ES2938532T3 - Nuevas moléculas químicas que inhiben el mecanismo de ayuste para el tratamiento de enfermedades derivadas de defectos de ayuste - Google Patents

Nuevas moléculas químicas que inhiben el mecanismo de ayuste para el tratamiento de enfermedades derivadas de defectos de ayuste Download PDF

Info

Publication number
ES2938532T3
ES2938532T3 ES10757474T ES10757474T ES2938532T3 ES 2938532 T3 ES2938532 T3 ES 2938532T3 ES 10757474 T ES10757474 T ES 10757474T ES 10757474 T ES10757474 T ES 10757474T ES 2938532 T3 ES2938532 T3 ES 2938532T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amine
quinolin
group
hydrogen atom
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10757474T
Other languages
English (en)
Inventor
Jamal Tazi
Florence Mahuteau
Romain Najman
Didier Scherrer
Noëlie Campos
Aude Garcel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Institut Curie
Universite de Montpellier
Abivax SA
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Institut Curie
Universite de Montpellier
Abivax SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP09162630A external-priority patent/EP2261214A1/en
Priority claimed from EP20090305540 external-priority patent/EP2266972A1/en
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite de Montpellier I, Institut Curie, Universite de Montpellier, Abivax SA filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Application granted granted Critical
Publication of ES2938532T3 publication Critical patent/ES2938532T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Para su uso como agente para prevenir, inhibir o tratar el SIDA. Algunos de dichos compuestos son nuevos y también forman parte de la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevas moléculas químicas que inhiben el mecanismo de ayuste para el tratamiento de enfermedades derivadas de defectos de ayuste
La invención se refiere a nuevos compuestos para la preparación de composiciones útiles para el tratamiento de enfermedades que resultan de cambios en los procesos de ayuste.
Ciertos compuestos derivados de indol, tales como derivados de elipticina y derivados de azaellipticina, ya se conocen como moléculas intercalantes para corregir disfunciones en la expresión génica, especialmente en la replicación del ADN. Se han descrito más específicamente para tratar enfermedades tales como el cáncer, la leucemia o el SIDA (véanse en particular las patentes FR 2627493, FR 2645861, FR 2436786).
En cuanto a los tratamientos actuales para el SIDA, los diversos enfoques destinados a reducir la carga viral en pacientes infectados por el VIH utilizan moléculas destinadas a inhibir la actividad enzimática de la transcriptasa inversa viral o de la proteasa implicada en la maduración de la proteína viral. En cuanto a los inhibidores de la transcriptasa inversa, estos pueden ser de naturaleza nucleosídica (NRTI), no nucleosídica (NNRTI), o nucleotídica. El propósito de usar estos compuestos es evitar que se produzca una copia de ADN del genoma retroviral, y en consecuencia, que se integre en el genoma de la célula hospedante. Los inhibidores de la proteasa (PI) interfieren con la maduración adecuada de las proteínas virales, y provocan la producción de partículas incompletas con capacidades infecciosas alteradas. Hay otro tipo de compuesto antirretroviral que se usa por su capacidad para evitar que los virus entren en la célula. Estos inhibidores de entrada pueden ser péptidos que interfieren con la fusión de las glicoproteínas virales gp41 o gp120 con la membrana de las células CD4 o moléculas que se dirigen a los correceptores celulares del VIH CCR5 y CXCR4. La ausencia de proteínas celulares que se asemejan a la integrasa del VIH también se ha aprovechado para desarrollar nuevas moléculas anti-VIH que inhiben esta actividad enzimática. Aunque varios inhibidores de la integrasa se encuentran en fase de ensayo clínico, todavía no hay ninguna molécula disponible en el mercado.
El proceso de ayuste intracelular consiste en la eliminación de intrones en los pre-ARN mensajeros para producir ARN mensajeros maduros que pueden ser usados por el mecanismo de traducción de la célula (SHARP, Cell, vol. 77, pág.
805-815, 1994). En el caso de ayuste alternativo, el mismo precursor puede ser la fuente de ARN mensajeros que codifican proteínas con distintas funciones (BLACK, Anu. Rev. Biochem. vol. 72, pág. 291-336, 2003). La selección precisa de los sitios de ayuste en 5’ y 3’ es así un mecanismo que genera diversidad y que puede conducir a la regulación de la expresión génica según el tipo de tejido o durante el desarrollo de un organismo. Los factores implicados en esta selección incluyen una familia de proteínas denominadas SR, caracterizadas por la presencia de uno o dos motivos de reconocimiento de ARN (RRM) y un dominio rico en restos de arginina y serina, denominado dominio RS (MANLEY Y TACKE, Genes Dev., vol. 10, pág. 1569-1579, 1996). Al unirse a secuencias de intrones o exones cortas del pre-ARNm, llamadas ESE (potenciador del ayuste exónico) o ISE (potenciador del ayuste intrónico), las proteínas SR pueden activar, de manera dependiente de la dosis, sitios de ayuste subóptimos, y permitir la inclusión de exones (GRAVELEY, RNA, vol. 6, pág. 1197-1211,2000). La actividad de una proteína SR en el ayuste alternativo es específica en la medida en que la inactivación del gen correspondiente es letal (WANG et al., Mol. Cell, vol. 7, pág.
331-342, 2001).
La secuenciación del genoma humano y el análisis de los bancos EST (etiqueta de secuencia expresada) ha revelado que el 65% de los genes se expresan en forma de variantes empalmadas alternativamente (EWING Y GREEN, Nat. Genet., vol. 25, pág. 232-234, 2000; JOHNSON et al., Science, vol. 302, pág. 2141-2144, 2003). Este mecanismo es así un blanco privilegiado de modificaciones que pueden afectar a los factores implicados en la regulación del ayuste y de mutaciones que afectan a las secuencias necesarias para esta regulación. En la actualidad, se estima que aproximadamente el 50% de las mutaciones puntuales responsables de enfermedades genéticas inducen ayustes aberrantes. Estas mutaciones pueden interferir con el ayuste al inactivar o crear sitios de ayuste, pero también al modificar o generar elementos reguladores tales como potenciadores de ayuste o silenciadores de ayuste en un gen en particular (CARTEGNI et al., Nat. Rev. Genet., vol. 3, pág. 285-298, 2002; TAZI et al., TIBS, vol. 40, pág. 469-478, 2005).
Las estrategias desarrolladas actualmente para corregir estos defectos de ayuste descansan en el uso de diversos tipos de moléculas (TAZI et al., citado anteriormente, 2005).
Una estrategia dirigida a desarrollar nuevas moléculas para corregir o eliminar el ayuste anormal, por ejemplo, se basa en la sobreexpresión de proteínas que interfieren con este tipo de ayuste (NISSIM-RAFINIA et al., Hum. Mol. Genet., vol. 9, pág. 1771-1778, 2000; HOFINANN et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 97, pág. 9618-9623, 2000).
Otras estrategias se basan en el uso de oligonucleótidos antisentido (SAZANI et al., Nat. Biotechnol., vol. 20, pág.
1228-1233, 2002; SAZANI y KOLE, Prog. Mol. Subcell. Biol., vol. 31, pág. 217-239, 2003) o de PNA (CARTEGNI et al., Nat. Struct. Biol., vol. 10, pág. 120-125, 2003) que permite, respectivamente, la inhibición o activación de un evento de ayuste.
Aún otra estrategia se basa en la identificación de compuestos que influyen en la eficiencia del ayuste del pre-ARNm de interés (ANDREASSI et al., Hum. Mol. Genet., vol. 10, pág. 2841-2849, 2001).
Por último, se ha descrito una estrategia basada en el uso de trans-ayuste para reemplazar exones mutantes (LIU et al., Nat. Biotechnol., vol. 20, pág. 47-52, 2002).
Una de las desventajas de las estrategias desarrolladas citadas anteriormente para corregir o eliminar ayustes anormales es su coste de producción. De hecho, el coste de producir oligonucleótidos antisentido que deben modificarse para mejorar su estabilidad, y la de las moléculas de PNA, es alto.
Otro inconveniente de las estrategias desarrolladas citadas anteriormente es que requieren el uso de vectores de expresión, tal como, por ejemplo, para la estrategia basada en el uso de trans-ayuste.
La solicitud internacional WO05023255, bajo prioridad francesa de solicitudes FR0310460 y FR0400973, presentada por el Solicitante, describió el uso de derivados de indol para tratar enfermedades relacionadas con el proceso de ayuste del pre-ARN mensajero en la célula.
Así, recientemente se demostró que ciertos derivados de indol resultan particularmente eficaces en el tratamiento del cáncer metastásico y en el tratamiento del SIDA (BAKKOUR et al., PLoS Pathogens, vol. 3, pág. 1530-1539, 2007). Sin embargo, los compuestos descritos tienen una estructura plana con cuatro anillos que tienen la desventaja de intercalarse entre las bases de ADN, y por lo tanto pueden provocar toxicidad celular.
Para minimizar el riesgo de que estos derivados de indol se intercalen entre las bases del ADN, los inventores desarrollaron nuevos compuestos particularmente eficaces en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el proceso de ayuste, pero que, de manera sorprendente, tienen una toxicidad celular claramente inferior a los derivados de indol del estado de la técnica. Además, estos compuestos pueden inhibir selectivamente ciertos eventos de ayuste. La solicitud internacional WO2009/029617 describe compuestos intermedios, tales como N-(3-clorofenil)quinolin-2-amina, de quinolonas sustituidas con arilamina que son inhibidores de la óxido nítrico sintasa.
El documento EP0394112 describe dipirido[4,3-b][3,4-f]indoles que son útiles en el tratamiento del SIDA.
El presente texto describe un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en la que:
Figure imgf000003_0002
significa un anillo aromático en el que V es C o N, y cuando V es N, V está en orto, meta o para de Z, es decir, forma respectivamente un grupo piridazina, pirimidina o pirazina,
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo fluoroalcoxi (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo -NR1R2, un grupo alcoxi (C1-C4), un grupo fenoxi y un grupo alquilo (C1-C3), estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con un grupo hidroxilo,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
n es 1, 2 o 3,
n’ es 1 o 2,
R’ es un átomo de hidrógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2, un grupo -NR1R2, un grupo morfolinilo o un grupo morfolino, un grupo N-metilpiperazinilo, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo alcoxi (C1-C4) y un grupo -CN,
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4),
Z es N o C,
Y es N o C,
X es N o C,
W es N o C,
T es N o C,
U es N o C,
y en la que, como máximo, cuatro de los grupos V, T, U, Z, Y, X y W son N,
y al menos uno de los grupos T, U, Y, X y W es N,
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
La presente invención es como se define en la reivindicación 1.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de bases libres o de sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula (I) incluyen hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
Los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales pueden formar solvatos (por ejemplo, hidratos), y la invención incluye todos estos solvatos.
