RU2631430C1 - НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРАЗИНО[2,3-c]ПИРИДАЗИНА - Google Patents

НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРАЗИНО[2,3-c]ПИРИДАЗИНА Download PDF

Info

Publication number
RU2631430C1
RU2631430C1 RU2016141986A RU2016141986A RU2631430C1 RU 2631430 C1 RU2631430 C1 RU 2631430C1 RU 2016141986 A RU2016141986 A RU 2016141986A RU 2016141986 A RU2016141986 A RU 2016141986A RU 2631430 C1 RU2631430 C1 RU 2631430C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
salt
compound
product
solvent
base
Prior art date
Application number
RU2016141986A
Other languages
English (en)
Inventor
Илья Юрьевич Титов
Олег Валентинович Строганов
Гермес Григорьевич Чилов
Виктор Сергеевич Стройлов
Федор Николаевич Новиков
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Отечественные Фармацевтические Технологии"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Отечественные Фармацевтические Технологии" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Отечественные Фармацевтические Технологии"
Priority to RU2016141986A priority Critical patent/RU2631430C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2631430C1 publication Critical patent/RU2631430C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способe синтеза производных тетрагидропиразино[2,3-с]пиридазина формулы (1)
Figure 00000034
которые могут быть использованы для изготовления лекарственных средств для лечения онкологических, хронических воспалительных и прочих заболеваний. Технический результат: новый способ синтез позволяет получить соединения общей формулы (1), обладающие повышенной степенью чистоты. 6 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 пр.

