JP6049630B2 - Ａｉｄｓを処置する為に有用な化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、スプライシングプロセスにおける変化から結果する疾患の処置の為に有用な組成物の調製の為の新規化合物に関する。
いくつかのインドール誘導体化合物、例えばエリプチシン誘導体及びアザ−エリプチシン誘導体など、が遺伝子発現、特にはDNA複製、における機能不全を正す為のインターカレートする分子としてすでに知られている。それらは特には、疾患、例えばガン、白血病又はＡＩＤＳなどを処置することについて記載されている（特には仏国特許第2 627 493号明細書、仏国特許号2 645 861明細書、仏国特許2 436 786号明細書を参照）。
ＡＩＤＳについての現在の処置に関して、ＨＩＶに感染した患者におけるウィルス負荷を減少することを目的とする種々のアプローチは、ウィルスタンパク質成熟に関与するウィルス逆転写酵素又はプロテアーゼの酵素活性を阻害することを意図とした分子を利用する。逆転写酵素阻害剤に関して、これらは本質的にヌクレオシド的（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド的（ＮＮＲＴＩ）又はヌクレオチド的でありうる。これらの化合物を用いることの目的は、レトロウィルスゲノムのＤＮＡコピーが産生されることを防ぎ、そしてその結果、宿主細胞のゲノム中へ組み込まれることを防ぐことである。プロテアーゼインヒビター（ＰＩ）は、ウィルスタンパク質の適切な成熟を妨げ、そして、変化した感染能力を有する不完全粒子の産生を引き起こす。ウィルスが該細胞に侵入することを防ぐその能力の為に用いられる他の種類の抗レトロウィルス化合物がある。これらの侵入阻害剤は、ウィルス糖タンパク質gp41又はgp120のCD4細胞の膜との融合を阻害するペプチド又はHIV細胞共レセプターCCR5及びCXCR4を標的とする分子でありうる。ＨＩＶインテグラーゼに似ている細胞タンパク質の不在もまた、この酵素活性を阻害する新規抗ＨＩＶ分子を開発する為に利用されている。多くのインテグラーゼ阻害剤が臨床試験フェーズにあるけれども、市場で利用可能な分子はまだない。
細胞内スプライシングプロセスは、前駆メッセンジャーＲＮＡ中のイントロンを除去して、細胞の翻訳機構によって用いられうる成熟メッセンジャーＲＮＡを産生することからなる（SHARP, Cell, vol. 77, p. 805-815, 1994）。オルタナティブスプライシングの場合、同じプリカーサーが、異なる機能を有するタンパク質をコードするメッセンジャーＲＮＡの源でありうる（BLACK, Annu. Rev. Biochem. vol. 72, p. 291-336, 2003）。すなわち、5'及び3'スプライシング部位の正確な選択が、多様性を生じ且つ組織の種類に従い又は生物の発生の間の遺伝子発現の制御をもたらしうる機構である。この選択に関与する因子は、ＳＲと呼ばれるタンパク質のファミリーを含み、これは１又は２のＲＮＡ認識モチーフ（ＲＲＭ）及びＲＳドメインと呼ばれるアルギニン残基及びセリン残基に富むドメインの存在により特徴づけられる（MANLEY & TACKE, Genes Dev., vol. 10, p. 1569-1579, 1996）。ＥＳＥ（エキソンスプライシングエンハンサー）又はＩＳＥ（イントロンスプライシングエンハンサー）と呼ばれる前駆ｍＲＮＡの短いエキソン又はイントロン配列へ結合することによって、ＳＲタンパク質は、用量依存的な様式で、準最適なスプライシング部位を活性化することができ及びエキソンの含入を可能にすることができる（GRAVELEY, RNA, vol. 6, p. 1197-1211, 2000）。オルタナティブスプライシングにおけるＳＲタンパク質の活性は、対応する遺伝子の不活性化が致死的である限り特異的である（WANG et al., Mol. Cell, vol. 7, p. 331-342, 2001）。
ヒトゲノムのシークエンシング及びＥＳＴ（発現配列タグ：expressed sequence tag）バンクの分析は、遺伝子の90-94%がオルタナティブにスプライシングされる変異体の形で発現されることを明らかにした（Wang et al., Nature vol. 456, p. 470-474, 2008; Pan et al., Nat. Genet, vol. 40, p. 1413-1425, 2008）。すなわち、この機構は、スプライシングを制御することに関与する因子に影響しうる修正の好ましい標的であり及びこの制御に必要な配列に影響する変異の好ましい標的である。現在、遺伝子疾患に関与する点変異の約５０％が異常スプライシングを誘発すると見積もられる。これらの変異は、スプライシング部位の不活性化又は生成によりスプライシングに干渉しうるが、特定の遺伝子中の制御エレメント、例えばスプライシングエンハンサー又はスプライシングサイレンサーなど、を修正し又は生成することによっても阻害しうる（CARTEGNI et al., Nat. Rev. Genet., vol. 3, p. 285-298, 2002; TAZI et al., TIBS, vol. 40, p. 469-478, 2005）。
これらのスプライシング欠陥を正す為に現在開発される戦略は、種々の種類の分子の使用による（TAZI et al., 上記で引用された, 2005）。
異常スプライシングを正し又は排除するための新規分子の開発を目的とする一つの戦略は、例えば、この種類のスプライシングに干渉するタンパク質の過剰発現による（NISSIM-RAFINIA et al., Hum. Mol. Genet., vol. 9, p. 1771-1778, 2000; HOFINANN et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 97, p. 9618-9623, 2000）。