En el contexto de la presente invención, el término:
- se entiende por “halógeno” el cloro, el flúor, el bromo o el yodo, y en particular, el cloro, el flúor o el bromo, - “alquilo (C1-C3)”, tal como se usa aquí, se refiere respectivamente a hidrocarburo saturado normal, secundario o terciario de C1-C3. Los ejemplos son, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo,
- “alcoxi (C1-C3)”, tal como se utiliza aquí, se refiere respectivamente a un resto O-alquilo (C1-C3), en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos son, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, - “grupo fluoroalquilo” y “grupo fluoroalcoxi” se refieren respectivamente a un grupo alquilo y un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente, estando sustituidos dichos grupos con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos son grupos perfluoroalquilo, tal como trifluorometilo o perfluoropropilo, y
- “paciente” puede extenderse a seres humanos o mamíferos, tales como gatos o perros.
Ventajosamente, el compuesto de fórmula I se escoge entre el grupo que comprende:
Figure imgf000004_0001
(8-cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina; compuesto (6) de la tabla I; y
Figure imgf000004_0002
(3-metoxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina; compuesto (10) de la tabla I.
Según una realización particular, una materia objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ia)
Figure imgf000005_0001
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi (C1-C3),
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo alcoxi (C1-C3) y un grupo -NR1R2,
R1 y R2 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Según otra realización particular, una materia objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ib)
Figure imgf000005_0002
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -NR1R2, un grupo fluoroalcoxi (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo fenoxi y un grupo alcoxi (C1-C4),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es preferiblemente 1 o 2,
n’ es 1 o 2, y es preferiblemente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C4),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Según otra realización particular, una materia objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ic)
Figure imgf000005_0003
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo -NR1R2, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 y un grupo alcoxi (C1-C3), R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Según otra realización particular, una materia objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula (le)
Figure imgf000006_0001
en la que:
R representa un átomo de hidrógeno,
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C3),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Según otra realización particular, una materia objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula (Io)
Figure imgf000006_0002
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo -NO2, un grupo -CN y un grupo alquilo (C1-C3), estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con un grupo hidroxilo,
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo fluoroalquilo (C1-C3),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Los compuestos según la invención pertenecen a las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) y (Io), como se definen anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) y (Io), como se ha definido anteriormente, para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Así, según una realización más particular, la presente invención se centra particularmente en un compuesto de fórmula (Ia)
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -CN, un grupo-COOH y un grupo grupo alcoxi (C1-C3),
R” es como se define anteriormente, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es como se define anteriormente, y más preferiblemente es 1,
n’ es como se define anteriormente,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -NO2 o un grupo alquilo (C1-C3), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Todavía según esta realización más particular, la presente invención se centra más preferiblemente en compuestos de fórmula (Ia’),
Figure imgf000007_0001
en la que,
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -CN, un grupo alquilo (C1-C3), un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo,
R’ es como se define en la fórmula (Ia), y es preferiblemente un halógeno, un grupo alquilo (C1-C3) o un grupo NO2, R” es un átomo de hidrógeno,
n es 1 o 2
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Según otra realización más particular, la presente invención se centra particularmente en un compuesto de fórmula (Ib), en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C4), un grupo -NR1R2, un grupo alcoxi (C1-C3) y un grupo fluoroalcoxi (C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
R” es como se define anteriormente, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es como se define anteriormente,
n’ es como se define anteriormente,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Todavía según esta realización más particular, la presente invención se centra más preferiblemente en compuestos de fórmula (Ib’),
Figure imgf000008_0001
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo escogido entre un grupo alcoxi (C1-C3), un grupo fluoroalcoxi (C1-C3),
R” es como se define anteriormente, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es como se define anteriormente, y más preferiblemente es 1,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Según otra realización más particular, la presente invención se centra particularmente en un compuesto de fórmula (Ic)
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo escogido entre un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo -NO2, y un grupo alcoxi (C1-C3),
R” es como se define anteriormente, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es como se define anteriormente, y más preferiblemente es 1,
n’ es como se define anteriormente,
R’ es un átomo de hidrógeno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Según otra realización más particular, la presente invención se centra particularmente en un compuesto de fórmula (Ie)
en la que:
R representa un átomo de hidrógeno,
R” es como se define anteriormente, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es como se define anteriormente, y más preferiblemente es 1,
n’ es como se define anteriormente,
R’ es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar
Según otra realización más particular, la presente invención se centra particularmente en un compuesto de fórmula (Io)
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo -NO2,
R” es como se define anteriormente, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es 1,2 o 3,
n’ es como se define anteriormente,
R’ es un átomo de hidrógeno o un grupo fluoroalquilo (C1-C3),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
En una realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (la), (Ic) o (lo) como se ha definido anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Según una realización preferida de la presente invención, el compuesto para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA se escoge de:
- (1) (8-Cloro-quinolin-2-il)-piridin-2-il-amina
- (2) Ácido 2-(quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
- (3) (4-Metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina
- (4) Piridin-2-il-quinolin-2-il-amina
- (5) Ácido 2-(8-Cloro-quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
- (6) (8-Cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina
- (7) 6-(Quinolin-2-ilamino)-nicotinonitrilo
- (8) Quinolin-2-il-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina
- (9) Piridin-2-il-quinolin-3-il-amina
- (10) (3-Metoxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (11) Quinolin-3-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
- (12) (5-Nitro-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (13) (5-Metil-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (14) Ácido 2-(Quinolin-3-ilamino)-isonicotínico
- (17) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (18) 8-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (19) 4-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (20) 4-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (21) 3-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (22) 3-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (23) 6-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (24) 6-((3-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (25) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (26) 6-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (27) 4-metil-N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (28) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (29) 8-cloro-N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (30) 2-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (31) N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (32) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (33) 2-(quinolin-2-ilamino)isonicotinonitrilo
- (34) N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (35) 8-cloro-N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (36) 8-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (37) 8-cloro-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (38) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (39) N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (40) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (41) N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (42) N-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (43) 8-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (44) ácido 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotínico
- (45) 4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (46) 3-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (47) cloruro de 5-ciano-2-(quinolin-2-ilamino)piridin-1-io
- (48) cloruro de 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-4-metilpiridin-1-io
- (49) 8-cloro-N-(4-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (50) 8-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (51) 8-cloro-N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (52) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-2-metilnicotinonitrilo
- (53) 8-cloro-N-(4-cloropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (54) 8-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (55) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina
- (56) 8-cloro-N-(3-etil-6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (57) 8-fluoro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (58) 8-bromo-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (59) 6-(quinolin-2-ilamino)nicotinato de metilo
- (60) 6-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-carboxilato de metilo
- (61) 6-[(3-metilquinolin-2-il)amino]piridin-3-carboxilato de metilo
- (62) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-carboxilato de metilo
- (63) 8-metoxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (64) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-nitroquinolin-2-amina
- (65) 2-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2,8-diamina
- (67) 6-[(4-metilquinolin-2-il)amino]piridin-3-carboxilato de metilo - (68) 8-cloro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (69) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-ol
- (70) 8-cloro-N-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (71) 6-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (72) N-(6-etilpiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
- (73) N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
- (74) 3-metil-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-illquinolin-2-amina
- (75) 4-N-(8-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1-N-dimetilbencen-1,4-diamina
- (76) N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (77) 8-cloro-N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (78) 4-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (79) N-(4-metoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
- (80) 3-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (81) 1 -N,1-N-dimetil-4-N-(3-metilquinolin-2-il)bencen-1,4-diamina
- (82) N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (83) N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (84) N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (85) N-(4-nitrofenil)quinolin-2-amina
- (86) N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
- (87) 8-cloro-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (88) 8-cloro-N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
- (89) cloruro de 2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1 -io
- (90) 8-cloro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (91) 3-metil-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (92) 3-metil-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (93) 3-metil-N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (95) cloruro de 3-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1 -io
- (96) 6-cloro-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
- (97) cloruro de 4-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1 -io
- (98) 8-bromo-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (99) 8-fluoro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (100) 8-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (101) N-(4-butoxifenil)-8-cloroquinolin-2-amina
- (102) N-(4-fenoxifenil)quinolin-2-amina
- (103) 8-metoxi-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (104) 8-cloro-N-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (105) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (106) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (109) 6-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (110) 8-bromo-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (111) 8-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (112) 8-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (113) N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (114) 4-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (115) 3-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (116) 8-fluoro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (117) 8-metoxi-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (135) N-(piridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (136) N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (137) 6-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-3-carbonitrilo
- (138) N-(6-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (139) N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-amina
- (140) N-(3,5-dicloro-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (141) N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (150) N-(4-metilpiridin-2-il)-8-nitroquinolin-2-amina
- (151) 6-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (152) 6-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (153) 6-cloro-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (154) N2-(8-cloroquinolin-2-il)-4-metilpiridine-2,3-diamina
- (155) N-(4-butoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
- (156) 4-N-(6-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1-N-dimetilbencen-1,4-diamina
- (157) 8-cloro-N-(3-cloro-4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (158) N1-(8-cloroquinolin-2-il)-4-(trifluorometoxi)bencen-1,2-diamina
- (159) 2-{4-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]fenoxi}etan-1-ol
- (160) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (161) N-(4-etilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (162) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (163) N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (164) [2-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-4-il]metanol
- (165) N-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Entre dichos compuestos, son de particular interés los compuestos (1), (6), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (42), (43), (44), (45), (46), (48), (50), (64), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (106), (109), (112), (136), (139), (140) y (141).
