UA119852C2 - Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям - Google Patents
Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям Download PDFInfo
- Publication number
- UA119852C2 UA119852C2 UAA201602494A UAA201602494A UA119852C2 UA 119852 C2 UA119852 C2 UA 119852C2 UA A201602494 A UAA201602494 A UA A201602494A UA A201602494 A UAA201602494 A UA A201602494A UA 119852 C2 UA119852 C2 UA 119852C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- weight
- duloxetine
- enteric
- tablet
- core
- Prior art date
Links
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 title claims description 10
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 43
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229960002496 duloxetine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 18
- JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCN(C)C)C1=CC=CS1 JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 24
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 22
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 6
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 5
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical group O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical group CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 claims 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000306 component Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 4
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 1
- 229940029644 cymbalta Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Винахід стосується таблетки дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям, що містить: ядро, що містить в собі дулоксетину гідрохлорид, що рівномірно змішується без застосування будь-якої рідини зі стисливим цукром, як визначено в монографії Британської фармакопеї 2013, Том II, сторінки 2117-2118, при цьому кількість вказаного стисливого цукру становить 60-85 % за вагою, що підраховано за загальною вагою ядра, і необов’язково з одним або більше фармацевтично придатними наповнювачами, і ентеросолюбільне покриття, що наноситься безпосередньо на ядро і містить в собі співполімер метакрилової кислоти та етилакрилату (1:1) як єдиний полімер, стійкий до шлункової кислоти, і один або більше фармацевтично припустимих наповнювачів, а також способу виготовлення вказаної таблетки. WO 2015/025261 A1 3 PCT/IB2014/063955
Description
Даний винахід направлений на таблетку з ентеросолюбільним покриттям, що містить в собі дулоксетину гідрохлорид, та на спосіб виготовлення вказаної таблетки з ентеросолюбільним покриттям.
Дулоксетин, (5)-()-М-метил-3-(1-нафталінілокси)-2-тіофенпропиламін, є інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) ії норадреналіну (МА). Ця сполука та її властивості розкриті в ЕРО27З3658А. Дулоксетин використовується в лікуванні значних депресивних розладів, лікуванні периферичної діабетичної невропатії, лікуванні генералізованого тривожного розладу, а також в лікуванні від помірного до сильного стресового нетримання сечі у жінок. У комерційно доступних медичних препаратах, наприклад, СутбракнкаФтф та Уепігемеб), дулоксетин присутній у формі солі гідрохлориду.
Через нестабільність дулоксетину в кислотному середовищі (серед іншого, через кислотний каталізований гідроліз із формуванням токсичного 1-нафтолу) дулоксетин вводиться перорально у формі композицій, вкритих ентеросолюбільним покриттям. Проте, як показано першими дослідженнями цього типу препаратів, дулоксетин реагує із багатьма інгредієнтами ентеросолюбільних покриттів, які включають полімери із кислотними групами, щоб сформувати шари, що повільно розчиняються або навіть нерозчинні. Це призводить до профілю незадовільного розчинення та низької біодоступності. Рішенням вищезазначеної проблеми були пігулки, розкриті в ЕРО693282А, в яких між ядром, що містить дулоксетин, і покриттям, що включає ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцеллюлози (НРМСА5Б), був забезпечений розділювальний шар (покриття), що попереджало прямим контактам між дулоксетином і полімером ентеросолюбільного покриття.
Попередній рівень техніки описує багато ентеросолюбільних композицій дулоксетину, в яких дулоксетин зазвичай розділений ізоляційним шаром від ентеросолюбільного покриття. Такі композиції описані, серед іншого, в М/О02007/139886, УуО2008/020286, ЕР1938840А,
М О2009/066181, М/О2009/001043, М/О2009/010238 і МО2010/037849. В деяких композиціях, серед іншого, описаних в ЕР2133072А, МО2009/087657 і МО2009/150238, на додачу до розділювального шару, додаткові речовини, що стабілізують дулоксетин, були використані, щоб зменшити несприятливий вплив кислотного середовища, включаючи ефект кислотних груп полімерів, присутніх в ентеросолюбільних покриттях.
МО2004/047830 описує композицію таблетки, що містить дулоксетин, де таблетка безпосередньо вкривалась покриттям, що містить в собі Ецагадії І-30 055 (сополімер метакрилової кислоти та етилацетату 1:1). Проте, як знайдено авторами даного винаходу, композиція ядра не була достатньою, щоб забезпечити відповідну стабільність і профіль вивільнення дулоксетину. Рівні забруднення збільшувались дуже швидко, серед іншого, через застосований спосіб вологої грануляції, а також через присутність лактози і розширюваний контакт площі поверхні ентеросолюбільного полімеру.