他の戦略は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用（SAZANI et al., Nat. Biotechnol., vol. 20, p. 1228-1233, 2002; SAZANI & KOLE, Prog. Mol. Subcell. Biol., vol. 31, p. 217-239, 2003)又はPNAの使用 (CARTEGNI et al., Nat. Struct. Biol., vol. 10, p. 120-125, 2003）によるものであり、それぞれ、スプライシングイベントの阻害又は活性化を可能とする。
しかしながら、他の戦略は、関心のある前駆ｍＲＮＡのスプライシング効率に影響する化合物の同定による（ANDREASSI et al., Hum. Mol. Genet., vol. 10, p. 2841-2849, 2001）。
最後に、変異エキソンを置き換える為にトランススプライシングを使用することに基づく戦略が記載されている（LIU et al., Nat. Biotechnol., vol. 20, p. 47-52, 2002）。
異常スプライシングを正し又は排除するための上記引用された開発された戦略の不利点の一つは、それらの製造コストである。実際に、それらの安定性を改善する為に修飾されなければならないアンチセンスオリゴヌクレオチドを製造するコスト及びＰＮＡ分子の製造コストは高い。
上記引用された開発された戦略の他の不利点は、それらが、例えばトランススプライシングの使用に基づく戦略の為の発現ベクターの使用を要求することである。
本出願人により出願された、仏国出願第0310460号及び第0400973号の優先権下の国際公開第WO05023255号パンフレットは、細胞中の前駆メッセンジャーＲＮＡスプライシングプロセスに関連づけられる疾患の処置の為のインドール誘導体の使用を開示した。
すなわち、いくつかのインドール誘導体が、転移性ガンの処置及びＡＩＤＳの処置において特に有効であると分かると最近示された（BAKKOUR et al., PLoS Pathogens, vol. 3, p. 1530-1539, 2007）。
しかしながら、記載された化合物は、４つの環を有する平らな構造を有し、これはＤＮＡ塩基の間にインターカレートする不利点を有し及びすなわち細胞毒性をもたらしうる。
これらのインドール誘導体がＤＮＡ塩基の間にインターカレートするというリスクを最小化する為に、本発明者らは、該スプライシングプロセスに関連付けられる疾患の処置において特に有効である新規化合物を開発し、これが、驚くべきことに、先行技術のインドール誘導体よりも明らかに少ない細胞毒性を有する。加えて、これらの化合物は、いくつかのスプライシングイベントを選択的に阻害することができる。
第一に局面に従い、本発明の主題は、ＡＩＤＳを防ぎ、阻害し、又は処置する為の剤であって、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む前記剤に関し、
Figure 0006049630
 ここで、XはCR0又はNであり、すなわち、それが属する環と一緒になってベンゼン又はピリジン基をそれぞれ形成する、
R0、R1、R2、R3、R4、R7及びR8は独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、 (C1-C5)アルキル基、(C3-C6)シクロアルキル基、(C1-C5)フルオロアルキル基、(C1-C5)アルコキシ基、(C1-C5)フルオロアルコキシ基、-CN基、-COORa基、-NO2基、-NRaRb基、-NRa-SO2-NRaRb基、-NRa-SO2-Ra基、-NRa-C(=O)-Ra基、-NRa-C(=O)-NRaRb基、-SO2-NRaRb基、-SO3H基、-OH基、-O-SO2-ORc基、-O-P(=O)-(ORc)(ORd)基、-O-CH2-COORc基のうちから選ばれる基、及び、さらには、以下のうちから選ばれる基でありうる：
Figure 0006049630
 Aは、共有結合、酸素原子、又はNHである、
Bは、共有結合又はNHである、
nは、1、2、3、4又は5である、
mは、1、2又は3である、
R、R’、Ra及びRbは独立に、水素原子、(C1- C5)アルキル基又は(C3-C6)シクロアルキル基を表し、
R及びR’はさらに、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロ５又は６員環を形成してよく、該環は、N、O及びSのうちから選ばれる追加のヘテロ原子を含んでもよく、該ヘテロ環は１又はそれより多くのRにより置換されていてもよく、
Rc及びRdは独立に、水素原子、Li+、Na+、K+、N+(Ra)4又はベンジル基を表し、
R5は、水素原子、(C1-C5)アルキル基、又は(C3-C6)シクロアルキル基を表し、
R10は、水素原子又は塩素原子であり、及び
R11は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基である、
ただし、R5、R7、R8及びR10の少なくとも３つが水素原子と異なり、又は代替的に
R7及びR8の一つが
Figure 0006049630
 、
-NRa-SO2-NRaRb基、-NRa-SO2-Ra基、-NRa-C(=O)-Ra基、及び-NRa-C(=O)-NRaRb基のうちから選ばれる基であり、ここでR、R’、A、B、Ra、Rb、n及びmは上記で定義されたとおりであり、及びR7及びR8の他方は水素原子である、又は代替的に、
R0、R1、R2、R3及びR4の一つが以下のうちから選ばれる基である：
Figure 0006049630
 、
-NRa-SO2-NRaRb基、-NRa-SO2-Ra基、-NRa-C(=O)-Ra基、及び-NRa-C(=O)-NRaRb基、ここでR、R’、A、B、Ra、Rb、n及びmは上記で定義されたとおりである。
さらなる局面に従い、本発明の主題は、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物そのもの又はその医薬的に許容される塩に関し、
ただし、以下の化合物はのぞかれる：
−式（Ｉ）の化合物であって、R2が-OHであり、R1及びR3のいずれもが
Figure 0006049630
 基でなく、R及びR’が上記で定義されたとおりである、前記化合物、
-式（Ｉ）の化合物であって、R8がメトキシ基であり、R1及びR3のいずれもが