Por tanto, la presente invención se extiende a los compuestos (1), (6), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (42), (43), (44), (45), (46), (48), (50), (64), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (106), (109), (112), (136), (139), (140) y (141) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Algunos de dichos compuestos anteriores son nuevos, y forman parte de la presente invención: (1), (6), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (42), (43), (44), (46), (48), (50), (64), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (106), (109), (112), (136), (139), (140), (141) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
Los compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) y (Io) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Pueden existir así en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Entre los compuestos de fórmula (I), algunos de ellos son nuevos, y forman parte de la invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
En aras de la simplificación, los siguientes compuestos y sus correspondientes definiciones se denominan “nuevos compuestos”.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ia), como tales, en la que:
R” y n son como se definen en la fórmula (Ia),
n’ es 1,
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo fluoroalcoxi (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C3),
R’ es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -COOR1, y un grupo -CN,
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
y en la que:
con la condición de que
cuando R y R’ no son simultáneamente un átomo de hidrógeno,
cuando n es 1, R no es un grupo metilo en posición orto o para con respecto a Z, siendo Z N,
cuando R’ es un átomo de hidrógeno, R no es un átomo de bromo o un átomo de cloro,
cuando R es un átomo de hidrógeno, R’ no es un grupo metilo o etilo, un grupo -COOH, un grupo COOC2H5 o un átomo de bromo, estando dicho átomo de bromo en posición orto del enlace unido a NR”,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según esta realización particular, la presente invención se centra más particularmente en compuestos de fórmula (Ia), como tales, en los que,
R representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo -CN o un grupo alquilo (C1-C3),
R” es como se define en la fórmula (Ia),
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo -NO2,
n’ es 1,
n es 1,
con la condición de que
cuando n es 1, R no es un grupo metilo en posición orto o para con respecto a Z, siendo Z N, R no es un átomo de bromo o un átomo de cloro cuando R’ es un átomo de hidrógeno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Todavía según esta realización particular, la presente invención se centra más preferiblemente en los compuestos de fórmula (Ia’), como tales,
Figure imgf000014_0001
en la que,
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C3), un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo,
R” es como se define en la fórmula (la),
n es 1 o 2, y preferiblemente 1,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula (Ib) como se define anteriormente, como tal
Figure imgf000014_0002
en la que:
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C4),
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n’ es 1 o 2,
n es 1, y
R es un grupo fluoroalcoxi (C1-C3),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según esta realización particular, la presente invención se centra más particularmente en los compuestos de fórmula (Ib)
en la que:
R es un grupo fluoroalcoxi (C1-C3),
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
R” es como se define en la fórmula (Ib),
n’ es 1 o 2, y es preferiblemente 1,
n es 1 o 2, y es preferiblemente 1,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Todavía según esta realización particular, la presente invención se centra más particularmente en los compuestos de fórmula (Ib’)
Figure imgf000015_0001
en la que:
R, R” y n son como se definen en la fórmula (Ib),
R’ es como se define en la fórmula (Ib),
con la condición de que R’ sea diferente de un grupo metilo en la posición 4 de la quinolina,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Todavía según esta realización particular, la presente invención se centra más particularmente en los compuestos de fórmula (Ib”)
Figure imgf000015_0002
en la que:
R, R” y n son como se definen en la fórmula (Ib),
con la condición de que cuando n es 1, R no es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo en para del enlace unido a NR”, un grupo etoxi en para del enlace unido a NR”, ni un átomo de flúor en para del enlace unido a NR”, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula (le) como se define anteriormente, como tal
Figure imgf000015_0003
en la que:
R representa un átomo de hidrógeno,
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C3),
con la condición de que
cuando R es un átomo de hidrógeno, R’ no es un átomo de bromo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Entre dichos compuestos como tales, son de particular interés los compuestos (1), (2), (5)-(8), (18), (21)-(44), (46)-(65), (67)-(75), (77)-(84), (86)-(93), (95)-(104), (109)-(117), (155)-(158) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, la presente invención se extiende a los compuestos (1), (2), (5)-(8), (18), (21 )-(44), (46)-(65), (67)-(75), (77)-(84), (86)-(93), (95)-(104), (109)-(117), (155)-(158) y sus sales farmacéuticamente aceptables, como tales.
Más preferiblemente, son de particular interés los compuestos (8), (75), (77)-(84), (86)-(93), (95)-(104), (109)-(117), (155)-(158) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, la presente invención se extiende más preferiblemente a los compuestos (8), (75), (77)-(84), (86)-(93), (95)-(104), (109)-(117), (155)-(158) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
Aún más preferiblemente, la presente invención se extiende a los compuestos (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (109), (112), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
Los nuevos compuestos de la presente invención, es decir, los compuestos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ib’), (Ib”) y (Ie), y los compuestos específicos enumerados anteriormente, no solo son útiles para inhibir, prevenir o para tratar el SIDA, sino también pueden ser útiles para inhibir, prevenir o tratar el envejecimiento prematuro, y para inhibir, prevenir o tratar cáncer, y más particularmente cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, incluyendo cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de vesícula biliar, cáncer de hígado, cáncer de tiroides, melanoma, cáncer de útero/cuello uterino, cáncer de esófago, cáncer de riñón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, y cáncer de estómago, etc.
Según un aspecto de la invención, dichos compuestos pueden ser útiles para inhibir, prevenir y/o tratar enfermedades con envejecimiento prematuro y que probablemente estén relacionadas con un ayuste aberrante del gen de la lamina A nuclear. Entre todas, dicha enfermedad puede incluir el Síndrome de Progeria de Hutchinson Guilford (HGPS), progeria, envejecimiento prematuro asociado a la infección por VIH, distrofia muscular, trastorno de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Werner, pero también aterosclerosis, diabetes tipo II insulinorresistente, cataratas, osteoporosis, y envejecimiento de la piel, tal como la dermopatía restrictiva.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos convencionales de síntesis orgánica practicados por los expertos en la técnica. Las secuencias de reacciones generales descritas a continuación representan un método general útil para preparar los compuestos de la presente invención, y no pretenden limitar el alcance o la utilidad.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar según el esquema 1 siguiente.
Esquema 1
Figure imgf000017_0001
Tal como aparece en dicho esquema, hay disponibles dos rutas para recuperar un compuesto de fórmula (I) según la presente invención.
La síntesis se basa en una reacción de acoplamiento que parte alternativamente de una halogeno-biciclo de fórmula (III), en la que X, Y, W, T, U, n’, R’ y R” son como se definen anteriormente y X’ es un átomo de cloro o un átomo de bromo, o de un cloro-monociclo de fórmula (V), en la que Z, V, n y R son como se definen anteriormente y X’ es un átomo de cloro o un átomo de bromo.
Según la ruta (A), el compuesto de fórmula (III) se coloca en un disolvente prótico, tal como terc-butanol. Seguidamente, se añade el compuesto de fórmula (IV) en una relación molar que oscila de 1 a 1,5 con respecto al compuesto de fórmula (III), en presencia de una base inorgánica, tal como Cs2CO3 o K2CO3, en una relación molar que oscila de 1 a 2, en presencia de una difosfina, tal como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o X-Phos (2-Diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo), en una cantidad que oscila de 2% en moles a 10% en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (III), y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 o Pd2dba3, en una cantidad que oscila de 2% en moles a 10% en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (III). La mezcla de reacción puede calentarse entonces a una temperatura que oscila de 80 a 120°C, por ejemplo a 90°C, y se puede agitar durante un tiempo que oscila de 15 a 25 horas, por ejemplo durante 20 horas, bajo gas inerte, por ejemplo argón. La mezcla de reacción se puede concentrar a presión reducida.
Según la ruta (B), el compuesto de fórmula (V) se coloca en un disolvente prótico, tal como terc-butanol. Seguidamente, se añade el compuesto de fórmula (VI) en una relación molar que oscila de 1 a 1,5 con respecto al compuesto de fórmula (V), en presencia de una base inorgánica, tal como Cs2CO3 o K2CO3, en una relación molar que oscila de 1 a 2, en presencia de una difosfina, tal como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o X-Phos (2-Diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo), en una cantidad que oscila de 2% en moles a 10% en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (V), y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 o Pd2dba3, en un cantidad que oscila de 2% en moles a 10% en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (V). La mezcla de reacción puede calentarse entonces a una temperatura que oscila de 80 a 120°C, por ejemplo a 90°C, y se puede agitar durante un tiempo que oscila de 15 a 25 horas, por ejemplo durante 20 horas, bajo gas inerte, por ejemplo argón. La mezcla de reacción se puede concentrar a presión reducida.
Los compuestos de partida de fórmula (III), (IV), (V) y (VI) están disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos conocidos por el experto en la técnica.
Las estructuras químicas y los datos espectroscópicos de algunos compuestos de fórmula (I) de la invención se ilustran respectivamente en la siguiente Tabla I y Tabla II.
Tabla I
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0002
Tabla II
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Los siguientes ejemplos se proporcionan como ilustraciones, y de ninguna manera limitan el alcance de esta invención.
Los siguientes ejemplos ilustran en detalle la preparación de algunos compuestos según la invención. Las estructuras de los productos obtenidos se han confirmado mediante espectros de RMN.
EJEMPLOS
Según la ruta (A), el compuesto de fórmula (III) se coloca en un disolvente prótico, tal como terc-butanol. A continuación, el compuesto de fórmula (IV) se añade en una relación molar de 1,1 con respecto al compuesto de fórmula (III), en presencia de Cs2CO3, en una relación molar de 2,8, en presencia de Xantphos (4,5-Bis(d ifenilfosfino)-9.9- dimetilxanteno), en una cantidad del 2% en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (III), y en presencia de Pd(OAc)2, en una cantidad del 2% en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (III). A continuación, la mezcla de reacción se calienta a 90°C, y se agita durante 20 horas, en argón. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se diluye con acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra a presión reducida. A continuación, el residuo podría purificarse mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir los compuestos puros (6), (43), (77), (80), (90), (112) y (136).
Según la ruta (B), el compuesto de fórmula (V) se coloca en un disolvente prótico, tal como terc-butanol. A continuación, el compuesto de fórmula (VI) se añade en una relación molar de 1,1 con respecto al compuesto de fórmula (V), en presencia de Cs2CO3, en una relación molar de 2,8, en presencia de Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9.9- dimetilxanteno), en una cantidad del 2% en moles con respecto a la cantidad total del compuesto de fórmula (V), y en presencia de Pd(OAc)2, en una cantidad del 2% en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (V). A continuación, la mezcla de reacción se calienta a 90°C, y se agita durante 20 horas, en argón. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se diluye con acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra a presión reducida. A continuación, el residuo se podría purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto puro (106).
Ejemplo 1: compuesto (6) de la tabla I
Según la ruta (A), una mezcla de 2,8-dicloroquinolina (1,5 g) y 2-amino-4metilpiridina (904 mg), Pd(OAc)2 (34 mg), XantPhos (88 mg) y Cs2CO3 (7,0 g) en 30 ml de t-BuOH dio el compuesto (6) (1,3 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 810,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,8, 2H), 7,78 (dd, J = 7,7, 13,7, 2H), 7,46 (d, J = 8,9, 1H), 7,31 (t, J = 7,8, 1H), 6,86 (d, J = 4,3, 1H), 2,37 (s, 3H).