Description

Область техники
Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается способа синтеза производных тетрагидропиразино[2,3-с]пиридазина, которые могут быть использованы для лечения онкологических, хронических воспалительных и прочих заболеваний.
Уровень техники
Онкологические заболевания являются одной из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире и смертности во всем мире - по данным Всемирной Организации Здравоохранения, в 2012 году произошло около 14 миллионов новых случаев заболевания и 8,2 миллиона случаев смерти, связанных с раком. Немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) - остаточно распространенное (14% всех онкологических пациентов) и первое по смертности (28% всех онкологических смертей) среди онкологических заболеваний. Заболевание характеризуется поздней стадией диагностирования и высоким риском мета-стазирования в мозг, что осложняет хирургическое вмешательство и снижает эффективность химиотерапии. Дополнительным осложняющим фактором является высокая гетерогенность заболевания: порядка 15% случаев обусловлены аберрантной активностью (в следствие мутаций) ГТФазы KRAS, 10% - киназы EGFR, 5% - киназы ALK, при этом остальные идентифицированные группы заболеваний имеют еще меньший размер, а порядка 50% случаев не имеют однозначно установленной мишени заболевания.
Перспективным подходом для терапии онкологических заболеваний, вызванных нарушением активности протеинкиназ является применение низкомолекулярных химических соединений для ингибирования их активности. Примерами Перспективным подходом для терапии заболеваний, ассоциированных с нарушенной активностью протеинкиназ, является применение низкомолекулярных химических соединений для ингибирования их активности. Примерами таких ингибиторов, одобренных для применения в клинической практике, являются: иматиниб, нилотиниб, дазатитниб, лапатиниб, гефитиниб, эрлотиниб, кризотиниб и др.
Эффективными ингибиторами киназы ALK являются производные тетрагидропира-зино[2,3-с]пиридазина, которые характеризуются высокой активностью и селективностью по сравнению с другими препаратами. Способ синтеза производных тетрагидропиразино[2,3-с]пиридазина описан в международной публикации WO 2015047133. Общая схема синтеза ключевых интермедиатов конечных соединений выглядит следующим образом:
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
На данной схеме цикл А представляет фенил, опционально замещенный 1-3 группами RA, R представляет Н или СН3, RA выбирается независимо и представляет собой галоген, частично или полностью галогенированный С1-5 алкил, ОС1-3-алкил.
Конечные продукты - ингибиторы ALK получают интермедиата 1-4
Figure 00000005
Figure 00000006
Не ограничивающие примеры ингибиторов ALK, которые можно получить по данной схеме, приведены ниже
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Паладий-катализируемое нуклеофильное замещение соединения 1-2 с последующим удалением Вос-группы приводит к другому классу ингибиторов ALK
Figure 00000015
Не ограничивающие примеры ингибиторов ALK, которые можно получить по данной схеме, приведены ниже
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Одной из ключевых стадий указанного способа получения указанных ингибиторов киназы ALK является стадия циклизации солевых производных I-0 с образованием интер-медиата I-1. Для этого к перемешиваемому раствору 9.6 г (20 ммоль) интермедиата I-0 в 100 мл безводного N-метилпирролидона прибавляют 8.7 мл (0.05 моль) основания Хунига и выдерживают полученную смесь 10 часов при 100°С (ТСХ-контроль), охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, к остатку прибавляют 200 мл насыщенного раствора NaHCO3 и отфильтровывают образовавшийся осадок, который промывают водой (3×50 мл), сушат и разделяют хроматографически. Получают: 1.7 г (25%) соединения I-1.
Необходимость хроматографического продукта I-1 связана с тем, что данная реакция протекает даже при комнатной температуре с образованием двух продуктов, а именно продукта атаки концевого атома азота по атому углерода в положении 3 с образованием целевого соединения I-1, а также продукта ипсо-атаки концевого азота по углероду в положении 4 (известной как перегруппировка Смайлса), с образованием побочного продукта I-1B
Figure 00000020
Побочный продукт I-1В по своим свойствам очень похож на продукт I-1, поэтому разделение перекристаллизацией приводит к большим потерям целевого соединения. Использование хроматографического разделения позволяет добиться увеличения выхода до 25%, однако существенно удорожает синтез продукта в промышленном масштабе.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является создание нового способа синтеза производных тетра-гидропиразино[2,3-с]пиридазина, свободного от образования трудноотделимого побочного продукта, где указанные производные тетрагидропиразино[2,3-с]пиридазина в совокупности представлены общей формулой (1)
Figure 00000021
где цикл А представляет собой фенил, опционально замещенный 1-3 группами RA;
RA выбирается независимо и представляет собой галоген, частично или полностью галогенированные C1-5-алкил, ОС1-3-алкил;
R1 представляет собой галоген,
R2 представляет собой водород или -СН3.
Техническим результатом, достигаемым при использовании изобретения, является повышение выхода реакции циклизации с образованием производных тетрагидропиразино[2,3-с]пиридазина (1), повышение чистоты образующихся продуктов и устранение стадии хроматографического разделения продуктов реакции за счет снижения количества образующегося побочного продукта перегруппировки - соединений формулы 1А
Figure 00000022
Поставленная задача и требуемый технический результат достигаются за счет нового способа синтеза указанного соединения, который включает циклизацию соли соединения общей формулы (2)
Figure 00000023
в ходе которой соль соединения (2) смешивают с подходящим растворителем и при повышенной температуре добавляют к раствору или суспензии основания в соответствующим растворителе.