Композиція подвійного покриття дулоксетину збільшує вартість, заважає способу виробництва і не завжди приводить до досягнення бажаного ефекту, особливо в контексті стабільності дулоксетину і відповідного профілю вивільнення. Як зазначено в М/О2007/139886, суміш композиції покриття одулоксетину, що містить в собі ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцеллюлози (НРМСАФ), а також трубка і наконечник машини для нанесення покриття мають бути попередньо охолоджені перед застосуванням. Більше того, як описано в
ЕРО693282А, НРМСАФЗ піддається нейтралізації з амонієм для полегшення розчинення.
Внаслідок цього, щоб полегшити технології виготовлення і покриття, сополімери метакрилової кислоти та фталату гідроксипропілметилцеллюлози мають численні переваги в якості полімерів ентеросолюбільного покриття, порівняно з НРМСА5. Наприклад, вони можуть бути нанесені за температур навколишнього середовища із застосуванням звичайного обладнання, і не потребують нейтралізації із основами. Проте, Р. .). дапзеп еї аї. (У. Рнагт. 5сі.,
Мо! 87 (1) р. 81-85 (1998)), в контексті фталату гідроксипропілметилцеллюлози, описували феномен підвищення продуктів деградації дулоксетину, що були результатом міграції складових частин композиції ентеросолюбільного покриття через розділювальний шар або через пошкодження цього шару. Підвищення товщини розділювального шару було запропоноване як рішення цієї проблеми.
Внаслідок цього існує потреба у стабільній композиції дулоксетину з підходящим профілем вивільнення, що досягається простим економічним способом.
Було несподівано знайдено, що стабільній композиції з ентеросолюбільним покриттям дулоксетину із біодоступністю і профілем вивільнення, що відповідає комерційно доступним композиціям дулоксетину, можуть бути виготовлені без піддавання дулоксетину контакту з гранулювальними рідинами та без нанесення розділювального покриття. Автори даного 60 винаходу знайшли, що можна одержати таблетки дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям,
де ядро безпосередньо вкрите одним ентеросолюбільним покриттям, і де активний інгредієнт залишається стабільним протягом періоду зберігання, і яке можна виготовити у простий та економічний спосіб.
Даний винахід відноситься до таблетки дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям, що складається з: - ядра, яке містить в собі дулоксетину гідрохлорид, що рівномірно змішаний без застосування будь-якої рідини з стисливим цукром, як зазначено в монографії Британської фармакопеї 2013, Том ІІ, сторінки 2117-2118, при цьому кількість вказаного стисливого цукру становить 60-85 95 за вагою, що підраховано за загальною вагою ядра, і необов'язково за одним або більше фармацевтично придатними наповнювачами, і - ентеросолюбільного покриття, яке нанесено безпосередньо на ядро і містить в собі сополімер метакрилової кислоти та етилакрилату (1 71) як єдиний полімер, стійкий до шлункової кислоти, і один або більше фармацевтично придатних наповнювачів.
У переважному варіанті здійснення відсотковий вміст стисливого цукру становить 65-70 Фо за вагою і ще більш переважно 67 95 за вагою, що підраховано за загальною вагою ядра.
Стисливий цукор, також описаний в рівні техніки як безпосередньо стисливий цукор або безпосередньо стиснений і таблетований цукор, в контексті даного винаходу означає речовину, визначену в монографії Британської фармакопеї 2013, Том ІІ, сторінки 2117-2118. Стисливий цукор визначено в даному документі як такий, що містить цукрозу (95-98 95 за вагою) і мальтодекстрин або сухий глюкозний сироп (2-5 95 за вагою). Він може, крім того, містити в собі підходящий мастильний засіб, інвертний цукор або підходящий фарбувальний засіб. Стисливий цукор має форму сухого вільно сипучого порошку або мікрокристалічних агломератів.
У переважному варіанті здійснення таблетки з ентеросолюбільним покриттям даного винаходу стисливий цукор представляє собою висушену розпиленням суміш із цукрози, інвертного цукру і мальтодекстринів, де відсотковий вміст цукрози становить 95-98 95 за вагою, а відсотковий вміст кількостей інвертного цукру і мальтодекстринів загалом становить 2-5 95 за вагою, що підраховано за загальною вагою стисливого цукру. Прикладом комерційно доступного стисливого цукру є Сотргевззис М5.
