EA029916B1

EA029916B1 - Таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием

Info

Publication number: EA029916B1
Application number: EA201690368A
Authority: EA
Inventors: Йоланта Трела; Эвелина Ковальска
Original assignee: Адамед Сп. З О.О.
Priority date: 2013-08-21
Filing date: 2014-08-18
Publication date: 2018-05-31
Also published as: MX2016002269A; EP3035919A1; HK1224197A1; ZA201601724B; PH12016500245A1; MY190111A; WO2015025261A1; AU2014310317A1; AU2014310317B2; PL224543B1; PL405111A1; UA119852C2; EP3035919B1; SG11201600886YA; EA201690368A1

Abstract

Предложена таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием, состоящая из ядра, содержащего дулоксетина гидрохлорид, который однородно смешан без применения какой-либо жидкости с прессуемым сахаром, причем количество указанного прессуемого сахара составляет 60-85 мас.% из расчета на общую массу ядра, и, необязательно, с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, и энтеросолюбильного покрытия, нанесенного непосредственно на указанное ядро и содержащего сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) в качестве единственного полимера, устойчивого к действию желудочного сока, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, а также способ получения указанной таблетки.

Description

изобретение относится к таблетке с энтеросолюбильным покрытием, содержащей дулоксетина гидрохлорид, и способу получения указанной таблетки с энтеросолюбильным покрытием.

Дулоксетин, (8)-(+)-Ы-метил-3-(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропиламин, представляет собой ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ) и норадреналина (ΝΑ). Это соединение и его свойства описаны в ЕР 0273658 А. Дулоксетин применяют при лечении больших депрессивных расстройств, лечении периферической диабетической нейропатии, лечении генерализованных тревожных расстройств, а также при лечении умеренного или тяжелого стрессового недержания мочи у женщин. В коммерчески доступных лекарственных препаратах, например в СутЪаЪа® и УсШгсус®. дулоксетин присутствует в форме гидрохлоридной соли.

Вследствие нестабильности дулоксетина в кислой среде (среди прочего, за счет катализируемого кислотой гидролиза с образованием токсичного 1-нафтола) дулоксетин вводят перорально в форме композиций с энтеросолюбильным покрытием. Тем не менее, как было показано в первых исследованиях препаратов данного типа, дулоксетин вступает в реакцию со многими ингредиентами энтеросолюбильных покрытий, включая полимеры с кислотными группами, с образованием медленно растворимых или даже нерастворимых слоев. Результатом этого являются неудовлетворительный профиль растворимости и низкая биодоступность. Решением вышеуказанной проблемы стали пеллеты, описанные в ЕР 0693282 А, в которых между содержащим дулоксетин ядром и покрытием, содержащим ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСА8), был предусмотрен разделяющий слой (покрытие), который предотвращал непосредственный контакт между дулоксетином и полимером энтеросолюбильного покрытия.

В уровне техники описано множество энтеросолюбильных композиций дулоксетина, в которых дулоксетин, как правило, отделен слоем, изолирующим его от энтеросолюбильного покрытия. Такие композиции описаны, среди прочего, в АО 2007/139886, АО 2008/020286, ЕР 1938840 А, АО 2009/066181, АО 2009/001043, АО 2009/010238 и АО 2010/037849. В некоторых композициях, описанных, среди прочего, в ЕР 2133072 А, АО 2009/087657 и АО 2009/150238, наряду с разделяющим слоем дополнительно применяли дулоксетин-стабилизирующие вещества с целью уменьшения негативного воздействия кислой среды, включая влияние кислотных групп полимеров, присутствующих в энтеросолюбильных покрытиях.

В АО 2004/047830 описана таблетированная композиция, содержащая дулоксетин, в которой на таблетку непосредственно было нанесено покрытие, содержащее Еибгадй Ь-30 Ό55 (сополимер 1:1 метакриловой кислоты и этилакрилата). Тем не менее, как было обнаружено авторами настоящего изобретения, состав ядра не был подходящим для обеспечения надлежащей стабильности и профиля высвобождения дулоксетина. Уровни примесей возрастали очень быстро, среди прочего, вследствие применения способа влажного гранулирования, а также вследствие наличия лактозы и развитой площади контактной поверхности указанного энтеросолюбильного полимера.