RMN 13C (75 MHz, DMSO) 8153,63, 153,61, 148,37, 147,32, 142,65, 137,52, 129,68, 129,47, 126,82, 125,06, 123,26, 118,36, 115,10, 113,31, 21,24.
MS (ESI) [M+H]+= 270
Ejemplo 2: compuesto (43) de la tabla I
Según la ruta (A), una mezcla de 2,8-dicloroquinolina (394 mg) y 2-amino-5fluoropiridina (246 mg), Pd(OAc)2 (9 mg), XantPhos (23 mg) y Cs2CO3 (1,8 g) en 8 ml de t-BuOH dio el compuesto (43) (320 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 810,41 (s, 1H), 9,08 (dd, J = 4,1, 9,3, 1H), 8,31 (d, J = 2,9, 1H), 8,20 (d, J = 8,9, 1H), 7,88 - 7,70 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,9, 1H), 7,32 (t, J = 7,8, 1H).
RMN 13C (75 MHz, DMSO) 8156,30, 153,32, 153,04, 150,17, 142,55, 137,73, 135,06, 134,74, 129,58, 129,49, 126,86, 125,29, 125,14, 125,04, 123,36, 114,91, 113,36.
MS (ESI) [M+H]+= 274
Ejemplo 3: compuesto (77) de la tabla I
Según la ruta (A), una mezcla de 2,8-dicloroquinolina (985 mg) y p-anisidina (677 mg), Pd(OAc)2 (22 mg), XantPhos (58 mg) y Cs2CO3 (4,6 g) en 20 ml de t-BuOH dio el compuesto (77) (629 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 87,83 (d, J = 8,8, 1H), 7,70 (d, J = 7,6, 1H), 7,59 (d, J = 8,6, 2H), 7,52 (d, J = 7,3, 1H), 7,16 (t, J = 7,7, 1H), 6,94 (d, J = 8,4, 3H), 6,86 (d, J = 8,8, 1H), 3,82 (s, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCla) 8156,40, 155,54, 144,29, 138,09, 132,96, 130,44, 129,99, 126,61, 125,22, 123,29, 122,66, 114,73, 112,16, 55,74.
MS (ESI) [M+H]+= 285
Ejemplo 4: compuesto (80) de la tabla I
Según la ruta (A), una mezcla de 2-cloro-3metilquinolina (885 mg) y 4-(trifluorometoxi)anilina (743 mE), Pd(OAc)2 (22 mg), XantPhos (58 mg) y Cs2CO3 (4,6 g) en 20 ml de t-BuOH dio el compuesto (80) (1,3 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 2,42 (s, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCls) 8152,46, 146,25, 143,86, 139,33, 136,83, 128,93, 126,96, 126,71, 124,75, 123,56, 121,88, 120,44, 119,95, 17,77.
MS (ESI) [M+H]+= 319
Ejemplo 5: compuesto (90) de la tabla I
Según la ruta (A), una mezcla de 2,8-dicloroquinolina (984 mg) y 4-(trifluorometoxi)anilina (743 mE), Pd(OAc)2 (22 mg), XantPhos (58 mg) y Cs2CO3 (4,6 g) en 20 ml de t-BuOH dio el compuesto (90) (1,1 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,84 (d, J = 9 ,1,2H), 7,79 (d, J = 8,9, 1H), 7,67 (dd, J = 1,2, 7,6, 1H), 7,48 (dd, J = 1,1, 8,0, 1H), 7,18 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,9, 1H).
RMN 13C (75 MHz, CDCls) 8153,88, 144,30, 143,91, 139,00, 138,25, 131,13, 130,13, 126,55, 125,42, 123,45, 122,50, 122,17, 120,49, 119,10, 113,24.
MS (ESI) [M+H]+= 339
Ejemplo 6: compuesto (106) de la tabla I
Según la ruta (B), una mezcla de 3-aminoquinolina (316 mg) y 2-cloro-3nitropiridina (315 mg), Pd(OAc)2 (22 mg), XantPhos (58 mg) y Cs2CO3 (4,6 g) en 20 ml de t-BuOH dio el compuesto (106) (374,1 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 810,24 (s, 1H), 9,06 (d, J = 2,3, 1H), 8,65 (d, J = 1,8, 1H), 8,60 (d, J = 8,3, 1H), 8,56 (d, J = 4,5, 1H), 7,97 (dd, J = 8,2, 14,4, 2H), 7,69 (t, J = 6,9, 1H), 7,59 (t, J = 7,4, 1H), 7,08 (dd, J = 4,6, 8,3, 1H).
MS (ESI) [M+H]+= 267
Ejemplo 7: compuesto (112) de la tabla I
Según la ruta (A), una mezcla de 2,8-dicloroquinolina (958 mg) y aminopirazina (522 mg), Pd(OAc)2 (22 mg), XantPhos (58 mg) y Cs2CO3 (4,6 g) en 20 ml de t-BuOH dio el compuesto (112) (728 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 810,58 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 2H), 7,91 - 7,74 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,8, 1H), 7,37 (t, J = 7,6, 1H).
RMN 13C (75 MHz, DMSO) 8152,94, 150,19, 142,48, 142,18, 138,20, 137,55, 135,74, 129,71, 126,99, 125,35, 123,84, 114,75.
MS (ESI) [M+H]+= 255
Ejemplo 7: compuesto (136) de la tabla I
Según la ruta (A), una mezcla de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg) y 2-amino-4metilpiridina (59,4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 ml de t-BuOH dio el compuesto (136) (35,4 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,02 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,1, 1H), 7,94 (d, J = 8,1, 1H), 7,84 (d, J = 8,2, 1H), 7,64 (t, J = 7,6, 1H), 7,49 (t, J = 8,1, 1H), 6,83 (d, J = 5,0, 1H), 2,43 (s, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCls) 8153,28, 150,20, 148,55, 147,40, 140,93, 139,83, 138,35, 130,44, 129,16, 127,18, 126,28, 119,70, 113,75, 21,87.
MS (ESI) [M+H]+= 237
Ejemplo 8: Método para sintetizar los compuestos de la presente invención
Procedimiento típico para aminaciones catalizadas por Pd
A una disolución de halógeno compuesto (0,5 mmol, 1 equiv) en terc-butanol (2 ml) se añadió el resto amino (0,55 mmol, 1,1 equiv), Cs2CO3 (456 mg, 1,4 mmol, 2,8 equiv), Xantfos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) (5,8 mg, 0,01 mmol, 2% moles), Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol, 2% moles). La mezcla de reacción se calentó a 90°C, y se agitó durante 20 h en argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir compuestos puros.
Figure imgf000038_0001
X=Br o Cl
Figure imgf000038_0002
X=Br o Cl
Por ejemplo, este procedimiento permitió sintetizar los siguientes compuestos:
Isoquinolin-5-il-(3-metoxi-piridin-2-il)-amina
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 89,24 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 1,7, 6,8, 1H), 8,55 (d, J = 6,0, 1 H), 7,85 (d, J = 5,0, 1 H), 7,76 (d, J = 6,0, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 2H), 7,53 (s, 1 H), 7,06 (d, J = 7,7, 1H), 6,78 (dd, J = 5,1,7,8, 1H), 3,99 (s, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8153,23, 146,60, 142,97, 142,79, 138,53, 134,82, 129,53, 129,13, 127,95, 121,66, 119,82, 115,18, 115,05, 114,09, 105,80, 50,15.
(8-cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina: (6) de la tabla I
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 88,82 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,1, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,9, 1H), 7,76 (dd, J = 1,2, 7,6, 1 H), 7,61 (dd, J = 1,0, 8,0, 1H), 7,26 (t, J = 7,8, 2H), 7,15 (d, J = 8,7, 1H), 6,83 (d, J = 5,0, 1H), 2,46 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8153,52, 153,14, 149,90, 147,43, 143,68, 138,08, 131,37, 129,98, 126,56, 125,58, 123,58, 119,17, 114,52, 114,02, 21,84.
(3-metoxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina: (10) de la tabla I
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 89,17 (d, J = 2,5, 1H), 8,97 (d, J = 2,4, 1H), 8,79 (s, 1 H), 7,94 - 7,79 (m, 3H), 7,58 - 7,46 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,9, 1H), 6,88 (dd, J = 5,0, 7,9, 1H), 3,94 (s, 3H).
Datos farmacológicos
Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que han demostrado su relevancia como sustancias activas en terapia, y en particular para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Ejemplo 9: Desarrollo de compuestos derivados de IDC16
Los inventores han mostrado que el compuesto IDC16 (BAKKOUR et al., citado anteriormente, 2007) interactúa funcionalmente con el complejo SF2/ASF, y por lo tanto contribuye a bloquear el ayuste alternativo durante la replicación del VIH, lo que lleva a la terminación de la producción de la proteína Tat.
En consecuencia, se sabe que la familia de los indoles policíclicos, a la que pertenece el compuesto IDC16, exhibe las propiedades de los agentes de intercalación del ADN. Dichos compuestos presentan así un riesgo en términos de efectos secundarios indeseables.
Por lo tanto, los inventores buscaron desarrollar nuevas moléculas que exhibieran una actividad comparable a IDC16, en términos de actividad inhibidora del ayuste del VIH, pero que no exhibieran las características de los agentes de intercalación de ADN.
En su hipótesis inicial, los inventores consideraron que los dos heterociclos polares en los dos extremos del compuesto IDC16 estaban asociados con su actividad, y que los dos anillos medianos tenían menor importancia.
Con base en esta hipótesis, los inventores consideraron que:
- el nitrógeno de la indolina y del anillo D de IDC16 podrían actuar como aceptores de enlaces de hidrógeno; - el motivo de 4-piridinona N-metilado podría conservarse en los análogos;
- la geometría tetracíclica plana no era óptima, y podría ser conveniente reemplazar los anillos B y C por otros motivos para limitar las propiedades de intercalación del ADN.
Ejemplo 10: Inhibición de la producción de VIH-1 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) infectadas
MATERIAL Y MÉTODOS
La primera determinación es la de la concentración de compuesto que presenta la menor cantidad de efectos secundarios en términos de viabilidad celular y progresión del ciclo celular.