У наступному варіанті здійснення таблетки дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям згідно даного винаходу відсотковий вміст дулоксетину гідрохлориду становить 15-30 95 за вагою, і переважно 23 95 за вагою, що підраховано за загальною вагою ядра.
Таблетка дулоксетину із ентеросолюбільним покриттям згідно даного винаходу може, крім того, містити в ядрі один або більше фармацевтично придатні наповнювачі, переважно відібрані з групи, що складається з регулятора сипкості, мастильного засобу та їх сумішей.
У переважному варіанті ядро таблетки дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям на додачу до активного інгредієнта і стисливого цукру містить в собі суміш із регулятора сипкості і мастильного засобу.
У переважному варіанті здійснення відсотковий вміст регулятора сипкості складає 7-11 95 за вагою, переважно 9955 за вагою, а відсотковий вміст мастильного засобу складає 0,5-3 96 за вагою, переважно від 1 до 0,5 95 за вагою, найбільш переважно 0,5 95 за вагою, що підраховано за загальною вагою ядра.
Переважно регулятор сипкості представляє собою кукурудзяний крохмаль, а мастильним засобом є стеарат магнію.
Переважно ентеросолюбільне покриття таблетки згідно даного винаходу містить в собі сополімер метакрилової кислоти та етилакрилату (1:1) в кількості 60-70 95 за вагою, більш переважно 67 95 за вагою, що підраховано за загальною вагою ентеросолюбільного покриття.
Несподівано автори даного винаходу знайшли, що у випадку із ентеросолюбільним покриттям згідно даного винаходу немає потреби у застосуванні основних речовини, які нейтралізують вільні карбоксильні групи сополімеру метакрилової кислоти та етилакрилату.
Прикладами комерційно доступних сополімерів метакрилової кислоти та етилакрилату (1:1) є ЕСОКАСІТФ І 100-55 у формі твердої речовини і Ецдгадів І 30 0-55, що знаходяться у готовій до застосування формі З0 95 водної дисперсії вказаного сополімеру.
Таблетка з ентеросолюбільним покриттям згідно даного винаходу має забезпечити проходження лікарського засобу крізь шлунок пацієнта, по суті, без вивільнення активної речовини. Активна речовина, що міститься в таких таблетках, має вивільнятись і розчинятись лише у тонкому кишечнику пацієнта, і це забезпечується ентеросолюбільним покриттям, що є нерозчинним у кислотному середовищі шлункового соку.
Один або більше фармацевтично придатних наповнювачів, присутніх в ентеросолюбільному покритті, переважно вибрані з групи, що складається з пом'якшувача, засобу, що запобігає злипанню, пігменту, барвнику, речовини, що запобігає піноутворенню суспензії покриття під час процесу покриття, та їх сумішей.
У переважному варіанті здійснення даного винаходу один або більше наповнювачів в ентеросолюбільному покритті знаходиться в формі суміші пом'якшувача, засобу, що запобігає злипанню, і пігменту.
У переважному варіанті здійснення даного винаходу відсотковий вміст пом'якшувача складає 8-12 95 за вагою, переважно 1095 за вагою, відсотковий вміст засобу, що запобігає злипанню, складає 18-22 95 за вагою, переважно 20 95 за вагою, а відсотковий вміст пігменту складає 2-5595 за вагою, переважно З 905 за вагою, що підраховано за загальною вагою ентеросолюбільного покриття.
Переважно пом'якшувачем є триєтилу цитрат, засобом, що запобігає злипанню, є тальк, а пігментом є діоксид титану.
Відсотковий вміст ентеросолюбільного покриття переважно складає 8-13 95 за вагою, більш переважно 9-1095 за вагою, що підраховано за загальною вагою таблетки (із ентеросолюбільним покриттям даного винаходу.
Таблетка згідно даного винаходу містить в собі дулоксетину гідрохлорид у кількості, еквівалентній 20, 30, 40 або 60 мг вільної основи дулоксетину. При цих дозах дулоксетин у даний час використовується в лікуванні депресії і діабетичної нейропатії (30 і 60 мг) і лікуванні стресового нетримання сечі (20 і 40 мг).
Інша мета даного винаходу представляє собою спосіб виготовлення таблеток з ентеросолюбільним покриттям, як описано вище, що включає наступні стадії: а) виготовлення суміші дулоксетину гідрохлориду зі стисливим цукром і необов'язково одним або більше фармацевтично придатними наповнювачами, де суміш виготовлена без застосування будь-якої рідини, р) таблетування отриманої в результаті суміші для формування ядер таблеток і с) покриття ядер таблеток матеріалом ентеросолюбільного покриття, що містить в собі сополімер метакрилової кислоти та етилакрилату (1:11) і один або більше фармацевтично придатні наповнювачі, де вказане покриття наносять безпосередньо на ядро таблетки.