Двойное покрытие композиции дулоксетина увеличивает затраты и усложняет процесс производства, и не всегда приводит к достижению желаемого эффекта, в частности, в контексте стабильности дулоксетина и надлежащего профиля высвобождения. Как отмечено в АО 2007/139886, смесь композиции для покрытия дулоксетина, содержащая ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСА8), а также туба и насадка устройства для нанесения покрытия должны быть охлаждены перед нанесением. Кроме того, как описано в ЕР 0693282 А, НРМСА8 подвергают нейтрализации аммиаком для облегчения растворения.

Таким образом, когда речь идет об упрощении технологии получения и нанесения покрытия, сополимеры метакриловой кислоты и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы в качестве полимеров для энтеросолюбильного покрытия имеют многочисленные преимущества по сравнению с НРМСА8. Например, их можно применять при температурах окружающей среды с использованием стандартного оборудования, и они не требуют нейтрализации основаниями. Тем не менее, П. Дж. Янсен с соавторами (Р.1. 1аи5еи с1 а1., 1. РЬатт. δει., νοί. 87 (1), р. 81-85 (1998)) на примере фталата гидроксипропилметилцеллюлозы описали феномен увеличения количества продуктов разложения дулоксетина вследствие миграции компонентов композиции энтеросолюбильного покрытия через разделяющий слой или вследствие повреждений этого слоя. В качестве решения этой проблемы было предложено увеличение толщины разделяющего слоя.

Следовательно, существует потребность в стабильной композиции дулоксетина с подходящим профилем высвобождения, которая может быть получена простым экономичным способом.

Неожиданно было обнаружено, что стабильные композиции дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием, обладающие биодоступностью и профилем высвобождения, соответствующими коммерчески доступным композициям дулоксетина, могут быть получены без введения дулоксетина в контакт с гранулирующими жидкостями и без нанесения разделяющего покрытия. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что возможно получить таблетки дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием, в которых ядро непосредственно покрыто единственным энтеросолюбильным покрытием и в которых активный ингредиент остается стабильным в течение всего срока хранения, и которые могут быть получены простым и экономичным способом.

- 1 029916

Согласно настоящему изобретению предложена таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием, состоящая из

ядра, содержащего дулоксетина гидрохлорид, однородно смешанный без применения какой-либо жидкости с прессуемым сахаром, описанным в монографии Британской Фармакопеи 2013 г., т. II, с. 2117-2118, причем количество указанного прессуемого сахара составляет 60-85 мас.% из расчета на общую массу ядра, и, необязательно, с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, и

энтеросолюбильного покрытия, нанесенного непосредственно на указанное ядро и содержащего сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) в качестве единственного полимера, устойчивого к действию желудочного сока, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В предпочтительном варианте реализации процентное содержание прессуемого сахара составляет 65-70 мас.%, а еще более предпочтительно 67 мас.% из расчета на общую массу ядра.

Прессуемый сахар, также описываемый в данной области техники как непосредственно прессуемый сахар или непосредственно уплотняемый и таблетируемый сахар, в контексте настоящего изобретения означает вещество, определенное в монографии Британской Фармакопеи 2013 г., т. II, с. 2117-2118. Согласно определению в настоящем описании прессуемый сахар содержит сахарозу (95-98 мас.%) и мальтодекстрин или сухой глюкозный сироп (2-5 мас.%). Он может дополнительно содержать подходящий смазывающий агент, инвертный сахар или подходящий краситель. Указанный прессуемый сахар находится в форме сухого свободнотекучего порошка или микрокристаллических агломератов.

В предпочтительном варианте реализации таблетки с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению прессуемый сахар представляет собой высушенную распылением смесь сахарозы, инвертного сахара и мальтодекстринов, в которой процентное содержание сахарозы составляет 95-98 мас.%, а процентное содержание инвертного сахара и мальтодекстринов суммарно составляет 2-5 мас.% из расчета на общую массу прессуемого сахара. Примером коммерчески доступного прессуемого сахара является Сотртеззис М8.