En este marco, las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donantes sanos se aíslan mediante centrifugación en un gradiente de FICOLL. A continuación, las células se cultivan hasta una densidad de 2,5 x 106 células/ml con medio RPMI suplementado con suero AB humano inactivado al 1%, después se incuban a 37°C, 5% de CO2 durante una hora adicional. A continuación, las células mononucleares de sangre periférica se recuperan y cultivan durante dos días en medio RPMI suplementado con suero fetal de ternera al 10%.
Un experimento estándar que usa 96 placas para ensayar 30 moléculas por triplicado, incluidos los controles positivo y negativo, se realiza de la siguiente manera:
50 106 PBMC purificadas con Ficoll (10% DMSO 90% FCS) se lavan con RPMI 10% FCS y se resuspenden en 25 ml de RPMI 10% FCS, glutamax que contiene 1000 U/ml de IL2 y 5 mg/ml de PHA. A continuación, las células se incuban durante 3 días a 37°C antes de lavarlas con 50 ml de PBS, y luego con 50 ml de RPMI 10% FCS. Las células se resuspenden en 100 ml de RPMI 10% FCS que contiene 100 U/ml de IL2, y se siembran en 96 pocillos (1,5 105 células/pocillo). La infección viral se realiza con 1 ng de AdaM/pocillo. A cada pocillo se añaden 100 ml de las moléculas ensayadas a una concentración de 10 mM. La producción de virus se determina mediante ensayos de inmunoabsorción de antígeno p24 después de 3 y 6 días de infección (Kit Innogenetics). Normalmente, las PBMC se preparan a partir de varios donantes sanos (alrededor de 11 donantes diferentes). Después, se establecieron curvas de respuesta frente a la dosis con compuestos seleccionados, para determinar la IC50.
Protocolo para citotoxicidad:
Para evaluar la citotoxicidad de diferentes compuestos, usamos el mismo protocolo que antes para sembrar células HOS-CD4+-CCR5+ o PBMC en un volumen final de 100 ml sin añadir el virus. Después de una incubación de 48 h a 37°C, se retiró el medio, y las células se incubaron con 20 ml de disolución CellTiter96 AqueousOne para determinar el número de células viables en ensayos de proliferación y citotoxicidad (Promega). CellTiter96 AqueousOne es una disolución de ensayo colorimétrico que tiene muchas ventajas en comparación con los ensayos de MTT, y nos brinda resultados satisfactorios.
También se ha evaluado el efecto de moléculas seleccionadas sobre la proliferación de CD4 y CD8 usando el colorante de rastreo de división éster succinimidílico de diacetato de carboxifluoresceína (CFSE) (in vitrogen).
RESULTADOS
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000041_0001
Ejemplo 11: Inhibición de la producción de VIH-1 en macrófagos infectados
Con el fin de generalizar el efecto de replicación del VIH-1 de las moléculas de la presente invención a otros tipos de células, examinamos diversas etapas del ciclo viral en células tratadas con diversos fármacos a una concentración de 5 mM y sometidas a una ronda de infección.
Para tales experiencias, los macrófagos pueden infectarse con la cepa de VIH Ada-M R5 y tratarse durante 18 horas con diversas concentraciones de los compuestos de la presente invención. A continuación, se elimina el medio de cultivo, y las células se lavan con abundante PBS. Las células se cultivan entonces en condiciones normales. El medio de cultivo y las células se recogen entonces los días 4, 7 y 14. Finalmente, la replicación del virus se mide indirectamente determinando el nivel de antígeno p24 tanto en el sobrenadante del cultivo como en el lisado celular mediante el método ELISA. Paralelamente, la viabilidad celular de los macrófagos en presencia de los compuestos de la presente invención se mide como antes.
Para ello, expusimos células HOS-CD4+-CCR5+ a viriones defectuosos obtenidos cotransfectando células 293T con un plásmido que codifica la envoltura R5 de la cepa AD8 y otro plásmido que contiene el genoma completo del VIH-1 mutado en el gen envelope y que alberga un gen marcador luc iferasa fusionado con n e f (Connor RI, Chen BK, Choe S, Landau NR. (1995) Vpr is required for efficient replication of human immunodeficiency virus type-1 in mononuclear phagocytes. Virology 206: 935-944.). Las cantidades de actividad de luciferasa en las células infectadas con estos viriones reflejan tanto el número de provirus integrados como la expresión de especies de múltiplemente ayustadas que codifican nef/luc. Dos días después de la infección, se midió la actividad de luciferasa en células infectadas HOS-CD4+-CCR5+.
Los resultados se muestran a continuación:
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
Los resultados establecieron que los compuestos de la presente invención muestran un efecto inhibidor de la luciferasa, mostrando así que estos compuestos inhiben el ayuste del ARN viral.
Otro objeto de la invención consiste en una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (Ib) o (Ie) o cualquiera de los compuestos (8), (75), (77)-(84), (86)-(93), (95)-(104), (109)-(117), (155)-(158) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato, y, opcionalmente, un soporte farmacéuticamente aceptable.
Como ejemplos de soportes farmacéuticamente aceptables, la composición puede incluir emulsiones, microemulsiones, emulsiones de aceite en agua, lípidos anhidros y emulsiones de agua en aceite u otros tipos de emulsiones.
La composición inventiva puede incluir además uno o más aditivos, tales como diluyentes, excipientes, estabilizantes y conservantes. Tales aditivos son bien conocidos por los expertos en la técnica, y se describen en particular en “Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6a ed.” (diversos editores, 1989-1998, Marcel Dekker) y en “Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems” (ANSEL et al., 1994, WILLIAMS & WILKINS).
Los excipientes antes mencionados se seleccionan de acuerdo con la forma de dosificación y el modo de administración deseado.
En este contexto, pueden estar presentes en cualquier forma farmacéutica que sea adecuada para administración entérica o parenteral, en asociación con excipientes apropiados, por ejemplo en forma de comprimidos simples o recubiertos, gelatina dura, cápsulas de cubierta blanda y otras cápsulas, supositorios, o bebibles, tales como suspensiones, jarabes, o disoluciones o suspensiones inyectables, en dosis que permiten la administración diaria de 0,1 a 1000 mg de sustancia activa.
Aún otro objeto consiste en el uso de al menos un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) o (Io) como se define anteriormente, y los compuestos (1)-(14), (17)-(65), (67)-(93), (95)-(106), (109)-(117), (135)-(141), (150)-(165) como se define anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención, en la preparación de un fármaco para tratar, en un sujeto, una enfermedad resultante de al menos una anomalía de ayuste.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) o (Io) como se define anteriormente, y los compuestos (1)-(14), (17)-(65), (67)-(93), (95)-(106), (109)-(117), (135)-(141), (150)-(165) como se define anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención, para preparar un fármaco para tratar, en un sujeto, una enfermedad resultante de al menos una anomalía de ayuste.
Como se usa en la presente solicitud, el término “sujeto” se refiere a un mamífero tal como un roedor, gato, perro, primate o ser humano, preferiblemente dicho sujeto es un ser humano.
Preferiblemente, los compuestos inventivos tienen la capacidad de inhibir los procesos de ayuste del pre-ARN mensajero que son constitutivos o, más específicamente, dependientes de secuencias reguladoras conocidas como ESE (potenciador de ayuste exónico), ISE (potenciador de ayuste intrónico), ESS (silenciador de ayuste exónico) e ISS (silenciador de ayuste intrónico).
De una manera particularmente preferida, los procesos de ayuste son constitutivos y/o dependientes de las secuencias reguladoras de ESE.
Preferiblemente, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) o (Io) como se define anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención, y más particularmente de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) y (Io) como se describe anteriormente, para preparar un fármaco para tratar, en un sujeto, el SIDA.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a uno de dichos compuestos, y más particularmente a un compuesto (1)-(14), (17)-(65), (67)-(93), (95)-(106), (109)-(117), (135)-(141), (150)-(165), o una de sus sales aceptables, para tratar el SIDA.
Los compuestos se pueden administrar por cualquier modo de administración, tal como, por ejemplo, por vía intramuscular, intravenosa u oral, etc.
En una realización según la invención, dicha composición incluye además un excipiente que permite formular los compuestos de la invención de tal forma que dicha composición se presenta en forma sólida o líquida para ser preparada y administrada por vía intravenosa.
