KR20100107044A - 부프로피온 히드로클로라이드의 안정화된 지연 방출 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 부프로피온 히드로클로라이드의 안정화된 지연 방출 약제 조성물과 상기 조성물을 제조하는 방법을 개시하는데, 상기 약제 조성물은 치료학적 유효량의 비코팅된 미세 부프로피온 히드로클로라이드와 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함하며, 상기 조성물은 산성 안정화제가 결여되어 있고 약 0.3 중량% 이하의 m-클로로벤조산을 함유한다.

Description

부프로피온 히드로클로라이드의 안정화된 지연 방출 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법{STABILIZED SUSTAINED RELEASE COMPOSITION OF BUPROPION HYDROCHLORIDE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME}

발명의 분야

본 발명은 일반적으로 지연 방출 약제 조성물 분야와 관련이 있으며, 특히 부프로피온 히드로클로라이드의 안정화된 지연 방출 약제 조성물 및 상기 약제 조성물을 제조하는 방법과 관련이 있다.

발명의 배경

부프로피온 히드로클로라이드는 아미노케톤계 항우울제이고 비-니코틴(non-nicotine)성 금연 보조제이며; 트리시클릭, 테트라시클릭, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 또는 기타 공지된 항우울제 부류들과 화학적으로 관련이 없다. 미국 특허 제 3,819,706호 및 제 3,885,046호에 기재된 부프로피온은 현재 히드로클로라이드 염으로서 가용하며 화학적으로는 (±)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1,1-디메틸에틸)-아미노]-1-프로프라논 히드로클로라이드이다. 부프로피온은 글락소스미스클라인에 의해 상품명 Wellbutrin^®SR로 지연 방출 정제 제형으로 시판되고 있다.

부프로피온 히드로클로라이드는 관용적인 약제학적 부형제와 함께 고체 투여 형태(solid dosage forms)로 제형화될 때 분해되기 쉬운 제품이다. 분해의 정확한 메카니즘은 완전하게 밝혀져 있지 않지만, 문헌 및 특허 정보는 가수분해와 산화가 상기 분해의 가능한 메카니즘임을 지적하고 있는 것으로 생각된다. 주요 분해 산물은 m-클로로벤조산이다.

잘 알려진 안정화 방법은 일반적으로 부프로피온 입자의 근처에 산성 환경을 조성하기 위해 산 안정화제를 사용하는 것을 포함한다.

미국 특허 제 5,358,970호; 제 5,541,231호; 제 5,731,000호 및 제 5,763,493호는 L-시스테인 히드로클로라이드, 글리신 히드로클로라이드, 말산, 소듐 메타비설피트, 시트르산, 타르타르산, L-시스틴 디히드로클로라이드, 아스코브산, 및 이소아스코브(에리소르브)산으로 이루어진 군에서 선택된 안정화제를 지니는 안정화된 부프로피온 히드로클로라이드 제형에 대해 기술하고 있다.

부프로피온을 함유하는 약제 조성물에서 분해가 일어나는 환경의 산성화에 의한 안정화는 미국 특허 제 5,968,553호에 기재되어 있다. 이 특허에서, 안정화제는 약 0.31 w/w%의 농도에서, 약 0.5 내지 4.0의 수용액 pH를 지니는 무기산이다. 이 무기산은 염산, 인산, 질산 및 황산으로 이루어진 군에서 선택된다.

바이오바일(Biovail)로 양도된 미국 특허 제 7,241,805호는 증강된 안정성을 지니는 경구 투여용 개질된 방출 부프로피온 히드로브로마이드 정제를 개시하고 있다. 상기 정제 조성물은, 안정화시키는 효과를 지니는, 코어내 또는 코어 상의 장용성 제피(enteric coating) 내에 안정화제의 사용을 포함한다.

부프로피온의 지연된 방출 정제형은 미국 특허 제 5,427,798호에 개시되어 있고, 상기 정제형은, 약물의 지연된 방출이 부프로피온 입자, 하이드로겔-형성 고분자량을 지니는 미세결정성 셀룰로오스, 고점도급의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 혼합함으로써 달성되는, 지연 방출 정제를 포함한다. 시스테인 히드로클로라이드 또는 글리신 히드로클로라이드의 첨가에 의한 이 제형의 안정화가 교시되어 있다.

또 다른 안정화 방법은 수용성 또는 비수용성 폴리머를 이용하여, 부프로피온 또는 부형제를 에워싸는 장벽 층의 형성을 포함하며, 그로 인해 부형제와 부프로피온은 물리적으로 분리된다. 또 다른 방법은 큰 입자 크기의 부프로피온 입자의 사용 및 제조 진행중 습식 과립화(wet granulation) 기술의 배제를 포함한다.

테바(Teva)에 양도된 미국 특허 제 6,306,436호는 첨가된 산이 없고 부프로피온 히드로클로라이드의 지연된 방출을 제공하는 안정화된 부프로피온 히드로클로라이드 약제 조성물을 개시하고 있다. 안정화는 부프로피온 히드로클로라이드 입자를 코팅하거나, 거대 입자 크기 부프로피온 결정(75-900μm)을 사용함으로써 달성된다. 상기 특허가 산을 사용하는데 따른 잠재적인 단점을 회피하고 있으나, 개시된 발명은, 본질적으로 비싸고 시간이 많이 드는 과정인, 약물 입자 코팅을 필요로 한다.

안들스(Andrx)에 양도된 미국 특허 제 6,893,660호는 활성 성분의 안정성에 부정적인 영향을 미치는 부형제와 조합된 약제학적 활성 성분을 포함하는 고체 형태의 약제 조성물에 대해 개시하고 있다. 상기 특허는 부형제의 부정적인 효과로부터 활성 성분을 격리시키기 위해 부형제의 시일(seal) 코팅을 포함한다는 점에서 종래 기술과는 다르며, 상기 특허는 화학적으로 pH를 조정하기보다 물리적으로 부형제를 밀봉함으로써 안정성에 영향을 미치는 것을 선호하고 있다. 상기 발명은 번거롭고 비교적 고가의 과정인 부형제의 코팅을 필요로 한다.

파마로직스(Pharmalogix)에 양도된 미국 특허 제 6,238,697호는 슬러지화(slugging) 또는 습식 과립화 기술의 사용 없이 직접 압축을 사용하여 방출 연장된 부프로피온 히드로클로라이드 정제를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 130 내지 450 μm 범위의 입자 크기를 지니는 부프로피온 입자들이 바람직한 구체예이다.

칼리 랩스(Kali labs)에 양도된 미국 특허 출원 제 2003/0044462호는 부프로피온 히드로클로라이드와 카르보비닐 폴리머를 포함하는 고체 조성물에 대해 개시하고 있다. 고체 폴리머는 안정화제로서 뿐만 아니라 지연된 방출 폴리머로서 역할한다. 또한 부프로피온 히드로클로라이드의 주요 분해 산물은 m-클로로벤조산임이 개시되어 있다.

란박시(Ranbaxy)에 양도된 미국 특허출원 제 2006/0165729호는 부프로피온 히드로클로라이드를 포함하는 정제 조성물에 대해 개시하고 있으며, 상기 조성물은 안정화제가 없다. 상기 정제 조성물은 건식 과립화 방법에 의해 제조된다. 또한 상기 특허출원은 상기 습식 과립화가 부프로피온 히드로클로라이드의 경우, 부프로피온 히드로클로라이드의 흡습 특성과 이의 분해에 대한 높은 민감성 때문에 권장될 수 없다고 개시하고 있다.

미국 특허 출원 제 2006/0204571호는 탈크 및 포타슘 클로라이드를 사용하는 부프로피온 히드로클로라이드의 제형에 대해 교시하고 있다. 그러한 제형은 부프로피온 히드로클로라이드의 분해를 방지할 수 있다.

아우로빈도 파마(Aurobindo Pharma)에 양도된 국제 공개 출원 WO2007/060540호는 안정화제로서 적은 양의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 포함하는 안정한 부프로피온 히드로클로라이드 조성물에 대해 개시하고 있다.