В дополнительном варианте реализации таблетки дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением процентное содержание дулоксетина гидрохлорида составляет 15-30 мас.% и предпочтительно 23 мас.% из расчета на общую массу ядра.

Таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать в ядре одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из агента, способствующего скольжению, смазывающего агента и их смесей.

В предпочтительном варианте реализации ядро таблетки дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием в дополнение к активному ингредиенту и прессуемому сахару содержит смесь агента, способствующего скольжению, и смазывающего агента.

В предпочтительном варианте реализации процентное содержание агента, способствующего скольжению, составляет 7-11 мас.%, предпочтительно 9 мас.%, и процентное содержание смазывающего агента составляет 0,5-3 мас.%, предпочтительно от 1 до 0,5 мас.%, наиболее предпочтительно 0,5 мас.% из расчета на общую массу ядра.

Предпочтительно указанный агент, способствующий скольжению, представляет собой кукурузный крахмал, а указанный смазывающий агент представляет собой стеарат магния.

Предпочтительно энтеросолюбильное покрытие таблетки в соответствии с настоящим изобретением содержит сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) в количестве, составляющем 60-70 мас.%, более предпочтительно 67 мас.% из расчета на общую массу энтеросолюбильного покрытия.

Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что в случае энтеросолюбильного покрытия в соответствии с настоящим изобретением нет необходимости в применении основных веществ, нейтрализующих свободные карбоксильные группы сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата.

Примерами коммерчески доступных сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) являются ЕиЭВАСИ® Б100-55 в форме твердого вещества и Еибтадй® Ь30 Ό-55, который находится в готовой для применения форме 30% водной дисперсии указанного сополимера.

Таблетка с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением должна обеспечивать прохождение лекарственного средства через желудок пациента, по существу, без высвобождения активного вещества. Активное вещество, содержащееся в таких таблетках, должно высвобождаться и растворяться только в тонком кишечнике пациента, и это обеспечивается с помощью энтеросолюбильного покрытия, которое не растворимо в кислой среде желудочного сока.

Одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, присутствующих в энтеросолюбильном покрытии, предпочтительно выбрано из группы, состоящей из пластификатора, агента, препятствующего слипанию, пигмента, красителя, вещества, предотвращающего вспенивание покрывающей суспензии в ходе процесса нанесения покрытия, и их смесей.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения одно или более вспомогатель- 2 029916

ных веществ в энтеросолюбильном покрытии находится в форме смеси пластификатора, агента, препятствующего слипанию, и пигмента.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения процентное содержание пластификатора составляет 8-12 мас.%, предпочтительно 10 мас.%, процентное содержание агента, препятствующего слипанию, составляет 18-22 мас.%, предпочтительно 20 мас.%, и процентное содержание пигмента составляет 2-5 мас.%, предпочтительно 3 мас.% из расчета на общую массу энтеросолюбильного покрытия.

Предпочтительно пластификатор представляет собой триэтилцитрат, агент, препятствующий слипанию, представляет собой тальк, и пигмент представляет собой диоксид титана.

Процентное содержание энтеросолюбильного покрытия предпочтительно составляет 8-13 мас.%, более предпочтительно 9-10 мас.% из расчета на общую массу таблетки с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению.

Таблетка в соответствии с настоящим изобретением содержит дулоксетина гидрохлорид в количестве, эквивалентном 20, 30, 40 или 60 мг свободного основания дулоксетина. В этих дозах дулоксетин в настоящее время применяют при лечении депрессии и диабетической нейропатии (30 и 60 мг) и при лечении стрессового недержания мочи (20 и 40 мг).

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения таблеток с энтеросолюбильным покрытием, описанных выше, включающий этапы:

a) получение смеси дулоксетина гидрохлорида с сахаром и, необязательно, одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, при этом указанную смесь получают без применения какой-либо жидкости,

b) таблетирование полученной смеси с получением ядер таблеток и

c) нанесение на ядра таблеток энтеросолюбильного покрытия, содержащего сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, при этом указанное покрытие наносят непосредственно на ядро таблетки.