Los compuestos de la invención se administrarán preferiblemente por vía intravenosa a una concentración de 80-100 mg/m2. La concentración se escogerá por el experto en la técnica en función del órgano o tejido a tratar, el estado de avance de la enfermedad, y el modo de direccionamiento usado.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA:
Figure imgf000044_0001
que se escoge alternativamente entre:
(1)
Figure imgf000044_0002
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi (C1-C3),
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo alcoxi (C1-C3) y un grupo -NR1R2,
R1 y R2 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
(2)
Figure imgf000044_0003
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -NR1R2, un grupo fluoroalcoxi (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo fenoxi y un grupo alcoxi (C1-C4),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es preferiblemente 1 o 2,
n’ es 1 o 2, y es preferiblemente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C4),
(3)
Figure imgf000045_0001
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo -NR1R2, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 y un grupo alcoxi (C1-C3), R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
(4)
Figure imgf000045_0002
en la que:
R representa un átomo de hidrógeno,
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1, 2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C3),
(5)
Figure imgf000045_0003
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo -NO2, un grupo -CN y un grupo alquilo (C1-C3), estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con un grupo hidroxilo,
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo fluoroalquilo (C1-C3),
(6)
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA, que alternativamente se escoge entre:
(1)
Figure imgf000046_0001
en la que:
R representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -CN, un grupo -COOH y un grupo grupo alcoxi (C1-C3),
R” es como se define en la reivindicación 1 y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es como se define en la reivindicación 1 y más preferiblemente es 1,
n’ es como se define en la reivindicación 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -NO2 o un grupo alquilo (C1-C3),
(2)
Figure imgf000046_0002
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C4), un grupo -NR1R2, un grupo alcoxi (C1-C3) y un grupo fluoroalcoxi (C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
R” es como se define en la reivindicación 1, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es como se define en la reivindicación 1,
n’ es como se define en la reivindicación 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
(3)
Figure imgf000046_0003
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo escogido entre un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo -NO2 y un grupo alcoxi (C1-C3),
R” es como se define en la reivindicación 1, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno, n es como se define en la reivindicación 1, y más preferiblemente es 1,
n’ es como se define en la reivindicación 1,
R’ es un átomo de hidrógeno,
(4)
Figure imgf000047_0001
en la que:
R representa un átomo de hidrógeno,
R” es como se define en la reivindicación 1, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es como se define en la reivindicación 1, y más preferiblemente es 1,
n’ es como se define en la reivindicación 1,
R’ es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
(5)
Figure imgf000047_0002
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo -NO2,
R” es como se define en la reivindicación 1, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es 1, 2 o 3,
n’ es como se define en la reivindicación 1,
R’ es un átomo de hidrógeno o un grupo fluoroalquilo (C1-C3),
(6)
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de fórmula (la)
Figure imgf000047_0003
en la que:
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1,
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo fluoroalcoxi (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C3),
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -COOR1, y un grupo -CN,
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3)
con la condición de que
R y R’ no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno,
cuando n es 1, R no es un grupo metilo en posición orto o para con respecto a Z, siendo Z N,
cuando R’ es un átomo de hidrógeno, R no es un átomo de bromo o un átomo de cloro,
cuando R es un átomo de hidrógeno, R’ no es un grupo metilo o etilo, un grupo -COOH, un grupo COOC2H5 o un átomo de bromo, estando dicho átomo de bromo en posición orto del enlace unido a NR”,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de fórmula (Ib)
Figure imgf000048_0001
en la que:
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C4),
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n’ es 1 o 2
n es 1, y
R es un grupo fluoroalcoxi (C1-C3),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto de fórmula (le)
Figure imgf000048_0002
en la que:
R representa un átomo de hidrógeno,
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C3),
con la condición de que
cuando R es un átomo de hidrógeno, R’ no es un átomo de bromo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de fórmula (Ib’)
Figure imgf000049_0001
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -NR1R2, un grupo fluoroalcoxi (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo fenoxi y un grupo alcoxi (C1-C4),
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) y es ventajosamente un átomo de hidrógeno,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C4),
n es 1, 2 o 3,
con la condición de que R’ sea diferente de un grupo metilo en la posición 4 de la quinolina,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de fórmula (Ib”)
Figure imgf000049_0002
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -NR1R2, un grupo fluoroalcoxi (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo fenoxi y un grupo alcoxi (C1-C4),
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1, 2 o 3,
con la condición de que cuando n es 1, R no es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo en para del enlace unido a NR”, un grupo etoxi en para del enlace unido a NR”, ni un átomo de flúor en para del enlace unido a NR”, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto para uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, escogiéndose dicho compuesto entre:
- (1) (8-Cloro-quinolin-2-il)-piridin-2-il-amina
- (2) Ácido 2-(quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
- (3) (4-Metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina
- (4) Piridin-2-il-quinolin-2-il-amina
- (5) Ácido 2-(8-cloro-quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
- (6) (8-Cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina
- (7) 6-(Quinolin-2-ilamino)-nicotinonitrilo
- (8) Quinolin-2-il-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina
- (9) Piridin-2-il-quinolin-3-il-amina
- (10) (3-Metoxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (11) Quinolin-3-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
- (12) (5-Nitro-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (13) (5-Metil-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (14) Ácido 2-(quinolin-3-ilamino)-isonicotínico
- (17) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (18) 8-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (19) 4-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (20) 4-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (21) 3-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (22) 3-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (23) 6-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (24) 6-((3-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (25) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (26) 6-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (27) 4-metil-N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (28) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (29) 8-cloro-N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (30) 2-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (31) N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (32) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (33) 2-(quinolin-2-ilamino)isonicotinonitrilo
- (34) N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (35) 8-cloro-N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (36) 8-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (37) 8-cloro-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (38) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (39) N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (40) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (41) N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (42) N-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (43) 8-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (44) ácido 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotínico
- (45) 4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (46) 3-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (47) cloruro de 5-ciano-2-(quinolin-2-ilamino)piridin-1-io
- (48) cloruro de 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-4-metilpiridin-1-io
- (49) 8-cloro-N-(4-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (50) 8-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (51) 8-cloro-N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (52) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-2-metilnicotinonitrilo
- (53) 8-cloro-N-(4-cloropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (54) 8-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (55) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina
- (56) 8-cloro-N-(3-etil-6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (57) 8-fluoro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (58) 8-bromo-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (59) 6-(quinolin-2-ilamino)nicotinato de metilo
- (60) 6-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-carboxilato de metilo
- (61) 6-[(3-metilquinolin-2-il)amino]piridin-3-carboxilato de metilo
- (62) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-carboxilato de metilo
- (63) 8-metoxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (64) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-nitroquinolin-2-amina
- (65) 2-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2,8-diamina
- (67) 6-[(4-metilquinolin-2-il)amino]piridin-3-carboxilato de metilo
- (68) 8-cloro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (69) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-ol
- (70) 8-cloro-N-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (71) 6-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (72) N-(6-etilpiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
- (73) N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
- (74) 3-metil-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-ilquinolin-2-amina
- (75) 4-N-(8-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1-N-dimetilbencen-1,4-diamina
- (76) N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (77) 8-cloro-N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (78) 4-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (79) N-(4-metoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
- (80) 3-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (81) 1 -N,1-N-dimetil-4-N-(3-metilquinolin-2-il)bencen-1,4-diamina - (82) N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (83) N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (84) N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (85) N-(4-nitrofenil)quinolin-2-amina
- (86) N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
- (87) 8-cloro-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (88) 8-cloro-N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
- (89) cloruro de 2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1-io
- (90) 8-cloro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (91) 3-metil-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (92) 3-metil-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (93) 3-metil-N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (95) cloruro de 3-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1-io
- (96) 6-cloro-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
- (97) cloruro de 4-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino]quinolin-1-io
- (98) 8-bromo-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (99) 8-fluoro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (100) 8-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (101) N-(4-butoxifenil)-8-cloroquinolin-2-amina
- (102) N-(4-fenoxifenil)quinolin-2-amina
- (103) 8-metoxi-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (104) 8-cloro-N-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (105) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (106) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (109) 6-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (110) 8-bromo-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (111) 8-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (112) 8-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (113) N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (114) 4-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (115) 3-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (116) 8-fluoro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (117) 8-metoxi-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (135) N-(piridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (136) N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (137) 6-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-3-carbonitrilo
- (138) N-(6-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (139) N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-amina
- (140) N-(3,5-dicloro-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (141) N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (150) N-(4-metilpiridin-2-il)-8-nitroquinolin-2-amina
- (151) 6-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (152) 6-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (153) 6-cloro-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (154) N2-(8-cloroquinolin-2-il)-4-metilpiridina-2,3-diamina
- (155) N-(4-butoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
- (156) 4-N-(6-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1-N-dimetilbencen-1,4-diamina
- (157) 8-cloro-N-(3-cloro-4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (158) N1-(8-cloroquinolin-2-il)-4-(trifluorometoxi)bencen-1,2-diamina
- (159) N-(3-aminopiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (160) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (161) N-(4-etilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (162) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (163) N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (164) [2-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-4-il]metanol
- (165) N-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- y sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 8, siendo dicho compuesto: (90) 8-cloro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, escogiéndose dicho compuesto entre los compuestos: (1), (2), (5)-(7), (18), (21)-(44), (46)-(65), (67)-(74), (150)-(154), (8), (75), (77)-(84), (86)-(93), (95)-(104), (109)-(117), (155)-(158) como se define en la reivindicación anterior, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 4, 6 y 10, siendo dicho compuesto: (90) 8-cloro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina.
12. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 5, 6, 7, 10 y 11.
13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para preparar un fármaco para tratar, en un sujeto, una enfermedad resultante de al menos una anomalía de ayuste.
15. El compuesto para preparar un fármaco según la reivindicación 14, caracterizado por que dicha enfermedad es el SIDA.
ES10757474T 2009-06-12 2010-06-14 Nuevas moléculas químicas que inhiben el mecanismo de ayuste para el tratamiento de enfermedades derivadas de defectos de ayuste Active ES2938532T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18655209P 2009-06-12 2009-06-12
US18654409P 2009-06-12 2009-06-12
EP09162630A EP2261214A1 (en) 2009-06-12 2009-06-12 Compounds useful to treat premature aging and in particular progeria
EP20090305540 EP2266972A1 (en) 2009-06-12 2009-06-12 New chemical molecules that inhibit the splicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies
PCT/IB2010/052651 WO2010143169A2 (en) 2009-06-12 2010-06-14 Compounds useful for treating aids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2938532T3 true ES2938532T3 (es) 2023-04-12

Family

ID=43309298

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10728368T Active ES2736198T3 (es) 2009-06-12 2010-06-14 Compuestos útiles para tratar el cáncer
ES10728369T Active ES2940885T3 (es) 2009-06-12 2010-06-14 Compuestos útiles para tratar el envejecimiento prematuro y en particular la progeria
ES10757474T Active ES2938532T3 (es) 2009-06-12 2010-06-14 Nuevas moléculas químicas que inhiben el mecanismo de ayuste para el tratamiento de enfermedades derivadas de defectos de ayuste

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10728368T Active ES2736198T3 (es) 2009-06-12 2010-06-14 Compuestos útiles para tratar el cáncer
ES10728369T Active ES2940885T3 (es) 2009-06-12 2010-06-14 Compuestos útiles para tratar el envejecimiento prematuro y en particular la progeria

Country Status (24)

Country Link
US (7) US9145367B2 (es)
EP (6) EP2440547B1 (es)
JP (8) JP5905385B2 (es)
KR (14) KR101982461B1 (es)
CN (13) CN102596935B (es)
AU (3) AU2010258294B2 (es)
BR (5) BRPI1010768C8 (es)
CA (5) CA2965791C (es)
CU (4) CU24245B1 (es)
DK (4) DK2440546T3 (es)
ES (3) ES2736198T3 (es)
FI (3) FI2440546T3 (es)
HK (8) HK1173153A1 (es)
HR (3) HRP20230143T1 (es)
HU (2) HUE045548T2 (es)
LT (1) LT2440547T (es)
MX (9) MX338823B (es)
PL (4) PL2440547T3 (es)
PT (4) PT3517534T (es)
RU (1) RU2567752C2 (es)
SI (1) SI2440547T1 (es)
TR (1) TR201910781T4 (es)
WO (3) WO2010143168A2 (es)
ZA (2) ZA201109032B (es)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI2440546T3 (fi) * 2009-06-12 2023-03-30 Abivax Ennenaikaisen vanhenemisen ja erityisesti progerian hoitamiseen hyödyllisiä yhdisteitä
MX2019008390A (es) * 2009-06-12 2019-09-09 Abivax Compuestos utiles para tratar cancer.