Figure 0006049630
 基でなく、R及びR’が上記で定義されたとおりである、前記化合物、
-式（Ｉ）の化合物であって、R8が-NH-C(=O)-CH3基であり、R2が-N(CH3)2基でない、
- 及び、以下の化合物を除く
Figure 0006049630
 。
より特定の実施態様に従い、本発明は、特には、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩そのものに焦点をあて、ここで、
Xは、CR0又はNであり、すなわち、それが属する環と一緒になって、ベンゼン又はピリジン基を形成する、
R0及びR4は独立に、水素原子、フッ素原子、NO2基、NH2基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、-N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基又は-N-C(=O)-NRaRb基であり、
R1及びR3は独立に、水素原子、メチル基若しくはトリフルオロメチル基、塩素原子、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は、
Figure 0006049630
 、
のうちから選ばれる基を表し、
X1はO、N(CH3)又はCH2であり、
mは1又は2であり、
R2は、水素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、NH2基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、-O-CH2-CH2-OH基、-N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、又は-N-C(=O)-NRaRb基であり、
R5は、水素原子又はメチル基を表し、
R7は、水素原子、NH2基であり、又は、R8が水素原子であり、R7はさらに以下の基のうちから選ばれる基でありうる：
Figure 0006049630
-N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、及び-N-C(=O)-N(Ra)(Rb)基、
Nは、1、2又は3であり、
A、B、R、R’、Ra及びRbは、式（Ｉ）において上記で定義されたとおりであり、
R8は、水素原子、NH2基であり、又は、R7が水素原子であり、R8はさらに、以下のうちから選ばれる基であってよく：
Figure 0006049630
R10は、水素原子又は塩素原子であり、及び
R11は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基である、
ただし、R5、R7、R8及びR10の少なくとも３つが水素原子と異なり、又は代替的に、
R7及びR8の一つが以下から選ばれる基であり：
Figure 0006049630
 及びR7及びR8の他方が水素原子であり、R7はさらに、R8が水素原子である場合、-N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、又は-N-C(=O)-NRaRb基であることができ、ここでR、R’、A、B、Ra、Rb、n及びmは上記で定義されたとおりである、又は代替的に、
R1又はR3は以下のうちから選ばれる基である：
Figure 0006049630
 ここでX1及びmは上記で定義されたとおりである、又は代替的に、
R0、R2又はR4は、-N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、及び-N-C(=O)-NRaRb基のうちから選ばれる基であり、ここで Ra及びRbは上記で定義されたとおりであり、
及び、以下の化合物が除かれる：
Figure 0006049630
特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、式（Ａ1）の化合物又はその医薬的に許容される塩そのものに関し：
Figure 0006049630
 ここで、R1及びR3は独立に、水素原子、メチル基、又はトリフルオロメチル基を表し、
R2は、水素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、NH2基、N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、又は-N-C(=O)-NRaRb基であり、
R4は、水素原子、NO2基、NH2基、フッ素原子、メチル基、-N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、-N-C(=O)-NRaRb基であり、
R5は、水素原子又はメチル基であり、
R7は、水素原子、NH2基、又は、R8が水素原子である場合、R7は以下のうちから選ばれる基であり：
Figure 0006049630
 -N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、及び-N-C(=O)-NRaRb基、
nは、1、2又は3であり、
mは、1又は2であり、
A、B、R、R’、Ra及びRbは、式（Ｉ）において上記で定義されたとおりであり、
R8は、水素原子、NH2基、又は、R7が水素原子である場合、R8はさらに、以下のうちから選ばれる基であってよく：
Figure 0006049630
 R10は、水素原子又は塩素原子であり、及び
R11は、式（Ｉ）において上記で定義されたとおりであり、有利には水素原子である、
ただし、R5、R7、R8、及びR10の少なくとも３つが水素原子と異なり、又は代替的に、
R7及びR8の一つが以下のうちから選ばれる基であり：
Figure 0006049630
 及びR7及びR8の他が水素原子であり、R7はさらに、R8が水素原子である場合、-N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、又は-N-C(=O)-NRaRb基であってよく、ここでR、R’、A、B、Ra、Rb、n、及びmは上記で定義されたとおりであり、又は代替的に、