Суміш виготовлена на стадії а) і таблетована на стадії б) може бути простою сумішшю.
Суміш виготовлена на стадії а) може бути також гранулятом, виготовленим шляхом сухого гранулювання, або сумішшю вказаного грануляту з мастильним засобом.
Відповідно, суміш виготовлена на стадії а) шляхом змішування дулоксетину гідрохлориду зі стисливим цукром і необов'язково одним або більше фармацевтично придатними наповнювачами, де суміш виготовлена без застосування будь-якої рідини.
Переважно суміш, виготовлена на стадії а) шляхом змішування дулоксетину гідрохлориду зі стисливим цукром і регулятором сипкості.
У переважному варіанті здійснення вищезазначеного способу на стадії а) дулоксетину гідрохлорид змішується зі стисливим цукром і необов'язково одним або більше фармацевтично придатними наповнювачами, і отримана в результаті суміш далі піддається сухому гранулюванню перед таблетуванням на стадії Б).
У більш переважному варіанті вищезгаданого варіанту здійснення даного винаходу дулоксетину гідрохлорид змішується зі стисливим цукром і регулятором сипкості, переважно кукурудзяним крохмалем, підсумкова суміш далі піддається сухому гранулюванню, потім отриманий в результаті гранулят перемішується із мастильним засобом, переважно стеаратом магнію, і одержана таким чином суміш піддається стадії р) таблетування.
Пряме застосування ентеросолюбільного покриття в контексті даного винаходу означає, що ядро таблетки знаходиться у прямому контакті із всією поверхнею ентеросолюбільного покриття; отже, поміж ядром і ентеросолюбільним покриттям немає розділювального покриття (шару).
Згідно даного винаходу термін "рівномірно змішаний", що використовується для визначення ядра таблетки, означає, що дулоксетину гідрохлорид, стисливий цукор і необов'язково один або більше фармацевтично придатних наповнювачів означають, що вказані компоненти ядра піддаються розмішуванню без будь-яких рідин (наприклад, розчинників), і що у зразках, що є частиною маси або об'єму отриманої в результаті суміші, пропорції (відсотковий вміст/частки) компонентів є по суті однаковими.
Виробництво і покриття таблеток згідно даного винаходу виконані згідно технологічних операцій, відомих у фармацевтичній технології, що можуть бути реалізовані із застосуванням стандартних способів і засобів, відомих в рівні техніки і описаних, наприклад, у ,гаптасіа зіозожмапа" під редакцією 5. дапіскі, А. Ріеріа, РАМІ, єд. 4.
Операції змішування можуть бути виконані в звичайних блендерах, що використовуються у фармацевтичній технології дозованих форм.
Сухе гранулювання, тобто гранулювання без застосування будь-якої рідини, може бути виконано із застосовуванням стандартного обладнання. У переважному варіанті здійснення способу згідно даного винаходу гранулювання без застосування будь-яких рідин виконується шляхом стиснення або брикетування. Переважно стиснення виконується із застосуванням роликового преса.
Таблетування для формування ядер може бути виконано із застосуванням роликового таблеткового преса.
Покриття ядер таблеток ентеросолюбільним покриттям згідно даного винаходу може бути виконано із застосуванням дражувального котла з перфорованим барабаном або із застосуванням машини для нанесення покриття з псевдорозріжденим шаром.
Даний винахід і дане розкриття будуть далі описані у наступних прикладах, що не обмежують рамки даного винаходу.
Приклад 1
Чотири партії таблеток дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям різних доз виготовляли згідно способу даного винаходу, як описано нижче. Кількості компонентів для кожної дози дулоксетину представлено в таблиці 1 нижче.
Таблиця 1
Компонент вільною основою дулоксетину) | зо | 40 | 60 (Кукурудзянийкрохмаль.у-/-:/ | /9 | 9 | щД Б9 | 9 покриття) етилакрилату (11
Відсоток ентеросолюбільного покриття (95 за вагою, підраховано за загальною масою таблетки| 10 10 20 "як суха маса; 30 95 водну дисперсію сополімеру метакрилової кислоти та етилакрилату (1:1) (Енагадіке І 30 0-55) використовували для покриття
Дулоксетину гідрохлорид, стисливий цукор і кукурудзяний крохмаль інтенсивно мішали протягом 20 хвилин, застосовуючи міксер-гранулятор з великим зусиллям зсуву РІОЗМА.