В качестве соли соединения (2) может быть использован хлорид, бромид, иодид, ацетат или трифторацетат соединения (2), в качестве растворителя для реакции циклизации могут быть использованы диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид; в качестве основания может быть использован карбонат калия, карбонат цезия, безводный ацетат натрия, триэтиламин, трибутиламин, тетраметилгуанидин, N-этилморфолин. Циклизацию осуществляют при температуре 130-180°С, раствор соединения (2) добавляют в реакционную смесь по каплям или вводят под слой раствора или суспензии основания в подходящем растворителе.
Существенное отличие предложенной методики от известной из уровня техники заключается в том, что раствор соединения (2) добавляют в реакционную смесь (раствору или суспензии основания в подходящем растворителе) при повышенной температуре. Нами было установлено, что образование целевой продукт (1) является термодинамическим продуктом, а побочный продукт (1А) - кинетическим продуктом. Изменение последовательности добавления реагентов, а также введение солей (2) в нагретый раствор или суспензию основания с образованием свободного основания (2) при высоких температурах позволяет практически полностью исключить образование побочного продукта в ходе реакции.
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 - изображен 1Н-ЯМР спектр основного продукта 5-(2,5-дихлоробензил)-3-хлоро-5,6,7,8-тетрагидропиразино [2,3-с]пиридазина.
На Фиг. 2 - изображен 13С-ЯМР спектр основного продукта 5-(2,5-дихлоробензил)-3-хлоро-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-с]пиридазина.
На Фиг. 3 - изображена структура основного продукта 5-(2,5-дихлоробензил)-3-хлоро-5,6,7,8-тетрагидропиразино [2,3-с]пиридазина.
На Фиг. 4 - изображен 1Н-ЯМР спектр побочного продукта перегруппировки N1-(2,5-дихлоробензил)-N6-(3,6-дихлоропиридазин-4-ил)этан-1,2-диамина.
На Фиг. 5 - изображен 13С-ЯМР спектр побочного продукта перегруппировки N1-(2,5-дихлоробензил)-N2-(3,6-дихлоропиридазин-4-ил)этан-1,2-диамина.
На Фиг. 6 - изображена структура побочного продукта перегруппировки N1-(2,5-дихлоробензил)-N2-(3,6-дихлоропиридазин-4-ил)этан-1,2-диамина.
Осуществление изобретения
Ниже с целью иллюстрации отдельных аспектов осуществления изобретения приведены примеры осуществления предлагаемого способа. Приведенные ниже примеры не предназначены для того, чтобы каким-либо образом ограничивать объем настоящего изобретения.
Пример 1. Способ синтеза 5-(2,5-дихлоробензил)-3-хлоро-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-с]пиридазина
Figure 00000024
45,4 г (~0,5 моль) трифторацетата диамина 3 смешивают с 200 мл безводного диметилацетамида, и по каплям, поддерживая температуру около 150°С и прибавляют к суспензии 80 г безводного поташа в 500 мл безводного диметилацетамида. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают при заданной температуре еще 30 минут, охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, к остатку прибавляют 600 мл этилацетата и 500 мл воды, органический слой отделяют, промывают водой 3×300 мл, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме и сушат. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают: 7,8 г (48%) целевого 5-(2,5-дихлоробензил)-3-хлоро-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-с]пиридазина.
1Н-ЯМР, 13С-ЯМР спектры, а также структура целевого продукта реакции приведены на Фиг. 1, 2 и 3 соответственно.
Подбор оптимальных условий циклизации был осуществлен для реакции образования 5-(2,5-дихлоробензил)-3-хлоро-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-с]пиридазина (4) на загрузках 5-10 г. Зависимость соотношения продуктов 4:4А от условий протекания реакции представлена в таблице. 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР спектры, а также структура побочного продукта перегруппировки приведены на Фиг. 4, 5 и 6 соответственно.
Figure 00000025
В результате подбора условий нами было достигнуто соотношение продуктов 12:1 в пользу целевого соединения. Дальнейшее повышение температуры приводило к существенному снижению выхода целевого соединения 4 за счет осмоления реакционной смеси.
При увеличении загрузок до 50-100 г, за счет увеличения продолжительности прибавления раствора исходного соединения наблюдалось значительное осмоление реакционной смеси. Мы предполагаем, что данный процесс связан с высокой основностью карбоната цезия, а умеренная растворимость Cs2CO3 в диметилацетамиде (DMAA) в сочетании с высокой насыпной плотностью приводят к сложностям с перемешиванием, и как следствие, возникновению диффузионного фактора в процессе протекания реакции, и к неравномерностям нагревания реакционной смеси. Совокупность этих процессов при масштабировании не только приводит к заметному осмолению, но так же является причиной плохой воспроизводимости получаемых результатов. В результате дополнительной оптимизации условий реакции циклизации, мы перешли к использованию N-метилпироллидона (NMP) растворимость неорганических карбонатов в котором значительно выше, а так же предприняли попытку использовать гомогенные высококипящие органические основания, такие как тетраметилгуанидин (TMG), трибутиламин (Bu3N) и N-этилморфолин. Результаты оптимизации представлены ниже
Figure 00000026
Как видно из приведенных данных, использование органических оснований - трибу-тиламина, N-этилморфолина и тетраметилгуанидина приводит к образованию побочного продукта, что, по видимому, связано с наличием основания в парах над реакционной смесью. Это приводит к образованию свободного амина в растворе соли при температуре ниже температуры реакционной смеси и как следствие к образованию продукта побочного продукта (продукта перегруппировки Смайлса). Использования в качестве основания карбоната калия, имеющего по сравнению с карбонатом цезия значительно более низкую насыпную плотность, позволило с одной стороны, избежать появления основания в газовой фазе над реакционной смесью, а с другой, позволяло осуществлять энергичное перемешивания с распределением карбоната калия по всему объему реакционной смеси. Дополнительным преимущество этого карбоната калия является дешевизна реагента.