R2又はR4は、-N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、及び-N-C(=O)-NRaRb基のうちから選ばれる基であり、ここでRa及びRbは上記で定義されたとおりである。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、式(B1)の化合物又は医薬的に許容できるその塩そのものであり、
Figure 0006049630
 ここで、
R0及びR4は独立に、水素原子、NO2基、NH2基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、-N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、又は-N-C(=O)-NRaRb基であり、
R1及びR3は独立に、水素原子、塩素原子、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は、以下のうちから選ばれる基を表し：
Figure 0006049630
 X1はO、N(CH3)又はCH2であり、
mは1又は2であり、
R2は、水素原子、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は-O-CH2-CH2-OH基であり、
R5は、水素原子又はメチル基であり、
R7は、水素原子、NH2基、又は、R8が水素原子である場合、R7は以下のうちから選ばれる基であり：
Figure 0006049630
 、-N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、及び-N-C(=O)-NRaRb基、
nは、1、2、又は3である、
A、B、R、R’、Ra及びRbは、式 (I)において上記で定義されたとおりである、
R8は、水素原子、NH2基、又は、R7が水素原子である場合、R8は以下のうちからさらに選ばれる基であってよく：
Figure 0006049630
 R10は、水素原子又は塩素原子であり、及び
R11は、式 (I)において上記で定義されたとおりであり、及び、有利には水素原子である、
ただし、R5、R7、R8、及びR10のうち少なくとも３つが水素原子と異なり、又は代替的に、
R7及びR8のうち一つが以下のうちから選ばれる基であり：
Figure 0006049630
 且つ、R7及びR8のうちの他方が水素原子であり、R7はさらに、R8が水素原子である場合、-N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、又は-N-C(=O)-NRaRb基であることができ、ここでR、R’、A、B、Ra、Rb、n、及びmは上記で定義されたとおりであり、又は代替的に、
R1又はR3が以下のうちから選ばれる基であり：
Figure 0006049630
 ここでX1及びmは上記で定義されたとおりである、又は代替的に、
R0、R2、又はR4が、-N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、及び-N-C(=O)-NRaRb基のうちから選ばれる基であり、ここでRa及びRbは上記で定義されたとおりである、
且つ、以下の化合物が除かれる：
Figure 0006049630
 。
より特定の実施態様に従い、本発明は特には、式(A1)の化合物又はその医薬的に許容される塩そのものに焦点を当て、ここで：
R1、R2、R8、及びR11は水素原子であり、
R3は、メチル基又はトリフルオロメチル基であり、
R4は、水素原子又はNH2基であり、
R5は、水素原子又はメチル基であり、
R7は、水素原子、NH2基、又は、R8が水素原子である場合、R7はさらに、以下のうちから選ばれる基であることができ：
Figure 0006049630
 及び-N-SO2-N(CH3)2基、
n’は、0、1、又は2であり、及びより好ましくは1である、及び
R10は、水素原子又は塩素原子である、
ただし、R5、R7、R8、及びR10の少なくとも３つが水素原子と異なり、又は代替的に、
R7が、以下のうちから選ばれる基であり：
Figure 0006049630
 及び-N-SO2-N(CH3)2基、
ここでn’は上記で定義されたとおりである。
さらにこのより特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(A1’)の化合物又はその医薬的に許容される塩そのものに焦点を当て、
Figure 0006049630
 ここで、
R3は、水素原子、メチル基、又はトリフルオロメチル基、及び有利にはメチル基又はトリフルオロメチル基であり,
R4は、水素原子、NO2基、NH2基、フッ素原子、メチル基、-N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、又は-N-C(=O)-NRaRb基、及び有利には水素原子又はNH2基であり、
R5は、水素原子又はメチル基であり、
R7は、水素原子、NH2基、又は、以下のうちから選ばれる基であり：
Figure 0006049630
 -N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、及び-N-C(=O)-NRaRb基、及び有利には、-N-SO2-N(CH3)2基、NH2基、又は、以下のうちから選ばれる基であり：
Figure 0006049630
nは、1、2、又は3であり、及び有利には2であり、
n’は、0、1、又は2であり、及び有利には1であり、
mは、1又は2であり、
A、B、R、R’、Ra及びRbは、上記で式 (I)において定義されたとおりであり、及び
R11は、上記で式(I)において定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
ただし、R5及びR7は水素原子でなく、又は代替的に、
R5は水素原子であり、且つ、R7は以下のうちから選ばれる基であり：
Figure 0006049630