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
CA2772714C (en) 2009-09-03 2017-09-26 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2465502A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
US9073902B2 (en) 2011-01-05 2015-07-07 Bioenergenix, Llc Substituted quinoxaline carboxylic acid compounds for the inhibition of PASK
US8916561B2 (en) 2011-03-02 2014-12-23 Bioenergenix, Llc Substituted quinoxaline compounds for the inhibition of PASK
US8912188B2 (en) 2011-03-02 2014-12-16 Bioenergenix, Llc Substituted quinoxaline carboxylic acids for the inhibition of PASK
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
FR2987627B1 (fr) * 2012-03-05 2016-03-18 Splicos Utilisation de rbm39 comme biomarqueur
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US20150150869A1 (en) 2012-06-20 2015-06-04 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives
TW201410657A (zh) 2012-08-02 2014-03-16 Endo Pharmaceuticals Inc 經取代胺基－嘧啶衍生物
US9487526B2 (en) 2012-08-13 2016-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Quinoxaline derivatives as GPR6 modulators
WO2014065209A1 (ja) * 2012-10-23 2014-05-01 日本曹達株式会社 ピリジン化合物またはその塩、有害生物防除剤、殺虫剤または殺ダニ剤、および外部寄生虫防除剤
EP2922544B1 (en) 2012-11-21 2018-08-01 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives
GB201301571D0 (en) * 2012-11-27 2013-03-13 Fundanci N Pedro Barri De La Maza Product and use
US20140194465A1 (en) * 2013-01-04 2014-07-10 Novarx Corporation Compositions for treatment of cancer
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ES2898385T3 (es) * 2013-07-05 2022-03-07 Abivax Compuestos bicíclicos útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por retrovirus
EP3020829B1 (en) * 2013-07-12 2021-11-17 Kyoto University Pharmaceutical composition capable of inhibiting abnormal splicing causative of onset or progress of a genetic disease
WO2015017788A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Method for predicting cancer sensitivity
EP3063302B1 (en) 2013-10-30 2019-12-04 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods for determining chemosensitivity and chemotoxicity
JO3466B1 (ar) 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
WO2015123505A1 (en) 2014-02-14 2015-08-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridopyrazines modulators of gpr6
AU2015238301B2 (en) 2014-03-26 2020-06-25 Astex Therapeutics Ltd Combinations
KR102479696B1 (ko) 2014-03-26 2022-12-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 Fgfr 억제제 및 igf1r 억제제의 조합물
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
EP2974729A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
EP2975034A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax A quinoline derivative for the treatment of inflammatory diseases and AIDS
WO2016120495A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Delta133p53beta and delta133p53gamma isoforms are biomarkers of cancer stem cells
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
EP3058940A1 (en) * 2015-02-23 2016-08-24 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment or prevention of viral infection
EP3059591A1 (en) * 2015-02-23 2016-08-24 Abivax Methods for screening compounds for treating or preventing a viral infection or a virus-related condition
EP3059236A1 (en) 2015-02-23 2016-08-24 Abivax A new quinoline derivative for use in the treatment and prevention of viral infections
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
US11542247B2 (en) 2015-09-23 2023-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Bi-heteroaryl substitute 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
US10646465B2 (en) 2015-12-17 2020-05-12 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
MX2020011500A (es) 2015-12-17 2020-12-07 Alonbio Ltd Moléculas pequeñas para inhibir la actividad de quimiocinas, la actividad de una cinasa y/o el crecimiento de células cancerosas.
MA43954A (fr) * 2016-02-03 2018-12-12 Janssen Pharmaceutica Nv Ligands d'imagerie tau-pet
WO2017158201A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Ratiopharm Gmbh Process for preparing quinolin-2-yl-phenylamine derivatives and their salts
EP3484528B1 (en) 2016-07-18 2020-11-25 Janssen Pharmaceutica NV Tau pet imaging ligands
CN106496061B (zh) * 2016-10-20 2018-06-05 湘潭大学 一种萃取分离酰化反应液中乙酰精胺的方法
AR112027A1 (es) 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
CN110996983A (zh) * 2017-06-26 2020-04-10 巴斯德研究所 清除hiv储库并降低病毒载量的治疗
US10889566B2 (en) 2017-08-29 2021-01-12 Chulabhorn Foundation Derivatives and composition of quinoline and naphthyridine
US20200039989A1 (en) * 2018-03-01 2020-02-06 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of dyrk/clk and uses thereof
WO2019186277A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Institut Pasteur Ultrasensitive hiv-1 p24 detection assay
EP3594205A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
EP3594206A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-quinoline derivatives for treating a rna virus infection
EP3669874A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment or prevention of cancer
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
WO2020128033A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Institut Pasteur Cellular metabolism of hiv-1 reservoir seeding in cd4+ t cells
CA3090315C (en) 2019-05-15 2023-09-19 Biokine Therapeutics Ltd. 8-phenoxy-quinolinone derivatives for treating cancer, inhibiting chemokine activity and/or inducing cell death
EP3858336A1 (en) 2020-01-31 2021-08-04 Abivax Amorphous solid dispersion of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine
MX2022009019A (es) * 2020-01-31 2022-08-11 Abivax Dispersion solida amorfa de 8-cloro-n-(4-(trifluorometoxi)fenil)qu inolin-2-amina.
EP3858815A1 (en) 2020-01-31 2021-08-04 Abivax Co-crystals and salts of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine
CN115605205A (zh) 2020-03-20 2023-01-13 Abivax公司（Fr） 用于治疗或预防冠状病毒科感染的化合物以及用于评估冠状病毒科感染的发生的方法和用途
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
TW202216713A (zh) 2020-07-02 2022-05-01 美商英塞特公司 作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之三環脲化合物
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
US11958861B2 (en) 2021-02-25 2024-04-16 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as JAK2 V617F inhibitors
EP4063351A1 (en) 2021-03-26 2022-09-28 Abivax Preparation method of quinoline derivative compounds
TW202313592A (zh) 2021-05-27 2023-04-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 喹啉胺類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
KR20230072900A (ko) 2021-11-18 2023-05-25 동우 화인켐 주식회사 마이크로 led 구조체 및 이의 제조방법
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
WO2023138657A1 (zh) * 2022-01-24 2023-07-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 喹啉胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4215196A1 (en) 2022-01-24 2023-07-26 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a jak inhibitor
TW202337453A (zh) 2022-03-17 2023-10-01 美商英塞特公司 作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之三環脲化合物

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR400973A (fr) 1909-03-19 1909-08-13 Jean Victor Massillon Nouveau sertisseur à main pour la fabrication des cartouches
GB585362A (en) 1944-08-31 1947-02-05 Francis Henry Swinden Curd New heterocyclic compounds
BE486034A (es) 1947-11-28
DE958647C (de) 1952-12-28 1957-02-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-2-oxy-4-methyl-chinolinen
FR2387229A1 (fr) 1977-04-13 1978-11-10 Anvar Dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2436786A1 (fr) 1978-09-21 1980-04-18 Anvar Nouveaux derives des pyrido (4,3-b) carbazoles (ellipticines), substitues en position 1 par une chaine polyaminee, leur obtention et leur application a titre de medicaments
FR2627493B1 (fr) * 1988-02-23 1991-10-31 Sanofi Sa Procede de preparation de derives d'isoquinoleine
FR2645861A1 (fr) * 1989-04-17 1990-10-19 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement du sida
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
AU763750B2 (en) 1999-04-05 2003-07-31 City Of Hope Novel inhibitors of formation of advanced glycation endproducts (AGE's)
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
DE10013318A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
CZ20031986A3 (cs) 2001-01-22 2003-12-17 Memory Pharmaceuticals Corporation N-substituované aniliny a difenylaminy inhibující PDE4 a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
ATE493987T1 (de) 2002-05-22 2011-01-15 Amgen Inc Aminopyrimidin-derivate zur verwendung als vanilloid-rezeptor-liganden zur behandlung von schmerzen
AU2002950217A0 (en) 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
AU2003256616B2 (en) * 2002-07-19 2009-08-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
WO2006081444A2 (en) 2005-01-28 2006-08-03 The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health And Human Services Farnesyltransferase inhibitors for treatment of laminopathies, cellular aging and atherosclerosis
FR2849474B3 (fr) 2002-12-27 2004-12-03 Olivier Jean Noel Juin Installation de transformation de l'energie cinetique d'un fluide en energie electrique
WO2004078731A1 (fr) 2003-03-06 2004-09-16 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Acides quinoline-carboxyliques et leurs derives et bibliotheque focalisee
JP2006519846A (ja) 2003-03-10 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 複素環式キナーゼインヒビター：使用および合成の方法
FR2859475A1 (fr) 2003-09-04 2005-03-11 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'ellipticine et d'aza-ellipticine pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
FR2859474B1 (fr) 2003-09-04 2006-01-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
JP2007509059A (ja) * 2003-10-16 2007-04-12 カイロン コーポレイション 癌の処置のためのＲａｆキナーゼのインヒビターとしての、２，６−二置換キナゾリン、キノキサリン、キノリンおよびイソキノリン
US7598383B2 (en) * 2003-11-19 2009-10-06 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
JP2008519814A (ja) 2004-11-12 2008-06-12 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ プロテインキナーゼ酵素の活性部位と結合する窒素複素環式芳香族化合物
US20090088513A1 (en) 2005-06-29 2009-04-02 Adeka Corporation Resin additive composition and resin composition
FR2903312B1 (fr) 2006-07-05 2008-09-26 Univ Aix Marseille Ii Utilisation d'inhibiteurs d'hmg-coa reductase et de farnesyl-pyrophosphate synthase dans la preparation d'un medicament
US8030487B2 (en) * 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
WO2008089459A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of mek
FR2912745A1 (fr) 2007-02-19 2008-08-22 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes derives d'indole et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2008115870A2 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 Mount Sinai School Of Medicine Induction and/or maintenance of tumor dormancy by disruption of urokinase plasminogen activator receptor-integrin interaction
WO2008143440A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Lg Chem, Ltd. New anthracene derivatives and organic electronic device using the same
UY31272A1 (es) * 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
CN101801194A (zh) 2007-08-15 2010-08-11 记忆医药公司 具有5-ht6受体亲和力的3’取代的化合物
WO2009029617A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Diarylamine-substituted quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
KR100974562B1 (ko) * 2007-12-31 2010-08-06 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 발광재료로서 채용하고있는 유기 발광 소자
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
CA2747790A1 (en) * 2009-01-05 2010-07-08 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E.V. Means and method for the treatment of antibody deficiency diseases based on il-21 and il-21 variants
US20110275791A1 (en) * 2009-01-06 2011-11-10 Ziad Mallat A B Cell Depleting Agent for the Treatment of Atherosclerosis
US20120172617A1 (en) * 2009-01-06 2012-07-05 Werner Bonrath resveratrol intermediates dal
FI2440546T3 (fi) * 2009-06-12 2023-03-30 Abivax Ennenaikaisen vanhenemisen ja erityisesti progerian hoitamiseen hyödyllisiä yhdisteitä
EP2266972A1 (en) 2009-06-12 2010-12-29 Splicos New chemical molecules that inhibit the splicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies
MX2019008390A (es) 2009-06-12 2019-09-09 Abivax Compuestos utiles para tratar cancer.