다양한 종래 기술이 산성 첨가제를 통합시킴으로써 또는 코팅의 도움으로 부프로피온과 부형제 간의 직접적인 접촉을 회피시킴으로써 부프로피온 제형의 안정화에 대해 교시하고 있으나, 이러한 절차들 모두 제형의 가공에 있어서 추가적인 성분들 또는 추가적인 단계들을 제시하고 있기 때문에 덜 바람직할 수 있다. 산 안정화제 또는 약물 또는 부형제의 코팅에 대한 소구(recourse) 없이 분해 산물의 수준을 조절하는 안정한 지연 방출 부프로피온 제형에 대한 필요는 여전히 존재한다. 그러한 지연된 전달 용량 제형은 실용성을 가지며, 약제학 분야에 값진 기여를 할 수 있다. 본 발명은 그러한 조성물을 제공하며, 효율적이고 비용 효율이 높은 제조 방법을 제공한다.

부프로피온 히드로클로라이드를 함유하는 포유동물에 대한 경구 투여에 적합한 약제 조성물은 미국과 국제 등록 기관의 시행중인 건강 등록 기준, 예를 들어, FDA의 우수 제조 관리(Good Manufacturing Practices, "GMP") 기준 및 국제조화회의(international conference on Harmonization, ICH) 지침에 따라 일정한 화학적 물리적 특성을 지녀야 한다.

제형 중의 활성 성분의 검정값을 USFDA와 같은 규제 기관에 의해 규정된 특정 범위 이내로 유지시키는 것은 비교적 더 쉬운 것으로 확인되었으나, 최종 제형 중에서, 분해 산물의 수준, 특히, m-클로로벤조산의 수준을 조절하는 것을 실제로 힘든 과제이다.

따라서, 낮은 수준의 m-클로로벤조산을 지니는 부프로피온 히드로클로라이드의 효과적인 약제 조성물의 개발은, 산 안정화제의 사용, 입자 코팅 또는 더 큰 입자 크기의 부프로피온의 사용을 요하는, 위에서 언급한 안정화 방법을 대체할 수 있어 매우 요망된다.

본 발명은, 저장 수명(shelf life)에 걸친 안정성, 선정된(selective) 부프로피온 입자 크기의 사용, 가공 및 패키징 조건에 있어서 현저하게 개선된, 부프로피온 히드로클로라이드의 안정화된 약제 조성물을 제공한다.

발명의 요약

본 발명의 주요 양상에 따라, 약물의 지연된 방출을 나타내는 부프로피온 히드로클로라이드를 포함하는 안정한 경구 지연 방출 약제 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양상에 따라, 약물의 지연된 방출을 나타내는 부프로피온 히드로클로라이드를 포함하는 상기 안정한 경구 지연 방출 약제 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 한 양상에 따라, 치료학적 유효량의 비코팅된 미세 부프로피온 히드로클로라이드 및 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함하는 안정한 경구 지연 방출 약제 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 산성 안정화제가 결여되어 있고, 특수팩(specialized packs)에서 40℃±2℃ 및 75%±5% RH(상대습도)로 3개월 동안 저장된 경우, 약 0.3 중량% 이하의 m-클로로벤조산을 함유한다.

본 발명의 다른 한 양상에 따라, 치료학적 유효량의 비코팅된 미세 부프로피온 히드로클로라이드 및 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함하는 안정한 경구 지연 방출 약제 조성물이 제공되는데, 상기 조성물은 특수팩에서 40℃±2℃ 및 75%±5% RH로 3개월 동안 저장된 경우, 약 0.3% 이하, 바람직하게는 약 0.2% 이하의 분해 산물, 예컨대, m-클로로벤조산을 함유한다.

본 발명의 다른 한 양상에 따라, 치료학적 유효량의 비코팅된 미세 부프로피온 히드로클로라이드 및 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함하는 안정한 경구 지연 방출 약제 조성물이 제공되는데, 상기 조성물은 산성 안정화제가 결여되어 있고, 특수팩에서 40℃±2℃ 및 75%±5% RH로 3개월 동안 저장된 경우, 약 0.3% 이하의 m-클로로벤조산을 함유하며, 상기 조성물은 조절된 가공 조건하에서 제조된다.

본 발명의 아직 또 다른 양상에 따라, 치료학적 유효량의 미세 부프로피온 히드로클로라이드 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 애주번트를 지니는 압축된 코어를 포함하는 안정한 경구 지연 방출 약제 조성물이 제공되는데, 상기 코어는 안정화제가 필수적으로 결여되어 있고, 약 1 내지 100μm 범위의 입자 크기를 갖는, 부프로피온 히드로클로라이드의 비코팅된 미세 입자를 함유한다.

본 발명의 아직 또 다른 양상에 따라, 경구 투여를 위한 부프로피온 히드로클로라이드의 안정한 경구 지연 방출 약제 조성물이 제공되는데, 상기 조성물은 특수팩에 담아 40℃±2℃(온도) 및 75%±5% RH(상대 습도)에서 3개월 동안 저장된 후, 약 80% 이상의 비분해된 부프로피온 히드로클로라이드를 함유한다.

본 발명의 아직 또 다른 양상에 따라, 경구 투여를 위한 부프로피온 히드로클로라이드의 안정한 지연 방출 약제 조성물이 제공되는데, 상기 조성물은 조절된 가공 조건에서 제조된다.

본 발명의 아직 또 다른 양상에 따라, 경구 투여를 위한 부프로피온 히드로클로라이드의 안정한 경구 지연 방출 약제 조성물이 제공되는데, 이 조성물은 하기 단계들을 포함하는 조절된 가공 조건하에서 제조된다: (a) 코어를 제조하는 단계, (b) 임의로, 상기 코어 상에 시일-코팅(seal-coating) 층을 형성시키는 단계, 및 (c) 임의로, 상기 시일-코팅된 코어 상에 필름 코팅을 형성시키는 단계, 및 (d) 특수팩에 최종 생성물을 패킹시키는 단계.

본 발명의 아직 또 다른 양상에 따라, 경구 투여를 위한 부프로피온 히드로클로라이드의 안정한 지연 방출 약제 조성물이 제공되는데, 제조 방법은 하기 단계들을 포함하며, 조성물은 조절된 가공 조건하에서 제조된다: (a) (i) 부프로피온 히드로클로라이드 및 친유성 방출 지연제 물질(들)을 체치는(sifting) 단계; (ii) 채널링제(들) 및 팽윤 증강제(들) 및 임의로 기타 약제학적 애주번트(들)을 체치는 단계; (iii) 수성 또는 비수성 용액에서 결합제 용액을 제조하는 단계; (iv) 단계 (i)의 블렌드(blend)와 단계 (ii)의 블렌드를 기하학적으로 혼합하는 단계; (v) 수성 또는 비수성 용매를 사용하여 상기 혼합으로 얻은 블렌드를 과립화하는 단계; (vi) 상기 과립화로 얻은 과립(granulate)을 건조하는 단계; (vii) 건조된 과립에 윤활제를 바르는 단계; (viii) 상기 윤활제를 바른 과립을 압축된 코어로 압축하는 단계를 포함하는 코어를 제조하는 단계; (b) 임의로 상기 코어에 시일-코팅 층을 형성하는 단계; (c) 임의로 상기 시일 코팅된 코어에 비-기능성(non-functional) 필름 코팅을 형성하는 단계; 및 (d) 특수팩에 최종(resultant) 생성물을 패킹하는 단계.

본 발명의 아직 또 다른 양상에 따라, 경구 투여를 위한 부프로피온 히드로클로라이드의 안정한 지연 방출 약제 조성물이 제공되는데, 이 조성물은 다양한 경구 전달 기구, 바람직하게는 정제, 캡슐, 과립, 비드, 또는 사쉐로 제형화된다.

본 발명의 여러 구체예들에 대한 상세한 사항은 아래에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명과 특허청구범위로부터 자명할 것이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 1일 2회 투여량 조성물을 제공하기 위해 원하는 약물 방출 프로파일을 지니는 부프로피온 히드로클로라이드의 안정화된 지연 방출 약제 조성물과 상기 조성물을 제조하기 위한 방법에 대해 개시한다. 그러한 조성물을 제조하기 위한 방법은 효율적이고, 단순하며, 스케일 업이 용이하다.

"지연 방출 약제 조성물" 또는 본원에 사용된 것과 같은 부프로피온 염의 "지연 방출"을 나타내는 투여량 형태는 이의 투여후 치료적 용량을 제공하기에 충분한 부프로피온 염의 방출을 제공하며, 이후 지연 방출 투여량 형태가 12 또는 14 시간에 걸쳐 치료적 혜택을 제공하도록 연장된 기간에 걸쳐 점진적인 방출을 제공하는 1일 2회 투여되는 약제 조성물을 의미하기 위해 정의된다.

