DE69824319T2

DE69824319T2 - Didanosin tabletten mit magensaftresistentem überzug

Info

Publication number: DE69824319T2
Application number: DE69824319T
Authority: DE
Inventors: Ismat Ullah; J. Gary WILEY
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 1998-08-06
Publication date: 2005-08-04
Anticipated expiration: 2018-08-07
Also published as: PL195587B1; CO5090840A1; PT1098635E; CA2337885A1; KR100535954B1; LV12638A; NO20010260D0; SK18832000A3; BR9815948A; CZ2001215A3; CZ301557B6; RU2201217C2; KR20010070981A; IL139701A0; CN1338925A; ID27019A; NO20010260L; ZA993446B; GEP20032912B; DK1098635T3

Description

Kurze Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein magensaftresistent beschichtetes Arzneimittel in der Form einer Tablette, das einen säurelabilen Arzneistoff mit hoher Beladung an Wirkstoff umfaßt, welcher ddI ist, das empfindlich ist gegenüber einer niedrigen pH-Umgebung von weniger als 3, und welches eine magensaftresistente Beschichtung wie Eudragit L-30-D 55 und einen Weichmacher umfaßt, das aber keine Unterschicht erfordert. Die Tabletten haben eine hervorragende Resistenz gegenüber Abbau bei einem pH-Wert von weniger als 3, haben aber hervorragende Freisetzungseigenschaften von Wirkstoff bei einem pH-Wert von höher als 4,5. Ein neues Verfahren zur Herstellung dieses Arzneimittels wird ebenfalls offenbart.
Hintergrund der Erfindung
Magensaftresistente Beschichtungen wurden seit Jahren verwendet, um die Freisetzung des Wirkstoffs bei oral einzunehmenden Dosierungsformen aufzuhalten. In Abhängigkeit von der Zusammensetzung und/oder der Dicke sind die magensaftresistenten Beschichtungen für die erforderlichen Zeiträume resistent gegenüber der Magensäure, bevor sie anfangen, sich zu zersetzen und die langsame Freisetzung des Wirkstoffs im unteren Magen oder im oberen Teil des Dünndarm zulassen. Beispiele einiger magensaftresistenter Beschichtungen sind in dem U.S.-Patent Nr. 5,225,202 offenbart. Wie im U.S.-Patent Nr. 5,225,202 beschrieben sind einige Beispiele von Beschichtungen, die zuvor verwendet wurden, Bienenwachs und Glycerylmonostearat; Bienenwachs, Schellack und Cellulose; und Cetylalkohol, Mastix und Schellack, ebenso wie Schellack und Stearinsäure (U.S.-Patent Nr. 2,809,918); Polyvinylacetat und Ethylcellulose (U.S.-Patent Nr. 3,835,221); und ein neutrales Copolymer von Polymethacrylsäureestern (Eudragit L30D) ( F. W. Goodhart et al., Pharm. Tech., S. 64–71, April 1984); Copolymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester (Eudragite), oder eine neutrales Copolymer von Polymethacrylsäureestern, das Metallstearate enthält (Mehta et al., U.S.-Patente Nr. 4,728,512 und 4,794,001).
Die meisten magensaftresistenten Beschichtungspolymeren beginnen bei pH 5,5 und darüber löslich zu werden, mit maximalen Löslichkeitsraten bei pH-Werten größer als 6,5.
Zahlreiche magensaftresistent beschichtete Arzneimittel und/oder Arzneimittel mit verlängerter Freisetzung und die Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel sind im Stand der Technik offenbart. Arzneimittel des Stands der Technik umfassen jedoch oft zahlreiche extra Inhaltsstoffe zusätzlich zu den Medikamenten, wie Füllmittel, Puffermittel, Bindemittel und Benetzungsmittel, die alle zur Masse des Arzneimittels beitragen und die Menge an aktivem Medikament reduzieren, die in dem Arzneimittel enthalten sein kann. Die Verfahren zur Herstellung der vorstehend erwähnten Arzneimittel erfordern viele zeitraubende Schritte, einschließlich von Schritten der Aufbringung einer Unterschicht und einer äußeren Schicht. Darüber hinaus sind viele dieser Arzneimittel zur Verabreichung im unteren gastrointestinalen, Trakt bestimmt, d. h. im Dickdarm, im Gegensatz zum oberen Darm, d. h. im Duodenum des Dünndarms.
Das U.S.-Patent Nr. 5,225,202 offenbart magensaftresistent beschichtete Arzneimittel unter Verwendung von neutralisiertem Hydroyxypropylmethylcellulosephthalatpolymer- (HPMCP) Beschichtung. Die offenbarten Arzneimittel umfassen einen Kern von säurelabilem Arzneistoff, ein Sprengmittel, ein oder mehrere Puffermittel, um zusätzlich zur magensaftresistenten Beschichtung Schutz gegen Magensäure bereitzustellen, ebenso wie die magensaftresistente Beschichtung und einen Weichmacher. Das Arzneimittel kann auch ein oder mehrere Lactose-, Zucker- oder Stärkefüllmittel umfassen. Wenn der Kern einen Wirkstoff umfaßt, der mit der magensaftresistente Beschichtung unverträglich ist, wird gemäß der in dieser Beschreibung offenbarten Erfindung eine zusätzliche Unterschicht verwendet, die als physikalische Barriere zwischen dem Kern und der äußeren magensaftresistenten Beschichtung dient, um die Wechselwirkung zwischen dem säurelabilem Wirkstoff und der sauren magensaftresistente Beschichtung zu verhindern. Die magensaftresistente Beschichtung HPMCP beginnt ihren Auflösungsprozeß bei pH 5,0. Das Verfahren der Herstellung dieses Arzneimittels erfordert zahlreiche Beschichtungsschritte, um die Unterschicht und dann die magensaftresistente Schicht aufzubringen.