Среди использованных нами растворителей N-метилпирролидон обладает самой высокой температурой кипения (202-204°С), что позволяет сильнее нагревать реакционную смесь и таким образом повышать выход реакции. Однако, как уже было отмечено выше, оборотной стороной высокой температуры проведения реакции является начинающееся осмоление реакционной смеси, а так же сложность удаления растворителя. Диметилфор-мамид (DMF) при этих температурах в присутствии оснований значительно разлагается с выделением нуклеофильного диметиламина, что приводит к образованию побочных продуктов (данные продукты были зафиксированы нами по данным ВЭЖХ/МС-анализа реакционной смеси). Таким образом, диметилацетамид, является оптимальным растворителем для проведения данной реакции, так как позволяет достичь приемлемых выходов и может быть отогнан из реакционной смеси в вакууме водоструйного насоса при температуре ниже 100°С.
Пример 2. 5-(2,6-дихлоро-3-фторобензил)-3-хлоро-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-с]пиридазина
Figure 00000027
38,4 г (~0,1 моль) хлорида N1-(2,6-дихлоро-3-фторобензил)-N1-(3,6-дихлоропиридазин-4-ил)этан-1,2-диамина смешивают с 100 мл безводного диметилацетамида, и по каплям, поддерживая температуру около 150°С прибавляют к суспензии 80 г безводного поташа в 500 мл безводного диметилацетамида. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают при заданной температуре еще 45 минут, охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, к остатку прибавляют 600 мл этилацетата и 500 мл воды, органический слой отделяют, промывают водой 3×300 мл, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме и сушат. Получают: 15,3 г (44%) целевого продукта 5-(2,6-дихлоро-3-фторобензил)-3-хлоро-5,6,7,8-тетрагидропиразино [2,3-с]пиридазина.
Пример 3. Синтез 5-(2,6-дихлоро-3-фторобензил)-3-хлоро-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-с]пиридазина
Figure 00000028
38,4 г (~0,1 моль) хлорида N1-(2,6-дихлоро-3-фторобензил)-N1-(3,6-дихлоропиридазин-4-ил)этан-1,2-диамина смешивают с 100 мл безводного диметилацетамида, и по каплям, поддерживая температуру около 150°С прибавляют к суспензии 80 г безводного поташа в 500 мл безводного диметилацетамида. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают при заданной температуре еще 45 минут, охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, к остатку прибавляют 600 мл этилацетата и 500 мл воды, органический слой отделяют, промывают водой 3×300 мл, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме и сушат. Получают: 15,3 г (44%) целевого продукта 5-(2,6-дихлоро-3-фторобензил)-3-хлоро-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-с]пиридазина.
Пример 3. Синтез 3-хлоро-5-(5-хлоро-2-(трифторметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидропиридазин-4-ил)этан-1,2-диамина
Figure 00000029
49,6 г (~0,1 моль) трифторацетата N1-(2-хлоро-5-(трифторметил)бензил)-N1-(3,6-дихлоропиридазин-4-ил)этан-1,2-диамина смешивают с 100 мл безводного диметилацетамида, и по каплям, поддерживая температуру около 140°С прибавляют к суспензии 80 г безводного поташа в 500 мл безводного диметилацетамида. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают при заданной температуре еще 45 минут, охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, к остатку прибавляют 600 мл этилацетата и 500 мл воды, органический слой отделяют, промывают водой 3×300 мл, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме и сушат. Получают: 13,8 г (38%) целевого продукта 3-хлоро-5-(5-хлоро-2-(трифторметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидропиридазин-4-ил)этан-1,2-диамина.
Пример 4. Синтез 3-бромо-5-(1-(5-хлоро-2-(трифторметил)фенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-с]пиридазина
Figure 00000030
55,5 г (~0,1 моль) трифторацетата N1-(6-бромо-3-хлоропиридазин-4-ил)-N1-(1-(2-хлоро-5-(трифторметил)фенил)этил)этан-1,2-диамина смешивают с 100 мл безводного диметилацетамида, и по каплям, поддерживая температуру около 160°С прибавляют к суспензии 120 г безводного карбоната цезия в 500 мл безводного диметилацетамида. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают при заданной температуре еще 60 минут, охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, к остатку прибавляют 600 мл этилацетата и 500 мл воды, органический слой отделяют, промывают водой 3×300 мл, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме и сушат. Получают: 22,3 г (53%) целевого продукта 3-бромо-5-(1-(5-хлоро-2-(трифторметил)фенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино [2,3-с] пиридазина.
Пример 5. Синтез 3-хлоро-5-(1-(5-хлоро-2-метоксифенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-с]пиридазина
Figure 00000031
47,3 г (~0,1 моль) трифторацетата N1-(1-(2-хлоро-5-метоксифенил)этил)-N1-(3,6-дихлоропиридазин-4-ил)этан-1,2-диамина смешивают с 100 мл безводного диметилацетамида, и по каплям, поддерживая температуру около 150°С прибавляют к раствору 32 мл (~0.25 моль) тетраметилгуанидина в 500 мл безводного диметилацетамида. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают при заданной температуре еще 45 минут, охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, к остатку прибавляют 600 мл этилацетата и 500 мл воды, органический слой отделяют, промывают водой 3×300 мл, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме и сушат. Получают: 17,3 г (51%) целевого продукта 3-хлоро-5-(1-(5-хлоро-2-метоксифенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-с]пиридазина.
Предложенное изобретение не ограничено описанными выше вариантами осуществления, а наоборот оно охватывает различные модификации и варианты в рамках сущности и объема предлагаемой формулы изобретения.

