранулирующего раствора повидона или смеси водного крахмального клея и водного раствора повидона, с последующими сушкой, калиброванием и гомогенизацией (измельчением в порошок) полученного гранулята с оставшейся частью микрокристаллической целлюлозы и пшеничного крахмала в соотношении от 2,5 до 3,0:1,0 и тальком, с последующим добавлением стеарата магния и дополнительной гомогенизацией.

5. Способ по п.4, характеризующийся тем, что после дополнительной гомогенизации осуществляют таблетирование и последующее покрытие пленкой полученных ядер таблеток.