U.S.-Pat. Nr. 5,026,560 offenbart ein Arzneimittel und ein Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels, wobei das Arzneimittel einen Nonpareil-Impfkern umfaßt, der durch Beschichtung von Saccharose mit Maisstärke, Besprühen des Kerns mit einem wäßrigen Bindemittel in einer Lösung von Wasser oder Ethanol und mit einem Sprühpuder, das einen Wirkstoff und niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose enthält, gefolgt von der Aufbringung einer magensaftresistenten Beschichtung, hergestellt wird.
U.S.-Pat. Nr. 4,524,060 beschreibt ein Arzneimittel mit verlangsamter Freisetzung, welches eine Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zur Behandlung von Patienten mit hohem Blutdruck bereitstellt und welches ein Gemisch von micronisiertem Indoramin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Mittel, das den Wasserzutritt ermöglicht (Porenbildner), einem Benetzungsmittel und einem Sprengmittel umfaßt, wobei das Gemisch in der Form eines nicht verpressten Pellets ist und eine magensaftresistente Beschichtung oder eine Beschichtung mit verlängerter Freisetzung hat, die für die Verdauungssäfte durchlässig ist.
U.S.-Pat. Nr.5,536,507 betrifft ein Arzneimittel, welches eine Beschichtung mit verzögerter Freisetzung oder eine magensaftresistente Beschichtung hat, wobei der Wirkstoff in der Zusammensetzung zur Freisetzung der überwiegenden Menge des Wirkstoffs an einem Punkt in der Nähe des Einlasses zum oder im Dickdarm und bei einem pH-Wert von etwa 6,4–7,0 gedacht ist.
Arzneimittel, die ein Medikament umfassen, das in einer sauren Umgebung wie dem Magen instabil und die nicht ausreichend gepuffert ist, ist, erfordern eine Beschichtung, die vor dem Magensaft schützt, um eine Freisetzung eines solchen Medikaments vor dem Erreichen des Darms zu verhindern.
ddI, (auch bekannt als Didanosin oder 2',3'-Didesoxyinosin und von Bristol-Myers Squibb Co. unter dem Markennamen Videx^®) vermarktet, ist ein säurelabiler Wirkstoff, der die Formel [TEXT FEHLT] hat und von dem gezeigt wurde, daß er bei der Behandlung von Patienten mit dem HIV-Virus, das AIDS verursacht, wirksam ist. Über das Arzneimittel und das Verfahren der Verhinderung der HIV-Replikation mit 2',3'-Didesoxyinosin wurde berichtet. Vgl. die U.S.-Patente Nr. 4,861,759, 5,254,539 und 5,616,566. Neuerdings wird Videx^® verbreitet als ein Bestandteil der neuen therapeutischen Cocktails verwendet, die zur Behandlung von AIDS verwendet werden. Es ist auch ein säurelabiles Medikament, das in einer Umgebung mit einem niedrigen pH labil ist und sich im Magen zersetzt. Vgl. EP-A-0 524 579.
Videx^® ist im allgemeinen in einer Vielzahl von oralen Darreichungen verfügbar, einschließlich kaubare/dispergierbare gepufferte Tabletten mit Stärken von 25, 50, 100 oder 150 mg Didanosin. Jede Tablette wird mit Calciumcarbonat und Magnesiumhydroxid gepuffert. Videx^® Tabletten enthalten auch Aspartam, Sorbit, mikrokristalline Cellulose, Polyplasdon^®, Mandarinen-Orangen-Geschmack und Magnesiumstearat. Videx^® gepuffertes Pulver für die orale Lösung wird für die orale Verabreichung in Einzeldosierungs-Päckchen bereitgestellt, die 100, 167 oder 250 mg Didanosin enthalten. Päckchen mit jeder Menge (Wirk)stärke des Produkts enthalten auch einen Citrat-Phosphat-Puffer (zusammengesetzt aus zweibasischem Natriumphosphat, Natriumcitrat und Zitronensäure) und Saccharose. Ein pädiatrisches Pulver Videx^® für die orale Lösung ist auch verfügbar und wird für die orale Verabreichung in 4 oder 8 Unzen Glasflaschen bereitgestellt, die 2 oder 4 Gramm Didanosin enthalten und sollen vor der oralen Einnahme mit einem handelsüblichen Antacidum gemischt werden.
Bei besonderer Betonung auf die Tabletten, entweder allein oder als Teil eines Kombinations ("Cocktail")-Therapieschemas eingenommen, sind die gängigen kaubaren/dispergierbaren gepufferten Tabletten unter dem Gesichtspunkt der einfachen Verwendung beim Patienten nicht überzeugend. Während die anderen Produkte, die Teil des therapeutischen Cocktails gegen AIDS sind, Kapseln oder Tabletten und leicht zu schlucken sind, müssen die Videx^® (hier als "ddI" bezeichnet) kaubaren/dispergierbaren gepufferten Tabletten sorgfältig gekaut werden, manuell zerquetscht oder vor der Verabreichung gleichmäßig in Wasser dispergiert werden. Weil sich ddI bei saurem pH rasch zersetzt, enthält ddI in seiner kaubaren/dispergierbaren Form und als gepuffertes Pulver für die orale Lösung Puffermittel und wird in der Form als pädiatrisches Pulver mit Antacidum verabreicht. Die Anwesenheit von großen Mengen an Antacida-Bestandteilen kann jedoch zu einer signifikanten Störung des gastrointestinalen Gleichgewichts führen, was sich in schwerem Durchfall äußert. Viele Patienten beklagen sich auch über das Kauen der großen ddI-Tabletten (Dosis = zwei Tabletten von jeweils 2,1 g), den Geschmack von ddI, die zur Dispersion erforderliche Zeit und das Volumen an Flüssigkeit (4 Unzen), das für die Dosis erforderlich ist. Alle diese Faktoren, zusammen mit der Tatsache, daß andere Nucleosidanaloga-Wirkstoffe in praktischeren Darreichungsformen (d. h. Kapseln oder kleine Tabletten) vermarktet werden, bedingen die Notwendigkeit der Entwicklung einer innovativen Darreichungsform von ddI, die leicht zu schlucken ist und keine unangenehmen Nebenwirkungen hat.
Dem entsprechend wird eine Tablette bereitgestellt, die einen Medikamentenkern umfaßt und die eine Beschichtung hat, die die Freisetzung des Medikaments im Magen verhindert und die Freisetzung des Wirkstoffs im Dünndarm zuläßt, womit die Erfordernis eines Antacidums eliminiert wird, das bei chronischer Anwendung eine Störung des gastrointestinalen Gleichgewichts verursachen kann. Somit erfordern Arzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, der in einer sauren Umgebung wie dem Magen instabil ist, solch eine schützende Beschichtung, um die Freisetzung eines solchen Wirkstoffs vor dem Erreichen des Dünndarms zu verhindern.
Beschreibung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein magensaftresistent beschichtetes Arzneimittel mit hoher Wirkstoffbeladung und ein Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels bereitgestellt, welches ein Medikament umfaßt, das sich in einer Umgebung mit niedrigem pH zersetzen kann, das aber davor durch magensaftresistente Beschichtung geschützt wird. Das erfindungsgemäße Arzneimittel, das vorteilhafterweise in der Form von Tabletten ist, umfaßt einen Kern, der ein Medikament enthält, welches ddI ist, das gegenüber einer Umgebung mit niedrigem pH empfindlich ist, und gegebenenfalls ein Bindemittel oder ein Füllmittel, ein Sprengmittel oder ein Anschwellmittel, und ein Gleitmittel. Der Kern umfaßt weiterhin eine magensaftresistente Beschichtung, welche den Kern umgibt, welche ein Methacrylsäure-Copolymer und einen Weichmacher umfaßt.
Das neue erfindungsgemäße magensaftresistent beschichtete Arzneimittel wird den Schutz des Medikaments oder therapeutisch aktiven Mittels, wie ddI, bei pH-Werten von weniger als 3 (wie im Magen gefunden) bereitstellen, wird aber die Wirkstofffreisetzung bei einem pH-Wert von 4,5 oder darüber (wie im Dünndarm gefunden) zulassen.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel stellt einen ausgezeichneten Schutz in sehr sauren Umgebungen (pH < 3) bereit, verzögert dabei aber nicht die rasche Freisetzung in pH-Bereichen von mehr als 4, wobei das im Dünndarm oder Zwölffingerdarm sein kann.
Die meisten der im Stand der Technik bekannten magensaftresistenten Beschichtungsmaterialien sind von Natur her sauer und können somit eine chemische Instabilität verursachen, wenn sie mit säurelabilen Inhaltsstoffen in Kontakt kommen. Dies trifft insbesondere unter hohen Temperaturen und feuchten Bedingungen zu, wie sie bei wäßrigen Beschichtungsverfahren auftreten. Um diese von Säure verursachte Instabilität zu minimieren, wird üblicherweise eine Schutzschicht oder Unterschicht zwischen den Partikeln, Kügelchen, Pellets, Tabletten usw. und der magensaftresistenten Schicht aufgebracht. Diese Schutzschicht trennt den säurelabilen Wirkstoff physikalisch von der sauren magensaftresistenten Schicht und verbessert somit die Stabilität der Formulierung. Das Verfahren der Aufbringung einer solchen Unterschicht umfaßt jedoch oft viele schwierige und zeitaufwendige Schritte. Darüber hinaus kann die Unterschicht eine Verzögerung bei der Wirkstofffreisetzung verursachen.
Es wird somit ein Verfahren beschrieben, mit dem Tabletten, Kügelchen, Pellets und/oder Partikel, die säurelabile Wirkstoffe enthalten, erfolgreich wäßrig magensaftresistent ohne Aufbringung der Schutzschicht oder Unterschicht beschichtet werden können. Dieses Verfahren umfaßt die Erhöhung des pH der Suspensionslösung für die magensaftresistente Beschichtung durch Verwendung alkalisierender Mittel. Der pH-Wert der Beschichtungssuspension wird bis unterhalb des Werts angehoben, bei dem die magensaftresistente Integrität des Polymer verloren gehen könnte. Das Verfahren kann bei der Formulierung der Kerne, die für die magensaftresistente Beschichtung vorgesehen sind, den Einschluß von Bindemitteln wie Natriumcarboxymethylcellulose, von Füllmitteln wie mikrokristalline Cellulose, von Sprengmitteln wie Natriumstärkeglycolat, und von anderen Excipienten wie Magnesiumoxid, die von Natur her relativ alkalisch sind, beinhalten. Die Erhöhung des pH der Beschichtungssuspension stellt eine stabilere Zusammensetzung für den säurelabilen Wirkstoff im Kern bereit. Als Ergebnis ergibt sich keine Inkompatibilität und kein Bedarf für eine schützende Unterschicht zwischen dem säurelabilen Wirkstoff und der sauren magensaftresistenten Beschichtung. Dieses Verfahren eliminiert nicht nur den teuren zusätzlichen Schritt des Aufbringens der Unterschicht, sondern erlaubt auch die schnellere Freisetzung des Wirkstoffs, da die zusätzliche Unterschicht die Freisetzung des Wirkstoffs verzögert.
Das erfindungsgemäße Verfahren illustriert die Herstellung von (unbeschichteten) Tabletten hoher (bis zu 99,5%) Wirksamkeit für einen säurelabilen Wirkstoff, welcher ddI ist, unter Verwendung eines wäßrigen Verfahrens. Es ist keine Spezialausrüstung erforderlich, da herkömmliche Misch-, Verdichtungs-, Tablettierungs- und Beschichtungsausrüstung für die Tablettenherstellung und Beschichtung als ausreichend gefunden wurde.
Im Verdauungstrakt passieren die beschichteten Tabletten zunächst den Magen. Die Durchgangszeit für den Magen ist etwa zwei Stunden und der pH-Wert dieser Region ist etwa 1 bis 3. Die Komponente für die magensaftresistente Beschichtung erlaubt, daß der Medikamentenkern im Wesentlichen intakt bleibt und verhindert somit, daß die pharmakologisch aktive Substanz in dieser Region freigesetzt wird oder die Säure zum Tablettenkern durchdringt. Die Tabletten passieren dann den Dünndarm, in dem sich der überwiegende Teil der Komponente der magensaftresistente Beschichtung auflösen und die pharmakologisch aktive Substanz dort freigesetzt wird. In der normalen Durchflußrichtung besteht der Dünndarm aus dem Zwölffingerdarm, dem Jejunum und dem Ileum. Die Durchgangszeit durch den Dünndarm ist etwa 2–4 Stunden und der pH-Wert dieser Regionen ist etwa 5 bis etwa 7,2.
Wie hier verwendet ist die "magensaftresistente Beschichtung" ein Polymermaterial oder -materialien, die Methacrylsäure-Copolymer umfassen und die den Medikamentenkern umhüllen. Das erfindungsgemäße polymere magensaftresistente Beschichtungsmaterial enthält keinen erfindungsgemäßen Wirkstoff, d. h. keine therapeutisch aktive Verbindung. Vorzugsweise wird eine wesentliche Menge des magensaftresistenten polymeren Beschichtungsmaterials oder das gesamte magensaftresistente polymere Beschichtungsmaterial aufgelöst, bevor das Medikament oder das therapeutisch aktive Mittel von der Darreichungsform freigesetzt wird, um somit eine verzögerte Auflösung des Medikamentenkerns zu erreichen. Ein geeignetes pH-sensitives Polymer ist eines, das sich in den Verdauungssäften bei den höheren pH-Niveaus (pH-Wert höher als 4,5) auflöst, so wie im Dünndarm, und somit die Freisetzung der pharmakologisch aktiven Substanz in den Bereichen des Dünndarms erlaubt, und nicht im oberen Teil des gastrointestinalen Trakts, wie dem Magen.
Das polymere Beschichtungsmaterial wird so ausgewählt, daß das therapeutisch aktive Mittel freigesetzt wird, wenn die Darreichungsform den Dünndarm erreicht oder eine Region, in der der pH-Wert höher als 4,5 ist. Bevorzugt sind pH-sensitive Beschichtungsmaterialien, die in der Umgebung mit niedrigerem pH des Magens intakt bleiben, die sich aber bei dem pH-Wert zersetzen oder auflösen, der üblicherweise im Dünndarm des Patienten gefunden wird. Das magensaftresistente polymere Beschichtungsmaterial beginnt sich in einer wäßrigen Lösung bei einem pH-Wert von zwischen etwa 4,5 bis etwa 5,5 aufzulösen. Das pH-abhängige Lösungsverhalten der erfindungsgemäßen magensaftresistenten Polymeren ist so, daß eine signifikante Auflösung der magensaftresistenten polymeren Beschichtung nicht eintreten wird, bis sich die Darreichungsform aus dem Magen entleert hat. Der pH-Wert des Dünndarms wächst im Zwölffingerdarm langsam von etwa 4,5 auf etwa 6,5 an und auf etwa 7,2 in den weiteren Teilen des Dünndarms (Ileum). Um eine vorhersehbare Auflösung bereitzustellen, die der Durchgangszeit durch den Dünndarm von etwa 3 Stunden entspricht und somit eine reproduzierbare Freisetzung dort zuzulassen, sollte die Beschichtung im pH-Bereich des Zwölffingerdarms anfangen sich aufzulösen und im pH-Bereich des Dünndarms die Auflösung fortsetzen. Somit sollte die Menge an magensaftresistenter polymerer Beschichtung so sein, daß sie während der Durchgangszeit von etwa drei Stunden innerhalb des Dünndarms im Wesentlichen aufgelöst wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel in der Form von Tabletten, die ddI als Medikament enthalten. ddI ist in Mengen von etwa bis zu etwa 95% der Zusammensetzung in den beschichteten Tabletten vorhanden.
Ein oder mehrere Bindemittel oder Füllmittel können im Kern vorhanden sein. Mikrokristalline Cellulose (PH-101) ist das bevorzuget Bindemittel, das am besten zur Verwendung hier geeignet ist. Beispiele für andere Bindemittel, die verwendet werden können, umfassen Natriumcarboxymethylcellulose Avivel^TM PH101, Avivel^TM RC 591, Avivel^TM CL-611 (FMC Corp.), Ceolus^TM (FMC Corp.), ProSolv^TM (Edward Mendell Co.), Methocel^TM E-5 (Dow Corp.), Starch 1500 (Colorcon, Ltd.), Hydroxypropyl-Methylcellulose (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Polyvinylpyrrolidon, Kaliumalginat und Natriumalginat.
Der Kern der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann auch ein oder mehrere Spreng- oder Quellmittel enthalten, wie Natriumstärkeglycolat, das unter dem Handelsnamen EXPLOTAB (Edward Mendell Co.) vermarktet wird, Ac-Di-Sol (vernetzte Natriumcarboxylcellulose) (FMC Corp), Croscarmellosenatrium, Maisstärke oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon. Ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat kann ebenfalls bei der Herstellung der unbeschichteten Tabletten verwendet werden, besonders als Gleitmittel bei dem Verdichtungs- und Tablettierungsverfahren.
Der bei dem erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendete Kern wird in der Form einer Tablette sein, vorzugsweise eine runde bikonvexe Tablette, etwa 3/16 eines Inch. Die Erfindung ist jedoch bei der Größe der Tablette nicht beschränkt und es können Tabletten verschiedener Größen hergestellt werden. Tabletten mit kleineren Größen sind jedoch von Vorteil, da sie leichter den Magen passieren als Tabletten mit größeren Größen. Experimente haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Tablette, die einen Kern hat, der ddI als Medikament enthält, dieselbe biologische Verfügbarkeit hat wie die Kügelchen, die in der ebenfalls anhängigen U.S.-Anmeldung Nr. 09/083,597 offenbart sind, die am 22. Mai 1998 eingereicht wurde. In Abhängigkeit von der Größe der Tabletten können sie einzeln eingenommen werden oder eine Vielzahl von Tabletten, ausreichend zur Erzielung einer speziellen Dosis, können in einer löslichen Kapsel verkapselt werden.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann der Kern mit einem Feuchtgranulierungsverfahren hergestellt werden, unter Verwendung von Bindemitteln für die Feuchtgranulierung (falls erforderlich), die üblicherweise im Stand der Technik verwendet werden, wie vorgelierte Stärke, Polyvinylpyrrolidon, HPMC Natriumcarboxymethylcellulose, Kalium- oder Natriumalginat. Das Feuchtgranulierungsverfahren umfaßt die Schritte der Herstellung von Granula, die für die Tablettierung geeignet sind, indem man eine Mischung vermengt, die das Medikament, eine Bindemittel und ggf. ein Sprengmittel und ein Füllmittel umfaßt; Zugabe einer vorausbestimmten Menge an Wasser oder Granulierungslösungsmittel, um eine feuchte vermischte Masse zu bilden; Formen von Granula aus der feuchten vermischten Masse, um das Trocknen zu erleichtern; Trocknen der feuchten Granula, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen; Sichten der getrockneten Granula in Granula, die für die Tablettierung geeignet sind, und Zugabe von Gleitmitteln, einem oder mehr Füllmitteln, einem oder mehr Trockenbindemitteln, ggf. ein Sprengmittel und andere Excipienten, die für die Tablettierung der Granula erforderlich sind.
Die erfindungsgemäße magensaftresistente Beschichtung wird Methacrylsäure-Copolymer, einen Weichmacher und eine ausreichende Menge an NaOH, um den pH der Suspension einzustellen, enthalten. Andere alkalisierende Mittel wie Kaliumhydroxid, Calciumcarbonat, Natriumcarboxymethylcellulose, Magnesiumoxid und Magnesiumhydroxid können ebenfalls verwendet werden.
Bei der Bildung des magensaftresistent beschichteten Arzneimittels der Erfindung wird eine magensaftresistente Beschichtungslösung von Eudragit L-30-D 55 verwendet. Eudragit L-30-D 55 ist eine wäßrige Acrylharzdispersion, ein anionisches Copolymer, das von Methacrylsäure und Ethylacrylat abgeleitet ist, mit einem Verhältnis an freien Carboxylgruppen zum Ester von etwa 1 : 1, und einem mittleren Molekulargewicht von etwa 250.000, und es wird als wäßrige Dispersion bereitgestellt, die 30% Gew./Gew. an trockener Lacksubstanz enthält, und sie wird von Röhm-Pharma Co., Deutschland vermarktet. Als Beschichtungsmaterial auf Wasserbasis werden keine gefährlichen oder für die Umwelt schädlichen organischen Lösungsmittel verwendet.
Die magensaftresistente Beschichtung wird auch einen Weichmacher enthalten, welcher vorzugsweise Diethylphthalat ist, obwohl die Erfindung in dieser Hinsicht nicht beschränkt ist und andere Weichmacher wie Triethylcitrat (Citroflex-2), Triacetin, Tributylsebecat oder Polyethylenglycol auch verwendet werden können.
Die bei der vorliegenden Erfindung verwendete magensaftresistente Beschichtung ist wesentlich einfacher zu verarbeiten als zuvor berichtete Beschichtungssysteme, und sie ist insbesondere von Vorteil bei der Beschichtung von Partikeln mit kleinem Durchmesser und mit niedriger Masse (Tabletten) mit minimalen Verarbeitungsproblemen (Verkleben/Abfall) und ohne Bedarf an organischen Lösungsmitteln.
Wenn der Kern einen Wirkstoff umfaßt, der mit der magensaftresistenten Beschichtungsschicht inkompatibel ist, wird im allgemeinen eine Unterschicht aufgebracht, die einen oder mehrere Filmbildnern oder Weichmachern enthält, und die als eine physikalische Grenze zwischen dem Kern und der äußeren magensaftresistenten Beschichtungsschicht dient. Im Gegensatz zu kürzlich berichteten Beschichtungen, wie die, die in dem U.S.-Patent Nr. 5,225,202 offenbart ist, erfordert das neue erfindungsgemäße Arzneimittel als Resultat des neuen Verfahrens, das bei der Herstellung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und der pH-Einstellung der Beschichtung keine Unterschicht, denn die Erfordernis für eine solche Isolierungsschicht wird durch Anheben des pH-Wertes der wäßrigen Beschichtungssuspension eliminiert. Da die Beschichtung so geplant wird, daß sie bei pH 5,5 abgebaut wird, erlaubt die magensaftresistenten Beschichtung, die bei pH 5 aufgebracht wird, einen relativ raschen Abbau im Darm, da nur eine kleine Menge an zusätzlicher Alkalität erforderlich ist, um den pH auf 5,5 zu bringen.
Eine bevorzugte Formulierung zur Herstellung einer unbeschichteten 50 mg Tablette ist nachstehend angegeben.
Eine bevorzugte Formulierung zur Herstellung einer magensaftresistenten Filmbeschichtungssuspension zur Beschichtung der unbeschichteten 50 mg Tabletten ist nachstehend angegeben.
Der Prozentbereich der Inhaltsstoffe bei den vorstehenden Formulierungen für die unbeschichtete Tablette und die magensaftresistente Beschichtung ist in der folgenden Darstellung angegeben:
Das magensaftresistent beschichtete Arzneimittel in der Form von Tabletten kann mittels eines Verfahrens hergestellt werden, welches die Schritte der Mischung des säurelabilen Medikaments, eines Bindemittels/Füllmittels wie mikrokristalline Cellulose, eines Sprengmittels wie Natriumstärkegylcolat und des ersten Teils eines Gleitmittels wie Magnesiumstearat für die Verdichtung in einem Taumelmischer umfaßt, um eine trockene Mischung herzustellen. Die Mischung wird dann gesiebt und dann für ein zweites Mischen zurück in das Mischgerät gegeben. Die resultierende Mischung wird zu einem Strang geformt oder verdichtet und dann in kleine Granula geformt. Ein zweiter Teil des Magnesiumstearat-Gleitmittels für die Tablettierung wird dann berechnet und in dem Taumelmischer mit den gesiebten Granula vermengt. Die resultierende Mischung wird dann zu Tabletten (unbeschichtet) geformt, die das gewünschte Gewicht und die gewünschte Härte haben.
Die Tabletten können dann unter Verwendung einer Wirbelschicht-Beschichtungsapparatur mit Besprühen von oben, wie einer Aeromatic STREA-1 Tischeinheit, mit einer magensaftresistenten Filmbeschichtungssuspension beschichtet werden, die Eudragit L-30-D 55 und Weichmacher (Diethylphthalat) enthält, und dann getrocknet werden. Während der Herstellung der Filmbeschichtungssuspension wird zu der Suspension eine NaOH-Lösung zugegeben, bis ein pH-Wert von 5,0 ± 0,1 erreicht ist. Die Einstellung der magensaftresistenten Filmbeschichtungssuspension auf pH 5 eliminiert die Notwendigkeit einer Unterschicht oder Isolationsschicht. Der Vorteil hier ist, daß eine magensaftresistente Beschichtung bei pH 5 einen relativ raschen Abbau im Darm zuläßt, da nur eine kleine Menge an Alkalität erforderlich ist, um den pH-Wert auf 5,5 zu bringen. Die pH-Einstellung der Suspension auf 5,0 ± 0,1 ist nicht kritisch. Der pH-Wert könnte auf bis zu 5,4 eingestellt werden, wie es bei einer speziellen Formulierung erforderlich sein könnte. Obwohl eine Wirbelschicht-Apparatur mit Besprühen von oben bevorzugt wird, ist die Erfindung in dieser Hinsicht nicht eingeschränkt, und jede geeignete Sprühbeschichtungsvorrichtung, einschließlich mit Besprühen von unten oder Trommelcoater kann auch verwendet werden.
In Abhängigkeit von ihrer Größe können die Tabletten einzeln eingenommen werden oder in einer anderen Ausführungsform der Erfindung können sie in lösliche Hartkapseln gefüllt werden, wie Gelatinekapseln verschiedener Größen, in Abhängigkeit von der gewünschten Dosierung des Medikaments. Vorzugsweise umfaßt die Tablette Didanosin in einer Menge, die ausreicht, um eine Dosierung für eine Verabreichung einmal oder zweimal am Tag zu erhalten. Wenn die Tabletten verkapselt werden sollen wird ein hydrophobes anti-Adhäsionsmittel wie Talcum (Bereich 0,1 bis 4 Gew.-%) zu den filmbeschichteten Tabletten zugegeben und vermengt.
Die Beispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar. Die folgenden Beispiele beschreiben weiterhin die bei der Ausführung der Erfindung verwendeten Materialien und Verfahren und sind nur für Illustrationszwecke gedacht. Alle Temperaturen sind Grad Celsius ausgedrückt, außer anders angegeben, und alle Meshgrößen sind U.S.-Standard ASTM.
BEISPIEL 1
Eine ddI-Formulierung für 50 mg Tabletten, die die folgende Zusammensetzung haben, wurde wie nachstehend beschrieben hergestellt.
Die Herstellung der ddI-Tabletten wurde durch Zugabe von ddI, mikrokristalliner Cellulose, Natriumstärkeglycolat und einem ersten Teil des Magnesiumstearats für die Verdichtung in einem Taumelmischer begonnen. Die Zutaten wurden 10 ± 2 Minuten vermengt. Vor der Vermengung wurden alle ursprünglichen Zutaten, die klumpig waren, durch ein Sieb der Größe #20 mesh passiert.
Das vermengte Gemisch wurde dann durch ein Sieb der Größe #40 mesh passiert und erneut in den Taumelmischer eingebracht und erneut 10 ± 2 Minuten vermengt. Das resultierende Gemisch wurde dann unter Verwendung eines ¾'' Stempels mit flacher Oberfläche zu einem Strang geformt. Die Stränge wurden zur Größenverteilung durch Siebe der Größe #10 mesh und der Größe #20 mesh gegeben.
Ein zweiter Teil an Magnesiumstearat, das für die Tablettierung erforderlich ist, wurde dann berechnet und mit der Granulation für die Größenverteilung der Stücke in den Taumelmischer platziert und 10 ± 2 Minuten vermengt. Das resultierende Gemisch wurde dann tablettiert, um Tabletten vom gewünschten Gewicht und der gewünschten Härte zu erhalten.
Um ausreichende Mengen an Filmbeschichtungssuspension herzustellen, um die Tabletten zu beschichten, wurde Eudragit L-30-D 55 durch ein #60 mesh Sieb gefiltert, um alle darin vorhandenen Klumpen zu entfernen. Das filtrierte Eudragit wurde gewogen und dann unter Rühren in ein ausgewogenes Gefäß gegeben, das die Hälfte des erforderlichen Wassers enthielt. Das Gemisch wurde 5 Minuten ständig gerührt oder bis visuell ein einheitliches Gemisch vorhanden war. Unter fortgesetztem Rühren wurde zu dem Gefäß Diethylphthalat zugegeben und das Rühren wurde 20 Minuten fortgesetzt oder bis visuell ein einheitliches Gemisch vorhanden war. Dann wurde ein pH-Meßgerät unter Verwendung von Puffern mit pH 4 und pH 7 geeicht. Unter fortgesetztem Rühren wurde zu dem Gefäß NaOH-Lösung zugegeben, bis ein pH-Wert von 5,0 ± 0,1 erhalten wurde. Das Formulierungsgewicht der Beschichtungssuspension wurde unter Verwendung von Wasser eingestellt und das Rühren noch einmal 10 Minuten fortgesetzt.
Das Verfahren der Tablettenbeschichtung verwendete eine Wirbelschichtapparatur mit Besprühen von oben und einer geeigneten Verteilerplatte, um ein Wirbelschichtverfahren des Produkts (Tablette) im Zentrum zu ermöglichen.
Vor der Beschichtung wurden die Tabletten in der Beschichtungseinheit auf eine Temperaturen zwischen 45–50°C vorgewärmt. Es wurde bestimmt, daß eine Einlaßtemperatur von 50 ± 2°C geeignet war. Die Sprührate wurde so eingestellt, daß sie eine einheitliche Beschichtung und eine angemessene Trocknung der Schicht zuließ. Es wurde bestimmt, daß ein Gewichtszuwachs von 8 ± 0,5% durch die Filmschicht ausreichend war. Nach der Beschichtung wurden die Tabletten bei einer Einlaßtemperatur von etwa 50°C etwa 10 Minuten getrocknet.
Bei dem so hergestellten magensaftresistent beschichteten ddI-Produkt wurde gefunden, daß es einen exzellenten Schutz gegen Magensäure bietet (bei einem pH-Wert von 3), bei pH-Werten über 5 aber eine exzellente Freisetzung von ddI hatte.
BEISPIEL 2
Eine bevorzugte 50 mg ddI-Formulierung von in der Form einer magensaftresistent beschichteten Tablette wurde wie nachstehend beschrieben hergestellt. ddI (50,00 mg), mikrokristalline Cellulose (17,00 mg), Natriumstärkeglycolat (2,10 mg) und ein erster Teil des Magnesiumstearats für die Verdichtung (0,60 mg) wurden in einen geeigneten Taumelmischer platziert und 10 ± 2 Minuten vermengt. Wenn vor der Vermengung irgendwelche Zusatzstoffe entklumpt werden mußten, wurde sie durch ein #20 mesh Sieb passiert.
Das vermengte Gemisch wurde dann durch ein Sieb mit mesh Größe #40 gegeben und erneut in den Taumelmischer platziert und erneut 10 ± 2 Minuten vermengt. Das resultierende Gemisch wurde dann unter Verwendung eines ¾'' Stempels mit flacher Oberfläche in Stränge geformt, um Stränge mit einem Gewicht und einer Härte von 1 ± 0,2 g und 15–20 SCU zu erhalten. Die Stränge wurden dann durch Siebe der Größe #10 mesh und der Größe #20 mesh gegeben.
Ein zweiter Teil an Magnesiumstearat (0,3 g) für die Tablettierung wurde dann in den Taumelmischer mit den Strängen platziert und 10 ± 2 Minuten vermengt. Das resultierende Gemisch wurde dann unter Verwendung von 3/16'' runden, flachen, tief konkaven Stempeln tablettiert mit dem gewünschten Gewicht bei einer Tablettenhärte von 3–6 SCU.
Eine Ansatzmenge an Filmbeschichtungssuspension in einer Menge (g) pro 100 g für die Beschichtung der 50 mg ddI-Tabletten wurde durch Zugabe von etwa 50 g Wasser in einen geeigneten Behälter mit einer Rührvorrichtung begonnen. Während das Wasser leicht gerührt wurde, wurden 33,33 g Eudragit L-30-D 55 langsam zugegeben. Vor der Zugabe zum Wasser, wurde das Eudragit L-30-D 55 durch ein Sieb der Größe #60 mesh gefiltert.
Unter fortgesetztem Rühren wurden 1,50 g Diethylphthalat zu dem Wasser/Eudragit-Gemisch zugegeben, bis das Diethylphthalat vollständig in Lösung war. Unter Rühren wurde eine ausreichende Menge an Natriumhydroxidlösung (0,1 bis 1 N) langsam hinzugegeben, um den pH-Wert der Suspension auf 5,0 einzustellen. Unter fortgesetztem Rühren wurde Wasser zugegeben, um das Formulierungsgewicht zu erreichen, und die Suspension wurde zusätzlich 10 Minuten gerührt.

Das Tablettenbeschichtungsverfahren verwengte eine Aeromatic Table-top (STREA-1)-Wirbelschichtapparatur mit Besprühen von oben und einer geeigneten Verteilerplatte, um ein Wirbelschichtverfahren des Produkts (Tablette) im Zentrum zu ermöglichen. Die bei dem Verfahren verwendeten Beschichtungsbedingungen waren:

Füllgut	250 g
Wärmeeinstellung	60°C
Ventilatoreinstellung	14
Einlaßtemperatur	50°C
Vorheizzeit	5 Min.
Sprührate, erste 5 Min.	4 g/Min.
Sprührate, endgültig	8 g/Min.
Düsenöffnung	1,1 mm
Luftvolumen	120
Auslaßtemperatur	36°C
Gewichtszuwachs	8%
Endgültige Trocknung bei der Ventilatoreinstellung 10	10 Min.

Vor der Beschichtung wurden die Tabletten in der Beschichtungseinheit auf eine Temperaturen zwischen 45–50°C vorgewärmt. Es wurde bestimmt, daß eine Einlaßtemperatur von 50 ± 2°C geeignet war. Die Sprührate wurde so eingestellt, daß sie eine einheitliche Beschichtung und eine angemessene Trocknung der Schicht zuließ. Es wurde bestimmt, daß ein Gewichtszuwachs von 8 ± 0,5% durch die Filmschicht ausreichend war. Nach der Beschichtung wurden die Tabletten bei einer Einlaßtemperatur von etwa 50°C etwa 10 Minuten getrocknet.
Bei dem so gebildeten magensaftresistent beschichteten ddI-Produkt wurde gefunden, daß es einen exzellenten Schutz gegen Magensäure bietet (bei einem pH-Wert von 3), bei pH-Werten über 5 aber eine exzellente Freisetzung von ddI hatte.

Claims

Magensaftresistent beschichtetes Arzneimittel, das einen Kern in Form einer Tablette umfasst und eine den Kern umgebende magensaftresistente Beschichtung hat, wobei der Kern einen säurelabilen Arzneistoff, der Didanosin ist, ein Bindemittel oder ein Füllmittel, ein Sprengmittel und ein Gleitmittel umfasst, wobei die magensaftresistente Beschichtung ein Methacrylsäurecopolymer und einen Weichmacher umfasst, und den Schutz des Kerns gewährt, so dass dem Kern Schutz gegeben wird in einer niedrigen pH-Umgebung von 3 oder weniger, während der Arzneistoff bei einem pH-Wert von 4,5 oder höher freigesetzt werden kann, wobei die magensaftresistente Beschichtung durch Erhöhen des pH-Werts der magensaftresistenten Beschichtungssuspension mit alkalisierenden Mitteln unter den Punkt, bei dem die magensaftresistente Integrität des Methacrylsäurecopolymers verloren gehen könnte, erhalten werden kann, und wobei die Zusammensetzung keine schützende Unterschicht zwischen dem säurelabilen Arzneistoff in dem Kern und der sauren magensaftresistenten Beschichtung enthält.
Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei das Weglassen der schützenden Unterschicht eine schnellere Freisetzung des säurelabilen Arzneistoffs im Kern erlaubt.
Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Bindemittel mikrokristalline Cellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Avicel^TM PH101, Avicel^TM RC 591, Avicel^TM CL-611, Ceolus^TM, ProSolv^TM, Methocel^TM E-5, Stärke 1500, Hydroxypropyl-Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Kaliumalginat oder Natriumalginat ist.
Arzneimittel nach Anspruch 3, wobei das Bindemittel mikrokristalline Cellulose ist.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Gleitmittel Magnesiumstearat ist.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Sprengmittel Natriumstärkeglycolat, Croscarmellosenatrium, Maisstärke oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon ist.
Arzneimittel nach Anspruch 6, wobei das Sprengmittel Natriumstärkeglycolat ist.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die magensaftresistente Beschichtung ein Methacrylsäurecopolymer und einen Weichmacher beinhaltet.
Arzneimittel nach Anspruch 8, wobei das Methacrylsäurecopolymer Eudragit^® L-30-D 55 ist.
Arzneimittel nach Anspruch 8, wobei der Weichmacher Diethylphthalat, Triethylcitrat, Triacetin, Tributylsebecat oder Polyethylenglycol ist.
Arzneimittel nach Anspruch 10, wobei der Weichmacher Diethylphthalat ist.
Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, das die folgende Zusammensetzung hat:
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 12, wobei die Tablette Didanosin in einer Menge umfasst, die ausreicht, um eine Dosierung zur zweimaligen täglichen Verabreichung zu erhalten.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 12 oder 13, wobei die Tablette Didanosin in einer Menge umfasst, die ausreicht, um eine Dosierung zur einmaligen täglichen Verabreichung zu erhalten.