Отриману в результаті суміш пресували, застосовуючи роликовий прес Ріїграйіск при контактному тиску роликів пресу 60 бар і застосовуючи очисну решітку з 1 мм отвором.
Отриманий в результаті гранулят перемішували зі стеаратом магнію в міксері Рнаптаїесі (час розмішування: 5 хвилин) і потім таблетували, застосовуючи ротаційний таблетковий прес Рене.
Одержані таким чином ядра таблеток вкривали за допомогою дражувального котла з перфорованим барабаном, застосовуючи суспензію, виготовлену шляхом перемішування 30 95 водної дисперсії сополімеру метакрилової кислоти та етилакрилату (11) з іншими інгредієнтами покриття (як зазначено в таблиці 1).
Приклад 2
Дві партії таблеток дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям різних доз виготовляли аналогічно способу даного винаходу, описаного в прикладі 1. Кількості компонентів для кожної дози дулоксетину представлено в таблиці 2 нижче.
Таблиця 2 нейтральною основою дулоксетину) 20 | 30 | 40 | 60 покриття) етилакрилату (11 нон ПОНІ НИНІ НДАНІ НИШЇ за вагою, підраховано за загальною масою таблетки "як суха маса; 30 95 водну дисперсію сополімеру метакрилової кислоти та етилакрилату 1:1 (Енагадіке І 30 0-55) використовували для покриття.
Приклад З
Дослідження стабільності, виконане для таблеток 60 мг (композиція таблетки, описана в прикладі 1). Вміст забруднень визначали шляхом НРІС. Умови випробування і результати представлені в таблиці З нижче.
Таблиця З 11111111 вмістзабруднень/7/://:( (КАСУ
Приклад 4
Дослідження стабільності, виконане для таблеток 60 мг (композиція таблетки, описана в прикладі 2). Вміст забруднень визначали шляхом НРІС. Умови випробування і результати представлені в таблиці 4 нижче.
Таблиця 4 11111111 вмістзабруднень/://://///:К7«3б/|ЩЗ(ЖИО
І 4аослезвн | бло | бл96 | без
Таблетки з ентеросолюбільним покриттям, одержані згідно прикладу 1 і прикладу 2, також тестували іп міїго, і профіль вивільнення визначали, застосовуючи спосіб коефіцієнту подібності згідно директиви для модифікованого вивільнення пероральних дозованих форм СРМР/ОМ/Р/604/96. Наприклад, у випробуванні щодо подібності таблеток з ентеросолюбільним покриттям 30 і 60 мг згідно даного винаходу показано коефіцієнти подібності ї2 69 ї 74, відповідно, порівняно з профілем Симбалти 30 і 60 мг, як з еталонним профілем. Згідно з вищенаведеною директивою значення 12 вище 50 свідчить про подібність профілів.
Шляхом застосування стисливого цукру як наповнювача авторам даного винаходу несподівано вдалося одержати ядра таблеток дулоксетину із дуже специфічними і корисними властивостями активної речовини. Ядра таблеток під час випробувань вивільнення і розпаду поводились шляхом, описаним фахівцями в даній галузі техніки як "витік" таблеток. Цей феномен оснований на поступовому елююванні поверхні таблеток в аналізі вивільнення. У випадку дулоксетину ядро таблетки з такою властивістю має дуже корисні якості, що забезпечують захист проти занадто швидкого руйнування таблетки і запобігають контакту занадто великої поверхні дулоксетину з полімером ентеросолюбільного покриття, що призводило б до підвищення рівнів забруднення.
Не зважаючи на присутність кислотних груп у сополімері метакрилової кислоти та етилакрилату (1:1) та їх контакт з дулоксетину гідрохлоридом, присутнім на поверхні ядер таблеток згідно даного винаходу, негативний феномен (формування помірно розчинних шарів, істотне підвищення забруднень) не спостерігається у випадку таблеток дулоксетину даного винаходу. Тому, є несподіваним, що відсутня потреба застосування розділювального шару, що приводить до значного спрощення процесу виготовлення таблеток дулоксетину.
Ентеросолюбільні покриття, попри відсутність розчинення в шлунку, зволожуються під час вимочування в кислотному середовищі. У випадку ядра таблетки, що має якості набрякання і руйнування на невеликі частини (гранули чи порошок), як, наприклад, у випадку ядра, відомого з МО2004/047830, зволоження ентеросолюбільного покриття підвищує ризик деградації активної речовини, чутливої до кислого середовища, що порівнюється з так званим "витіканням" ядра згідно даного винаходу. Це пояснюється тим, що структура зволоженого ядра легше піддається послабленню та поглинає вологу із шлункового соку, що через значення рН руйнує дулоксетин.