 、-N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、及び-N-C(=O)-NRaRb基、ここでR、R’、A、B、Ra、Rb、n、及びmは上記で定義されたとおりであり、又は代替的に、
R7は水素原子であり、及び、R4は、-N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基及び-N-C(=O)-NRaRb基のうちから選ばれ、ここでRa及びRbは上記で定義されたとおりである。
他のより特定の実施態様に従い、本発明は特には、式(B1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに焦点を当て、
ここで：
R0、R1、R4、R8、及びR11は独立に水素原子であり、
R2は、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は-O-CH2-CH2-OH基であり、
R3は、水素原子、塩素原子、又は、
Figure 0006049630
 のうちから選ばれる基であり、
mは1又は2であり、及びより好ましくは2であり、
R5は、水素原子又はメチル基であり、
R7は、水素原子、NH2基、又は、R8が水素原子である場合、R7はさらに、
Figure 0006049630
 及び-NH-SO2-N(CH3)2基のうちから選ばれる基であってよく、
n’は、0、1、又は2であり、及びより好ましくは1であり、及び
R10は、水素原子又は塩素原子である、
ただし、R5、R7、R8、及びR10の少なくとも３つが水素原子であり、又は代替的に
R7が
Figure 0006049630
 及び、-N-SO2-N(CH3)2基のうちから選ばれる基であり、ここでn’は上記で定義されたとおりである、又は代替的に、
R3が、
Figure 0006049630
のうちから選ばれる基であり、ここでmは上記で定義されたとおりである。
さらにこのより特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(B1’)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに焦点を当て、
Figure 0006049630
 ここで：
R2は、水素原子、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は-O-CH2-CH2-OH基であり、及び有利には、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は-O-CH2-CH2-OH基であり、
R3は、水素原子、塩素原子、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は、
Figure 0006049630
 のうちから選ばれる基であり、及び有利には、塩素原子、水素原子、-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3基、
Figure 0006049630
又は、
Figure 0006049630
であり、
X1は、O、N(CH3)又はCH2であり、及び有利にはO又はCH2であり、
mは、1又は2であり、及び有利には2であり、
R5は、水素原子又はメチル基であり、
R7は、水素原子、NH2基、又は、R8が水素原子である場合、R7は、
Figure 0006049630
 -N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、及び-N-C(=O)-NRaRb基のうちから選ばれる基であり、及び有利には、水素原子、NH2基、-NH-SO2-N(CH3)2基、又は、
Figure 0006049630
 のうちから選ばれる基であり、
n’は、0、1、又は 2であり、及びより好ましくは1であり、
nは、1、2、又は3であり、及び有利には2であり、
R、R’、A、B、Ra、及びRbは、上記で式(I)において定義されたとおりであり、及び
R11は、上記で式(I)において定義されたとおりであり、及び有利には水素原子である、
ただし、R5及びR7は水素原子でない、又は代替的に、
R5は水素原子であり且つR7は以下のうちから選ばれる基であり：
Figure 0006049630
 -N-SO2-N(CH3)2基、-N-SO2-CH3基、-N-C(=O)-CH3基、及び-N-C(=O)-NRaRb基のうちから選ばれる基であり、ここでR、R’、A、B、Ra、Rb、n、及びmは上記で定義されたとおりであり、又は代替的に、
R7が水素原子であり且つR3は
Figure 0006049630
 のうちから選ばれる基であり、ここでX1及びmは上記で定義されたとおりである。
好ましい実施態様において、式(I)、(A1)、(B1)、(A1’)及び(B1’)の上記定義された化合物において、式(IIa)の基は以下のうちから選ばれる基であり：
Figure 0006049630
ここで、A’はO又はNHであり、n’は0、1、2、3、又は4であり、及び、R及びR’は上記で式(I)、(A1)、(B1)、(A1’)及び(B1’)において定義されたとおりである。好ましくは、R8位置において、基A’はOである。
本発明の好ましい実施態様に従い、式(I)の新規化合物は以下のうちから選ばれるものである：
(1) 8-クロロ-5-(2-モルホリノエトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(2) N2-(8-クロロ-5-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-2-イル)-4-メチルピリジン-2,3-ジアミン
(3) 8-クロロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(4) 8-クロロ-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(5) N2-(8-クロロ-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-2-イル)-4-メチルピリジン-2,3-ジアミン