"비-기능성 코팅(Non-functional coatings)"은 약물 방출에 영향을 미치지 아니하나, 다른 특성, 예컨대, 화학적, 생물학적 또는 물리적 안정성 특성의 증강, 또는 약제 조성물의 심미적 매력의 증강에 영향을 미치는 코팅이다.

용어 "부프로피온 히드로클로라이드"는 m-클로로-α-(t-부틸아미노)프로피오페논의 히드로클로라이드 염을 지칭하기 위해 사용된다.

본원에 기재된 "조절된 가공 조건"은 본 발명의 조성물을 제조하는 동안의 환경 조건을 지칭하며, 상대 습도는 약 25%±5% 범위 이내로 온도는 약 25℃±5℃의 범위 이내로 엄격하게 모니터링되고 유지된다.

본원에 사용된 "특수 패킹(specialized packaging) 또는 팩(pack)"은 저장, 분배, 및 외부 환경 조건 및 운송에 관한 기계적 스트레스로부터의 보호를 위한 패키징 또는 팩을 지칭하며, 상기 팩은 HDPE 병, 다양한 유형의 블리스터 또는 유사한 약제학적으로 허용되는 패킹 물질로 제조될 수 있다. 상기 팩은 추가의 보조물(aids), 예컨대, 건조제(dessicants), 분자체(molecular sieves), 캐니스터(canisters), 실리카 겔, 질소 세척(nitrogen flushing) 또는 이의 저장 동안 본 발명의 조성물의 안정성을 보장하기 위한 기타 적합한 수단과 함께 제공된다.

본 발명의 놀라운 측면 중의 하나는 부프로피온 히드로클로라이드가 대체로 약 1 내지 100μm의 범위, 바람직하게는 약 5 내지 90μm의 범위, 더 바람직하게는 약 10 내지 75μm의 범위, 훨씬 더 바람직하게는 약 20 내지 65μm의 범위 이내의 입자 크기를 지니는 미세 결정이 되는 것이 요구된다는 것이다. 본 발명에 따라 상기 임계 입자 크기의 부프로피온이 사용되면, 지연 방출 약제 조성물을 안정화시키기 위해 산 안정화제를 첨가할 필요가 없음이 확인되었다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 대체로 1 내지 100μm 범위의 입자 크기를 갖는 부프로피온 히드로클로라이드 결정이 사용되어 안정화된 조성물을 제공한다. 작은 입자 크기의 부프로피온 히드로클로라이드를 포함하는 본 발명의 정제는 종래의 부프로피온 히드로클로라이드 정제와 비교하여 예기치 못한 증강된 안정성을 가진다.

본 발명의 한 구체예는 대체로 약 1 내지 100μm 범위의 입자 크기를 갖는 부프로피온의 비코팅된 미세 입자를 포함하는 부프로피온 히드로클로라이드의 안정화된 지연 방출 약제 조성물을 포함하며, 여기서 주 분해 산물, 즉 m-클로로벤조산은, 3개월 동안 40℃±2℃(온도), 및 75%±5% RH(상대 습도)로 저장된 경우, 바람직하게는 0.3% 이하의 양으로 제한된다.

본 발명의 또 다른 구체예는 약 1 내지 100μm 범위의 입자 크기를 대략적으로 갖는 부프로피온의 비코팅된 미세 입자를 포함하는 부프로피온 히드로클로라이드의 안정화된 지연 방출 약제 조성물을 포함하는데, 여기서 상기 조성물은 특수팩에 담아 40℃±2℃(온도) 및 75%±5% RH(상대 습도)로 3개월 동안 저장된 후, 약 80% 이상, 바람직하게는, 85% 이상, 더 바람직하게는 95%의 비분해된 부프로피온 히드로클로라이드를 함유한다.

본 발명의 한 양상은 부프로피온 히드로클로라이드 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 애주번트를 함유하는 압축된 코어(시일 코팅 및 필름 코팅으로 코팅되거나 비코팅됨)를 포함하는 안정화된 지연 방출 약제 조성물과 관련이 있는데, 여기서 상기 코어는 산 안정화제가 필수적으로 결여되어 있고 대체로 약 1 내지 100μm 범위의 입자 크기를 갖는 부프로피온 히드로클로라이드의 비코팅된 미세 결정을 함유한다.

본 발명의 여전히 또 다른 구체예는 비코팅된 부프로피온 히드로클로라이드 미세 결정을 함유하는 압축된 코어, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함하는 안정화된 지연 방출 약제 조성물을 개시하며, 이 조성물은 산 안정화제가 필수적으로 결여되어 있고, 시일 코팅되고, 그런 다음 비기능성 필름 코팅을 지니며, 여기서 주 분해 산물, 즉 m-클로로벤조산은, 바람직하게는, 특수팩에서 3개월 동안 40℃±2℃(온도) 및 75%±5% RH(상대 습도)로 저장된 경우, 0.3% 이하, 바람직하게는 0.2%의 양으로 존재한다.

본 발명의 여전히 또 다른 구체예는 비코팅된 부프로피온 히드로클로라이드 미세 결정을 함유하는 압축된 코어, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함하는 안정화된 약제 조성물을 제조하는 방법과 관련이 있으며, 상기 조성물은 산 안정화제가 반드시 결여되어 있고, 시일 코팅으로 코팅되며, 그런 다음 비기능성 필름 코팅으로 코팅되며, 여기서 주 분해 산물, 즉, m-클로로벤조산이, 상기 조성물이 특수팩에서 3개월 동안 40℃±2℃(온도) 및 75%±5% RH(상대 습도)로 저장된 경우, 바람직하게는 약 0.3% 이하의 양으로 존재하고, 약 80% 이상의 비분해된 부프로피온 히드로클로라이드를 함유하며, 상기 조성물은 조절된 가공 조건하에서 제조된다.

본 발명의 또 다른 구체예는 약 1 내지 100μm 범위의 입자 크기를 갖는 비코팅된 미세 결정의 형태로 치료학적 유효량의 부프로피온 히드로클로라이드, 하나 이상의 친유성 방출 지연제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함하는 안정한 경구 약제 조성물과 관련이 있는데, 여기서 상기 조성물은 특수팩에서 40℃±2℃ 및 75%±5% 상대 습도로 3개월 동안 저장된 경우, 약 0.3% 이하의 m-클로로벤조산을 함유하며, 여기서 상기 조성물은 반드시 산 안정화제가 결여되어 있으며, 여기서 상기 조성물은 바람직하게는 조절된 가공 조건하에서 습식 과립화 과정에 의해 제조된다.

본 발명의 한 구체예에서, 부프로피온 히드로클로라이드의 약제 조성물은 과립, 펠렛, 캡슐, 관용적인 정제, 지연 방출 정제, 조절 방출 정제 또는 연장 방출 정제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 부프로피온 히드로클로라이드의 약제 조성물은 지연 또는 조절 방출 정제의 형태이다.

본 발명의 한 구체예는 치료학적 유효량의 부프로피온 히드로클로라이드, 적합한 친유성 방출 지연제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 애주번트, 예컨대, 중량조절제(weight adjusting agents), 채널링제(channelling agents), 결합제, 팽윤 증강제, 윤활제, 활택제(glidants) 및 임의로 기타 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함하는 안정화된 경구 지연 방출 약제 조성물을 포함하는데, 여기서 상기 조성물은 산 안정화제가 반드시 결여되어 있다.

본 발명의 조성물은 일반적으로 25 mg 내지 500 mg의 부프로피온 히드로클로라이드를 함유할 수 있다. 그러나, 정확한 투여량 섭생은 연령, 환자의 전반적인 상태, 치료될 특정 병태 또는 장애, 환자의 병태의 극심도 등을 포함하는 다수의 인자들에 좌우될 것이다.

본 발명에 따라 사용되는 "애주번트"는 최종 투여량 형태, 예컨대, 캡슐, 정제 등으로 용이하게 전환될 수 있는 허용가능하게 균일하고, 유동가능하며 압축가능한 혼합물로 약제 조성물을 조작하고/거나 제조하는 것을 강화시키기 위해 의도된 약제학적으로 허용되는 화합물을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 물질을 의미하는데, 즉, 상기 물질은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 초래하거나 조성물의 임의의 다른 성분들과 유해한 방식으로 상호작용함이 없이 활성 성분과 함께 개체에 투여될 수 있다.