Смесь, полученная на этапе а) и подвергнутая таблетированию на этапе Ь), может представлять собой простую смесь.

Смесь, полученная на этапе а), также может представлять собой гранулят, полученный путем сухого гранулирования, или смесь указанного гранулята со смазывающим агентом.

Соответственно, смесь получают на этапе а) путем смешивания дулоксетина гидрохлорида с прессуемым сахаром и, необязательно, одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, при этом указанную смесь получают без применения какой-либо жидкости.

Предпочтительно смесь получают на этапе а) путем смешивания дулоксетина гидрохлорида с прессуемым сахаром и агентом, способствующим скольжению.

В предпочтительном варианте реализации вышеуказанного способа на этапе а) дулоксетина гидрохлорид смешивают с прессуемым сахаром и, необязательно, одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, и полученную смесь дополнительно подвергают сухому гранулированию перед таблетированием на этапе Ь).

В более предпочтительном варианте указанного выше варианта реализации согласно настоящему изобретению дулоксетина гидрохлорид смешивают с прессуемым сахаром и агентом, способствующим скольжению, предпочтительно кукурузным крахмалом, полученную смесь дополнительно подвергают сухому гранулированию, затем полученный гранулят смешивают со смазывающим агентом, предпочтительно стеаратом магния, и для полученной таким образом смеси проводят этап таблетирования Ь).

Прямое нанесение энтеросолюбильного покрытия в контексте настоящего изобретения означает, что ядро таблетки находится в непосредственном контакте со всей поверхностью энтеросолюбильного покрытия; таким образом, между ядром и энтеросолюбильным покрытием отсутствует какое-либо разделяющее покрытие (слой).

В соответствии с настоящим изобретением термин "однородно смешанный", применяемый для определения ядра таблетки, означает, что дулоксетина гидрохлорид, прессуемый сахар и, необязательно, одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, то есть компоненты ядра, подвергают перемешиванию без каких-либо жидкостей (например, растворителей), и что в образцах, являющихся массовой или объемной частью полученной смеси, пропорции (процентные содержания/доли) указанных компонентов являются, по существу, одинаковыми от образца к образцу.

Производство и покрытие таблеток в соответствии с настоящим изобретением осуществляют в соответствии с технологическими операциями, известными в фармацевтической технологии, которые могут быть реализованы с помощью стандартных способов и средств, известных в данной области техники и описанных, например, в издании Рагтас)а 5Ю5О\\апа под редакцией С. Яницкого, А. Фибига (8. .Ташскц А. НсЬщ). ΡΖΥΕ, изд. 4.

Операции смешивания могут быть проведены в обычных смесителях, применяемых в фармацевтической технологии лекарственных форм.

Сухое гранулирование, т.е. гранулирование без применения какой-либо жидкости, может быть осуществлено с применением стандартного оборудования. В предпочтительном варианте реализации

- 3 029916

способа в соответствии с настоящим изобретением гранулирование без применения каких-либо жидкостей осуществляют путем прессования или брикетирования. Предпочтительно прессование осуществляют с помощью роликового пресса.

Таблетирование с получением ядер может быть осуществлено с помощью роторного таблеточного пресса.

Нанесение на ядра таблеток энтеросолюбильного покрытия в соответствии с настоящим изобретением может быть осуществлено с помощью дражировочного котла с перфорированным барабаном или с помощью устройства для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое.

Настоящее изобретение и описание будут дополнительно пояснены в нижеследующих примерах, которые не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример 1.

Четыре партии таблеток дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием, содержащих различные дозы, были получены в соответствии со способом согласно настоящему изобретению, как описано ниже. Количества компонентов для каждой дозы дулоксетина приведены ниже в табл. 1.