(6) N,N-ジメチル-N'-[2-[(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)アミノ]-8-クロロ-5-キノリニル]スルファミド
(7) N,N-ジメチル-N'-[2-[(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)アミノ]-3-メチル-5-キノリニル]スルファミド
(8) 8-クロロ-3-メチル-N2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2,5-ジアミン
(9) N,N-ジメチル-N'-[2-[(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)アミノ]-8-クロロ-3-メチル-5-キノリニル]スルファミド
(10) N'-[2-[(3-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-8-クロロ-5-キノリニル] N,N-ジメチルスルファミド
(11) N'-[2-[(3-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-8-クロロ-3-メチル-5-キノリニル]-N,N-ジメチルスルファミド
(12) N2-(3-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)-8-クロロ-3-メチルキノリン-2,5-ジアミン
(13) N'-[2-[(-3-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-3-メチル-5-キノリニル]-N,N-ジメチルスルファミド
(26) N-[3-メチル-2-[(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)アミノ]-5-キノリニル]-メタンスルホンアミド
(14) 8-クロロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
(15) 8-クロロ-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
(16) 8-クロロ-N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-2-アミン
(17)8-クロロ-N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-2-アミン
(18) 8-クロロ-N2-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3-メチルキノリン-2,5-ジアミン
(19) N'-[2-[(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ]-3-メチル-5-キノリニル]-N,N-ジメチルスルファミド
(20) N'-[2-[(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ]-8-クロロ-5-キノリニル]-N,N-ジメチルスルファミド
(21) N'-[2-[(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ]-8-クロロ-3-メチル-5-キノリニル]-N,N-ジメチルスルファミド
(22) 2-(4-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エタノール
(23) 8-クロロ-N-(4-メトキシ-3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
(24) 8-クロロ-N-(4-メトキシ-3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
(25) 8-クロロ-N-(4-メトキシ-3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
(27) N-[2-[(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ]-3-メチル-5-キノリニル]-メタンスルホンアミド、
及び、それらの医薬的に許容される塩。
それ故に、本発明は、化合物(1)〜(27)及びそれらの医薬的に許容できる塩、例えば臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩化水素酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシレート、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩など、に及ぶ。
他の局面に従い、本発明の主題は、医薬としての使用の為の、X、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、及びR10が上記で式 (I)、(A1)、(A1’)、(B1)、及び(B1’)の化合物において定義されたとおりであるところの式(I)、(A1)、(A1’)、(B1)、及び(B1’)の化合物又はその医薬的に許容される塩のいずれか、及び、化合物(1)〜(27)のいずれか又はその医薬的に許容される塩のいずれかに関する。
他の局面に従い、本発明の主題は、AIDSを防ぎ、阻害し、又は処置する為の剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(I)、(A1)、(A1’)、(B1)、及び(B1’)の化合物又はその医薬的に許容される塩のいずれか、及び、化合物(1)〜(27)のいずれか又はその医薬的に許容される塩のいずれかに関する。
語「防ぐ」は、本明細書内において用いられるときに、発病のリスクを減少すること又は、或る現象、すなわち本発明において、少なくとも一つのスプライシング異常から結果する疾患、例えばＡＩＤＳなど、の発生を遅らせることを意味する。
本発明の化合物は、遊離塩基の形で又は医薬的に許容される酸との付加塩の形で存在しうる。