Claims (16)

1. Способ получения соединения формулы (1)
Figure 00000032
цикл А представляет собой фенил, опционально замещенный 1-3 группами RA;
RA выбирается независимо и представляет собой галоген, частично или полностью галогенированные С1-5-алкил, OC1-3-алкил;
R1 представляет собой галоген OSO2R,
R2 представляет собой водород или -СН3,
R представляет собой частично или полностью галогенированный C1-3-алкил или фенил, опционально 1-3 группами СН3 или атомами галогена,
который включает циклизацию соли соединения соли (2)
Figure 00000033
с образованием соединения формулы (1), в ходе которой соль соединения (2) смешивают с подходящим растворителем и при повышенной температуре добавляют к раствору или суспензии основания в соответствующим растворителе.
2. Способ по п. 1, при котором используют хлорид, бромид, иодид, ацетат, сульфат, тозилат, мезилат, трифторацетат соединения (2).
3. Способ по п. 1, при котором в качестве растворителя используют диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон.
4. Способ по п. 1, при котором в качестве основания используют карбонат калия, карбонат цезия, безводный ацетат натрия, триэтиламин, трибутиламин, тетраметилгуанидин, N-этилморфолин.
5. Способ по п. 1, при котором добавление соли (2) осуществляют при температуре от 130 до 180°C.
6. Способ по п. 1, при котором соль (2) добавляют к раствору или суспензии основания.
7. Способ по п. 1, при котором соль (2) вводят под слой раствора или суспензии основания.
RU2016141986A 2016-10-26 2016-10-26 НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРАЗИНО[2,3-c]ПИРИДАЗИНА RU2631430C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016141986A RU2631430C1 (ru) 2016-10-26 2016-10-26 НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРАЗИНО[2,3-c]ПИРИДАЗИНА