Як було встановлено для таблеток даного винаходу, композиція ядра на основі стисливого цукру є фактором, що посилює захист дулоксетину проти руйнувального ефекту кислотного середовища. Більше того, форма таблетки дулоксетину в даному документі набагато більш сприятлива, ніж, наприклад, гранули або пігулки, тому що за відсутності розділювального шару контактна площа полімеру ентеросолюбільного покриття є припустимо найменшою. На противагу покриттям на основі фталату гідроксипропілметилцеллюлози, в таблетках даного винаходу сополімер метакрилової кислоти та етилакрилату, попри присутність не нейтралізованих кислотних груп, не призводить до підвищення рівня забруднень за межу дозволених рамок.
Крім того, таблетки дулоксетину згідно даного винаходу проявляють властивості поліпшеної текучості. Придатна концентрація мастильного засобу, переважно стеарату магнію, присутня в таблетці згідно даного винаходу, понижає злипання і агломерацію суміші під час процесу виробництва. Автори даного виноходу знайшли, що кількість переважного мастильного засобу стеарату магнію в ядрі таблетки дулоксетину знаходиться переважно у діапазоні від 1 до 0,5 95 за вагою, що підраховано за загальною вагою ядра, найбільш переважно 0,5 95 за вагою, що підраховано за загальною вагою ядра.
Claims (15)
1. Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям, що містить: - ядро, що містить в собі дулоксетину гідрохлорид, що рівномірно змішується без застосування будь-якої рідини зі стисливим цукром, як визначено в монографії Британської фармакопеї 2013, Том ІІ, сторінки 2117-2118, при цьому кількість вказаного стисливого цукру становить 60-85 95 за вагою, що підраховано за загальною вагою ядра, і необов'язково з одним або більше фармацевтично придатними наповнювачами, і - ентеросолюбільне покриття, що наноситься безпосередньо на ядро і містить в собі співполімер метакрилової кислоти та етилакрилату (1:11) як єдиний полімер, стійкий до шлункової кислоти, і один або більше фармацевтично припустимих наповнювачів.
2. Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям за п. 1, яка відрізняється тим, що стисливий цукор являє собою висушену розпиленням суміш із цукрози, інвертного цукру і мальтодекстринів, де відсотковий вміст цукрози становить 95-98 95 за вагою, а відсотковий вміст інвертного цукру і мальтодекстринів становить загалом 2-5 95 за вагою, що підраховано за загальною вагою стисливого цукру.
3. Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що відсотковий вміст стисливого цукру становить 65-70 95 за вагою, переважно 67 95 за вагою, що підраховано за загальною вагою ядра.
4. Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що відсотковий вміст дулоксетину гідрохлориду становить 15-30 Уо за вагою, переважно 23 95 за вагою, що підраховано за загальною вагою ядра.
5. Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям за будь-яким 3 пп. 1-4, яка відрізняється тим, що один або більше фармацевтично придатних наповнювачів в ядрі переважно вибрані з групи, що містить регулятор сипкості, мастильний засіб та їх суміші.
6. Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям за п. 5, яка відрізняється тим, що один або більше фармацевтично придатних наповнювачів в ядрі являють собою суміш з регулятора сипкості в кількості 7-11 95 за вагою, переважно 9 95 за вагою, і мастильного засобу в кількості 0,5-3 95 за вагою, переважно від 1 до 0,5 95 за вагою, найбільш переважно 0,5 95 за вагою, що підраховано за загальною вагою ядра.
7. Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям за п. 6, яка відрізняється тим, що регулятором сипкості є кукурудзяний крохмаль, а мастильним засобом є стеарат магнію.
8. Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям за будь-яким 3 пп. 1-7, яка відрізняється тим, що відсотковий вміст співполімеру метакрилової кислоти та етилакрилату (17) становить 60-70 95 за вагою, більш переважно 67 95 за вагою, що підраховано за загальною вагою ентеросолюбільного покриття.
9. Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що один або більше фармацевтично придатних наповнювачів, присутніх в ентеросолюбільному покритті, вибрані з групи, що містить пом'якшувач, засіб, що запобігає злипанню, пігмент, барвник, речовину, що запобігає піноутворенню суспензії покриття під час процесу покриття, і їх суміші.
10. Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям за п. 9, яка відрізняється тим, що один або більше фармацевтично придатних наповнювачів, присутніх в ентеросолюбільному покритті, являють собою суміш пом'якшувача з відсотковим вмістом 8-12 95 за вагою, переважно 10 95 за вагою, засобу, що запобігає злипанню, з відсотковим вмістом 18-22 95 за вагою, переважно 20 95 за вагою, і пігменту з відсотковим вмістом 2-5 95 за вагою, переважно 3 95 за вагою, що підраховано за загальною вагою ентеросолюбільного покриття.
11. Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям за п. 10, яка відрізняється тим, що пом'якшувачем є триеєтилу цитрат, засобом, що запобігає злипанню, є тальк, а пігментом є діоксид титану.
12. Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям за будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що відсотковий вміст ентеросолюбільного покриття складає 8-13 95 за вагою, переважно 9-10 95 за вагою, що підраховано за загальною вагою таблетки з ентеросолюбільним покриттям.
13. Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям за будь-яким з пп. 1-12, яка відрізняється тим, що містить в собі дулоксетину гідрохлорид в кількості, еквівалентній 20, 30, або 60 мг дулоксетину у формі вільної основи.
14. Спосіб для виготовлення таблетки з ентеросолюбільним покриттям за пп. 1-13, який 40 відрізняється тим, що спосіб включає стадії: а) виготовлення суміші дулоксетину гідрохлориду з цукром і необов'язково одним або більше фармацевтично придатними наповнювачами, де суміш виготовляють без застосування будь- якої рідини, р) таблетування отриманої в результаті суміші для формування ядер таблеток, і с) покриття ядер таблеток матеріалом ентеросолюбільного покриття, що містить в собі співполімер метакрилової кислоти та етилакрилату (111) і один або більше фармацевтично придатних наповнювачів, де вказане покриття наносять безпосередньо на ядро таблетки.
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що на стадії а) дулоксетину гідрохлорид змішують зі стисливим цукром і регулятором сипкості, переважно кукурудзяним крохмалем, отриману в результаті суміш піддають сухому гранулюванню, потім отриманий в результаті гранулят перемішують з мастильним засобом, яким є стеарат магнію, і одержану таким чином суміш піддають стадії 5) таблетування. 00 КомпютернаверсткаГ. Паяльніково (00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL405111A PL224543B1 (pl) | 2013-08-21 | 2013-08-21 | Dojelitowa tabletka duloksetyny |
| PCT/IB2014/063955 WO2015025261A1 (en) | 2013-08-21 | 2014-08-18 | Duloxetine enteric coated tablet |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA119852C2 true UA119852C2 (uk) | 2019-08-27 |
Family
ID=52483131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201602494A UA119852C2 (uk) | 2013-08-21 | 2014-08-18 | Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3035919B1 (uk) |
| AU (1) | AU2014310317B2 (uk) |
| EA (1) | EA029916B1 (uk) |
| HK (1) | HK1224197A1 (uk) |
| MX (1) | MX2016002269A (uk) |
| MY (1) | MY190111A (uk) |
| PH (1) | PH12016500245A1 (uk) |
| PL (1) | PL224543B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201600886YA (uk) |
| UA (1) | UA119852C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015025261A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201601724B (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018172361A (ja) * | 2016-10-14 | 2018-11-08 | 大原薬品工業株式会社 | 光安定性を改善した、デュロキセチンを含有する固形製剤 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880007433A (ko) | 1986-12-22 | 1988-08-27 | 메리 앤 터커 | 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민 |
| US5508276A (en) | 1994-07-18 | 1996-04-16 | Eli Lilly And Company | Duloxetine enteric pellets |
| EP1424079A1 (en) | 2002-11-27 | 2004-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
| BRPI0711606A2 (pt) | 2006-05-22 | 2012-02-14 | Teva Pharma | formulações de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada |
| WO2008020286A2 (en) | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions of duloxetine |
| EP1938840A1 (en) | 2006-12-27 | 2008-07-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Duloxetine composition |