Таблица 1

Компонент	доза дулоксетина [мг] в таблетке (из расчета на свободное основание дулоксетина)
20	30	40	60
Компоненты ядра таблетки [% по массе, из расчета на общую массу ядра]
Дулоксетина гидрохлорид	23	23	23	23
Прессуемый сахар (Сотргеззис М5)	67	67	67	67
Кукурузный крахмал	9	9	9	9
Стеарат магния	1	1	1	1
Компоненты энтеросолюбильного покрытия [% по массе, из расчета на общую массу покрытия]
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1)	67	67	67	67
Т риэтилцитрат	10	10	10	10
Тальк	20	20	20	20
Диоксид титана	3	3	3	3
Процентное содержание энтеросолюбильного покрытия [% по массе, из расчета на общую массу таблетки]	10	10	9	9
Общая масса таблетки [мг]	111,0	166,5	220,0	330,0

*в виде сухой массы; для покрытия применяли 30% водную дисперсию сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) (Еибгадй® 1.30 Ό-55).

Гидрохлорид дулоксетина, прессуемый сахар и кукурузный крахмал интенсивно перемешивали в течение 20 мин с помощью смесителя-гранулятора ΌΙΘ3ΝΆ с высокой скоростью сдвига. Полученную смесь прессовали с помощью роликового пресса ЕНграйтск с контактным давлением на прессующих вальцах 60 бар и с применением отсеивающей сетки с размером ячейки 1 мм. Полученный гранулят смешивали со стеаратом магния в смесителе РЕагша1есЬ (время перемешивания: 5 мин), а затем подвергали таблетированию с помощью роторного таблеточного пресса Еейе. Полученные таким образом ядра таблеток покрывали с помощью дражировочного котла с перфорированным барабаном с применением суспензии, полученной путем смешивания 30% водной дисперсии сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) с другими ингредиентами покрытия (как указано в табл. 1).

Пример 2.

Две партии таблеток дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием, содержащих различные дозы, были получены аналогично способу согласно настоящему изобретению, описанному в примере 1. Количества компонентов для каждой дозы дулоксетина представлены ниже в табл. 2.

- 4 029916

Таблица 2

Компонент	доза дулоксетина [мг] в таблетке (из расчета на свободное основание дулоксетина)
20	30	40	60
Компоненты ядра таблетки [% по массе, из расчета на общую массу ядра]
Дулоксетина гидрохлорид	23	23	23	23
Прессуемый сахар (Сотргеззис М5)	67	67	67	67
Кукурузный крахмал	9,5	9,5	9,5	9,5
Стеарат магния	0,5	0,5	0,5	0,5
Компоненты энтеросолюбильного покрытия [% по массе, из расчета на общую массу покрытия]
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1)	67	67	67	67
Т риэтилцитрат	10	10	10	10
Тальк	20	20	20	20
Диоксид титана	2,85	2,85	2,85	2,85
Процентное содержание энтеросолюбильного покрытия [% по массе, из расчета на общую массу таблетки]	9	9	8	8
Общая масса таблетки [мг]	108,5	162,68	214,92	322,38

*в виде сухой массы; для покрытия применяли 30% водную дисперсию сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) (Бибгадй® Б30 Ώ-55).

Пример 3. Исследование стабильности, проведенное для таблеток, содержащих 60 мг (таблетированной композиции, описанной в примере 1).

Содержание примесей определяли посредством ВЭЖХ. Условия и результаты испытаний приведены ниже в табл. 3.

Таблица 3

	содержание примесей
условия	начало	1 месяц
25 °С/относительная влажность (ОВ) 60 %	0,07 %	0,09 %
30 °С/ОВ 60 %	0,07 %	0,11 %
40 °С/ОВ 75 %	0,07 %	0,14%

Пример 4. Исследование стабильности, проведенное для таблеток, содержащих 60 мг (таблетированной композиции, описанной в примере 2).

Содержание примесей определяли посредством ВЭЖХ. Условия и результаты испытаний приведены ниже в табл. 4.

Таблица 4

	содержание примесей
условия	начало	3 месяца	6 месяцев	12 месяцев
25 °С/ ОВ 60 %	0,1 %	0,1 %	0,2 %	0,1 %
30 °С/ ОВ 60 %	0,1 %	0,1 %	0,1 %	0,2 %
40 °С/ ОВ 75 %	0,1 %	0,1 %	0,2 %

Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, полученные в соответствии с примером 1 и примером 2, также были исследованы ίπ νίΐΐΌ и профили высвобождения были определены с помощью метода фактора подобия в соответствии с руководством СРМР/Д^Р/604/96 для пероральных лекарственных форм с модифицированным высвобождением. Например, в анализе сходства таблетки с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением, содержащие 30 и 60 мг, характеризовались значе- 5 029916

ниями фактора подобия £2, равными 69 и 74 соответственно по сравнению с профилем препарата СутЪаЙа с дозировкой 30 и 60 мг в качестве эталонного профиля. В соответствии с упомянутым выше руководством значение 12 выше 50 указывает на сходство профилей.