당업계의 통상의 기술자는 애주번트가 사용된 특정 애주번트의 강도 및 약제 제품에서 사용을 위한 규제 당국에 의해 승인된 수준 및 양에 따라 달라질 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본 발명에 따른 친유성 방출 지연제의 비제한된 일예는, 수소화된 오일, 예컨대, 수소화된 식물성 오일, 면실유, 피마자유, 카놀라유, 팜유, 팜커넬유 및 대두유, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 글리세릴 베헤네이트 유도체(예컨대, Compritol® ATO888, Compritol® HD ATO5), 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트(예컨대, Precirol® ATO5, 레시틴, 지방산의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)와 모노-, 디- 및 트리글리세리드(예컨대, Gelucire® 54/02, 50/13, 43/01), 중간 쇄 트리글리세리드, 카나우바 왁스, 미세결정성 왁스, 밀랍, 이의 임의의 조합 등을 포함하나, 이로만 국한되는 것은 아니다. 다른 형태의 지연 방출 작용제가 또한 고려된다. 특히, 수소화된 피마자유(북 아메리카 소재, 코그니스(Cognis)로부터 상품명 Cutina®HR로 구입가능함)가 유용한 것으로 확인된다.

본 발명에 따라, 부프로피온 히드로클로라이드의 지연 방출을 달성하기 위해 필요한 친유성 방출 지연제의 유효량은 비코팅된 정제 중량의 25% 내지 55% 사이, 바람직하게는 30%와 50% 사이, 가장 바람직하게는 35%와 45% 사이에서 달라질 수 있다. 일반적으로, 부프로피온 히드로클로라이드의 지연된 방출 프로파일을 효과적으로 발휘할 임의의 양이 사용될 수 있다.

달리 언급하지 않는한, 본원에서 언급된 모든 농도는 조성물의 총 중량에 기초한다.

부프로피온 히드로클로라이드 대 친유성 방출 지연제 물질의 비는 약 0.5 내지 1.5이다. 사용되는 친유성 물질의 농도는 상당히 동일하며, 이는 매우 경질의 정제의 형성을 가능케하며, 상기 정제는 다양한 혹독함에 견딜 수 있다. 임의의 이론에 제한되는 것을 원치 않으며, 인간 체온보다 높은 녹는점을 갖는 친유성 방출 지연제 물질의 사용은 투여량 형태의 안정성에 기여한다고 믿어진다.

당업계의 통상의 기술자는 부프로피온 히드로클로라이드에 관한 본원에 기재된 요망되는 시험관내 방출 속도가 코어 매트릭스로부터 약물의 방출을 조절함으로써 달성됨을 이해할 것이다. 코어로부터의 약물의 확산 또는 용해가 부프로피온 히드로클로라이드 대 친유성 물질의 비를 변화시킴으로써 변경될 수 있다.

"충진제(fillers)"로도 지칭되는 중량 조절제는 전형적으로 용이한 압축을 촉진하기 위해 물질의 벌크를 증가시키는데 필요하다. 적합한 중량 조절제는, 예를 들어, 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 칼슘 설페이트, 락토오스, 셀룰로오스, 카오린, 만니톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분, 가수분해된 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 분말화된 당, 수소화된 오일 또는 이들의 임의 조합 등을 포함한다. 본 발명의 조성물을 위한 바람직한 희석제는 만니톨이다. 본 발명의 경우, 바람직하게는 분무 건조된 만니톨(프랑스, 호께뜨(Roquette) 사로부터 상품명 Pearlitol SD200로 구입가능함)이 요망되는 중량의 정제를 획득하는데 유용하다. 중량-조절제는 조성물내에 비코팅된 정제의 약 1 중량% 내지 약 70 중량%, 더 바람직하게는 약 2 중량% 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 3 중량% 내지 약 30 중량%, 훨씬 더 바람직하게는, 비코팅된 정제의 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 만니톨은, 두가지 목적을 위해, 첫째로 중량-조절제로서, 둘째로 정제 코어내 채널-형성제로서 역할한다. 특정 양의 만니톨은 비코팅된 정제의 약 5 중량% 내지 약 20 중량% 범위로 존재할 수 있다. 유사하게, 다른 중량-조절제가 또한 비코팅된 조성물의 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 범위내로 조성물에서 채널 형성제로서 사용되는 것이 고려된다.

결합제가 정제 제형에 응집(cohesive) 특성을 부여하고, 그에 따라 정제가 압축후에 온전하게 유지되는 것을 보장하기 위해 사용된다. 적합한 결합제 물질은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 전분(옥수수 전분 및 전젤라틴화된(pregelatinized) 전분을 포함함), 젤라틴, 고도 분산된 실리카, 당(수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 락토오스, 만니톨 및 소르비톨을 포함함), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 왁스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 천연 및 합성 껌(아카시아, 트라가캔쓰, 소듐 알기네이트 및 비껌(veegum)을 포함함)을 포함한다. 결합제는 상이한 방식으로 제형에 첨가될 수 있다: (i) 습식 응집(wet agglomeration) 이전에 다른 성분들과 혼합되는, 건조 분말로서, (ii) 습식 응집 진행중 응집 용액으로서 사용되며, 용액 결합제로서 지칭되는, 액체로서, 및 (iii) (건식 결합제로 지칭되는) 압축 이전에 다른 성분들과 혼합되는, 건조 분말로서. 본 발명의 조성물의 경우, 바람직한 결합제는 폴리비닐피롤리돈이다. 폴리비닐피롤리돈은 상품명 Kollidon®K90으로 독일 소재, BASF 사로부터 구입가능하다. 결합제는 비코팅된 조성물의 0.5 중량% 내지 약 40 중량%, 바람직하게는, 약 0.75 중량% 내지 약 30 중량%, 더 바람직하게는, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

팽윤 증강제는 액체 매질 중에 있을 때 급속하게 대규모로 부풀어 올라 결과적으로 정제의 크기의 증가를 야기시키는 특정 부류의 부형제의 일원이다. 팽윤 증강제의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 저치환(low-substituted) 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 가교된 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 섬유, 가교된 폴리아크릴산, 가교된 앰버라이트(Amberlite) 레진, 알기네이트, 콜로이드성 마그네슘-알루미늄 실리케이트, 옥수수 전분, 쌀 전분, 감자 전분 과립, 전젤라틴화된 전분, 소듐 카르복시메틸 전분 또는 이의 임의의 조합 등을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 지연 방출 약제 조성물에서, 팽윤 증가제는 가교된 폴리비닐 피롤리돈이다. 가교된 폴리비닐피롤리돈은 상품명 Polyplasdone XL로 ISP Tech 사로부터 구매가능하다. 팽윤 증강제의 함량은 비코팅된 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%일 수 있다. 팽윤 증강제는 비코팅된 조성물의 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 1.5 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 존재한다.

통상의 기술자는 압축 기구(compression tooling)에 정제 물질의 들러붙음과 끝손질(picking)을 막기 위하여 적절한 윤활제를 선택할 수 있다. 적합한 윤활제의 일예는, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트(behenate), 및 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이의 임의의 조합 등을 포함한다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 윤활제는 비코팅된 조성물의 0.1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 윤활제는 비코팅된 조성물의 0.5 내지 2.5 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명에 따른 활택제의 비제한된 일예는, 예를 들어, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 콜로이돈 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 이의 임의의 조합 등을 포함한다. 바람직한 활택제는 콜로이돈 실리콘 디옥사이드이다. 활택제는 비코팅된 조성물의 0.1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 윤활제는 비코팅된 조성물의 0.5 내지 2.5 중량%의 양으로 존재한다.

추가의 불활성 부형제는 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 적절한 문헌, 예를 들어, 약제학 부형제의 핸드북(Handbook of Pharmaceutical Excipients)에서 찾아볼 수 있다.

부프로피온 히드로클로라이드의 안정한 약제 조성물을 제조하기 위해 사용되는 적합한 용매는 물, 에탄올, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 메탄올 및 이소프로판올 또는 이들의 조합물을 포함한다.

본 발명의 구체예에서, 부프로피온 히드로클로라이드의 안정화된 경구 지연 방출 약제 조성물의 제조는 조절된 가공 조건하에서 실행되고, 여기서 상대 습도는 약 25%±5%로 유지되고 온도는 약 25℃±5℃로 유지된다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 습식 과립화 기술로 제조되며, 한편 다른 제조 기술, 예컨대, 유체 베드 가공, 건식 과립화, 직접 압축 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 제조 기술이 본 발명의 영역 내에 속한다.

본원에 기재된 방법, 공정, 및 조성물은 하기 특성들 중 하나 이상을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 단순하고 저장하는 동안 우수한 안정성과 요망되는 지연 방출 특성을 갖는 조성물을 생산한다. 본 발명의 방법은 산 안정화제, 코팅된 부프로피온 히드로클로라이드 입자, 및 크기가 더 큰 부프로피온 히드로클로라이드 결정의 사용을 회피할 수 있고, 그에 따라 비용이 감소되는 결과를 가져온다. 또한 부프로피온 입자의 더 큰 입자 크기는 함량 균일성(content uniformity)과 관련한 문제를 야기시킬 수 있다.

본 발명의 한 일반적 양상에서, 본 발명은 부프로피온 히드로클로라이드의 상기 지연 방출 약제 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 제조를 위한 단계는 (a) 압축된 코어를 제조하는 단계, (b) 임의로, 상기 코어 상에 시일 코팅 층을 형성하는 단계 및 (c) 임의로, 상기 시일 코팅된 코어 상에 필름 코팅을 형성하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 한 양상에서, 부프로피온 히드로클로라이드의 지연 방출 약제 조성물을 제조하기 위한 방법이 제공된다. 제조 단계들은 (i) 부프로피온 히드로클로라이드, 친유성 방출 지연제(들) 및 하나 이상의 약제학적 애주번트를 건식 혼합하는 단계, (ii) 수성/비수성 용매로 상기 혼합으로 얻어진 혼합물을 과립화하고 상기 과립화로 얻어진 과립을 건조하는 단계; (iii) 상기 건조된 과립에 윤활제를 바르고 상기 과립을 적절한 조성물로 전환하는 단계; (iv) 시일 코팅 층으로 상기 조성물을 코팅하는 단계; (v) 후속하여 비-기능성 필름 코팅 층으로 상기 시일 코팅된 조성물을 코팅하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 그러한 조성물의 제조 방법이 제공되는데, 이 방법은 하기 단계들을 포함한다: (A) (i) 부프로피온 히드로클로라이드 및 친유성 방출 지연제 물질(들)을 체치는 단계, (ii) 채널링제(들) 및 팽윤 증강제(들) 및 임의로 기타 약제학적 애주번트(들)을 체치는 단계, (iii) 수성 또는 비수성 용액에서 결합제 용액을 제조하는 단계, (iv) 단계 (i)의 블렌드와 단계 (ii)의 블렌드를 기하학적으로 혼합하는 단계, (v) 수성 또는 비수성 용매를 사용하여 상기 혼합으로 얻은 블렌드를 과립화하는 단계, (vi) 상기 과립화로 얻은 과립을 건조하는 단계, (vii) 건조된 과립에 윤활제를 바르는 단계, (viii) 상기 윤활제를 바른 과립을 압축된 코어로 압축하는 단계를 포함하는 코어를 제조하는 단계; (B) 임의로 상기 코어에 시일-코팅 층을 형성하는 단계; (C) 임의로 상기 시일 코팅된 코어에 비-기능성 필름 코팅을 형성하는 단계; 및 (D) 마지막으로, 특수팩에 최종 생성물을 패킹하는 단계.

본 발명의 또 다른 양상은 그러한 조성물의 제조 방법을 포함하는데, 이 방법은 하기 단계들을 포함하며, 여기서 상기 모든 단계들은 조절된 가공 조건하에서 실행되는데, 예컨대, 상대 습도는 약 25%±5%로 유지되고, 온도는 약 25℃±5℃로 유지된다: (i) 부프로피온 히드로클로라이드 및 수소화된 오일(들)을 적합한 체를 통해 체치는 단계, (ii) 채널링제(들) 및 팽윤 증강제(들) 및 임의로 기타 약제학적 애주번트(들)을 적합한 체를 통해 체치는 단계, (iii) 수성 또는 비수성 용액으로 결합제 용액을 제조하는 단계; (iv) 단계 1의 블렌드와 단계 2의 블렌드를 적합한 기구로 기하학적으로 혼합하는 단계, (v) 수성/비수성 용매로 상기 혼합으로 얻은 블렌드를 과립화하는 단계, (vi) 적합한 건조기로 상기 과립화로 얻은 과립을 건조하는 단계, (vii) 미리 체친 윤활제를 상기 건조된 과립에 바르고 혼합하는 단계, (viii) 상기 혼합물을 적합한 코어 조성물로 제형화하는 단계, (ix) 시일 코팅 조성물로 상기 코어 조성물을 코팅하는 단계, (x) 후속하여 비-기능성 필름 코팅 조성물로 상기 시일 코팅된 조성물을 코팅하는 단계, (xi) 마지막으로, 특수팩에 최종 생성물을 패킹시키는 단계.

본 발명의 또 다른 일예에서, 안정화된 경구 약제 조성물은, 경구 투여량 형태로 변화되는, 친유성 방출 지연제(들) 및 기타 관용적인 약제학적으로 허용되는 부형제와 직접적으로(intimately) 혼합되는 치료학적 유효량의 부프로피온 히드로클로라이드를 포함할 수 있으며, 상기 경구 투여량 형태는 시일 코팅으로 코팅되고 추가로 비-기능성 필름 코팅될 수 있는데, 여기서 상기 조성물이 특수 패키지내에서 3개월 동안 40℃±2℃, 상대 습도 75%±5%에서 저장될 때, m-클로로벤조산이 0.3% 이하의 양으로 존재한다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 습기와 산소로부터 제형을 보호하는 특수화된 패키징 물질은 최종 생성물의 저장 수명에 기여한다. 예를 들어, 적합한 패키징 물질은 광 보호 HDPE 병, 광 보호 유리병 등을 포함한다. 패키징은 건조제 팩(desiccant pack)을 포함할 것이다. 용기는 요망되는 보호를 제공하고, 생성물 안정성 및 온전성을 유지하기 위해 다양한 유형의 블리스터 팩의 형태로 존재할 수 있다. 헤드스페이스 산소를 감소시키기 위해 질소 또는 아르곤하에서 패키징을 수행하는 것이 권장될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 부프로피온 히드로클로라이드의 약제 조성물은 분자체 사쉐/캐니스터를 지니는 HDPE 용기내에 패킹될 수 있고/거나 상기 용기는 무산소 환경을 제공하기 위해 질소 기체로 퍼지(purge)될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 치료학적 유효량의 미세 부프로피온 히드로클로라이드를 포함하는 안정한 경구 지연 방출 약제 조성물이 제공되는데, 여기서 이 조성물은 산성 안정화제가 결여되어 있고, 상기 조성물은 특수팩에서 3개월 동안 40℃±2℃, 75%±5% RH로 저장될 때, 약 0.3 중량% 이하의 m-클로로벤조산을 함유하며, 상기 조성물은 조절된 가공 조건하에서 제조된다.

본 발명의 또 다른 일예로, 안정화된 경구 약제 조성물은 부프로피온 히드로클로라이드, 수소화된 피마자유 및 기타 약제학적으로 허용되는 부형제, 바람직하게는, 1일당 2회 투여량 섭생을 위한 활성 성분의 방출 속도를 조절하기 위한 만니톨 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함할 수 있다. 조성물은 시일 코팅되고 난 다음 후속하여 심미적 매력을 향상시키기 위한 비기능성 필름 코팅(생성물 식별을 위한 색깔을 지님)으로 코팅될 수 있다.

본 발명의 시일-코팅 층은 천연에서 물에 용해될 수 있고 수성 매질에서 급속하게 붕괴되도록 디자인된다. 본 발명의 시일 코팅 층은 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시 프로필셀룰로오스 또는 이의 임의의 조합 등을 포함하는 군에서 선택되는 하나 이상의 수용성 폴리머를 포함한다. 본 발명의 시일 코팅 층을 위한 바람직한 폴리머는 저 점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이다. 3 센티푸아즈(centipoise)의 점도를 갖는, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 상품명 Pharmacoat 603으로 일본 소재 ShinEtsu 사로부터 구입가능하다. 바람직하게는, 시일 코팅 층을 포함하는 수용성 폴리머는 코팅된 조성물의 약 1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 사용된다.

시일-코팅 층은 가소제(plasticizers)와 같은 기타 첨가제, 예컨대, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 트리부틸 시트레이트 및 임의로 항-점착제(anti-tacking agents), 예컨대, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 및 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 또는 탈크를 추가로 포함할 수 있다. 시일-코팅 층을 위한 바람직한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜 400이다. 폴리에틸렌 글리콜은 상품명 Lutrol E 400으로 독일 소재, BASF Pharma로부터 구입가능하다. 바람직하게는, 가소제는 코팅된 조성물의 약 0.01 중량% 내지 5 중량%의 양으로 사용된다.