US8962583B2 (en) 2009-06-25 2015-02-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of inflammatory diseases using miR-124
EP2465502A1 (en) 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
EP2903611A4 (en) 2012-10-04 2016-11-16 Oyagen Inc SMALL MOLECULES AS ANTI-HIV AGENTS FOR INTERRUPTING THE VIF SELF-ASSOCIATION AND METHOD FOR USE THEREOF
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
JP2015120566A (ja) * 2013-12-20 2015-07-02 ニチユ三菱フォークリフト株式会社 荷役車両

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI1010768A2 (pt) 2016-11-01
PT2440546T (pt) 2023-03-27
EP3521283B1 (en) 2024-02-28
KR20190018570A (ko) 2019-02-22
EP2440545B1 (en) 2019-04-24
JP2015187152A (ja) 2015-10-29
KR101863021B1 (ko) 2018-05-30
MX353776B (es) 2018-01-29
CA2764026C (en) 2019-10-29
CN106928205A (zh) 2017-07-07
MX2011013122A (es) 2012-07-23
HRP20230143T1 (hr) 2023-03-31
TR201910781T4 (tr) 2019-08-21
ZA201109031B (en) 2013-02-27
AU2010258214B2 (en) 2015-08-20
KR20180100737A (ko) 2018-09-11
CN104844570A (zh) 2015-08-19
KR101982461B1 (ko) 2019-05-24
CU20110230A7 (es) 2012-04-15
EP3517534A1 (en) 2019-07-31
KR20190018571A (ko) 2019-02-22
US20150307478A1 (en) 2015-10-29
DK2440545T3 (da) 2019-07-22
CU24461B1 (es) 2020-01-03
JP5826745B2 (ja) 2015-12-02
HK1173726A1 (zh) 2013-05-24
PL3517534T3 (pl) 2024-06-24
CN106905232A (zh) 2017-06-30
JP2012529494A (ja) 2012-11-22
KR20180101727A (ko) 2018-09-13
KR101769616B1 (ko) 2017-08-18
JP7042245B2 (ja) 2022-03-25
BRPI1012892B8 (pt) 2021-05-25
CA2965791C (en) 2020-06-09
EP3517534B1 (en) 2024-02-28
AU2010258214A1 (en) 2012-01-19
MX364282B (es) 2019-04-22
US20120283265A1 (en) 2012-11-08
EP2440546A2 (en) 2012-04-18
KR102016891B1 (ko) 2019-08-30
KR20190018567A (ko) 2019-02-22
DK2440546T3 (da) 2023-03-27
CN106928205B (zh) 2019-09-24
KR102016889B1 (ko) 2019-08-30
KR101982462B1 (ko) 2019-05-24
KR20180100736A (ko) 2018-09-11
HUE045548T2 (hu) 2019-12-30
SI2440547T1 (sl) 2023-05-31
KR20180100735A (ko) 2018-09-11
MX338823B (es) 2016-05-03
ES2736198T3 (es) 2019-12-26
HUE061262T2 (hu) 2023-05-28
KR20120049860A (ko) 2012-05-17
ES2940885T3 (es) 2023-05-12
BRPI1012892A2 (pt) 2018-03-13
MX367601B (es) 2019-08-28
JP6158251B2 (ja) 2017-07-05
BRPI1010768A8 (pt) 2019-07-30
BRPI1010768B8 (pt) 2020-03-10
CN102574835A (zh) 2012-07-11
PL2440547T3 (pl) 2023-09-11
EP2440545A2 (en) 2012-04-18
KR102016892B1 (ko) 2019-08-30
AU2010258295B2 (en) 2015-09-03
PT2440545T (pt) 2019-07-19
CN106928194A (zh) 2017-07-07
WO2010143168A3 (en) 2011-06-09
EP4198022A1 (en) 2023-06-21
KR102016890B1 (ko) 2019-08-30
FI2440546T3 (fi) 2023-03-30
CN109776496A (zh) 2019-05-21
CN104945378A (zh) 2015-09-30
PT3517534T (pt) 2024-05-17
WO2010143170A3 (en) 2011-08-11
KR101982463B1 (ko) 2019-05-24
JP2012529493A (ja) 2012-11-22
CN109776496B (zh) 2021-09-28
CA2764024A1 (en) 2010-12-16
US20120277230A1 (en) 2012-11-01
JP2015187150A (ja) 2015-10-29
DK2440547T3 (da) 2023-02-20
CA2764026A1 (en) 2010-12-16
DK3517534T3 (da) 2024-05-27
MX2011013119A (es) 2012-07-04
ZA201109032B (en) 2013-02-27
PT2440547T (pt) 2023-02-17
BRPI1010772A2 (pt) 2016-11-01
MX359575B (es) 2018-10-03
HK1212702A1 (zh) 2016-06-17
MX2011013120A (es) 2012-07-23
US10017498B2 (en) 2018-07-10
PL2440545T3 (pl) 2019-11-29
EP3521283A1 (en) 2019-08-07
JP2015187151A (ja) 2015-10-29
CU24093B1 (es) 2015-04-29
WO2010143168A2 (en) 2010-12-16
CU20110229A7 (es) 2012-06-21
EP2440546B1 (en) 2022-12-28
BRPI1010768B1 (pt) 2019-10-22
CN106905232B (zh) 2019-09-27
HK1212990A1 (zh) 2016-06-24
CA2764027C (en) 2020-11-03
JP6158250B2 (ja) 2017-07-05
JP6041671B2 (ja) 2016-12-14
KR20190018569A (ko) 2019-02-22
RU2567752C2 (ru) 2015-11-10
MX340095B (es) 2016-06-27
KR20120054585A (ko) 2012-05-30
CN102596935B (zh) 2015-02-18
JP2020045342A (ja) 2020-03-26
MX364280B (es) 2019-04-22
AU2010258294B2 (en) 2015-07-30
BRPI1010768C8 (pt) 2020-04-07
CA2965791A1 (en) 2010-12-16
CN102625804B (zh) 2015-04-08
US20140288120A1 (en) 2014-09-25
CU20110228A7 (es) 2012-04-15
CU24124B1 (es) 2015-08-27
BRPI1012892B1 (pt) 2020-10-27
CN103948594B (zh) 2016-10-26
CN102574835B (zh) 2014-04-16
JP5905385B2 (ja) 2016-04-20
KR20190018568A (ko) 2019-02-22
CN102596935A (zh) 2012-07-18
US9145367B2 (en) 2015-09-29
EP2440547A2 (en) 2012-04-18
KR101973348B1 (ko) 2019-04-26
CA2764024C (en) 2017-12-05
BR122019013686B1 (pt) 2020-03-17
BRPI1010772B8 (pt) 2021-05-25
AU2010258295A1 (en) 2012-01-19
FI2440547T3 (fi) 2023-03-14
CU20150024A7 (es) 2015-09-29
CU24245B1 (es) 2017-02-02
KR102016893B1 (ko) 2019-08-30
CN106928194B (zh) 2019-11-12
CN104844510B (zh) 2019-04-23
US9108919B2 (en) 2015-08-18
KR101897221B1 (ko) 2018-09-10
WO2010143169A3 (en) 2011-11-10
CA2764027A1 (en) 2010-12-16
WO2010143170A2 (en) 2010-12-16
CN104945379B (zh) 2018-11-30
JP2015155453A (ja) 2015-08-27
JP2012529495A (ja) 2012-11-22
US9637475B2 (en) 2017-05-02
HK1213246A1 (zh) 2016-06-30
RU2011149572A (ru) 2013-07-20
WO2010143169A2 (en) 2010-12-16
US20120329796A1 (en) 2012-12-27
CN103948594A (zh) 2014-07-30
HRP20240582T1 (hr) 2024-07-19
FI3517534T3 (fi) 2024-05-16
KR20170124646A (ko) 2017-11-10
HK1200363A1 (en) 2015-08-07
EP2440547B1 (en) 2022-11-30
KR20120051643A (ko) 2012-05-22
HRP20230248T1 (hr) 2023-04-14
HK1213247A1 (zh) 2016-06-30
KR20170092720A (ko) 2017-08-11
CN113004249A (zh) 2021-06-22
KR101789275B1 (ko) 2017-11-20
CA3070823C (en) 2021-09-21
RU2011149571A (ru) 2013-07-20
BRPI1010772B1 (pt) 2020-10-27
LT2440547T (lt) 2023-03-10
PL2440546T3 (pl) 2023-07-10
CN102625804A (zh) 2012-08-01
HK1173153A1 (en) 2013-05-10
AU2010258294A1 (en) 2012-01-19
CN104945379A (zh) 2015-09-30
US9908869B2 (en) 2018-03-06
CA3070823A1 (en) 2010-12-16
MX364279B (es) 2019-04-22
HK1173447A1 (zh) 2013-05-16
MX364989B (es) 2019-05-17
BR122019013687B1 (pt) 2020-04-14
CN104844510A (zh) 2015-08-19
US20150299129A1 (en) 2015-10-22
CN104945378B (zh) 2018-11-20
CN104844570B (zh) 2018-11-02
US20140080831A1 (en) 2014-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2938532T3 (es) Nuevas moléculas químicas que inhiben el mecanismo de ayuste para el tratamiento de enfermedades derivadas de defectos de ayuste
JP6049630B2 (ja) Ａｉｄｓを処置する為に有用な化合物
JP6606577B2 (ja) Ａｉｄｓを治療する為に有用な化合物
EP3016656B1 (en) Bicyclic compounds useful for treating diseases caused by retroviruses
RU2575845C2 (ru) Соединения, пригодные для лечения спида