式(I)の化合物の適切な生理学的に許容される酸付加塩は、臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシレート、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩を包含する。
式(I)、(A1)、(A1’)、(B1)、及び(B1’)の化合物及び／又はその塩は、溶媒和物又は水和物を形成してよく、及び、本発明は、全てのそのような溶媒和物及び水和物を包含する。
語「水和物」及び「溶媒和物」は単に、本発明に従う化合物(I)が、水和物又は溶媒和物の形にありうること、すなわち１又はそれより多くの水分子又は溶媒分子と結合され又は連合されていることを意味する。
本発明の文脈において、
語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を意味すると理解され、特には塩素、フッ素、又は臭素を示す、
語「(C1-C5)アルキル」は、本明細書内において用いられるときに、それぞれC1-C5の直鎖、二級、又は三級の飽和炭化水素をそれぞれ意味する。例は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、ブチル、ペンチルであるが、これらに限定されない。
語「(C3-C6)シクロアルキル」は、本明細書内において用いられるときに、それぞれ、環状の飽和炭化水素を示す。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであるがこれらに限定されない。
語「(C1-C5)アルコキシ」は、本明細書内において用いられるときに、それぞれ、O-(C1-C5)アルキル部分を示し、ここでアルキルは上記で定義されたとおりである。例は、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、ペントキシであるがこれらに限定されない。
語「フルオロアルキル基」及び「フルオロアルコキシ基」はそれぞれ上記で定義されたとおりのアルキル基及びアルコキシ基であって、該基が少なくとも一つのフッ素原子により置換されている前記アルキル基及びアルコキシ基を意味する。例は、パーフルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチル又はパーフルオロプロピルなどである、
語「飽和５員複素環又は６員複素環」は、本明細書内において用いられるときに、それぞれ、少なくとも１一つのヘテロ原子を有する飽和環を意味する。例は、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジンであるがこれらに限定されない。
語「患者」は、ヒト又は哺乳類、例えばネコ又はイヌなど、に及びうる。
式(I)、(A1)、(A1’)、(B1)、及び(B1’)の化合物は、１又はそれより多くの不斉炭素原子を含みうる。すなわち、それらは、エナンチオマー又はジアステレオイソマーの形で存在しうる。これらのエナンチオマー、ジアステレオイソマー、及びそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の範囲内に包含される。
他の局面に従い、本発明の主題は、以下のうちから選ばれる化合物そのもの又はその医薬的に許容される塩のそのもの、例えば臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩化水素酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩など、に関する：
Figure 0006049630
Figure 0006049630
Figure 0006049630
他の局面に従い、本発明の主題は、医薬としての使用の為の、化合物(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi) 、(vii)若しくは(viii)又はその医薬的に許容される塩のいずれかに関する。
他の局面に従い、本発明の主題は、ＡＩＤＳを阻害し、防ぎ、又は処置する為の剤としての使用の為の、化合物(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi) 、(vii)若しくは(viii)又はその医薬的に許容される塩のいずれかに関する。
本発明の新規化合物、すなわち式(I)、(A1)、(B1)、(A1’)及び(B1’)の化合物、化合物(1)〜(27)のいずれか又はその医薬的に許容される塩のいずれか、及び式 (i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)又は(viii)の特定の化合物は、ＡＩＤＳを阻害し、防ぎ、又は処置する為の剤として有用であるだけでなく、早期老化を阻害し、防ぎ、又は処置する為、及び、ガンを阻害し、防ぎ、又は処置する為、及びより特には結腸直腸ガン、すい臓ガン、非小細胞肺ガンを包含する肺ガン、乳ガン、膀胱ガン、胆のうガン、肝臓ガン、甲状腺ガン、メラノーマ、子宮／子宮頚ガン、食道ガン、腎臓ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、頭頸部ガン、及び胃ガンなどを阻害し、防ぎ、又は処置する為にも有用である。
本発明の局面に従い、該化合は、早期老化を伴い及び核ラミンＡ遺伝子の異常スプライシングに関連しうる疾患を阻害し、防ぎ、及び／又は処置する為に有用でありうる。全てのうち、該疾患は、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（ＨＧＰＳ）、プロジェリア、ＨＩＶ感染に関連する早期老化、筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病、ウェルナー症候群を包含しうるが、またアテローム性動脈硬化、インスリン抵抗性ＩＩ型糖尿病、白内障、骨粗しょう症、及び皮膚の老化、例えば拘束性皮膚障害（restrictive dermopathy）など、も包含しうる。
本発明の化合物は、当技術分野の当業者により実施される有機合成の慣用方法により調製されうる。以下に概説される概略的な反応シークエンスは、本発明の化合物を調製する為に有用な概略的方法を表し、範囲又は有用性において限定することを意味するものでない。