위에 언급한 가소제와 항-점착제와는 별개로, 시일 코팅 층은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된, 버퍼, 착색제, 유탁제(opacifier), 계면활정제 또는 염기를 임의로 함유할 수 있다.

시일 코팅 성분들이 분산액은 수성/비수성 용매로 제조될 수 있다. 수성 용매는 정제수 또는 이와 유사한 것을 포함하며, 비수성 용매는 유기 용매, 예컨대, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸 포름아미드, 벤젠 에틸 락테이트, 빙초산 등을 포함한다. 시일-코팅 층은 임의의 관용적인 코팅 팬, 구멍난 코팅 팬, 유동층 기구(fluidized bed apparatus), 또는 원하는 중량 증가(weight gain)를 달성하기 위해 당업계에 공지된 임의의 기타 적합한 코팅 기구를 사용하여 코어에 적용된다. 당업계의 통상의 기술자는 자신의 기술 지식에 기초하여 위에서 언급한 코팅 장비를 위한 다양한 가공 파라미터들을 최적화하는 기법들을 알고 있다.

시일 코팅된 조성물은 바람직하게는 관용적인 코팅 물질, 예컨대, Opadry II 또는 Opadry AMB, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등으로 필름 코팅된다. 본 발명에 따라서, 필름 코팅은 습기 장벽으로서 역할한다. 필름 코팅은 조성물로부터의 부프로피온 히드로클로라이드의 방출 속도에 실질적으로 영향을 미치지 않는데, 그 이유는 이 코팅이, 위에서 급속하게 용해되는, 즉시 용해 형태이기 때문이다. 필름 코팅은 하나 이상의 필름-형성 폴리머의 증착에 의해 실행되어 결과적으로 최종 코팅된 조성물의 약 2 중량% 내지 5 중량% 이하로 대개 나타나는 코팅을 야기시킨다. 본 발명에 따른 필름 코팅 용액은 바람직하게는, 필름-형성제 이외에, 가소제, 활택제, 감택제(opacifying agent) 또는 착색제를 함유하고, 용매 시스템은 수성, 히드로-알코올성 또는 비수성 용매 혼합물로 구성된다. 일부 필름 코팅 물질은 매끄럽고 균일한 필름을 달성하기 위해 요구되는 필요한 모든 성분들과의 사전혼합물(premix)의 형태로 간편하게 이용가능하다.

본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 적절한 중량 증가(예를 들어, 시일 코팅의 경우, 약 1% 내지 10% w/w, 필름 코팅의 경우 약 2% 내지 10% w/w)가 달성될 때까지 코팅된다. 조성물은 각각의 코팅 과정의 말기에 필요에 따라 건조되거나 경화(cure)된다. 실행 파라미터들은 제조업자 권장사항에 따라 유지된다.

조성물의 바람직한 중량은 50 내지 1000 mg, 가장 바람직하게는, 100 내지 500 mg이다.

본 발명의 조성물은 용해, 붕괴 및 생체이용성과 같은 파라미터의 관점에서 시판중인 부프로피온 조성물(Wellbutrin® SR을 비롯한 Zyban®)과 생물학적으로 등가이다.

혼합과 과립화는 급속 믹서 제립기(rapid mixer granulator, RMG) 또는 유체층 프로세서 또는 동일한 목적을 위해 디자인된 임의의 기타 적합한 장치와 같은 적합한 기구로 실행될 수 있다. 과립의 건조는 유체층 프로세서 그 자체에서 실행되거나 트레이 건조, 진공 건조, 플래쉬 건조 등과 같은 다른 건조 기술이 이용될 수 있다. 윤활제와 건조된 과립의 혼합은 더블 콘 또는 V-블렌더 또는 콘타 블레더와 같은 적합한 믹서로 실행될 수 있다. 윤활제를 바른 과립의 정제화(tableting)는 적합한 조작기구를 장착한 적합한 정제 기계로 실행될 수 있다. 정제의 코팅은 관용적인 코팅 팬 또는 유체층 프로세서와 같은 적합한 코팅 기구에서 실행될 수 있다.

본원에 기재된 부프로피온 히드로클로라이드의 지연 방출 약제 조성물의 안정성에 대한 긍정적인 영향은 가속화된 조건(40℃±2℃/75%RH±5%RH)하에서 3개월의 기간 내내 150 mg 약제 조성물내에 존재하는 m-클로로벤조산의 수준을 평가하기 위해 실행되는 시험의 결과로부터 입증된다. 안정성 시험은 m-클로로벤조산의 농도의 측면에서 감소된 수치를 보여주었다.

본원에 개시된 약제 조성물은 40℃±2℃, 75%±5% 상대 습도에서 저장된 경우 3개월 후 약물의 적어도 약 80%를 함유하며, 바람직하게는 40℃±2℃, 75% 상대 습도에서 저장된 경우 3개월 후 약물의 적어도 약 85%를 함유하며, 더 바람직하게는 4O℃±2℃, 75%±5% 상대 습도에서 저장될 때 3개월 후 약물의 적어도 약 90%를 함유한다.

본 발명의 아직 또 다른 구체예에서, 우울증 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 부프로피온 히드로클로라이드의 안정한 약제 조성물을 투여함으로써 우울증을 치료하는 방법이 제공된다.

바람직하게는, 부프로피온 히드로클로라이드의 안정화된 경구 약제 조성물은 특수 패키징 물질내에 담겨지며, 상기 특수 패키징 물질은 습기와 산소로부터 조성물을 보호한다. 예를 들어, 적합한 패키징 물질은 광 보호 고밀도 폴리에틸렌 병, 광 보호 유리병 등을 포함한다. 패키징은 건조제 팩을 포함할 것이다. 용기는 요망되는 보호를 제공하고, 생성물 안정성 및 온전성을 유지하기 위해 다양한 유형의 블리스터 팩의 형태로 존재할 수 있다. 헤드스페이스 산소를 감소시키기 위해 질소 또는 아르곤하에서 패키징을 수행하는 것이 권장될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 부프로피온 히드로클로라이드의 약제 조성물은 분자체 사쉐/캐니스터를 지니는 HDPE 용기내에 패킹될 수 있고/거나 상기 용기는 무산소 환경을 제공하기 위해 질소 기체로 퍼지될 수 있다.

하기 실시예들은 당업계의 통상의 기술자가 본 발명의 투여량 형태를 제조할 수 있도록 하기 위해 제공되며 본 발명의 범위를 제한하기 위해 제공된 것으로 간주되지 말아야 한다.

실시예 1

제조 과정:

적절한 단계들을 25℃±5℃ 온도 및 25%±5% 상대 습도하에서 실행하였다.

(A) 코어 형성

a) 부프로피온 히드로클로라이드와 수소화된 피마자유를 적합한 스크린을 통해 체쳤다.

b) 만니톨과 크로스포비돈을 적합한 스크린을 통해 체쳤다.

c) 마그네슘 스테아레이트를 적합한 스크린을 통해 체쳤다.

d) 폴리비닐피롤리돈의 11% 용액을 이소프로필 알코올에서 제조하였다.

(e) 단계 (a)의 분말 덩어리를 단계 (b)의 분말 덩어리와 기하학적으로 혼합하였다.

f) 단계(e)의 분말 덩어리를 적합한 장치에서 추가로 혼합하였다.

g) 단계 (f)의 분말 덩어리를 단계 (d)의 결합제 용액으로 과립화하였다.

h) 단계 (g)의 과립을 적합한 건조기에서 건조하고 건조된 과립을 적합한 밀(mile)을 통해 밀링하였다.

i) 단계 (h)의 건조된 과립을 단계 (c)의 마그네슘 스테아레이트와 혼합함으로써 윤활제를 발랐다.

j) 단계 (i)의 윤활제를 바른 과립을 정제로 압축하였다.

(B) 시일 코팅

k) 단계 (j)에서 수득한 코어 정제를 위에서 언급한 시일 코팅 조성물을 사용하여 코팅하고 코팅된 정제를 2시간 동안 40℃에서 경화시켰다.

(C) 필름 코팅

1) 단계 (k)에서 수득한 시일 코팅된 정제를 위에서 언급한 것과 같은 필름-코팅 조성물로 코팅하고 코팅된 정제를 2시간 동안 40℃에서 경화시켰다.

(D) 패키징

m) 단계 (l)에서 수득한 필름 코팅된 정제를 질소 기체로 퍼지된 분자체/캐니스터를 구비한 광 보호된 HDPE 병에 패킹하였다.

실시예 2

제조 과정:

적절한 단계들을 25℃±5℃ 온도 및 25%±5% 상대 습도하에서 실행하였다.

(A) 코어 형성

a) 부프로피온 히드로클로라이드와 수소화된 피마자유를 적합한 스크린을 통해 체쳤다.

b) 만니톨, 크로스포비돈 및 소듐 전분 글리콜레이트를 적합한 스크린을 통해 체쳤다.

c) 마그네슘 스테아레이트를 적합한 스크린을 통해 체쳤다.

d) 폴리비닐피롤리돈의 12% 용액을 이소프로필 알코올에서 제조하였다.

e) 단계 (b)의 분말 덩어리를 단계 (a)의 분말 덩어리와 기하학적으로 혼합하였다.

f) 단계 (e)의 분말 덩어리를 적합한 장치에서 추가로 혼합하였다.

g) 단계 (f)의 분말 덩어리를 단계 (d)의 결합제 용액으로 과립화하였다.

h) 단계 (g)의 과립을 적합한 건조기에서 건조하고 건조된 과립을 적합한 밀을 통해 밀링하였다.

i) 단계 (h)의 건조된 과립을 단계 (c)의 마그네슘 스테아레이트와 혼합함으로써 윤활제를 발랐다.

j) 단계 (i)의 윤활제가 발라진 과립을 정제로 압축하였다.

(B) 시일 코팅

k) 단계 (j)에서 수득한 코어 정제를 위에서 언급한 시일 코팅 조성물을 사용하여 코팅하고 코팅된 정제를 2시간 동안 40℃에서 경화시켰다.

(C) 필름 코팅

1) 단계 (k)에서 수득한 시일 코팅된 정제를 위에서 언급한 것과 같은 필름-코팅 조성물로 코팅하고 코팅된 정제를 2시간 동안 40℃에서 경화시켰다.

(D) 패키징

m) 단계 (l)에서 수득한 필름 코팅된 정제를 질소 기체로 퍼지된 분자체/캐니스터를 구비한 광 보호된 HDPE 병에 패킹하였다.

실시예 3

제조 과정:

적절한 단계들을 25℃±5℃ 온도 및 25%±5% 상대 습도하에서 실행하였다.

(A) 코어 형성

a) 부프로피온 히드로클로라이드와 수소화된 피마자유를 적합한 스크린을 통해 체쳤다.

b) 만니톨과 크로스포비돈을 적합한 스크린을 통해 체쳤다.

c) 마그네슘 스테아레이트를 적합한 스크린을 통해 체쳤다.

d) 폴리비닐피롤리돈의 11% 용액을 이소프로필 알코올에서 제조하였다.

e) 단계 (b)의 분말 덩어리를 단계 (a)의 분말 덩어리와 기하학적으로 혼합하였다.

f) 단계 (e)의 분말 덩어리를 적합한 장치에서 추가로 혼합하였다.

g) 단계 (f)의 분말 덩어리를 단계 (d)의 결합제 용액으로 과립화하였다.

h) 단계 (g)의 과립을 적합한 건조기에서 건조하고 건조된 과립을 적합한 밀을 통해 밀링하였다.

i) 단계 (h)의 건조된 과립을 단계 (c)의 마그네슘 스테아레이트와 혼합함으로써 윤활제를 발랐다.

j) 단계 (i)의 윤활제가 발라진 과립을 정제로 압축하였다.

(B) 시일 코팅

k) 단계 (j)에서 수득한 코어 정제를 위에서 언급한 시일 코팅 조성물을 사용하여 코팅하고 코팅된 정제를 2시간 동안 40℃에서 경화시켰다.

(C) 필름 코팅

1) 단계 (k)에서 수득한 시일 코팅된 정제를 위에서 언급한 것과 같은 필름-코팅 조성물로 코팅하고 코팅된 정제를 2시간 동안 40℃에서 경화시켰다.

(D) 패키징

m) 단계 (l)에서 수득한 필름 코팅된 정제를 질소 기체로 퍼지된 분자체/캐니스터를 구비한 광 보호된 HDPE 병에 패킹하였다.

실시예 4

제조 과정:

적절한 단계들을 25℃±5℃ 온도 및 25%±5% 상대 습도하에서 실행하였다.

(A) 코어 형성

a) 부프로피온 히드로클로라이드와 수소화된 피마자유를 적합한 스크린을 통해 체쳤다.

b) 만니톨과 크로스포비돈을 적합한 스크린을 통해 체쳤다.

c) 마그네슘 스테아레이트를 적합한 스크린을 통해 체쳤다.

d) 폴리비닐피롤리돈의 12% 용액을 이소프로필 알코올에서 제조하였다.

e) 단계 (b)의 분말 덩어리를 단계 (a)의 분말 덩어리와 기하학적으로 혼합하였다.

f) 단계 (e)의 분말 덩어리를 적합한 장치에서 추가로 혼합하였다.

g) 단계 (f)의 분말 덩어리를 단계 (d)의 결합제 용액으로 과립화하였다.

h) 단계 (g)의 과립을 적합한 건조기에서 건조하고 건조된 과립을 적합한 밀을 통해 밀링하였다.

i) 단계 (h)의 건조된 과립을 단계 (c)의 마그네슘 스테아레이트와 혼합함으로써 윤활제를 발랐다.

j) 단계 (i)의 윤활제가 발라진 과립을 정제로 압축하였다.

(B) 시일 코팅

k) 단계 (j)에서 수득한 코어 정제를 위에서 언급한 시일 코팅 조성물을 사용하여 코팅하고 코팅된 정제를 2시간 동안 40℃에서 경화시켰다.

(C) 필름 코팅

1) 단계 (k)에서 수득한 시일 코팅된 정제를 위에서 언급한 것과 같은 필름-코팅 조성물로 코팅하고 코팅된 정제를 2시간 동안 40℃에서 경화시켰다.

(D) 패키징

m) 단계 (l)에서 수득한 필름 코팅된 정제를 질소 기체로 퍼지된 분자체/캐니스터를 구비한 광 보호된 HDPE 병에 패킹하였다.

실시예 5

약물 생성물 또는 투여량 형태로부터의 약물 물질(부프로피온 히드로클로라이드)의 방출을 평가하기 위해, 실시예 1의 코팅된 정제를 용해 연구에 적용하였다. 실시예 1의 코팅된 정제로부터의 용해 프로파일을 미국 소재, Glaxosmithkline 사로부터 구입가능한 부프로피온 지연 방출 정제(Wellbutrin®SR 150 mg)로부터의 용해 프로파일과 비교하였다. 결과는 코팅된 정제로부터의 총 부프로피온 히드로클로라이드 함량의 평균 방출 비율로 표 5에 제시되어 있다. 용해 연구 파라미터들은 다음과 같았다.

기구 파라미터: USP 타입 I; 50RPM

용해 파라미터: 0.1 HCL, 900ml, 37℃±0.5℃.

상기 표의 데이터로부터, 본 발명의 코팅된 정제(실시예 1)의 용해 프로파일과 Wellbutrin®SR(참조 제품)의 용해 프로파일 간의 유의한 차이가 없음이 명백하게 입증된다.

실시예 6

약물 제품 또는 투여량 형태에서 약물 물질(부프로피온 히드로클로라이드)의 안정성을 평가하기 위해, 실시예 1 내지 4의 코팅된 정제와 Wellbutrin®SR를 40℃±2℃/75% RH± 5% RH에서 가속화된 안정성 시험에 적용하여 캐니스터/분자체/건조제를 지니며 질소로 세척한 HDPE 병에서 3개월 동안 그리고 3개월 후에 비분해된 부프로피온 히드로클로라이드의 비율에 관한 관찰을 수행하였다. 승인된 고 성능 액체 크로마토그래피로 분석을 실시하였다. 결과는 하기 표 6에 제시되어 있다:

상기 표의 결과는 지연 방출 정제(실시예 1, 2, 3 및 4)의 형태의 본 발명의 조성물 중의 비분해된 부프로피온 히드로클로라이드의 함량은 시중에서 구입가능한 Wellbutrin SR 정제 중의 비분해된 부프로피온 히드로클로라이드의 함량과 거의 비슷하다는 것이 명확하게 드러낸다.

실시예 7

약물 제품 또는 투여량 형태에서 약물 물질(부프로피온 히드로클로라이드)의 안정성을 평가하기 위해, 실시예 1 내지 4의 조성물과 Wellbutrin®SR를 40℃±2℃/75% RH±5% RH에서 가속화된 안정성 시험에 적용하였고, HDPE 병에서 3개월 동안 그리고 3개월 후에 m-클로로벤조산의 수준에 대한 관찰을 수행하였다. 고 성능 액체 크로마토그래피로 분석을 실시하였다. 결과는 하기 표 7에 제시되어 있다:

분석 결과는 산 안정화제 또는 임의의 다른 종류의 안정화제의 부재시에도 예를 들어, 1 내지 4의 조성물 중의 m-클로로벤조산 수준이 0.3% 미만이며, 이는 상당한 양의 산 안정화제를 사용하고 있는 Wellbutrin SR와 거의 비슷하다는 것을 명확하게 드러낸다.

실시예 8

본 실시예는 부프로피온의 생체이용성을 제공하기 위한 실시예 1의 제형(150 mg의 부프로피온의 표지된 양)의 활성을 입증하는데, 상기 활성은 곡선 아래 면적(AUC)과 Cmax로 결정된 Wellbutrin®SR(150 mg 부프로피온의 표지된 양)의 생체이용성과 거의 비슷하다.

본 실시예는 Wellbutrin® SR 정제(참조 물질)와 실시예 1의 부프로피온 히드로클로라이드 지연 방출 정제(시험 물질)의 경구 투여 후 도달되는 부프로피온 혈장 농도를 측정하는 생체내 연구를 기술한다. 이 생체내 연구를 금식 조건하에서 12명 + 2명(예비자)의 건강한 성인 피검체를 대상으로 실시하였다. 혈장 부프로피온을 각각의 제형의 1회 경구 투여후 120시간에 걸쳐 측정하였다. 2가지 제형의 투여 사이에 14일의 배출 기간(washout period)이 존재하는 교차설계(cross over design)로 상기 2가지 제형 각각을 각각의 피검체에게 투여하였다. LC-MS/MS 기구장치를 이용하는 승인된 검정법을 활용하여 사전결정된 시점에 혈장 수준을 측정하였다. 혈장 약동학 파라미터를 시중에서 구입가능한 소프트웨어 WinNonlin 버전 5.0.1 또는 상위 버전을 사용하여 평가하였다. SAS® 패키지(SAS® Institute Inc., USA 버전 9.1 또는 상위 버전)을 사용하여 통계 분석을 실시하였다. 각 시점에 값을 얻었고 Wellbutrin®SR 및 시험 제형에 의해 제공된 곡선 아래 면적(AUC)과 최대 농도(Cmax)를 결정하였다. 시험 제형이 제공한 부프로피온의 생체이용성은, 상기 소프트웨어 프로그램으로 측정할 때, Wellbutrin® SR의 생체이용성과 실질적으로 동등하였다. 참조 제형 및 시험 제형 둘 모두에 관한 약동학 파라미터는 하기 표에 제시되어 있다:

상기 표를 고려할 때, 본 발명의 제형이 중요하게도 Wellbutrin®SR와 거의 비슷하거나, 생물학적으로 동등한, 부프로피온의 생체이용성을 제공한다는 것은 명백히 입증된다.

본 발명이 특정 구체예들을 참조하여 기술되었으나, 이러한 구체예들은 본 발명의 원리와 적용을 단순 예시하기 위한 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 수많은 변형이 예시된 구체예들에 대해 이루어 질 수 있으며 다른 배열이 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 고안될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 더욱이, 본원에 기재된 진보된 변형의 선택적 특성들의 임의 조합은 청구된 발명으로부터 특별히 배제될 수 있고 제외 발명으로서 기재될 수 있음이 이해된다. 따라서, 첨부된 특허청구범위에 의해 제한되는 것을 예외로 하고, 본 발명은 제한되지 아니한다.

Claims (13)

1. 산성 안정화제를 불포함하며, 특수팩(specialized packs)에서 3개월 동안 40℃±2℃ 및 75%±5% RH(상대습도)로 저장된 경우, 약 0.3 중량% 이하의 m-클로로벤조산을 함유하는, 치료학적 유효량의 비코팅된 미세(fine) 부프로피온 히드로클로라이드 및 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함하는 안정한 경구 지연 방출 약제 조성물.
2. 산성 안정화제를 불포함하며, 특수팩에서 3개월 동안 40℃±2℃ 및 75%±5% RH(상대습도)로 저장된 경우, 약 0.3 중량% 이하의 m-클로로벤조산을 함유하고, 조절된 가공 조건하에서 제조된, 치료학적 유효량의 비코팅된 미세 부프로피온 히드로클로라이드 및 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함하는 안정한 경구 지연 방출 약제 조성물.
3. 제 1항에 있어서, 상기 미세 부프로피온 히드로클로라이드가 약 1 내지 100μm 범위의 입자 크기를 갖는, 약제 조성물.
4. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 25% 내지 55%의 친유성 방출 지연제를 추가로 함유하는, 약제 조성물.
5. 제 4항에 있어서, 상기 친유성 방출 지연제(들)이 수소화된 식물성 오일, 면실유, 피마자유, 카놀라유, 팜유, 팜커넬유(palm kernel oil) 및 대두유를 포함하는 하나 이상의 수소화된 오일, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate) 유도체, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 레시틴, 지방산의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 에스테르와 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 중간 쇄 트리글리세리드, 카나우바 왁스, 미세결정성 왁스, 밀랍(beeswax) 또는 이의 임의의 조합 중에서 선택되는, 약제 조성물.
6. 제 5항에 있어서, 상기 친유성 방출 지연제가 바람직하게는 수소화된 피마자유인, 약제 조성물.
7. 제 1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 애주번트가 하나 이상의 중량-조절제 또는 채널링제(channeling agents), 팽윤 증강제(swelling enhancers), 결합제(binders), 윤활제(lubricants), 활택제(glidants), 또는 이의 임의의 조합 중에서 선택된, 약제 조성물.
8. 제 1항에 있어서, 상기 특수팩이 질소 기체로 퍼지(purge)된, 분자체 사쉐(molecular sieve sachets) 또는 블리스터 팩을 지니는 HDPE 병을 포함하는, 약제 조성물.
9. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 40℃±2℃ 및 75%±5% RH로 3개월 동안 저장된 후, 85% 이상의 비분해된(undegraded) 부프로피온 히드로클로라이드를 함유하는, 약제 조성물.
10. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 다양한 경구 전달 기구, 바람직하게는 정제, 캡슐, 과립, 비드, 또는 사쉐로 제형화된, 약제 조성물.
11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 조성물이
    (a) 코어를 제조하는 단계,
    (b) 임의로, 상기 코어 상에 시일-코팅(seal-coating) 층을 형성시키는 단계,
    (c) 임의로, 상기 시일-코팅된 코어 상에 필름 코팅을 형성시키는 단계, 및
    (d) 특수팩에 최종 생성물을 패킹하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 제조되며, 조절된 가공 조건하에서 제조되는, 약제 조성물.
12. 제 11항에 있어서, 상기 조절된 가공 조건이 약 25%±5%로 유지되는 상대 습도 및 약 25℃±5℃로 유지되는 온도를 포함하는, 약제 조성물.
13. 제 12항에 있어서, 상기 가공이 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조되는, 약제 조성물:
    (a) (i) 부프로피온 히드로클로라이드 및 친유성 방출 지연제 물질(들)을 체치는(sifting) 단계,
    (ii) 채널링제(들) 및 팽윤 증강제(들) 및 임의로 기타 약제학적 애주번트(들)을 체치는 단계,
    (iii) 수성 또는 비수성 용액에서 결합제 용액을 제조하는 단계,
    (iv) 단계 (i)의 블렌드(blend)와 단계 (ii)의 블렌드를 기하학적으로 혼합하는 단계,
    (v) 수성 또는 비수성 용매를 사용하여 상기 혼합으로 얻은 블렌드를 과립화하는 단계,
    (vi) 상기 과립화로 얻은 과립(granulate)을 건조하는 단계,
    (vii) 건조된 과립에 윤활제를 바르는 단계,
    (viii) 상기 윤활제를 바른 과립을 압축된 코어(compressed core)로 압축하는 단계를 포함하는 코어를 제조하는 단계;
    (b) 임의로 상기 코어에 시일-코팅 층을 형성하는 단계;
    (c) 임의로 상기 시일 코팅된 코어에 비-기능성(non-functional) 필름 코팅을 형성하는 단계; 및
    (d) 특수팩에 최종 생성물을 패킹하는 단계.