Благодаря применению прессуемого сахара в качестве наполнителя авторам настоящего изобретения неожиданно удалось получить ядра таблеток дулоксетина с очень специфическими и предпочтительными свойствами активного вещества. В анализах на высвобождение и разложение ядра таблеток демонстрировали поведение, описанное специалистами в данной области техники, как "вымывание" таблеток. Это явление основано на постепенной элюции поверхности таблеток в анализе высвобождения. В случае дулоксетина ядро таблетки с таким свойством обладает очень предпочтительными характеристиками, обеспечивающими защиту от чрезмерно быстрого распада таблетки и предотвращающими контакт чрезмерно большой поверхности дулоксетина с полимером энтеросолюбильного покрытия, который мог бы приводить к увеличению уровней примесей.

Несмотря на присутствие кислотных групп в сополимере метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и их контакт с дулоксетина гидрохлоридом, имеющий место на поверхности ядер таблеток в соответствии с настоящим изобретением, негативные явления (образование умеренно растворимых слоев, значительное увеличение уровня примесей) не наблюдались в случае таблеток дулоксетина согласно настоящему изобретению. Таким образом, неожиданно отсутствует необходимость применения разделяющего слоя, что приводит к значительному упрощению процесса получения таблетки дулоксетина.

Энтеросолюбильные покрытия, несмотря на нерастворимость в желудке, смачиваются в процессе мацерации в кислой среде. В случае ядра таблетки, которое имеет такие характерные особенности, как набухание и дробление на мелкие частицы (гранулы или порошок), как, например, в случае ядра, известного из \νϋ 2004/047830, смачивание энтеросолюбильного покрытия увеличивает риск разрушения активного вещества, чувствительного к кислой среде, по сравнению с так называемым "вымываемым" ядром в соответствии с настоящим изобретением. Это обусловлено тем, что структура смачиваемого ядра легче подвергается разрыхлению и впитывает влагу из желудочного сока, которая из-за своего рН будет разрушать дулоксетин.

Как было установлено для таблеток согласно настоящему изобретению, состав ядра на основе прессуемого сахара является фактором, который усиливает защиту дулоксетина от разрушающего влияния кислой среды. Кроме того, форма таблетки дулоксетина в данном случае является намного более подходящей, чем, например, гранулы или пеллеты, так как в отсутствие разделяющего слоя поверхность контакта с полимером энтеросолюбильного покрытия является наименьшей, насколько это возможно. В отличие от покрытий на основе фталата гидроксипропилметилцеллюлозы в таблетках согласно настоящему изобретению сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, несмотря на присутствие не подвергнутых нейтрализации кислотных групп, не приводит к увеличению уровня примесей выше принятых ограничивающих значений.

Кроме того, таблетки дулоксетина в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют улучшенные свойства текучести. Подходящая концентрация смазывающего агента, предпочтительно стеарата магния, присутствующего в таблетке в соответствии с настоящим изобретением, снижает липкость и агломерацию смеси в процессе производства. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что количество предпочтительного смазывающего агента, представляющего собой стеарат магния, в ядре таблетки дулоксетина предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 0,5 мас.% из расчета на общую массу ядра, наиболее предпочтительно 0,5 мас.% из расчета на общую массу ядра.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием, состоящая из

ядра, содержащего дулоксетина гидрохлорид, однородно смешанный без применения какой-либо жидкости с прессуемым сахаром, определение которого дано в монографии Британской Фармакопеи 2013 г., т. II, с. 2117-2118, причем количество указанного прессуемого сахара составляет 60-85 мас.% из расчета на общую массу ядра, и

энтеросолюбильного покрытия, нанесенного непосредственно на указанное ядро и содержащего сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) в качестве единственного полимера, устойчивого к действию желудочного сока, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
2. Таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием по п.1, отличающаяся тем, что указанное ядро дополнительно содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
3. Таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанный прессуемый сахар представляет собой высушенную распылением смесь сахарозы, инвертного сахара и мальтодекстринов, в которой процентное содержание сахарозы составляет 95-98 мас.%, а процентное содержание инвертного сахара и мальтодекстринов суммарно составляет 2-5 мас.% из расчета на общую массу прессуемого сахара.
4. Таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп.1-3, отличающаяся тем,

- 6 029916

что процентное содержание указанного прессуемого сахара составляет 65-70 мас.%, предпочтительно 67 мас.% из расчета на общую массу ядра.
5. Таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что процентное содержание дулоксетина гидрохлорида составляет 15-30 мас.%, предпочтительно 23 мас.% из расчета на общую массу ядра.
6. Таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в указанном ядре предпочтительно выбраны из группы, состоящей из агента, способствующего скольжению, смазывающего агента и их смесей.
7. Таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием по п.6, отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в указанном ядре представляет собой смесь агента, способствующего скольжению, в количестве 7-11 мас.%, предпочтительно 9 мас.% и смазывающего агента в количестве 0,5-3 мас.%, предпочтительно от 1 до 0,5 мас.%, наиболее предпочтительно 0,5 мас.% из расчета на общую массу ядра.
8. Таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием по п.7, отличающаяся тем, что указанный агент, способствующий скольжению, представляет собой кукурузный крахмал, а указанный смазывающий агент представляет собой стеарат магния.
9. Таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что процентное содержание сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) составляет 60-70 мас.%, более предпочтительно 67 мас.% из расчета на общую массу энтеросолюбильного покрытия.
10. Таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, присутствующих в энтеросолюбильном покрытии, выбрано из группы, состоящей из пластификатора, агента, препятствующего слипанию, пигмента, красителя, вещества, предотвращающего вспенивание суспензии материала покрытия в ходе процесса нанесения покрытия, и их смесей.
11. Таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием по п.10, отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, присутствующих в энтеросолюбильном покрытии, представляет собой смесь пластификатора в процентном содержании 8-12 мас.%, предпочтительно 10 мас.%, агента, препятствующего слипанию, в процентном содержании 18-22 мас.%, предпочтительно 20 мас.% и пигмента в процентном содержании 2-5 мас.%, предпочтительно 3 мас.% из расчета на общую массу энтеросолюбильного покрытия.
12. Таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием по п.11, отличающаяся тем, что указанный пластификатор представляет собой триэтилцитрат, указанный агент, препятствующий слипанию, представляет собой тальк, а указанный пигмент представляет собой диоксид титана.
13. Таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп.1-12, отличающаяся тем, что процентное содержание энтеросолюбильного покрытия составляет 8-13 мас.%, предпочтительно 9-10 мас.% из расчета на общую массу таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
14. Таблетка дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что содержит дулоксетина гидрохлорид в количестве, эквивалентном 20, 30, 40 или 60 мг дулоксетина в форме свободного основания.
15. Способ получения таблетки с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп.1-14, характеризующийся тем, что указанный способ включает этапы:

a) получение смеси дулоксетина гидрохлорида с сахаром, при этом указанную смесь получают без применения какой-либо жидкости,

b) таблетирование полученной смеси с получением ядер таблеток и

c) нанесение на ядра таблеток материала энтеросолюбильного покрытия, содержащего сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, при этом указанное покрытие наносят непосредственно на ядро таблетки.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что на этапе а) дулоксетина гидрохлорид дополнительно смешивают с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что на этапе а) дулоксетина гидрохлорид смешивают с прессуемым сахаром и агентом, способствующим скольжению, предпочтительно кукурузным крахмалом, полученную смесь подвергают сухому гранулированию, затем полученный гранулят смешивают со смазывающим агентом, представляющим собой стеарат магния, и полученную таким образом смесь подвергают таблетированию на этапе Ь).