| GB0712220D0 (en) | 2007-06-23 | 2007-08-01 | Arrow Int Ltd | Duloxetine formulation |
| WO2009066181A2 (en) | 2007-07-09 | 2009-05-28 | Combino Pharm, S.L. | Oral delayed-release duloxentine hydrochloride pellets |
| EP2182929A2 (en) | 2007-07-13 | 2010-05-12 | Synthon B.V. | Duloxetine formulations |
| WO2009087657A2 (en) | 2007-11-03 | 2009-07-16 | Alkem Laboratories Ltd. | Stable pharmaceutical composition of duloxetine and process for its preparation |
| US20110150942A1 (en) | 2008-06-13 | 2011-06-23 | Natalija Zajc | Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives |
| EP2133072A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives |
| ES2376095B1 (es) | 2008-10-02 | 2013-01-24 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pellets entéricos de duloxetina. |
| CN101756960B (zh) * | 2008-12-26 | 2012-06-27 | 上海中西制药有限公司 | 一种度洛西汀肠溶制剂及其芯材和制备方法 |
-
2013
- 2013-08-21 PL PL405111A patent/PL224543B1/pl unknown
-
2014
- 2014-08-18 MY MYPI2016000205A patent/MY190111A/en unknown
- 2014-08-18 UA UAA201602494A patent/UA119852C2/uk unknown
- 2014-08-18 MX MX2016002269A patent/MX2016002269A/es unknown
- 2014-08-18 AU AU2014310317A patent/AU2014310317B2/en not_active Ceased
- 2014-08-18 SG SG11201600886YA patent/SG11201600886YA/en unknown
- 2014-08-18 EA EA201690368A patent/EA029916B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-08-18 WO PCT/IB2014/063955 patent/WO2015025261A1/en active Application Filing
- 2014-08-18 EP EP14790300.9A patent/EP3035919B1/en active Active
-
2016
- 2016-02-04 PH PH12016500245A patent/PH12016500245A1/en unknown
- 2016-03-14 ZA ZA2016/01724A patent/ZA201601724B/en unknown
- 2016-10-31 HK HK16112510.8A patent/HK1224197A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2016002269A (es) | 2016-06-06 |
| EP3035919A1 (en) | 2016-06-29 |
| HK1224197A1 (zh) | 2017-08-18 |
| ZA201601724B (en) | 2017-09-27 |
| PH12016500245A1 (en) | 2016-05-16 |
| MY190111A (en) | 2022-03-29 |
| EA029916B1 (ru) | 2018-05-31 |
| WO2015025261A1 (en) | 2015-02-26 |
| AU2014310317A1 (en) | 2016-03-03 |
| AU2014310317B2 (en) | 2019-03-07 |
| PL224543B1 (pl) | 2017-01-31 |
| PL405111A1 (pl) | 2015-03-02 |
| EP3035919B1 (en) | 2019-10-09 |
| SG11201600886YA (en) | 2016-03-30 |
| EA201690368A1 (ru) | 2016-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Okuda et al. | Further improvement of orally disintegrating tablets using micronized ethylcellulose | |
| EP2645996A2 (de) | Verfahren zur herstellung einer ppi-haltigen pharmazeutischen zubereitung | |
| CN107260700A (zh) | 一种替格瑞洛复方口服固体制剂的制备方法 | |
| KR20100107044A (ko) | 부프로피온 히드로클로라이드의 안정화된 지연 방출 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법 | |
| AU2014225449B2 (en) | Stabilization of moisture-sensitive drugs | |
| CN114450002A (zh) | 4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的稳定制剂 | |
| WO2019149917A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine | |
| EP2612657B1 (en) | Orodispersible tablet | |
| CA3073568A1 (en) | High concentration dosage forms of pridopidine | |
| Okuda et al. | Formulation design for orally disintegrating tablets containing enteric-coated particles | |
| KR20140021985A (ko) | Mups (다중단위 펠릿 시스템) 태블릿 형태의 경구형 에소메프라졸 약학 제형 | |
| UA119852C2 (uk) | Таблетка дулоксетину з ентеросолюбільним покриттям | |
| CN1449745A (zh) | 包衣的固体催眠制剂 | |
| JP6854384B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| Kestur et al. | Excipients for conventional oral solid dosage forms | |
| CN102579403B (zh) | 盐酸度洛西汀药物组合物 | |
| CN106692149A (zh) | 一种卡利拉嗪药物口服制剂及其制备方法 | |
| CN105534980B (zh) | 瑞格列奈盐酸二甲双胍的药物组合物及其制剂工艺 | |
| EA032671B1 (ru) | Твердая лекарственная форма для перорального применения, содержащая доксиламин и пиридоксин и/или их соли | |
| US9526703B2 (en) | Plurimodal release formulation of doxylamine and pyridoxine and/or metabolites or salts thereof | |
| EP3398588A1 (en) | Compression-molded preparation | |
| WO2012014104A2 (en) | Composition comprising shellac and/or a salt thereof and sodium starch glycolate | |
| US20230310401A1 (en) | Pharmaceutical Composition Containing Dabigatran Etexilate And Preparation Method Thereof | |
| CN105106173B (zh) | 阿昔莫司胶囊及其制备方法 | |
| CA2587295A1 (en) | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby |