BR112013008523B1 - Compostos de piridazina carboxamida substituídos e usos dos mesmos para tratar câncer, uma doença de proliferação, uma doença neurológica, uma doença psiquiátrica, obesidade, diabetes ou doença cardiovascular - Google Patents

Compostos de piridazina carboxamida substituídos e usos dos mesmos para tratar câncer, uma doença de proliferação, uma doença neurológica, uma doença psiquiátrica, obesidade, diabetes ou doença cardiovascular Download PDF

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Abstract

compostos de piridazina carboxamida substituídos. os derivados de piridazina inéditos têm propriedades de medicamento inesperadas como inibidores de proteínas quinases especialmente contra alk e são usados no tratamento de desordens relacionadas à atividades anormal da proteína quinase, tais como câncer, doenças neurológicas e psiquiátricas.

Description

Pedidos de patente relacionados
[001] Este pedido de patente reivindica o benefício do pedido de patente provisório U.S. 61/391.423, depositado em 8 de dezembro de 2010, cujos conteúdos estão aqui incorporados na íntegra.
Campo técnico da invenção
[002] Esta invenção diz respeito a derivados de piridazina inéditos, seus sais, solvatos, hidratos e polimorfos destes. A invenção também fornece composições compreendendo um composto desta invenção e o uso de tais composições em métodos de tratar doenças e condições associadas à modulação da proteína quinase.
Fundamentos da invenção
[003] Proteínas quinases são enzimas que catalisam a fosforilação de grupos hidroxila de resíduos de tirosina, serina, e treonina de proteínas. Muitos aspectos da vida celular (por exemplo, crescimento celular, diferenciação, proliferação, ciclo e sobrevivência celular) dependem das atividades da proteína quinase. Além disto, atividade da proteína quinase anormal foi relacionada a um hospedeiro de desordens, tais como câncer e inflamação. Desta forma, esforço considerável foi direcionado a identificar maneiras de modular atividades da proteína quinase. Em particular, muitas tentativas foram feitas de identificad moléculas pequenas que agem como inibidores de proteína quinase.
[004] O proto-oncogene c-Met codifica a tirosina quinase receptora de Met. O receptor de Met é um complexo dimérico glicosilado de 190 kDa composto de um dissulfito de cadeia alfa de 50 kDa ligado a uma cadeia beta de 145 kDa. Observa-se que a cadeia alfa é extracelula, enquanto que a cadeia beta contém transmembrana e domínios citosólicos. Met é sintetizado como um precursor e é proteoliticamente clivado para render subunidades alfa e beta maduras. Ele apresenta similaridades estruturais a semaforinas e plexinas, uma família ligante-receptor que está envolvida na interação célula-célula. O ligante para Met é fator de crescimento de hepatócito (HGF), um membro da família do fator de espalhamento e tem alguma homologia com ao plasminogênio (Longati, P. et al., Curr. Drug Targets 2001, 2, 41-55); Trusolino, L. e Comoglio, P. Nature Rev. Cancer 2002, 2, 289-300].
[005] Met funciona na tumorigênese e metástase tumoral. Expressão de Met juntamente com seu ligante HGF é transformadora, tumorigênica e metastática (Jeffers, M. et al., Oncogene 1996, 13, 853-856; Michieli, P. et al., Oncogene 1999, 18, 5221-5231). MET é sobrexpresso em uma porcentagem significativa de cânceres humanos e é amplificado durante a transição entre tumores primários e metástase. Inúmeros estudos se correlacionaram à expressão de c-MET e/ou HGF/SF com o estado da progressão da doença de diferentes tipos de câncer (incluindo pulmões, cólon, mama, próstata, fígado, pâncreas, cérebro, rins, ovários, estômago, pele, e cânceres ósseos). Além disto, a overexpressão de c-MET ou HGF mostrou se correlacionar à fraca prognose e resultado da doença em inúmeros cânceres humanos principais incluindo pulmões, fígado, gástrico, e mama. c-MET também diretamente implica em cânceres sem um regime de tratamento com êxito, tais como câncer pancreático, glioma, e carcinoma hepatocelular.
[006] Mutantes de Met que apresentam melhor atividade de quinase foram identificados anto na forma hereditárea quanto esporádica de carcinoma renal papilar (Schmidt, L. et al., Nat. Genet. 1997, 16, 68-73; Jeffers, M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1997, 94, 11445-11500). HGF/Met mostrou inibir anoikis, morte celular programada induzida por suspensão (apoptose), em células de carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço. Resistência a anoikis ou sobrevivência independente da ancoragem é uma característica da transformação oncogênica de células epiteliais (Zeng, Q. et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 25203-25208).
[007] Maior expressão de Met/HGF é vista em muitos tumores metastáticos incluindo cólon (Fazekas, K. et al., Clin. Exp. Metástase 2000, 18, 639-649), mama (Elliott, B. E. et al., 2002, Can. J. Physiol. Pharmacol. 80, 91-102), próstata (Knudsen, B. S. et al., Urology 2002, 60, 1113-1117), pulmões (Siegfried, J. M. et al., Ann. Thorac. Surg. 1998, 66, 1915-1918), e gástrico (Amemiya, H. et al., Oncology 2002, 63, 286296). Sinalização de HGF-Met também foi associada ao maior risco de aterosclerose (Yamamoto, Y. et al., J. Hypertens. 2001, 19, 1975-1979; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49, 273-284) e maior fibrose dos pulmões (Crestani, B. et al., Lab. Invest. 2002, 82, 1015-1022).
[008] Axl pertence à subfamília dos receptores de tirosina quinase (RTKs) que também inclui Tyro3 e Mer. Ele foi originalmente clondo de pacientes com leucemia mielogenosa crônica, quando sobrexpresso, apresenta potencial de transformação. Sobrexpressão de Axl foi reportada em uma variedade de cânceres humanos, e é associada à invasividade e metástase em cânceres de pulmões, próstata, mama, e gástrico, bem como em carcinoma de célula renal e glioblastoma. Um estudo recente mostrou que sobrexpressão de Axl por meio de uma "troca de tirosina quinase" leva à resistência ao imatinib em tumores estromais gastrintestinais. Expressão de Axl é induzida por medicamentos de quimioterapia e sobrexpressão de Axl confere resistência ao medicamento em leucemia mielóide aguda. Axl também mostrou regular a migração de célula endoteliar e formação do tubo. Estas descobertas sugerem que Axl pode ser envolvido na regulação de múltiplos aspectos de tumorigênese (para revisão, ver Li et at, Oncogene 2009, 28: 3442).
[009] Quinase de linfoma anaplástico (ALK) pertence à superfamília de tirosina quinase receptora (RTK) de proteínas quinases. Expressão de ALK em tecidos humanos adultos normais é restrita às células endoteliais, perícitos e células neurais raras. Proteínas de fusão de ALK ativas constitutivamente oncogênicas são expressas em linfoma de célula grande anaplástica (ALCL) e tumores miofibroblásticos inflamatórios (IMT) devido translocações cromossômicas t2. ALK também foi recentemente implicado como um oncogene em uma fração pequena de cânceres de pulmão de célula não pequena e neuroblastomas (Choi et al, Cancer Res 2008; 68: (13); Webb et al, Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3), 331-356, 2009).
[010] Linfomas de célula graned anaplástica (ALCLs) são um subtipo da família de não Hodgkin de alto grau de linfomas com morfologia distinta, imunofenótipo, e prognose. ALCLs são postulados por surgir de células T e, em casos raros, também podem apresentar um fenótipo de célula B. Além do mais, existem 40 % dos casos nos quais a célula de origem permanece desconhecida e que são classificadas como “null”. Primeiramente descrita como uma entidade histológica por Stein et al. com base na expressão de CD30 (Ki-1), ALCL apresenta como uma doença sistêmica que aflige pele, bone, tecidso moles, e outros órgãos, com ou sem o envolvimento de nodos da linfa. ALCL pode ser subdividido em pelo menos dois subtipos, caracterizado pela presença ou ausência de rearranjos cromossômicos entre o gene locus de quinase de linfoma anaplástico (ALK) e vários pares de fusão, tais como nucleofosmina (NPM). Aproximadamente 50-60 % dos casos de ALCL são associados à t(2;5;)(p23;q35) translocação cromossômica, que gera um gene híbrido que consiste no domínio intracelular do receptor de tirosina quinase ALK justaposto com NPM. A proteína de fusão resultante, NPM- ALK tem atividade constitutiva de tirosina quinase e mostrou transformar vários tipos de célula hematopoiética in vitro e suportar a formação de tumor in vivo. Outros pares de fusão de ALK menos frequentes, por exemplo, tropomiosina-3 e cadeia pesada de clatrina, também foram identificados em ALCL, bem como em linfoma de célula grande difusa negativa CD30. A despeito das diferenças na sinalização e algumas funções biológicas, todas as fusões parecem ser transformadoras dos fibroblastos e células hematopoiéticas. Análise extensiva do potencial leuquemogênico de NPM-ALK em modelos animais tem ainda corroborados com a importância de NPM-ALK e outros rearranjos de ALK no desenvolvimento de ALCL positivo ALK e outras doenças.
[011] Proteínas de fusão de ALK também foram detectadas em linhas celulares e/ou corpos de prova primários que representam uma variedade de outros tumores incluindo tumor miofibroblástico inflamatório (IMT), tumores neuroectodérmicos, glioblastomas, melanoma, tumores de rabdomiosarcoma, e carcinomas de célula escamosa esofageal (ver revisão de Webb TR, Slavish J, et al. Anaplastic Lynphona Kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2009; 9(3): 331-356). Recentemente, ALK também é implicado em pequena porcentagem de cânceres de mama e colorrectais (Lin E, Li L, et al. Exon Array Profiling Detects EML4-ALK Fusion in Brast, Colorectal, and Non-Small Cell Lung Cancers. Mol Câncer Res 2009; 7(9): 1466-76).
[012] ALK é ainda implicado em doenças neurológicas. Avaliação de homozigotos ALK adultos, onde o domínio de quinase de ALK foi deletado, revelado um aumento dependente da idade em proliferação do progenitor hipocampal basal e alterações em testes comportamentais consistentes com um papel para este receptor no cérebro adulto (Bilsland JG, Wheeldon A, Mead A, et al. Behavioral and neurochemical alterations in mice deficient in anaplastic lynphome kinase suggest therapeutic potential for psychiatric indications. Neuropsychopharmacology 2008; 33:685-700). Estes animais knockout ALK apresentaram um maior tempo de luta no teste de suspensão da cauda e o teste de piscia Porsolt e melhor desempenho em um teste de reconhecimento de objeto inédito. Análise neuroquímica demonstra uma maior sinalização dopaminérgica basal seletivamente no córtex frontal. Estes resultados sugerem que ALK funciona no cérebro adulto para regular a função do córtex frontal e hipocampo e identifica ALK como um alvo inédito para indicações psiquiátricas, tais como esquizofrenia, depressão, e dependência à substância (cocaína).
[013] 2-amino-piridinas, tais como PF-2341066, foram reportadas como potentes inibidores do receptor de tirosina quinasea HGF (c-Met) e ALK (J. G. Christensen, et al. Abstract LB-271, AACR 2006 meeting; H. Y. Zou et al. Cancer Res 2007; 67: 4408; descrições da patente: WO 2004076412, WO 2006021881, WO 2006021886).
Figure img0001
[014] No experimento de fase I de PF-02341066 (crizotinib), uma taxa de resposta radiográfica 60 % dramática foi observada em pacientes NSCLC com EML4- ALK (Kwak EL, Camidge DR, Clark J, et al. Clinical activity observed in a phase I dose escalation trial of a oral c-met e ALK inhibitor, PF-02341066. J Clin Oncol 2009; 27:15s abstract 3509). Subsequente experimento de expansão confirmou sua atividade: fora 50 pacientes avaliáveis, 64 % de resposta objetiva alcançada (ORR) por RECIST, e 90 % teve controle da doença (Bang Y, Kwak KL, Shaw DR, et al. Clinical activity of the oral ALK inhibitor, PF-02341066, in ALK-positive patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2010; 28:7s, suppl; abstr 3). É notável que a resposta drasmática foi observada em pacientes que foram refratárias para quimioterapias e inibidores de EGFR. Além disto, a maioria dos pacientes teve somente menores efeitos colaterais, sugerindo que inibição de ALK é bem tolerada. Estes resultados firmamente validaram ALK como um alvo seguro e efetivo para este subconjunto de pacientes NSCLC que não têm nenhuma opção de tratamento sistêmico alternativo efetivo.
[015] Infelizmente, a resposta dramática a PF-02341066 é somente transiente. A maioria dos pacientes desenvolve resistência e a doença progride depois de cerca de 6 - 18 meses de tratamento. Em particular, uma porção significativa dos pacientes desenvolve etástase cerebral que PF-02341066 é incapaz de tratar.
[016] Previamente, descreveu-se os compostos piridazina carboxamida substituídos como inibidores de proteína quinase (WO 2009/154769). A maioria destres compostos potencialmente inibe c-Met e ALK com IC50 <100nM. Uma vez que ainda existe uma necessidade não atendida nas opções de tratamento para doenças mediadas por quinase, tais como NSCLC com proteínas de fusão ALK conforme descrito anteriormente, aqui ainda otimizou-se os compostos de piridazina para endereçar as necessidades médicas não atendidas. Sumário da invenção
[017] A invenção diz respeito a compostos derivados de piridazina (por exemplo, compostos das fórmulas aqui), composições compreendendo os compostos, e métodos de usar os compostos e composições do composto. Os compostos e composições compreendendo-os são usados para tratar ou prevenir doença ou sintomas da doença, incluindo os mediados ou associados com modulação da atividade da proteína quinase.
[018] A presente invenção resolve os problemas apresentados anteriormente fornecendo um composto isolado da fórmula I
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ou um da fórmula; ou um pró-fármaco, ou um sal destes de um pró-fármaco destes; ou um hidrato, solvato, ou polimorfo destes; em que: R1, R2, R3, R4, R5 cada são independentemente H, alquila ou Z1; R6 é alquila, OR7, NR7R8, arila ou heteroarila, saturado ou insaturado heterociclila, em que R6 é opcionalmente substituído por 1-3 grupos, independentemente selecionados de alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, hidroxialquila, e Z1; R7 e R8 são cada independentemente selecionados de H, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclila, heteroarila, ou R7 e R8 junto com nitrogênio formam um heterociclila mono- ou bicíclico ou heteroarila; Cada Z1 é halogênio, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, perfluoralquila C1-C2, perfluoralcóxi C1-C2, 1,2-metilenodióxi, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, oxo, C(O)R16, C(O)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, onde cada m é independentemente 0-6; Cada R15 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3C6; Cada R16 é independentemente hidrogênio, alquenila, alquinila, C3-C6 cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 substituído por cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila ou heteroarila; e Cada R17 é independentemente cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila, heteroarila, alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 substituído por cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila ou heteroarila; com a condição de que R6 não seja metilpiperazinila, pirrolidinila, metanamino, ou piperazinila.
[019] Os compostos desta invenção, e composições compreendendo-os, são usados pa tratar ou diminuir a severidade das doenças moduladas por proteína quinase, desordens, ou sintomas destas, isto é, desordens efetivamente tratadas por inibidores de proteínas quinases, por exemplo, c-met, ron, Axl, ALK e suas proteínas de fusão, tais como EML4-ALK e NPM-ALK.
[020] Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a um método de tratar uma doença ou sintoma da doença em um sujeito em necessidade deste incluindo administrar ao sujeito uma quantidade efetiva de um composto de quaisquer fórmulas aqui, ou sal farmacêutico, solvato ou hidrato destes (ou composição destes). A doença ou sintoma da doença pode ser qualquer uma das moduladas por uma proteína quinase (por exemplo, c-met, ron, Axl, ALK e suas proteínas de fusão, tais como EML4-ALK e NPM-ALK). A doença ou sintoma da doença pode ser, por exemplo, câncer ou proliferação da doença ou desordem (por exemplo, incluindo as delineadas aqui).
Descrição resumida dos desenhos
[021] Figura l apresenta apoptose de células H3122 tratadas tanto com PF- 2341066 quanto com o composto do exemplo 1 aqui.
Descrição detalhada da invenção Definições
[022] Os termos “aliviar” e “tratar” são usados indiferentemente e significam tanto siminuição, supressão, atenuação, diminuição quanto estabilização do desenvolvimento ou progressão de uma doença (por exemplo, uma doença ou desordem delineada aqui).
[023] Por “doença” entende-se qualquer condição ou desordem que danifica ou interfere com a função normal de uma célula, tecido, ou órgão.
[024] Por “marcador” entende-se qualquer alteração que é associada com uma doença ou desordem. Por exemplo, qualquer proteína ou polinucleotídeo tendo uma alteração no nível de expressão ou atividade que é associada com uma doença ou desordem.
[025] Nesta descrição, “compreende,” “compreendendo,” “contendo” e “tendo” e similares podem ter o significado descrito na patente U.S. e pode significar “ inclui,” “incluindo,” e similares; “que consiste essencialmente em” ou “que consiste essencialmente” igualmente tem o significado descrito na patente U.S. e o termo está em aberto, permitindo a presença de mais do que é citado, desde que características básicas ou inéditas do que é citado não é alterado pela presença de mais do que é citado, mas exclui modalidades da tecnologia anterior.
[026] O termo “composto” da forma aqui usada, também deve incluir sais, pró- fármacos, e pró-fármaco sais de um composto das fórmulas aqui. O termo também inclui qualquer solvatos, hidratos, e polimorfos de qualquer um dos anteriores. A citação específica de “pró-fármaco,” “sal de pró-fármaco,” “solvato,” “hidrato,” ou “polimorfo” em certos aspectos da invenção descritos neste pedido de patente não deve ser interpretada como uma omissão pretendida destas formas em outros aspectos da invenção onde o termo “composto” é usado sem citação destas outras formas.
[027] Um sal de um composto desta invenção é formado entre um grupo ácido e básico do composto, tais como um grupo funcional amino, ou um grupo de base ou ácido do composto, tais como um grupo funcional carboxila. De acordo com uma outra modalidade preferida, o composto é um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
[028] Da forma aqui usada e a menos que de outra forma indicado, o termo “pró-fármaco” significa um derivado de um composto que pode hidrolisar, oxidar, ou de alguma maneira reagir em condições biolóogicas (in vitro ou in vivo) para fornecer um composto desta invenção. Pró-fármacos somente podem se tornar ativos mediante tal reação em condições biológicas, ou eles podem ter atividade em suas formas não reagidas. Exemplos de pró-fármacos contemplados nesta invenção incluem, mas sem limitações, análogos ou derivados de compostos de qualquer uma das fórmulas aqui descritas que compreendem frações bioidrolizáveis, tais como amidas, ésteres, carbamatos, carbonatos, e análogos de fosfato. Pró-fármacos podem tipicamente ser preparados usando métodos bem conhecidos, tais como os descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5a ed); ver também Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8a ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”.
[029] Da forma aqui usada e a menos que de outra forma indicado, o termo “fração bioidrolizável” significa um grupo funcional (por exemplo, amida, éster, carbamato, carbonato, ou análogo fosfato, qualquer um: 1) que não destrói a atividade biológica do composto e confe mediante o do composto propriedades vantajosas in vivo, tais como absorção, duração da ação, ou início da ação; ou 2) é em si biologicamente inativo, mas é convertido in vivo a um composto biologicamente ativo.
[030] Um sal de pró-fármaco é um composto formado entre um grupo ácido e básico do pró-fármaco, tais como um grupo funcional amino, ou um grupo de base ou ácido do pró-fármaco, tais como um grupo funcional carboxila. Em uma modalidade, o sal de pró-fármaco é um sal farmaceuticamente aceitável.
[031] Pró-fármacos e sais de pró-fármaco particularmente favorecidos são os que aumentam a biodisponibilidade dos compostos desta invenção quando tais compostos são administrados a um mamífero (por exemplo, permitindo que um composto oralmente administrado seja mais prontamente absorvido no sangue) ou que melhoram a distribuição do composto pai a um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou sistema nervoso central) com relação às espécies pai. Pró- fármacos preferidos incluem derivados onde um grupo que melhora solubilidade aquosa ou transporte ativo através da membrana do intestino é anexado à estrutura das fórmulas aqui descritas. Ver, por exemplo, Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214.
[032] O termo “farmaceuticamente aceitável,” da forma aqui usada, refere-se a um componente que é, no escopo da luz do julgamento médico, adequado para uso em contato com os tecidos de humanos e outros mamíferos sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevida e similares, e são proporcionais a uma razão benefício/risco razoável. Um “sal farmaceuticamente aceitável” significa qualquer sal não tóxico que, mediante administração a um receptor, é capaz de fornecer, tanto direta quanto indiretamente, um composto ou um pró-fármaco de um composto desta invenção.
[033] Ácidos comumente empregados para formar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, tais como bissulfito de hidrogênio, ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico e fosfórico, bem como ácidos orgânicos, tais como para-toluenossulfônico, salicílico, tartárico, bitartárico, ascórbico, maléico, besílico, fumárico, glucônico, glucurônico, fórmico, glutâmico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, lático, oxálico, para-bromofenilsulfônico, carbonic, succínico, cítrico, benzóico e acético e ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis assim incluem sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monoidrogenofosfato, diidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutyrato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-l,4-dioato, hexina,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilenesulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno- 1- sulfonato, naftaleno-2- sulfonato, mandelato e sais similares. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os formados com ácidos minerais, tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico, e especialmente os formados com ácidos orgânicos, tais como ácido maléico.
[034] Bases adequadas para formar sais farmaceuticamente aceitáveis com grupos funcionais ácidos de pró-fármacos desta invenção incluem, mas sem limitações, hidróxidos de metais alcalinos, tais como sódio, potássio, e lítio; hidróxidos de metal alcalino terroso, tais como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como alumínio e zinco; amônia, e aminas orgânicas, tais como mono-, di-, ou trialquilaminas não substituídas ou hidroxi-substituídas; dicicloexilamina; tributil amina; piridina; N-metila,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, ou tris-(2- hidróxi- alquil aminas inferiores), tais como mono-, bis-, ou tris-(2-hidroxietil)amina, 2- hidróxi-terc-butilamina, ou tris-(hidroximetil)metilamina, N, N,-di- alquil inferior-N- (hidróxi alquil inferior)-aminas, tais como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou tri-(2- hidroxietil) amina; N-metil-D-glucamina; e aminoácidos, tais como arginina, lisina e similares.
[035] Da forma aqui usada, o termo “hidrato” significa um composto que ainda inclui uma quantidade estequimétrica ou não estequimétrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
[036] Da forma aqui usada, o termo “solvato” significa um composto que ainda inclui uma quantidade estequimétrica ou não estequimétrica de solvente, tais como água, acetona, etanol, metanol, diclorometano, 2-propanol, ou similares, ligados por forças intermoleculares não covalentes.
[037] Da forma aqui usada, o termo “polimorfo” significa formas cristalinas sólidas de um composto ou complexo destes que pode ser caracterizado por meios físicos, tais como, por exemplo, padrões de difração de raios-X ou espectroscopia infravermelho. Diferentes polimorfos do mesmo composto podem apresentar diferentes propriedades físicas, químicas e/ou espectroscópicas. Diferesntes propriedades físicas incluem, mas sem limitações, estabilidade (por exemplo, ao calor, luz ou umidade), compressibilidade e densidade (importante na formulação e fabricação do produto), higroscopicidade, solubilidade, e taxas de dissolução (que podem afetar a biodisponibilidade). Diferenças na estabilidade podem resultar de mudanças na reatividade química (por exemplo, oxidação diferencial, de maneira tal que uma forma de dosagem descolora mais rapidamente quando comprimida de um polimorfo que quando comprimida de um outro polimorfo) ou características mecanicas (por exemplo, migalhas de comprimido no armazenamento como um polimorfo cineticamente favorecido converte a polimorfo termodinamicamente mais estável) ou ambos (por exemplo, comprimidos de um polimorfo são mais suscetíveis a quebra em alta umidade). Diferentes propriedades físicas de polimorfos podem afetar seu processamento. Por exemplo, um polimorfo deve ser mais provável de formar solvatos ou deve ser mais difícil de filtrar ou lavar as impurezasde um outro devido, por exemplo, à forma ou distribuição do tamanho das partículas dele.
[038] O termo “substancialmente sem outros estereoisômeros” da forma aqui usada significa menos que 25 % de outros estereoisômeros, preferivelmente menos que 10 % de outros estereoisômeros, mais preferivelmente menos que 5 % de outros estereoisômeros e acima de tudo preferivelmente menos que 2 % de outros estereoisômeros, ou menos que “X” % de outros estereoisômeros (em que X é um número entre 0 e 100, inclusive) estão presentes. Métodos de obter ou sintetizar diastereômeros são bem conhecidos na tecnologia e podem ser aplicados conforme praticável aos compostos finais ou ao material de partida ou intermediários. Outras modalidades são as em que o composto é um composto isolado. O termo “pelo menos X % enantiomericamente enriquecido” da forma aqui usada significa que pelo menos X % do composto é uma forma enantiomérica simples, em que X é um número entre 0 e 100, inclusive.
[039] O termo “compostos estáveis”, da forma aqui usada, refere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e que mantêm a integridade do composto por um período de tempo suficiente para ser usado para os propósitos aqui detalhados (por exemplo, formulação em produtos terapêuticos, intermediários para uso na produção de compostos terapêuticos, compostos intermediários isoláveis ou armazenáveis, tratamento de uma doença ou condição responsiva a agentes terapêuticos). “Estereoisômero” refere-se tanto a enantiômeros quanto diastereômeros.
[040] Da forma aqui usada, o termo “halo” ou “halogênio” refere-se a qualquer radical de flúor, cloro, bromo ou iodo.
[041] Os termos “alk” ou “alquila” referem-se a grupos de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono. O expressão “alquila inferior” refere-se a grupos alquila de 1 a 4 átomos de carbono (inclusive).
[042] O termo “arilalquila” refere-se a uma fração em que um átomo de hidrogênio do alquila é substituído por um grupo arila.
[043] O termo “alquenila” refere-se a grupos de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada de 2 a 10, preferivelmente 2 a 4, átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla. Onde um grupo alquenila é ligado a um átomo de nitrogênio, prefere-se que tal grupo não seja ligado diretamente por meio de um carbono que carrega uma ligação dupla.
[044] O termo “alcóxi” refere-se a um radical -O-alquila. O termo “alquilenedioxo” refere-se a uma espécie divalente da estrutura -O-R-O-, em que R representa um alquileno.
[045] O termo “alquinila” refere-se a grupos de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada de 2 a 10, preferivelmente 2 a 4, átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação tripla. Onde um grupo alquinila é ligado a um átomo de nitrogênio, prefere- se que grupo como este não seja ligado diretamente por meio de um carbono que carrega uma ligação tripla.
[046] O termo “alquileno” refere-se a uma ponte de cadeia reta divalente de 1 a 5 átomos de carbono conectado por ligações simples (por exemplo, -(CH2)X-, em que x é 1 a 5), que pode ser substituído por 1 a 3 grupos alquila inferiores.
[047] O termo “alquenileno” refere-se a uma ponte de cadeia reta de 2 a 5 átomos de carbono tendo uma ou duas ligação duplas que são conectadas por ligações simples e podem ser substituídas por 1 a 3 grupos alquila inferiores. Grupos alquenileno exemplares são -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, - C(CH3)2CH=CH- e -CH(C2H5)-CH=CH-.
[048] O termo “alquinileno” refere-se a uma ponte de cadeia reta de 2 a 5 átomos de carbono que tem uma ligação tripla nele, é conectado por ligações simples, e pode ser substituído por 1 a 3 grupos alquila inferiores. Grupos alquinileno exemplares são -CEC-, -CH2-CEC-, -CH(CH3)CEC- e -CEC-CH(C2H5)CH2-.
[049] Os termos “cicloalquila” e “cicloalquenila” da forma aqui empregada incluem grupos hidrocarboneto saturados e parcialmente insaturados cíclicos, respectivamente, tendo 3 a 12 carbonos, preferivelmente 3 a 8 carbonos, e mais preferivelmente 3 a 6 carbono.
[050] Os termos “Ar” ou “arila” referem-se a grupos cíclicos aromáticos (por exemplo, sistemas de anel monocíclico de 6 membros, monocíclico de 10 ou monocíclico de 14) que contêm 6 tao 14 átomos de carbono. Grupos arila exemplares incluem fenila, naftila, bifenila e antraceno.
[051] “Heteroarila” refere-se a um grupo de anel monocíclico ou fundido (isto é, anéis que compartilham um par adjacente de átomos) de 5 a 12 átomos do anel contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos no anel selectnados de N, O, ou S, os átomos do anel restantes sendo C, e, além do mais, tendo um sistema pi-elétron completamente conjugado, em que 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos de cada anel podem ser substituídos por um substituinte. Exemplos, sem limitação, de grupos heteroarila são pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, quinazolina, isoquinolina, purina e carbazol.
[052] Os termos “heterociclo”, “heterocíclico “ou “heterociclo” referem-se a grupos cíclicos completamente saturados ou parcialmente insaturads, por exemplo, sistemas de anel monocíclico de 3 a 7 membros, bicíclico de 7 a 12 membros ou tricíclico de 10 a 15 membros, que têm pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel, em que 0, 1, 2 ou 3 átomos de cada anel pode ser substituído por um substituinte. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e/ou átomos de enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre opcionalmente podem ser oxidados e os heteroátomos de nitrogênio opcionalmente podem ser quaternizados. O grupo heterocíclico pode ser anexado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema de anel.
[053] O termo “heterociclila” refere-se a grupos cíclicos completamente saturados ou parcialmente insaturados, por exemplo, sistemas de anel monocíclico de 3 a 7 membros, bicíclico de 7 a 12 membros, ou tricíclico de 10 a 15 membros, que têm pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel, em que 0, 1, 2 ou 3 átomos de cada anel pode ser substituído por um substituinte. Cada anel do grupo heterociclila contendo um heteroátomo pode ter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e/ou átomos de enxofre, onde os heteroátomos nitrogênio e enxofre opcionalmente podem ser oxidados e os heteroátomos de nitrogênio opcionalmente podem ser quaternizados. O grupo heterociclila pode ser anexado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema de anel.
[054] O termo “substituintes” refere-se a um grupo “substituído” em qualquer grupo funcional delineado aqui, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heterociclila, ou grupo hetero arila em qualquer átomo do grupo. Substituintes adequados incluem, sem limitação, halogênio, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, perfluoralquila C1-C2, perfluoralcóxi C1-C2, 1,2-metilenodióxi, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NRC(NR)NR R, S(O)2NR13R, R, C(O)R1, NR13C(O)R, S(O)R1, S(O)2R17, R16, oxo, C(O)R16, C(O)(CH2)nOH, (CH2)nOR15, (CH2)nC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, onde n é independentemente 0-6 inclusive. Cada R15 é independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila ou cicloalquila C3-C6. Cada R16 é independentemente hidrogênio, alquenila, alquinila, cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila, heteroarila, alquila C1-C4 ou alquila C1C4 substituído por cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila ou heteroaril. Cada R é independentemente cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila, heteroarila, alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 substituído por cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila ou heteroaril. Cada cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila, heteroarila e alquila C1-C4 em cada R15, R16 e R17 opcionalmente pode ser substituído por halogênio, CN, C C4 alquila, OH, alcóxi C1-C4, NH2, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, perfluoralquila C1-C2, perfluoralcóxi C1-C2 ou 1,2-metilenodióxi.
[055] O termo “oxo” refere-se a um átomo de oxigênio, que forma um carbonila quando anexado a carbono, um N-óxido quando anexado a nitrogênio, e um sulfóxido ou sulfona quando anexado a enxofre.
[056] O termo “acila” refere-se a um alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heterociclilcarbonila, ou heteroarilcarbonil substituinte, qualquer um que pode ser ainda substituído por substituintes.
[057] Da forma aqui usada, o termo “alterações” de proteína é definido como mudanças de condições fisiológicas normaisl. Alterações exemplares incluem mutação(s), truncação(s), fusão(s) com outras proteína(s), sobreexpressão, ou sobexpressão.
[058] A citação de uma listagem de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições da variável como qualquer grupo único ou combinação de grupos listados. A citação de uma modalidade para uma variável aqui inclui a modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com qualquer outra modalidade ou porções destas. A citação de uma modalidade aqui inclui a modalidade de qualquer modalidade única ou em combinação com qualquer outra modalidade ou porções destas.
[059] Os compostos desta invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e assim ocorrem como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros únicos, diastereômeros individuais e misturas diastereoméricas. Todas tais formas isoméricas destes compostos são expressnte incluídas na presente invenção. Os compostos desta invenção também podem ser representados em múltiplas formas tautoméricas, em tais casos, a invenção expressamente inclui todas as formas tautoméricas dos compostos descritos aqui.
[060] Todas tais formas isoméricas de tais compostos são expressamente incluídas na presente invenção. Todas as formas de cristal dos compostos descritos aqui são expressamente incluídas na presente invenção. Compostos da invenção
[061] Em um aspecto, a presente invenção provides um composto da fórmula I:
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ou um sal destes; ou um pró-fármaco, ou um sal de um pró-fármaco destes; ou um hidrato, solvato, ou polimorfo destes; em que: R1, R2, R3, R4, R5 cada são independentemente H, alquila ou Z1; R6 é alquila, OR7, NR7R8, arila ou heteroarila, saturado ou insaturado heterociclila, em que R6 é opcionalmente substituído por 1-3 grupos, independentemente selecionados de alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, hidroxialquila, e Z1; R7 e R8 são cada independentemente selecionados de H, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclila, heteroarila, ou R7 e R8 junto com nitrogênio formam um mono- ou bi-ciclic heterociclila ou heteroarila; Cada Z1 é halogênio, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, C C2 perfluoralquila, C1-C2 perfluoralcóxi, 1,2-metilenodióxi, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, oxo, C(O)R16, C(O)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, onde cada m é independentemente 0-6; Cada R15 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3C6; Cada R16 é independentemente hidrogênio, alquenila, alquinila, cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila, heteroarila, alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 substituído por cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila ou heteroarila; e Cada R17 é independentemente cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila, heteroarila, alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 substituído por cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila ou heteroarila; com a condição de que R6 não seja metilpiperazinila, pirrolidinila, metanamino, ou piperazinila.
[062] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula I em que R7 e R8 junto com nitrogênio formam um heterociclila bicíclico ou heteroarila opcionalmente substituído por 1-3 grupos de Z1.
[063] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula II:
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ou um sal destes; ou um pró-fármaco, ou um sal de um pró-fármaco destes; ou um hidrato, solvato, ou polimorfo destes; em que: R1, R2, R3, R4, R5 cada são independentemente H, alquila ou Z1; R6 é alquila, OR7, NR7R8, arila ou heteroarila, saturado ou insaturado heterociclila, em que R6 é opcionalmente substituído por 1-3 grupos, independentemente selecionados de alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, hidroxialquila, e Z1; R7 e R8 são cada independentemente selecionados de H, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclila, heteroarila, ou R7 e R8 junto com nitrogênio formam um mono- ou heterociclila bicíclico ou heteroarila; Cada Z1 é halogênio, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, C C2 perfluoralquila, perfluoralcóxi C1-C2, 1,2-metilenodióxi, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, oxo, C(O)R16, C(O)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, onde cada m é independentemente 0-6 ; Cada R15 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3C6; Cada R16 é independentemente hidrogênio, alquenila, alquinila, cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila, heteroarila, alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 substituído por cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila ou heteroarila; e Cada R17 é independentemente cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila, heteroarila, alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 substituído por cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila ou heteroarila.
[064] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um composto da fórmula
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ou um sal destes; ou um pró-fármaco, ou um sal de um pró-fármaco destes; ou um hidrato, solvato, ou polimorfo destes; em que n é 0-2; R5, Rn cada são independentemente H, alquila ou Z1; R9 é alquila ou Z1; R10 é H, alquila, ou Z1; e cada Zi é independentemente halogênio, CN, N02, OR15, SR15, S(O)2ORi5, NR15R16, perfluoralquila C1-C2, perfluoralcóxi C1-C2, 1,2-metilenodióxi, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, oxo, C(O)R16, C(O)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, onde cada m é independentemente 0-6 ; Cada R15 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3C6; Cada R16 é independentemente hidrogênio, alquenila, alquinila, cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila, heteroarila, alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 substituído por cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila ou heteroarila; e Cada R17 é independentemente cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila, heteroarila, alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 substituído por cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila ou heteroarila.
[065] Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula III anterior, em que n é 2; R5, R9, Ri0, Rn cada são independentemente H, alquila ou Z1; cada Z1 é independentemente halogênio, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, perfluoralquila C1-C2, perfluoralcóxi C1-C2, 1,2-metilenodióxi, C(O)OR15, C(O)NR13R, OC(O)NR13R, NR13C(O)NR13R, C(NR)NR14R, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, oxo, C(O)R16, C(O)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(O)NR15R16, NR15 S(O)2R 17, onde m é independentemente 0-6 inclusive; Cada R15 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3C6; Cada R16 é independentemente hidrogênio, alquenila, alquinila, cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila, heteroarila, alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 substituído por cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila ou heteroarila; Cada R17 é independentemente cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila, heteroarila, alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 substituído por cicloalquila C3-C6, arila, heterociclila ou heteroarila.
[066] Compostos representativos da invenção são apresentados nas tabelas 1 e 2. Nestes exemplos a estereoquímica nos átomos de carbono quiral é independentemente tanto RS, R, quanto S, a menos que especificado. As estruturas apresentadas aqui, incluindo a Tabela 1 e 2 estruturas, podem conter certos grupos - NH-, -NH2 (amino) e -OH (hidroxila) onde o átomo de hidrogênio(s) correspondente não explicitamente aparece, entretanto, eles devem ser lidos como -NH-, -NH2 ou -OH cmo o caso pode ser. Em certas estruturas, ligação grossa deve representar um grupo metila. Tabela 1
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Tabela 2
Figure img0007
Compostos representativos da invenção são listados a seguir: {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3 metilpiperazinil)carbonil]fenil } carboxamida; {5-[(15,)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(4- metilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida; {6-amino-5-[(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi] piridazin-3-il}-N-[4-(morpholin-4- ilcarbonil)fenil]carboxamida; {6-amino-5-[(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi] piridazin-3-il}-N-(4-{ [4-(2- hidroxietil)piperazinil]carbonil}fenil)carboxamida; {6-amino-5-[(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi] piridazin-3-il}-N-{4-[(4- pirrolidinilpiperidil)carbonil]fenil}carboxamida; {6-Amino-5-[(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi] piridazin-3-il}-N-{4-[(4- etilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida; {6-Amino-5-[(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi] piridazin-3-il}-N-{4-[(4- ciclopropilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida; N-(4-{ [(2R)-2-(pirrolidinilmetil) pirrolidinil] carbonil}fenil){6-amino-5-[(2,6- dicloro-3-fluorfenil)etóxi]piridazin-3-il}carboxamida; N-{4-[((35',5R)-3,5-dimetilpiperazinil)carbonil] fenil} {6-amino-5- [(2,6-dicloro-3 -fluorfenil)etóxi] piridazin-3 - il } carboxamida ; {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{3-flúor-4-[(4- metilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida; {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-(4-{ [4-(4- metilpiperazinil)piperidil]carbonil}fenil)carboxamida; {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-[4-(4- piridilcarbonil)fenil]carboxamida; {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(3,6- diazabiciclo[4.3.0]non-3-il)carbonil]fenil}carboxamida; {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(3- oxopiperazinil)carbonil]fenil } carboxamida; {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fuorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(4-metil(l,4- diazaperidroepinil))carbonil] feniljcarboxamida; {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-[4-(l,4- diazaperidroepinilcarbonil)fenil]carboxamida; {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(3,3- dimetilpiperazinil)carbonil]fenil } carboxamida; {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[((35,5R)- 3,5-dimetilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida; {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(4- hidroxipiperidil)carbonil]fenil } carboxamida; {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-(4-{N-[2- (dietilamino)etil]carbamoil}fenil)carboxamida.
[067] A síntese de compostos das fórmulas aqui pode ser prontamente efetuada por química sintética da tecnologia comum. Procedimentos e intermediários relevantes são descritos, por exemplo, aqui. Cada uma das patentes, pedidos de patente e publicações, seja em jornal tradicional ou disponível somente na internete, referida aqui é incorporada na íntegra pela referência.
[068] Outras abordagems para sintetizar compostos das fórmulas aqui podem prontamente ser adaptadas das referências aqui citadas. Variações deste procedimentos e sua otimização estão nas habilidades dos versados na técnica.
[069] As abordagens específicas e compostos mostrados anteriormente não devem ser considerados limitantes. As estruturas químicas nos esquemas aqui apresentam variáveis que são aqui definidas proporcionalmente com as definições de grupo químico (frações, átomos, etc.) of da posição correpondente nas fórmulas do composto aqui, seja identificados pelo mesmo nome de variável (por exemplo, R1, R2, R, R', X, etc.) ou não. A adequabilidade de um grupo químico em uma estrutura de composto para uso na síntese de uma outra estrutura de composto está no conhecimento de um versado na tecnologia. Métodos adicionais de sintetizar compostos das fórmulas aqui e seus precursores sintéticos, incluindo os nas vias não explicitamente mostradas nos esquemas aqui, estão no significado dos versados químicos na tecnologia. Métodos para otimizar as condições de reação, se necessário minimizar subprodutos de competiçã, são conhecidos na tecnologia. Os métodos descritos aqui também adicionalmente podem incluir etapas, tanto antes quanto depois das etapas descritas especificamente aqui, para adicionar ou remover grupos protetores adequados de maneira a finalmente permitir a síntese dos compostos aqui. Além do mais, várias etapas sintéticas podem ser realizadas em uma sequência alternativa ou de maneira a dar os compostos desejados. Metodologias de transformação sintética e de grupo de proteção (proteção e desproteção) usadas na síntese dos compostos aplicáveis são conhecidos na tecnologia e incluem, por exemplo, as descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 Ed., John Wiley e Sons (1999); L. Fieser e M. Fieser, Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) e subsequentes edições destes.
[070] Os métodos aqui salientados contemplam converter compostos de uma fórmula aos compostos de uma outra fórmula. O processo de converter refere-se a uma ou mais transformações químicas, que podem ser realizadas in situ, ou com isolamento de compostos intermediários. As transformações podem incluir reagir os compostos de partida ou intermediários com reagentes adicionais usando técnicas e protocolos conhecidos na tecnologia, incluindo os citados nas referências aqui. Intermediários podem ser usados com ou sem purificação (por exemplo, filtração, destilação, sublimação, cristalização, trituração, extração de fase sólida, e cromatografia).
[071] Combinações de substituintes e variávels propostos por esta invenção são somente os que resultam na formação de compostos estáveis.
[072] A invenção também fornece composições compreendendo uma quantidade efetiva de um composto de qualquer uma das fórmulas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, polimorfo ou pró-fármaco, se aplicável, do dito composto; e um carreador aceitável. Preferivelmente, uma composição desta invenção é formulada para uso farmacêutico (“uma composição farmacêutica”), em que o carreador é um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador(s) deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e, no caso de um carreador farmaceuticamente aceitável, não prejudicial ao receptor destes em quantidades tipicamente usadas em medicamentos.
[073] Carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, mas sem limitações, trocadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias de tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicérídeo parcial de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disódio, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trisilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias a base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polietileno-polioxipropileno-polímeros bloco, polietileno glicol e gordura de lã.
[074] As composições farmacêuticas da invenção incluem as adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Em certas modalidades, o composto das fórmulas aqui é administrado transdermicamente (por exemplo, usando um adesivo transdérmico). Outras formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, comprimidos e cápsulas de liberação prolongada, e em lipossomas, e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na tecnologia de farmácia. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985).
[075] Tais métodos preparativos incluem a etapa de ligar em associação com a molécula a ser administrada ingredientes, tais como o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. No geral, oas composições são preparadas uniforme e intimamente ligando em associação os ingredientes ativos com carreadores líquidos, lipossomas ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos e então, se necessário, modelando o produto. Em certas modalidades preferidas, o composto é administrado oralmente.
[076] Composições da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas, sachês ou comprimidos cada contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em- água ou uma emulsão líquida água-em-óleo, ou embaladas em lipossomas e como um bolo, etc. Cápsulas de gelatina macias podem ser usadas por conter tais suspensões, que podem beneficamente aumentar a taxa de absorção do composto.
[077] Um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de livre escoamento, tais como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente ativo de superfíie ou dispersante. Comprimidos podem ser preparados por moldagem em uma máquina adequada em uma mistura do composto em pó umidecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos opcionalmente podem ser revestidos ou classificados e podem ser formulados, de maneira tal a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo deles. Métodos de formular tais composições de liberação lenta ou controlada dos ingredientes farmaceuticamente ativos, tais como os aqui e outros compostos conhecidos na tecnologia, são conhecidos na tecnologia e descritos em várias patentes US, algumas das quais incluem, mas sem limitações, patentesn U.S. Nos. 4.369.172; e 4.842.866, e referêncais aqui citadas. Revestimentos podem ser usados para distribuir compostos ao intestino (ver, por exemplo, patentes U.S. Nos 6.638.534, 5.217.720, e 6.569.457, 6.461.631, 6.528.080, 6.800.663, e referências aqui citadas). Uma formulação usada para os compostos desta invenção é a formação de pelotas entéricas das quais a camada entérica compreende hidroxipropilmetilcelulose acetateo succinato.
[078] No caso de comprimidos para uso oral, carreadores que são comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes usados incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo é combinado com agentes de emulsificação e suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes e/ou flavorizantes e/ou corantes podem ser adicionados.
[079] Composições adequadas para administração tópica incluem lozangos compreendendo os ingredientes em uma base flavorizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; e pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte, tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia.
[080] Composições adequadas para administração parenteral incluem soluções para injeção estéril aquosa e não aquosa que pode conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária e múltiplas dosagens, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas em uma condição de congelamento seco (liofilizadas) que requerem somente a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso.
[081] Soluções e suspensões para injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
[082] Tais soluções para injeção podem ser na forma, por exemplo, de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na tecnologia usando agentes de dispersão ou umectação adequados (tal como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente não tóxico aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que m ser empregados são manitol, água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além do mais, óleos estéreis fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oléico e seus derivados de glicerídeo são usados na preparação de óleos injetáveis, como são farmaceuticamente naturais, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa.
[083] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas composições podem ser preparadas misturando um composto desta invenção com um excipiente não irritante adequado que é sólido a temperatura ambiente, mas líquido na temperature retal e, desta forma, fundirá no reto para liberar os componentes ativos. Tais materiais incluem, mas sem limitações, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[084] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na tecnologia de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorcarbonos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na tecnologia.
[085] Administração tópica das composições farmacêuticas desta invenção é especialmente usada quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos prontamente acessíveis por aplicação tópica. Para aplicação topicamente na pele, a composição farmacêutica deve ser formulada com um unguento adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um carreador. Carreadores para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas sem limitações, óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco, propileno glicol, polioxietileno composto polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alterntivamente, a composição farmacêutica pode ser formulada com uma loção adequada ou creme contendo o composto ativo suspenso ou dissolvido em um carreador. Carreadores adequados incluem, mas sem limitações, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera cetil ésteres, cetearil álcool, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. As composições farmacêuticas desta invenção também podem ser topicamente aplicadas no trato intestinal inferior por rmulação de supositório retal ou em uma formulação de enema adequada. Administração de adesivo transdérmicoes e iontoforéticos topicamente também está incluída nesta invenção.
[086] Derivados e pró-fármacos particularmente favorecidos são os que aumentam a biodisponibilidade dos compostos desta invenção quando tais compostos são administrados a um mamífero (por exemplo, permitindo que um composto oralmente administrado seja mais facilmente absorvido no sangue) ou que melhora a distribuição do composto pai a um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou sistema nervoso central) com relação às espécies pai. Pró-fármacos preferidos incluem derivados onde um grupo que melhora a solubilidade aquosa ou transporte ativo através da membrana do intestino é anexado à estrutura das fórmulas aqui descritas. Ver, por exemplo, Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214.
[087] Aplicação dos terapêuticos em questão pode ser local, de maneira tal que seja administrado ao local de interesse. Várias técnicas podem ser usadas para fornecer as composições em questão no sítio de interesse, tais como injeção, uso de catéteres, trocares, projéteis, gel plurônico, stents, polímeros de liberação de medicamento polongada ou outro dispositivo que fornece acesso interno.
[088] De acordo com uma outra modalidade, a invenção fornece um método de impregnar um dispositivo de liberação de medicamento que pode ser implantado compreendendo a etapa de colocar o dito dispositivo de liberação de medicamento em contato com um composto ou composição desta invenção.
[089] Dispositivos de liberação de medicamento que podem ser implantados incluem, mas sem limitações, cápsulas ou balas de polímero biodegradável, cápsulas de polímero difusível não degradável e pastilhas de polímero biodegradável.
[090] De acordo com uma outra modalidade, a invenção fornece um dispositivo médico que pode ser implantado revestido com um composto ou uma composição compreendendo um composto desta invenção, de maneira tal que o dito composto seja terapeuticamente ativo.
[091] Em uma outra modalidade, uma composição da presente invenção ainda compreende um segundo agente terapêutico. O segundo agente terapêutico inclui qualquer composto ou agente terapêutico conhecido por ter ou que demonstra propriedades vantajosas quando administrado sozinho ou com um composto de qualquer das fórmulas aqui. Medicamentos que podem ser usados combinados com estes compostos incluem outros inibidores de quinase e/ou outros agentes quimioterapêuticos para o tratamentto das doenças e desordens discutidas anteriormente.
[092] Tais agentes são descritos em detalhe na tecnologia. Preferivelmente, o segundo agente terapêutico é um agente usado no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionado de câncer.
[093] Ainda mais preferivelmente o segundo agente terapêutico coformulado com um composto desta invenção é um agente usado no tratamento de c-met, ron, Axl, ou ALK e suas proteínas de fusão, tais como EML4-ALK e doença/desordens mediadas por NPM-ALK.
[094] Em uma outra modalidade, a invenção fornece formas de dosagem separadas de um composto desta invenção e um segundo agente terapêutico que são associados um ao outro. O termo “associado um ao outro” da forma aqui usada significa que as formas de dosagem separadas são embaladas junto ou de alguma maneira anexadas uma à outra, de maneira tal que seja prontamente evidente que as formas de dosagem separadas sejam vendidas e administradas junto (em menos de 24 horas um do outro, consecutiva ou simultaneamente).
[095] Nas composições farmacêuticas da invenção, o composto da presente invenção está presente em uma quantidade efetiva. Da forma aqui usada, o termo “quantidade efetiva” refere-se a uma quantidade que, quando administrada em um regime de dosagem apropriado, é suficiente para reduzir ou aliviar a severidade, duraçõ ou progressão da desordem sendo tratada, prevenida, causa a regressão da desordem sendo tratada, ou melhorar o efeito profilático ou terapêutico de uma outra terapia.
[096] A interrelação das dosages para animais e humanos (com base em miligramas por metro quadrado de superfície corporal) é descrita em Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50: 219. Área de superfície corporal pode ser aproximadamente determinada a partir da altura e peso do paciente. Ver, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537. Uma quantidade efetiva de um composto desta invenção pode variar de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, mais preferivelmente 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, mais preferivelmente 0,1 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg. Doses efetivas também variarão, conforme percebido por versados na tecnologia, dependendo das doenças tratadas, da severidade da doença, da via de administração, do sexo, idade e condição de saúde geral do paciente, uso do excipiente, da possibilidade de couso com outros tratamentos terapêuticos, tais como uso de outros agentes e o julgamento do médico.
[097] Para composições farmacêuticas que compreendem um segundo agente terapêutico, uma quantidade efetiva do segundo agente terapêutico é entre cerca de 20 % e 100 % da dosagem normalmente utilizada em um regime de monoterapia usando logo o agente.
[098] Preferivelmente, uma quantidade efetiva é entre cerca de 70 % e 100 % da dose monoterapêutica normal. As dosagens monoterapêuticas normais destes segundos agentes terapêuticos são bem conhecidas na tecnologia. Ver, por exemplo, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a edição, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), cada um dos quais está aqui incorporado pela referência na íntegra.
[099] Espera-se que alguns dos segundos agentes terapêuticos referenciados anteriormente ajam sinergisticamente com os compostos desta invenção. Quando isto ocorre, será permitido que a dosagem efetiva do segundo agente terapêutico e/ou so composto desta invenção seja reduzida da requerida em uma monoterapia. Isto tem a vantagem de minimizar efeitos colaterais tóxicos tanto do segundo agente terapêutico de um composto desta invenção, melhoras sinergísticas na eficácia, melhor facilidade de administração ou uso e/ou menor gasto geral da preparação ou formulação do composto. Métodos de Tratamento
[0100] De acordo com uma outra modalidade, a invenção fornece um método de tratar um sujeito que sofre ou é suscetível a uma doença ou desordem ou sintoma destes (por exemplo, os salientados aqui) compreendendo a etapa de administrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de um composto ou uma composição desta invenção. Tais doenças são bem conhecidas na tecnologia e também são descritas aqui.
[0101] Em um aspecto, o método de tratar envolve tratamento de uma desordem que é mediada pela proteína quinase, por exemplo, c-met, ron. Em um outro aspecto, o método de tratar envolve tratamento de uma desordem que é mediada por c-met, ron, Axl, ou ALK ou suas proteínas de fusão, tais como EML4-ALK e NPM-ALK quinases. Em certas modalidades, a doença é mediada por c-met, ron, Axl, ou ALK ou suas proteínas de fusão, tais como EML4-ALK e NPM-ALK quinases, ou as alterações de um ou mais of o c-met, ron, Axl, e ALK quinases.
[0102] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar uma doença em um sujeito compreendendo administrar ao sujeito um composto de qualquer das fórmulas aqui.
[0103] Em um outro aspecto, invenção fornece um método de tratar uma doença em um sujeito compreendendo administrar ao sujeito uma composição compreendendo um composto de qualquer das fórmulas aqui.
[0104] Em certas modalidades, a doença é mediada por c-met ou ron quinases. Em uma outra modalidade, a doença é câncer ou uma proliferação da doença.
[0105] Ainda em uma outra modalidade, a doença é cânceres nos pulmões, cólon, mama, próstata, fígado, pâncreas, cérebro, rins, ovários, estômago, pele, e ósseos, gástrico, mama, câncer pancreático, glioma, e carcinoma hepatocelular, carcinoma renal papilar, ou carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço.
[0106] Ainda em uma outra modalidade, a doença é câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC) resistente ao tratamento por PF-2341066.
[0107] Ainda em uma outra modalidade, a doença é câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC) com metástase no cérebro.
[0108] Ainda em uma outra modalidade, a doença é um doença neurológica, doença psiquiátrica, tais como esquizofrenia, depressão, e vício ou abuso em substância (por exemplo cocaína, tabaco, ou álcool) ou doenças relacionadas (por exemplo, obesidade, diabetes, doenças cardiovasculares).
[0109] Em uma modalidade, o método desta invenção é usado para tratar um sujeito que sofre ou é suscetível a uma doença ou condição. Tais doenças, desordens ou sintomas destes incluem, por exemplo, as moduladas por uma proteína quinase (por exemplo, c-met, ron, Axl, ALK e suas proteínas de fusão, tais como EML4-ALK e NPM-ALK). A doença ou sintoma da doença pode ser, por exemplo, câncer ou proliferação da doença ou desordem. A doença ou sintoma da doença pode ser cânceres de pulmões, cólon, mama, próstata, fígado, pâncreas, cérebro, rins, ovários, estômago, pele, e ósseos, gástrico, mama, câncer pancreático, glioma, e carcinoma hepatocelular, carcinoma renal papilar, ou carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço. Métodos salientados aqui incluem os em que o sujeito é identificado como em necessidade de um tratamento estabelecido particular. A identificação de um sujeito em necessidade de tal tratamento pode ser no julgamento de um sujeito ou um profissional de cuidado pessoal e pode ser subjectivo (por exemplo, opinião) ou objectivo (por exemplo, mensurável por um método de teste ou diagnóstico).
[0110] Ainda em uma outra modalidade, os compostos das fórmulas aqui (e composições destes) podem ser usados para tratar sujeitos tendo uma doença ou desordem que foi tratada e desenvolveu resistência a outros agentes terapêuticos (por exemplo, agente anticancerígeno, agente de doença neurológica, agente de doença psiquiátrica, agente de doença cardiovascular, agente antiobesidade ou diabetes. Em um aspecto, os métodos aqui incluem os onde um sujeito resistente ao tratamento com PF-2341066 (ou identificado como tendo desenvolvido resistência a PF- 2341066) é administrado um composto das fórmulas aqui (ou composição destes). Em outros aspectos, o sujeito responde a tal tratamento, de maneira tal que a desordem é modulada ou aliviada com relação ao tratamento anterior com o composto das fórmulas aqui.
[0111] Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método de modular a atividade de uma proteína quinase, (por exemplo proteína tirosina quinase, quinases listadas aqui) em uma célula compreendendo colocar uma célula em contato com um ou mais compostos de qualquer uma das fórmulas aqui.
[0112] Em uma outra modalidade, o método de tratamento anterior compreende a etapa adicional de coadministrar ao dito paciente um ou mais segundos agentes terapêuticos. A escolha do segundo agente terapêutico pode ser feita de qualquer segundo agente terapêutico conhecido para ser usado para indicações aqui. Agentes terapêuticos adicionais incluem, mas sem limitações, agentes para tratamento de doenças, desordens ou sintomas destes incluindo, por exemplo, agentes anticancerígenos, agentes antiproliferativos, agentes antineoplásticos, agentes antitumorais, agentes antineoplásticosc tipo antimetabólito/timidilate sintase, agentes antineoplásticos tipo alquilante, agentes antineoplásticos tipo antibiótico ou qualquer outro agente tipicamente administrado como um agente primário ou adjuvante em protocolos de tratamento de câncer (por exemplo, antináusea, antianemia, etc.), incluindo, por exemplo, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, tamoxifen, toremifen, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, acetato de megestrol, anastrozol, letrazol, borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, luprolida, finasterida, herceptina, metotrexato, 5-fluoruracila, ciosina arabinosídeo, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mithramicina, cisplatina, carboplatina, melphalan, clorambucila, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, thiotefan, vincristina, taxol, taxotere, etoposídeo, teniposídeo, amsacrina, irinotecan, topotecan, um epotilona, Iressa, Avastin, OSI-774, inibidores da angiogênese, inibidores de EGFR, inibidores de MEK, inibidores de VEGFR, inibidores de CDK, inibidores de Herl e HeR2 e anticorpos monoclonais.
[0113] O termo “coadministrado” da forma aqui usada significa que o segundo agente terapêutico pode ser administrado junto com um composto desta invenção como parte de uma forma de dosagem única (tal como uma composição desta invenção compreendendo um composto da invenção e um segundo agente terapêutico conforme descrito anteriormente) ou como formas de dosagem múltiplas, separadas. Alterntivamente, o agente adicional pode ser administrado antes, consecutivamente ou depois da administração de um composto desta invenção. Em tal tratamento de terapia de combinação, tanto os compostos desta invenção quanto o segundo agente terapêutico(s) são administrado por métodos convencionais. A administração de uma composição desta invenção compreendendo tanto um composto da invenção quanto um segundo agente terapêutico a um sujeito não exclui a administração separada do mesmo agente terapêutico, qualquer outro segundo agente terapêutico ou qualquer composto desta invenção ao dito sujeito em outra hora durante o curso do tratamento.
[0114] Quantidades efetivas destes segundos agentes terapêuticos são bem conhecidas pelos versados na tecnologia e guia para dosagem pode ser encontrado nas patentes e pedidos de patente pubvlicados referenciados aqui, bem como em Wells et al., eds., Pharmacoterapia Handbook, 2a edição, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), e outros textos médicos. Entretanto, versados na tecnologia sabem determinar a faixa de quantidade efetiva ideal do segundo agente terapêutico.
[0115] Em uma modalidade da invenção onde um segundo agente terapêutico é administrado a um sujeito, a quantidade efetiva do composto desta invenção é menos que sua quantidade efetiva deve ser onde o segundo agente terapêutico não é administrado. Em uma outra modalidade, a quantidade efetiva do segundo agente terapêutico é menos que sua quantidade efetiva deve ser onde o composto desta invenção não é administrado. Desta maneira, efeitos colaterais indesejados associados com altas doses de qualquer agente podem ser minimizados. Outras vantagens potenciais (incluindo, sem limitação, melhores regimes de dosagem e/ou menor custo do medicamento) serão evidentes para os versados na tecnologia.
[0116] Ainda em um outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de qualquer das fórmulas aqui sozinho ou junto com um ou mais dos segundos agentes terapêuticos descritos anteriormente na fabricação de um medicamento, tanto como uma composição única quanto como formas de dosagem separadas, para tratamento ou prevenção em um sujeito de uma doença, desordem ou sintoma apresentado anteriormente. Um outro aspecto da invenção é um composto das fórmulas aqui para uso no tratamento ou prevenção em um sujeito de uma doença, desordem ou sintoma destes salientados aqui.
[0117] Em outros aspectos, os métodos aqui incluem os que ainda compreendem monitorar a resposta do sujeito a administração do tratamento. Tal monitoramento pode incluir amostragem periódica do tecido, fluidos, corpos de prova, células, proteínas, marcadores químicos, materiais genéticos do sujeito, etc. como marcadores ou indicatores do regime de tratamento. Em outros métodos, o sujeito é pré- selecionado ou identificado como em necessidade de tal tratamento por estimativa para um marcador ou indicator relevante de adequabilidade para tal tratamento.
[0118] Em uma modalidade, a invenção fornece um método de monitorar o progresso do tratamento. O método inclui a etapa de determinar um nível de marcador diagnóstico (Marcador) (por exemplo, qualquer alvo ou tipo de célula delineado aqui modulado por um composto aqui) ou medição diagnóstica (por exemplo, seleção, ensaio) em um sujeito que sofre ou é suscetível a uma desordem ou sintomas destes delineados aqui, em que o sujeito foi administrado uma quantidade terapêutica de um composto aqui suficiente para tratar a doença ou sintomas destes. O nível de marcador determinado no método pode ser comparado aos níveis conhecidos do marcador tanto em controles normais saudáveis quanto em outros pacientes aflingidos para estabelecer o estado da doença do sujeito. Em modalidades preferidas, um segundo nível de marcador no sujeito é determinado em um ponto de tempo depois da determinação do primeiro nível, e os dois níveis são comparados para monitorar o curso da doença ou a eficácia da terapia. Em certas modalidades preferidas, um nível de mrcador de pré-tratamento mo sujeito é determinado antes começar tratamento de acordo com esta invenção; este nível de marcador de pré-tratamento então pode ser comparado ao nível de marcador no sujeito depois que o tratamento começa para determinar a eficácia do tratamento.
[0119] Em certas modalidades do método, um nível de marcador ou atividade do marcador em um sujeito é determinado pelo menos uma vez. Comparação dos níveis do marcador, por exemplo, a uma outra medição do nível do marcador obtida prévia ou subsequentemente do mesmo paciente, um outro paciente, ou um sujeito normal, pode ser usado na determinação de se a terapia de acordo com a invenção tem o efeito desejado e permitindo assim o ajuste dos níveis de dosagem conforme apropriado. Determinação dos níveis do marcador pode ser realizada usando qualquer método de ensaio de amostragem/expressão adequado conhecido na tecnologia ou descrito aqui. Preferivelmente, uma amostra de tecido ou fluido é primeiro removida do sujeito.
[0120] Exemplos de amostras adequadas incluem sangue, urina, tecido, células da boca e bochecha e amostras de cabelo contendo raíz. Outras amostras adequadas são conhecidas por versados na tecnologia. Determinação dos níveis de proteína e/ou níveis de mRNA (por exemplo, níveis do marcador) na amostra pode ser realizada usando qualquer técnica adequada conhecida na tecnologia incluindo, mas sem limitações, imunoensaio enzimático, ELISA, técnicas de radiomarcação/ensaio, métodos de blotting/quimioluminescência, PCR em tempo real e similares.
[0121] A presente invenção também fornece estojos para uso para tratar doenças, desordens, ou sintomas destes, incluindo os salientados aqui. Estes estojos compreendem: a) uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das fórmulas aqui ou um sal destes; ou um pró-fármaco, ou um sal de um pró-fármaco destes; ou um hidrato, solvato, ou polimorfo destes, em que a dita composição farmacêutica etá em um recipiente; e b) instruções que descrevem um método de usar a composição farmacêutica para tratar a doença, desordem, ou sintomas destes, incluindo os salientados aqui.
[0122] O recipiente pode ser qualquer vaso ou outro aparato selado ou que pode ser selado que pode manter a dita composição farmacêutica. Exemplos incluem garrafas, garrafas divididas ou de múltiplas câmaras, em que cada divisão ou câmara compreende uma dose única da dita composição, um pacote de lâmin dividido em que cada divisão compreende uma dose única da dita composição, ou um dispensador que dispens doses únicas da dita composição. O recipiente pode ser em qualquer forma convencional ou forma conhecida na tecnologia que é feita de um material farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um papel ou caixa de papelão, um vidro ou garrafa ou jarro de plástico, uma sacola ré-selável (por exemplo, para manter um “refil” dos comprimidos para colocar em um recipiente diferente), ou um pacote de ampola com doses individuais para prensar o pacote de acordo com um esquema terapêutico.
[0123] O recipiente empregado pode depender da forma de dosagem exata envolvida, por exemplo, uma caixa de papelão convencional cardboard box would notgeralmente pode não ser usada para manter uma suspensão líquida. É provável que mais que um recipiente possa ser usado junto em um pacote único para comercializar uma forma de dosagem única. Por exemplo, comprimidos podem ser contidos em uma garrafa que está, por sua vez, contida em uma caixa. Preferivelmente, o recipiente é um pacote de ampola.
[0124] O estojo adicionalmente pode compreender informação e/ou instruções para o médico, farmacêutico ou sujeito. Tais auxiliares de memória incluem membros impressos em cada câmara ou divisão contendo uma dosage que corresponde com os dias do regime que os comprimidos ou cápsulas devem ser ingeridos, ou dias da semana impressos em cada câmara ou divisão, ou um cartão que contém o mesmo tipo de informação.
[0125] Os compostos delineados aqui podem ser estimados para sua atividade biológica usando protocolos conhecidos na tecnologia, incluindo por exemplo, os salientados aqui. Certos compostos aqui demonstram atributos inesperadamente superiores (por exemplo, inibição de P450, estabilidade metabólica, Met, Ron, etc.; propriedades farmacocinéticas, etc.) tornando-os candidatos superiores como agentes terapêuticos potenciais.
[0126] Todas as referências citadas aqui, seja no meio de impressão, eletrônico, de armazenamento de leitura em computador ou outra forma, são expressamente incorporados pela referência na íntegra incluindo, mas sem limitações, resumos, artigos, jornais, publicações, textos, planilhas de dados técnicos, sites de internete, banco de dados, patentes, pedidos de patente e publicações de patente. Exemplos Síntese de ácido 5- [(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi] -6-{(terc-butóxi)-N- [(terc- butil) oxicarbonil] carbonilamino}piridazina-3-carboxílico (A)
Figure img0008
[0127] Etapa 1: Uma suspensão de Al (400 g, 2,68 mol) em 25 % de hidróxido de amônio (3L) foi aquecida a 130 °C por 12h em um tubo selado. Depois que o tubo foi resfriado a 0 °C, a mistura foi filtrada. O sólido resultante foi lavado com água por várias vezes e seco em vácuo para fornecer A2 (284 g, 82 %).
[0128] Etapa 2: A uma solução de A2 (284 g, 2.19 mol) em metanol (3,5 L) foi adicionado NaHC03 (368,4 g, 4,38 mol) a temperatura ambiente, seguido por bromo (350 g, 2,19 mol) em gotas. Depois que a adição foi competa, a mistura foi agitada por 20 h, então filtrada e lavada por metanol por várias vezes. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em água (2 L) e extraído com acetato de etila (2Lx3). A fase orgânica combinada foi lavada com 10 % tiossulfato de sódio aq. (2 L), bicarbato de. sódio sat. aq. (2 L) e salmoura (2 L), seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EA:PE=2:1) para fornecer A3 (159,8 g, 35 %).
[0129] Etapa 3: A uma solução de A4 (150 g, 0,72 mol) em metanol (800 mL) resfriada a 0 °C, foi adicionado NaBH4 (66 g, 1,74 mol) em porções. A mistura resultante foi agitada a r.t. por cerca de 1 h e evaporada. Água (1 L) foi adicionada ao resíduo a 0 °C, seguido por HCl 3 N até pH=6. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (400 mLx4). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para dar A5 (148,6 g, 98 %).
[0130] Etapa 4: A uma solução de A5 (147,6 g, 0,71 mol) em THF (3 L) foi adicionado 60 % de NaH (28,4 g, 0,71 mol) a 0 °C, a mistura resultante foi agitada nesta temperatura por 30 min, foi então adicionado A3 (147 g, 0,71 mmol) rapidamente. A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante toda a noite e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=4:1) para fornecer o intermediário avançado A6 (89,3 g, 37,6 %).
[0131] Etapa 5: A uma solução de A6 (97 g, 0,288 mol) em DMF (1 L) foi adicionado BoC20 (113 g, 0,519 mol) e DMAP (7 g, 58 mmol). A mistura foi agitada a r.t. durante toda a noite e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=10:1) para disponibilizar A7 (136 g, 88 %).
[0132] Etapa 6: Acetato de sódio (41 g, 0,50 mol) foi adicionado a uma solução de A7 (136 g, 0,25 mol) em etanol/DMF [(5:1) (1200 mL)]. A mistura foi desgaseificada, então adicionado Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (18,63 g, 22,5 mmol). A mistura resultante foi aquecida em atmosfera de CO a 90 °C por 1,5 h, então evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=1:4) para disponibilizar A8 (141 g, 97 %).
[0133] Etapa 7: À solução de A8 (141 g, 0,246 mol) em THF (650 mL) foi adicionado LiOH aq. (390 mL). A mistura resultante foi agitada a r.t. durante o final de semana, então acidificada por HCl 2 N a pH=5, extraída com acetato de etila (300 mLx5). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar A (134 g, 99 %). Síntese de ácido 6-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3- flúor-fenil)etóxi]piridazina-3-carboxílico (B)
Figure img0009
[0134] Etapa 1: A uma solução de A5 (219 g, 1,05 mol) em 1,2-dicloroetano (3500 mL) foi adicionado Boc-D-Pro (141 g, 0,65 mol) seguido por EDCI (163 g, 0,85 mol) e DMAP (21,57 g, 0,18 mol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a r.t. durante toda a noite e então água (3500 mL) foi adicionada e separada, a fase aquosa foi extraída com DCM (1500 mLx3), seca sobre MgSO4, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (PE:EA=30:1) para dar Bl (55,96 g, rendimento: 51,1 %)
[0135] Etapa 2: A uma solução de Bl (59,96 g, 268 mmol) em THF (1200 mL) foi adicionado 60 % NaH (10,71 g, 268 mmol) a 0 °C, a mistura resultante foi agitada nesta temperatura por 30 min, foi então adicionado A3 (55,82 g, 268 mmol) rapidamente. A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante toda a noite e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=4:1) para fornecer o intermediário avançado B2 (33,95 g, 37,7 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ=1,87 (d, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,03-6,09 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,35 (dd, 1H). LC-MS [M+H]+: 336,0.
[0136] Etapa 3: A uma solução de B2 (33,95 g, lOl mmol) em DMF (400 mL) foi adicionado BOC20 (39,59 g, 182 mmol) e DMAP (2,46 g, 20,2 mmol). A mistura foi agitada a r.t. durante toda a noite e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=10: 1) e o resíduo foi tratado com PE:EA=10: 1 para disponibilizar B3 (46,9 g, 86,7 %).
[0137] Etapa 4: Acetato de sódio (14,34 g, 175 mmol) foi adicionado a uma solução de B3 (46,9 g, 87,4 mmol) em etanol/DMF [(5:1) (480 mL)]. A mistura foi desgaseificada, então adicionado Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (7,14 g, 8,74 mmol). A mistura resultante foi aquecida em atmosfera de CO a 90 °C durante toda a noite, então evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=4:1) para disponibilizar B4 (47, l g, 94,0 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ=1,38 (s, 18H), 1,46 (t, 3H), 1,88 (d, 3H), 4,45-4,53 (m, 2H), 6,18 (q, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 574,0.
[0138] Etapa 5: À solução de B4 (47, l g, 82,1 mmol) em THF (400 mL) foi adicionado EM LiOH aq. (98,5 mL). A mistura resultante foi agitada a r.t. durante o final de semana, então acidificada por HCl 2 N a pH=5, extraída com acetato de etila (400 mLx3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar B (45,94 g, -100 %). Síntese de ácido 6-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-[(15)-l-(2,6-dicloro-3- flúor-fenil)etóxi]piridazina-3-carboxflico (C)
Figure img0010
[0139] Etapa 1: A uma solução de A5 (41,8 g, 200 mmol) em 1,2-dicloroetano (800 mL) adicionado Boc-L-Pro (26,9 g, 125 mmol) seguido por EDCI (31, l g, 163 mmol) e DMAP (4,12 g, 33,8 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a r.t. durante toda a noite e então água (350 mL) foi adicionad e seoparada, a fase aquosa foi extraída com DCM(150mLx3), seca sobre MgSO4, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (PE:EA=30:1) para dar CI (13,72 g, rendimento: 65,6 %).
[0140] Etapa 2: O procedimento de CI a C foi similar ao de Bl a B (9,46 g, rendimento: 26,4 % de CI). EXEMPLO 1: Síntese de {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6- aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(4-metilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida
Figure img0011
[0141] Etapa 1: A mistura de B (10,92 g, 20,0 mmol)), HATU (9,12 g, 24,0 mmol) e DIEA (3,87 g, 30,0 mmol) em DMF (lOO mL) foi agitada a temperatura ambiente por 0,5h, então foi adicionado la (5,26 g, 24,0 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 0,5h e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EA:MeOH=5:l) para fornecer lb (12,43 g, 83,2 %).
[0142] Etapa 2: lb (12,43 g, 16,7 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (90 mL) e TFA (30 mL), agitado ar.t. for 2 horas e evaporado. O resíduo foi ajustado por Na2CO3 sat. a pH=8 e extraído com DCM (150mLx5). A fase orgânica combinada foi seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi triturado com metanol e filtrado, então o sólido foi dissolvido em DCM e uma solução de HCl em Et2O foi adicionada, a mistura foi agitada a r.t. durante toda a noite, então concentrada e seca sobre bomba de óleo para disponibilizar 1 (8,31 g, 80,5 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ=1,84 (d, 3H), 2,76 (d, 3H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,37-3,53 (m, 5H), 3,40-4,26 (m, 1H), 6,27 (q, 1H), 7,11 (s, IH), 7,42-7,51 (m, 3H), 7,58-7,62 (m, IH), 7,86-7,88 (m, 2H). LC-MS [M+H]+:547,2. EXEMPLO 2: Síntese de {5-[(15)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6- aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(4-metilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida
Figure img0012
[0143] A síntese foi similar à do exemplo 1 (1,30g). RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6): δ=1,86 (d, 3H), 2,48-2,52 (m, 2H), 2,76 (d, 3H), 3,02-3,12 (m, 2H), 3,33-3,47 (m, 4H) 6,31 (q, IH), 7,12 (s, IH), 7,43-7,66 (m, 4H), 7,91 (d, 2H), 8,22 (brs, 2H), 10,81 (s, IH), 11,22 (brs, IH). LC-MS [M+H]+: 547,1 EXEMPLO 3: Síntese de {6-amino-5-[(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi] piridazin- 3-il}-N-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]carboxamida
Figure img0013
[0144] A síntese foi similar à do exemplo 1 (60 mg, 87 % para a etapa final). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ=1,90 (d, 3H), 3,58-3,72 (m, 8H), 5,40 (s, 2H), 6,25 (q, IH), 7,07-7,12 (m, IH), 7,32-7,37 (m, IH), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,73-7,76 (m, 2H), 9,90 (s, IH). LC-MS [M+H]+: 534,0. EXEMPLO 4: Síntese de {6-amino-5-[(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi] piridazin- 3-il}-N-(4-{[4-(2-hidroxietil)piperazinil]carbonil}fenil) carboxamida
Figure img0014
[0145] Etapa 1: Uma mistura de 4a (0,5 g, 2,7 mmol), 4b (0,34 g, 2,7 mmol) e K2CO3 (0,74 g, 5,36 mmol) em CH3CN (25 mL) foi aquecida em refluxo por 2,5h. O sólido foi filtrado e o filtrado foi evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 4c (0,4 g, 65 %).
[0146] Etapa 2: 4c (400 mg, 1,74 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (5 mL) e TFA (1,5 mL). A mistura foi agitada a r.t. por 2 horas e evaporada para dar 4d.
[0147] Etapa 3: A uma solução de 4e (500 mg, 3 mmol), HATU (1,71 g, 4,5 mmol) e DIEA (1,16 g, 9 mmol) em DMF foi adicionado 4d (320 mg, 4,5 mmol). A mistura foi agitada durante toda a noite a rt. Depois de evaporado, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EA:MeOH=4:l) para disponibilizar 4f (0,52 g, 79 %).
[0148] Etapa 4: A uma solução de 4f (370mg) em MeOH foi adicionado 10 % de Pd/C (200 mg). A mistura foi hidrogenada a rt por lh. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar 4g (276 mg, 86,5 %).
[0149] Etapa 5: O procedimento de 4g a 4 foi similar ao do exemplo 1 (45 mg, 25 % de 4d). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ=1,90 (d, 3H), 2,85-2,89 (m, 6H), 3,82 (t, 6H), 5,53 (s, 2H), 6,25 (q, 1H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,75-7,77 (m, 2H), 9,90 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 577,0. EXEMPLO 5: Síntese de {6-amino-5-[(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi] piridazin- 3-il}-N-{4-[(4-pirrolidinilpiperidil)carbonil]fenil}carboxamida
Figure img0015
[0150] A síntese foi similar à do exemplo 1 (67 mg, 68 % para a etapa final). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ=1,50-1,58 (m, 3H), 1,77-2,00 (m, 7H), 1,90 (d, 3H), 2,222,29 (m, 1H), 2,55-2,59 (m, 4H), 2,94-3,02 (m, 2H)„ 5,38 (s, 2H), 6,25 (q, 1H), 7,067,12 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 4H), 7,71-7,74 (m, 2H), 9,87 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 601,0. EXEMPLO 6: Síntese de {6-Amino-5-[(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi] piridazin- 3-il}-N-{4-[(4-etilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida
Figure img0016
[0151] A síntese foi similar à do exemplo 1 que forneceu 6 (305 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ=1,25 (t, 3H), 1,87 (d, 3H), 2,48-2,51 (m, 2H), 2,98-3,15 (m, 4H), 3,37-3,47 (m, 4H), 6,27 (q, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,43-7,64 (m, 4H), 7,90 (d, 3H), 10,76 (s, 1H), 11,07 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+: 560,8. EXEMPLO 7: Síntese de {6-Amino-5-[(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi] piridazin- 3-il}-N-{4-[(4-ciclopropilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida
Figure img0017
[0152] A síntese foi similar à do exemplo 1 que forneceu 7 (280 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): S=0 9 (d, 2H), 1,17 (t, 3H), 1,86 (d, 3H), 2,78-2,86 (m, 1H), 3,27-3,55 (m, 6H), 4,03-4,30 (m, 1H), 6,29 (q, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,44-7,54 (m, 2H), 7,60- 7,65 (m, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,22 (brs, 1H), 10,79 (s, 1H), 11,50 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+:572,7. EXEMPLO 8: Síntese de N-(4-{[(2R)-2-(pirrolidinilmetil) pirrolidinil] carbonil}fenilX6-amino-5-[(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]piridazin-3-il}carboxamida
Figure img0018
[0153] A síntese foi similar à do exemplo 1 que forneceu 8 (547 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ=1,69-1,79 (m, 1H), 1,85-1,98 (m, 9H), 2,09-2,16 (m, 1H), 3,04-3,22 (m, 2H), 3,30-3,47 (m, 3H), 3,54-3,74 (m, 3H), 4,42-4,50 (m, 1H), 6,30 (q, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,48-7,65 (m, 4H), 7,87-7,90 (m, 2H), 8,40 (brs, 2H), 10,45 (brs, 1H), 10,79 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 600,7.
Figure img0019
[0154] Etapa 1: Uma solução de 4e (732 mg, 4,38 mmol), HATU (2,50 g, 6,57 mmol) e DIEA (1,13 g, 8,8 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada at r.t. por 0,5 hora, então adicionada em gotas a uma solução de 9a (1,0 g, 8,8 mmol) em DMF (50 mL) em 0 °C por 1 hora. Depois que a reação foi completa, a mistura foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL) e lavado com Na2CO3 sat. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 anidro e evaporada para dar 9b (808 mg, 70 %).
[0155] Etapa 2: O procedimento de 9b to 9c foi similar ao de 4f a 4g que forneceu 9c que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
[0156] Etapa 3: A síntese de 9 de 9c foi similar à do exemplo 1 que forneceu 9 (125 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ=1,25 (d, 6H), 1,86 (d, 3H), 2,95-3,16 (m, 2H), 3,46-3,60 (m, 4H), 6,30 (q, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,48-7,65 (m, 4H), 7,87 (s, 2H). LC- MS [M+H]+: 560,8. EXEMPLO 10: Síntese de {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6- aminopiridazin-3-il}-N-{3-flúor-4-[(4-metilpiperazinil)carbonil]fenil} carboxamida
Figure img0020
[0157] A síntese foi similar à do exemplo 1 que forneceu 10 (265 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ=1,82 (d, 3H), 2,79 (d, 3H), 2,92-3,09 (m, 2H), 3,16-3,49 (m, 4H), 3,60-3,65 (m, 1H), 4,48-4,59 (m, 1H), 6,22 (q, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,37- 7,50 (m, 2H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,74-7,87 (m, 2H). LC-MS [M+H]+:565,2. EXEMPLO 11: Síntese de {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6- aminopiridazin-3-il}-N-(4-{[4-(4-metilpiperazinil)piperidil]carbonil}fenil) carboxamida
Figure img0021
[0158] A síntese foi similar à do exemplo 1 que forneceu 11 (425 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ=1,63-1,71 (m, 2H), 1,82 (d, 3H), 2,03-2,25 (m, 2H), 2,693,08 (m, 6H), 3,46-3,82 (m, 8H), 4,40-4,60 (m, 1H), 6,24 (q, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,367,59 (m, 4H), 7,81 (d, 2H). LC-MS [M+H]+:630,3. EXEMPLO 12: Síntese de {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6- aminopiridazin-3-il}-N-[4-(4-piridilcarbonil)fenil]carboxamida
Figure img0022
[0159] Etapa 1 : A mistura de B (567 mg, 1,04 mmol), HATU (475 mg, 1,25 mmol) e DIEA (216 mg, 2,08 mmol) em DMF (15 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 0,5 h, então foi adicionado 12a (247 mg, 1,25 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 0,5 h e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EA:MeOH=5:l) para fornecer 12b (260 mg, 34,4 %).
[0160] Etapa 2: A solução de 12b (260 mg, 0,36 mmol) em uma mistura de DCM (10 mL) e TFA (3 mL) foi agitada a r.t. por 2 horas e evaporada. O resíduo foi ajustado por Na2CO3 sat. a pH=8 e extraída com DCM (10mLx5). A fase orgânica combinada foi seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi triturado com metanol e filtrado para disponibilizar 12 (120 mg, 63,7 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ=1,82 (d, 3H), 3,41 (s, 3H), 6,21 (q, IH), 7,02 (s, 2H), 7,47 (t, IH), 7,58-7,63 (m, 3H), 7,77 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,80 (d, 2H), 10,95 (s, IH). LC-MS [M+H]+: 526,1 EXEMPLO 13: Síntese de {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi] -6- aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(3,6-diazabiciclo[4,3,0]non-3-il)carbonil]fenil} carboxamida
Figure img0023
[0161] O procedimento foi similar ao do exemplo 1 (35 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ=1,86 (d, 3H), 1,65-2,44 (m, 5H), 3,21-3,53 (m, 8H), 5,00 (brs, 2H) 6,29 (q, IH), 7,11 (s, IH), 7,43-7,54 (m, 3H), 7,60-7,65 (m, IH), 7,90 (d, 2H), 8,27 (brs, 2H), 10,81 (s, IH) 11,64 (d, IH). LC-MS [M+H]+: 573,2. EXEMPLO 14: Síntese de {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6- aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(3-oxopiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida
Figure img0024
[0162] O procedimento foi similar ao do exemplo 1 (23,3 mg). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ=1,86 (d, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,79-3,88 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 5,55 (brs, 2H), 6,25 (q, IH), 6,56 (q, IH), 7,09 (t, IH), 7,32-7,47 (m, 4H), 7,78 (d, 2H), 9,92 (s, IH),. LC-MS [M+H]+: 546,1. EXEMPLO 15: Síntese de {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6- aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(4-metil(l,4-diazaperidroepinil))carbonil] fenil}carboxamida
Figure img0025
[0163] Etapa 1 : A mistura de B (1,09 g, 2,0 mmol), HATU (0,99 g, 2,6 mmol) e DIEA (516 mg, 4,0 mmol) em DMF (15 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 0,5 h, então foi adicionado 15a (939 mg, 2,6 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 0,5h e evaporada. O resíduo foi purificado por Cromatografia em coluna (PE/EA=10:1) para fornecer 15b (1,05 g, 77,6 %).
[0164] Etapa 2: A uma solução de 15b (1,05 g, 1,55 mmol) em THF foi adicionado EM LiOH (1,86mL, 1,86 mmol). Depois de agitada a temperatura ambiente por 5 h, a mistura de reação foi acidificada por HCl 1 N atél Ph=5~6. O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi extraído com DCM (30 mLx3). A fase orgânica combinada foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer 15c (0,95 g, 92,2 %).
[0165] O procedimento de 15c a 15 foi similar ao de 12a a 12 (30 mg, rendimento: 35,7 % de 15c). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ=1,90 (d, 3H), 2,02-2,08 (m, 2H), 2,38-2,39 (m, IH), 2,49-2,55 (m, 2H), 2,58-2,62 (m, IH), 2,67-2,76 (m, 3H), 2,912,93 (m, IH), 3,51-3,59 (m, 2H), 3,77-3,87 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,23 (q, IH), 7,10 (t, IH), 7,32-7,45 (m, 4H), 7,75 (d, 2H), 9,89 (brs, IH). LC-MS [M+H]+: 561,2. EXEMPLO 16: Síntese de {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil) aminopiridazin-3- il}-N-[4-(|,4-diazaperidroepinilcarbonil)fenil] carboxamida
Figure img0026
[0166] O procedimento de 15c a 16 foi similar ao de 12a a 12 (86 mg, rendimento: 93,9 % de 15c). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ=1,83 (d, 3H), 1,90-2,07 (m, 2H), 3,13-3,24 (m, 4H), 3,36-3,46 (m, IH), 3,63-3,66 (m, IH), 3,78-3,82 (m, IH), 4,66 (brs, 3H), 6,28 (q, IH), 7,11 (s, IH), 7,41-7,54 (m, 3H), 7,60-7,64 (m, IH), 7,87 (d, 2H), 8,18 (brs, IH), 9,35 (brs, 2H),10,75 (s, IH). LC-MS [M+H]+: 547,1. EXEMPLO 17: Síntese de {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6- aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(3,3-dimetilpiperazinil)carbonil]fenil} carboxamida
Figure img0027
[0167] O procedimento de 15c a 17 foi similar ao de 12a a 12 para dar 17 (37 mg, rendimento: 28,7 % de 15c). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ=1,41-1,70 (m, 6H), 1,89 (d, 3H), 3,17-3,21 (m, 2H), 3,68-4,01 (m, 4H), 5,43 (s, 2H), 6,26 (q, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,32-7,43 (m, 4H), 7,78 (d, 2H), 9,93 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 561,2. EXEMPLO 18: Síntese de {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi] -6- aminopiridazin-3-il}-N-{4-[((35,5R)-3,5-dimetilpiperazinil)carbonil]fenil} carboxamida
Figure img0028
[0168] O procedimento de 15c a 18 foi similar ao de 12a a 12 para dar 18 (31 mg, 24,6 % de 15c). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ=1,25-1,43 (m, 6H), 1,91 (d, 3H), 3,15-3,48 (m, 4H), 3,66-3,89 (m, 0,5H), 4,55-4,78 (m, 0,5H), 5,49 (s, 2H), 6,26 (q, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,33-7,44 (m, 4H), 7,78 (d, 2H), 9,93 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 561,2. EXEMPLO 19: Síntese de {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi] -6- aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(4-hidroxipiperidil)carbonil]fenil}carboxamida
Figure img0029
[0169] O procedimento de 15c a 19 foi similar ao de 12a a 12 para dar 19 (30,3 mg, rendimento: 30,3 % de 15c). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ=1,53-1,59 (m, 2H), 1,88-1,94 (m, 5H), 3,21-3,33 (m, 2H), 3,66-3,75 (m, IH), 3,93-3,99 (m, IH), 5,89 (brs, 2H) 6,25 (q, IH), 7,06-7,09 (m, IH), 7,32-7,41 (m, 4H), 7,73 (d, 2H), 9,80 (s, IH). LC- MS [M+H]+: 548,1. EXEMPLO 20: Síntese de {5-[(lR)-l-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6- aminopiridazin-3-il}-N-(4-{N-[2-(dietilamino)etil]carbamoil}fenil) carboxamida
Figure img0030
[0170] O procedimento de 15c a 20 foi similar ao de 12a to 12 para dar 20 (35,4 mg, rendimento: 35,5 % de 15c). RMN 1H (300 MHz, CD3OD): δ=1,25-1,39 (m, 6H), 1,89 (d, 3H)„ 3,26-3,38 (m, 6H), 3,74 (t, 2H) 6,26 (q, IH), 7,18 (s, IH), 7,22-7,27 (m, IH), 7,43-7,47 (m, IH), 7,82-7,90 (m, 4H). LC-MS [M+H]+: 563,2. DADOS BIOLÓGICOS EXEMPLO 21: Ensaios bioquímicos de Met, ALK, Axl
[0171] Ensaios de quinase. Ensaios foram realizados conforme descrito em Fabian et al. (2005) Nature Biotechnology, vol. 23, p.329 e em Karaman et al. (2008) Nature Biotechnology, vol. 26, p.127.
[0172] Para a maioria dos ensaios, cepas de fago T7 marcados com quinase cresceram em paralele em blocos de 24 poços em um hospedeiro E. coli derivao da cepa BL21. E. coli cresceram até a fase log e foram infectadas com fago T7 de um estoque congelado (multiplicidade de infecção ~ 0,1) e incubadas com agitação a 32 °C até lise (-90 minutos). Os lisatos foram centrifugados (6,000 x g) e filtrados (0,2 mm) para remover as célula. As quinases restantes foram produzidas em célulkas HEK-293 e subsequentemente marcadas com DNA para detecção de qPCR. Contas magnéticas revestidas com estreptavidina foram tratadas com ligantes de molécula pequena biotinilada por 30 minutos a temperatura ambiente para gerar resinas de afinidade para ensaios de quinase. As contas ligadas foram bloqueadas com excesso de biotina e lavadas com tampão de bloqueio (SeaBlock (Pierce), 1 % de BSA, 0,05 % de Tween 20, 1 mM DTT) para remover ligante não ligado e reduzir ligação de fago não específica. Reações de ligação foram montadas combinando quinases, contas de afinidade ligadas, e compostos de teste em 1x tampão de ligação (20 % de SeaBlock, 0,17x PBS, 0,05 % de Tween 20, DTT 6 mM). Compostos de teste foram preparados como estoques 40x em 100 % de DMSO e diretamente diluídos no ensaio. Todas as reações foram realizadas em placas de polipropileno de 384 poços em um volume final de 0,04 mL. As placas do ensaio foram incubadas a temperatura ambiente com agitação por 1 hora e as contas de afinidade foram lavadas com tampão de lavagem (1x PBS, 0,05 % de Tween 20). As contas foram então re-suspensas em tampão de eluição (1x PBS, 0,05 % de Tween 20, ligante de afinidade não biotinilado 0,5 mM) e incubadas a temperatura ambiente com agitação por 30 minutos. A concntração da quinase nos eluatos foi medida porR.
[0173] A maioria dos compostos nesta invenção são inibidores de ALK muito potentes com valores IC50 <10 nM, e alguns <1 nM. Alguns compostos também apresentaram inibição potente de c-Met e Axl com IC50 <20 nM. Ao contrário, compostos similares sem a carboxamida substituída por carbonilfenil, por exemplo, a (carboxamida substituída por piridina), b (carboxamida substituída por metoxifenil) ou c (carboxamida substituída por morfolinofenil), apresentaram atividades inibitórias de ALK muito fracas (IC50 sendo >10nM), embora elesinda sejam inibidores de c-Met potentes (IC50 sendo <20nM).
Figure img0031
[0174] Também descobriu-se que o R-enantiômero é o isômero ativo contra ALK. Embora o exemplo 1 tenha mostrado IC50 menor que InM, seu isômero (Exemplo 2) foi inativo até 50 nM contra ALK neste ensaio.
[0175] Alguns compostos nesta invenção (por exemplo Exemplos 1, 13, 15, 16, 17, 18) foram mais inibidores de ALK potentes que PF-2341066, e assim eles têm o potencial de superar a resistência a PF-2341066 (Tabela 3). Tabela 3. Atividades inibitórias de ALK no ensaio Ambit (IC50 em nM)
Figure img0032
[0176] Inúmeros compostos da presente invenção demonstram potência muito boa. Além disto, alguns compostos (por exemplo Ex 16 e 18) são mais potentes que os compostos descritos em WO 2009/154769, Por exemplo, Exemplo 6 de WO 2009/154769 mostrou IC50 de 17nM neste ensaio, comparado ao < 1nM para os exemplos e 18 nesta invenção. EXEMPLO 22: Ensaio de viabilidade celular de Células tumorais com proteínas de fusão ALK
[0177] Para experimentos de viabilidade, células tumorais com proteínas de fusão de ALK (H3122, H2228) foram semeadas em placas de 96 poços a 25 %-33 % de confluência e expostas aos medicamentos sozinho ou em combinação no seguinte dia. Em 72 horas depois da adição do medicamento, reagente Cell Titer Blue (Promega, Madison, WI) foi adicionado e fluorescência foi medida em um espectrofotômetro Spectramax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) de acordo com as instruções do fabricante. Tods os pontos do experimental foram ajustados em hextuplicata e foram realizados pelo menos duas vezes independentes. IC50's foram calculadas usando GraphPad Prism versão 5 para Windows. As curvas foram ajustadas usando um modelo de regressão não linear com uma fórmula log (inibidor) vs. resposta.
[0178] No ensaio de viabilidade celular, alguns compostos nesta invenção (por exemplo, Exemplos 1, 16, 18) foram mais potentes na inibição do crescimento celular do tumor H3122 e H2228 que PF-2341066, e assim eles têm o potencial de superar a resistência a PF- 2341066 (Tabela 4). Tabela . Inibição de crescimento celular tumoral H3122 e H2228 (IC50 em nM)
Figure img0033
[0179] Inúmeros compostos da presente invenção demonstrate potência muito boa.
[0180] Além disto, Ex 16 e 18 desta invenção são mais potentes que os exemplos 25 e 26 descritos em WO 2009/154769 que mostraram IC50 >50nM neste ensaio. EXEMPLO 23: Ensaio de apoptose celular de células tumorais com proteínas de fusão ALK
[0181] Para experimentos de apoptose, células foram semeadas em placas de 12 poços a 25 % de confluência e tratadas em triplicata com ALK TKI. Depois de 72 h após a adição do medicamento, células foram coletadas, lavadas em PBS, e coradas com anexina V e iodeto de propídio de acordo com as instruções do fabricante (Vybrant Apooptosis Assays Kit, Invitrogen, Carlsbad, CA). Dados foram coletados em um FACSCanto II (BD Biosciences, San Jose, CA) e processados usando software de análise de citometria de fluxo WinList (Verity Software, Topsham, ME).
[0182] No ensaio de apoptose, Exemplo 1 foi m,ais efetivo em induzir apoptose em células H3122 que PF-2341066 na mesma concentração (Figura 1). Exemplo 24. Ensaio de fosforilação do receptor de c-Met
[0183] Células A549 são usadas neste ensaio. Células são semeadas em uma densidade de 40.000 células/poço no meio de crescimento (RPMI+10 % de FBS) em placas de 24 poços e cultivadas durante toda a noite a 37 °C para anexação. Células são expostas ao meio com privação de alimento (RPMI + 1 % BSA). Diluições dos compostos de teste são adicionadas nas placas e incubadas a 37 °C por 1 hora. Células são então resfriadas a temperatura ambiente por 15 min seguido por estimulação com 40 ng/mL de HGF por 15 minutos. Células são lavadas uma vez com PBS frio em gelo e então lisadas com tampão de lise 110 ul/poço (Cell Signaling #9803 +0,2 % de inibidor de protease, Sigma PI 860) por 1 hora a 4 °C. Lisatos celulares são transferidos para tubos de microcentrífuga e são girados a 10000 rpm or 10 min a 4 °C e HGFR fosforilado é quantificado por estojo Human Fosfo-HGF R/c-Met ELISA (R&D, DYC2480) de acordo com as instruções do fabricante. Exemplo 25. estabilidade microssomal humana
[0184] Microssomas de fígado humano agrupados (1 mg/ mL) são incubados a 37 °C em tampão de fosfato (pH 7,4) com o composto de teste (1 μM). A reação é iniciada com a adição de NADPH.(concentração final 1 mM). Incubações são interrompidas depois de 0, 5, 10, 20, 40, 60 minutos com a adição de solvente orgânico. Amostras finalizadas são analizadas para composto de teste não alterado por detecção de LC/MS/MS. Porcentagem de volume é determinada pela razão da quantidade (área do pico) de composto de teste não alterado restante em amostras incubadas para a quantidade de composto de teste não alterado em amostras não incubadas (0 minutos). Meia-vida é calculada com base nos dados de porcentagem em volume.
[0185] Neste ensaio, Exemplo 16 (um composto da fórmula III com n=2) e Exemplo 18 (um composto da fórmula III com R9 e R10 sendo metila) tiveram meia- vida maior que o composto análogo, Exemplo 25 conforme descrito em WO 2009/154769. Exemplo 26. Penetração no cérebro
[0186] Para determinar se um composto pode atravessar a barreira sangue- cérebro (BBB), camundongos são dosados com o composto de teste. Duas horas depois da dosagem, camundongos são sacrificados e sangue e tecidos do cérebro são coletados e analisados para a concentração do composto de teste. A penetração no cérebro é definida como a razão da concenração do composto nos cérebro cerebrais no plasma.
[0187] Neste ensaio, Exemplo 18 (um composto da fórmula III com R9 e R10 sendo metila e R11 sendo hidrogênio) tiveram penetração no cérebro maior que Exemplo 1 com R9 e R10 sendo hidrogênio e R11 sendo metila, sugerindo que Exemplo 18 é mais provável de inibir ALK no cérebro que Exemplo 1. Exemplo 27. Eficácia antitumoral in vivo de crizotinib (PF-1066) e Exemplo 18 no modelo de tumor intracraniano SH-SY5Y
[0188] Método: camundongos nude Balb/C foram anestesiados por injeção i.p. de pentobarbital de sódio (100 mg/kg de peso corporal). Um milhão de células SH- SY5Y em um volume de 10 μL de meio de cultura cheio foram injetadas na região da pata posterior usando um aparato estereotático de animal pequeno. No 7° dia depois da implantação, os camundongos que carregam o tumor foram designados nos 4 grupos, PF-1066. Exemplo 18 baixa dose, Exemplo 18 alta dose, e veículo foram dados duas vezes ao dia (BID) por gavagem oral, tratamento foi interrompido até que o animal morresse. Sobrevivência do animal e peso corporal foram observados e registrados.
[0189] Resultados: Depois do tratamento contínuo, o tempoo de sobrevivência mediano (MST) do grupo de controle do veículo, PF-1066 a 50 mg/kg duas vezes ao dia (BID), Exemplo 18 a 25 e 50 mg/kg BID são 25 dias, 28 dias, 25 dias e 34,5 dias (P<0,01), respectivamente. Assim, Exemplo 18 prolongou a vida destes camundongos que carregam tumor a 50 mg/kg BID com significância estatística, enquanto que crizotinib ligeiramente prolongou a vida na mesma dose, mas sem significância estatística.
[0190] Embora tenham sido descritas inúmeras modalidades desta invenção é evidente que os exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Desta forma, percebe-se que o escopo desta invenção deve ser definido pelas reivindicações em anexo em vez de pelas modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.
[0191] Os conteúdos de todas as referências (incluindo referências da literatura, patentes, pedidos de patente publicados e pedidos de patente copendentes) citados em todo este pedido de patente estão aqui expressamente incorporados na íntegra pela referência. A menos que de outra forma definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui estão de acordo com o significado comumente conhecido por um versado na tecnologia.

Claims (18)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula III:
Figure img0034
ou um sal do mesmo; ou um pró-fármaco, ou um sal de um pró-fármaco do mesmo; em que: n é 0 a 1; R5 e R11 são, cada um, independentemente H, alquila C1-C8 ou Z1; R9 é alquila C1-C8 ou Z1; R10 é H, alquila C1-C8, ou Z1; cada Z1 é independentemente halogênio, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, perfluoralquila C1-C2, perfluoralcóxi C1-C2, 1,2-metilenodióxi, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, oxo, C(O)R16, C(O)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, onde cada m é independentemente 0 a 6; cada R15 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6; cada R16 é independentemente hidrogênio, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-C6, arila C6-C14, heterociclila de 3 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, heteroarila de 5 a 12 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 substituído com cicloalquila C3-C6, arila C6-C14, heterociclila de 3 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou heteroarila de 5 a 12 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; e cada R17 é independentemente cicloalquila C3-C6, arila C6-C14, heterociclila de 3 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, heteroarila de 5 a 12 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 substituída com cicloalquila C3-C6, arila C6-C14, heterociclila de 3 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou heteroarila de 5 a 12 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S.
2. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula III:
Figure img0035
ou um sal do mesmo; ou um pró-fármaco, ou um sal de um pró-fármaco do mesmo; em que: n é 2; R5, R9, R10, R11 são, cada um, independentemente H, alquila C1-C8 ou Z1; cada Z1 é independentemente halogênio, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, perfluoralquila C1-C2, perfluoralcóxi C1-C2, 1,2-metilenodióxi, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, oxo, C(O)R16, C(O)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, onde cada m é independentemente 0 a 6; cada R15 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6; cada R16 é independentemente hidrogênio, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-C6, arila C6-C14, heterociclila de 3 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, heteroarila de 5 a 12 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 substituído com cicloalquila C3-C6, arila C6-C14, heterociclila de 3 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou heteroarila de 5 a 12 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; e cada R17 é independentemente cicloalquila C3-C6, arila C6-C14, heterociclila de 3 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, heteroarila de 5 a 12 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 substituída com cicloalquila C3-C6, arila C6-C14, heterociclila de 3 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou heteroarila de 5 a 12 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é hidrogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é hidrogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é: N-{4-[((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazinil)carbonil] fenil} {6-amino-5-[(2,6-dicloro-3- fluorfenil)etóxi]piridazin-3-il}carboxamida.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado dos seguintes: {5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(3- oxopiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida; {5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(3,3- dimetilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida; e {5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[((3S, 5R)-3,5-dimetilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado dos seguintes: {5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(4- metil(1,4-diazaperidroepinil))carbonil]fenil}carboxamida; e {5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-[4-(1,4- diazaperidroepinilcarbonil)fenil]carboxamida.
8. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar uma doença, em que a doença é câncer, uma doença de proliferação, uma doença neurológica, uma doença psiquiátrica, obesidade, diabetes ou doença cardiovascular.
9. Uso de uma composição compreendendo um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar uma doença, em que a doença é câncer, uma doença de proliferação, uma doença neurológica, uma doença psiquiátrica, obesidade, diabetes ou doenças cardiovasculares.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é mediada pelo c-met, ron, Axl, ou ALK ou suas proteínas de fusão, tais como EML4-ALK e NPM-ALK quinases, ou pelas alterações de uma ou mais das cmet, ron, Axl, e ALK quinases.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é câncer ou uma doença de proliferação.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é câncer de pulmão, cólon, mama, próstata, fígado, pâncreas, cérebro, rins, ovários, estômago, pele, e ósseo, gástrico, mama, câncer pancreático, glioma, linfoma, neuroblastoma, e carcinoma hepatocelular, carcinoma renal papilar, ou carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC).
14. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC) resistente ao tratamento por PF-2341066.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC) com metástase no cérebro.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é uma doença neurológica ou uma doença psiquiátrica.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é esquizofrenia, depressão ou vício ou abuso de substância (por exemplo cocaína, tabaco ou álcool).
18. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é obesidade, diabetes ou doenças cardiovasculares.
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