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016141986A RU2631430C1 (ru) 2016-10-26 2016-10-26 НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРАЗИНО[2,3-c]ПИРИДАЗИНА

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2631430C1 true RU2631430C1 (ru) 2017-09-22

Family

ID=59931140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016141986A RU2631430C1 (ru) 2016-10-26 2016-10-26 НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРАЗИНО[2,3-c]ПИРИДАЗИНА

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2631430C1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012048259A2 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Xcovery Holding Company, Llc Substituted pyridazine carboxamide compounds
RU2550346C2 (ru) * 2013-09-26 2015-05-10 Общество с ограниченной ответственностью "Отечественные Фармацевтические Технологии" ООО"ФармТех" Новые химические соединения (варианты) и их применение для лечения онкологических заболеваний

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012048259A2 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Xcovery Holding Company, Llc Substituted pyridazine carboxamide compounds
RU2550346C2 (ru) * 2013-09-26 2015-05-10 Общество с ограниченной ответственностью "Отечественные Фармацевтические Технологии" ООО"ФармТех" Новые химические соединения (варианты) и их применение для лечения онкологических заболеваний

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2938532T3 (es) Nuevas moléculas químicas que inhiben el mecanismo de ayuste para el tratamiento de enfermedades derivadas de defectos de ayuste
EP3173412B1 (en) 2,4-disubstituted 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative, preparation method and medicinal use thereof
BR112016000127B1 (pt) Compostos bicíclicos úteis para tratar doenças causadas por retrovírus
KR20060123545A (ko) 수용체 타이로신 키나아제 저해제의 퀴놀린 중간체 및 그의합성
CN104718202B (zh) 用于制备(s)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及其可药用形式的方法
EP2885304B1 (en) Pyrrolopyrazoles as n-type calcium channel blockers
EA005561B1 (ru) Способ получения промежуточных соединений, применимых для получения противораковых соединений
JP6894917B2 (ja) ピリジニルアミノピリミジン誘導体のメシル酸塩の結晶形、その製造方法及びその使用
EP3348547B1 (en) Benzimidazole derivatives as nav 1.7 (sodium channel, voltage-gated, type ix, alpha subunit (scn9a)) inhibitors for treating pain, dysuria and multiple sclerosis
RU2563630C1 (ru) Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
KR20200057705A (ko) 리보시클립 및 그의 염의 제조를 위한 개선된 방법
EP3253739A1 (en) Novel fluorinated derivatives as egfr inhibitors useful for treating cancers
KR102537048B1 (ko) (S)-2-((2-((S)-4-(다이플루오로메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)아미노) 프로판아미드의 제조 방법
JP2009529045A (ja) ７−アルキニル−４−アミノキナゾリンを合成する方法及び関連した中間体
EP2883870A1 (en) Method for producing 1,4-benzoxazine compound
RU2631430C1 (ru) НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРАЗИНО[2,3-c]ПИРИДАЗИНА
CN102711474A (zh) 喹唑啉化合物
JP2018528928A5 (ru)
JP2020535193A (ja) 結晶のリナグリプチン中間体およびリナグリプチンの調製のためのプロセス
TW200808728A (en) Method of preparing 4-halogenated quinoline intermediates
KR20210080373A (ko) Bet 브로모도메인 억제제의 고체 형태를 제조하는 방법
Solanki et al. Investigation on polymorphs of apixaban, an anticoagulant drug: study of phase transformations and designing efficient process for their preparation
CN113557236B (zh) 一种双功能免疫调节剂及其在药学上可接受的盐、药物组合物
DK3019479T3 (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A PYRIMIDINE INTERMEDIATE
CN110612289B (zh) 氘代的苯并咪唑化合物和其医药用途