一般式(I)の化合物は、以下のスキーム１に従い調製されうる。
該スキームにおいて見られるとおり、２つの経路が、本発明に従う式(I)の化合物を回収する為に利用可能である。
Figure 0006049630
経路（Ａ）は、R1、R2、R3、R4、R5、X、R7、R8及びR10が上記で定義されたとおりであり且つR7が-NO2又は-NRaRb（Ra及びRbは上記で定義されたとおりである）と異なるところの式（Ｉ）の化合物を得るために、R5、R7、R8及びR10が上記で定義されたとおりであり、X’が塩素原子又は臭素原子であり、且つR7が-NO2と異なるところの式（ＩＶ）の化合物から実施される。
経路（Ｂ）は、R1、R2、R3、R4、R5、X、R8及びR10が上記で定義されたとおりであり且つR7が-NO2又は-NRaRb（Ra及びRbは上記で定義されたとおりである）であるところの式（Ｉ）の化合物を得るために、R5、R8及びR10が上記で定義されたとおりであり、X’が塩素原子又は臭素原子であり、且つR7が-NO2であるところの式（ＩＶ）の化合物から実施される。
経路（Ａ）に従い、式（ＩＶ）の化合物は、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。次に、R1、R2、R3、R4、及びXが上記で定義されたとおりであるところの式（Ｖ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物に関して1〜1.5のモル比で、1〜2のモル比の無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3など、の存在下、式（ＩＶ）の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量のジホスフィン、例えばキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)又はX-Phos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)など、の存在下、及び式（ＩＶ）の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量の触媒、例えばPd(OAc)2 又はPd2dba3など、の存在下で、添加される。次に、反応混合物が80〜120℃、例えば90℃、の温度で加熱され、及び、15〜25時間、例えば20時間、不活性ガス下で、例えばアルゴン下で、撹拌されうる。該反応混合物は、減圧下で濃縮され、そして、残留物が有機溶媒、例えばエチルアセテートなど、により希釈されうる。有機相が水で洗浄され、デカントされ、そして、硫酸マグネシウムで乾燥されうる。最後に、固形物が、真空下で一晩乾燥されて、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物を与え、ここでR1、R2、R3、R4、R5、X、R8及びR10は上記で定義されたとおりである。R0又はR1又はR2又はR3又はR4が-NO2である場合、そのときは還元工程が以下で経路（Ｂ）において記載されたとおりに実施されうる。
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の出発化合物は入手可能であり又は、当技術分野の当業者に既知の方法に従い調製されうる。
経路（Ｂ）に従い、3〜8当量の比で式（ＶＩ）の化合物及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物が、プロトン性溶媒、例えばエタノールなど、中に置かれる。次に、該反応混合物が、40〜80℃、例えば60℃の温度で加熱され、及び、15〜25時間、例えば20時間、撹拌される。次に、反応混合物が、減圧下で濃縮され、及び、得られた残留物が有機溶媒、例えばエチルアセテートなど、により希釈されうる。有機相が1NのNaOH水性溶液により洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、ろ過され、そして、減圧下で濃縮されて、R1、R2、R3、R4、R5、X、R8及びR10が上記で定義されたとおりであるところの式（ＶＩＩ）の化合物を与える。
R7がニトロ基であるところの式（ＩＶ）の化合物、すなわちR5、R8及びR10が上記で定義されたとおりのものであるところの式（ＩＶｂ）の化合物を得るために、スキーム２に記載された反応が実施されうる。
Figure 0006049630
スキーム２に従い、R5、R8及びR10が上記で定義されたとおりであるところの式（ＩＶａ）の化合物が硫酸中に置かれうる。３〜８当量、例えば６当量、の比の硝酸と１〜４当量、例えば２当量の硫酸との混合物が、０℃で添加されうる。次に、該反応混合物が、３０〜８０℃、例えば４０℃で加熱され、及び、１５〜６０分、例えば３０分間、撹拌されうる。次に、水が添加され、そして、固形物がろ過により回収され、そして乾燥されて、式（ＩＶｂ）の化合物を与える。
式（ＩＶ）の化合物を得るために、以下の反応シークエンスが、以下のスキーム３に示されたとおりに実施されうる。
Figure 0006049630
R7、R8及びR10が上記で定義されるとおりであるところの式（ＩＸ）の化合物が、１〜２のモル比の無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3など、の存在下でアセトンと水との混合物中に置かれうる。次に、０℃で、R5が上記で定義されたとおりであるところの式（Ｘ）の化合物が、式（ＩＸ）の化合物に関して１〜１．５のモル比で添加されうる。該反応混合物は、室温に温まることが許され、及び、２時間〜１８時間、たとえば １８時間撹拌されうる。該反応混合物は、有機溶媒、例えばエチルアセテートなど、により抽出されうる。有機相がデカントされ、硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮されて、R5、R7、R8及びR10が上記で定義されたとおりであるところの式（ＸＩ）の化合物を与えうる。
式（ＸＩ）の化合物が非プロトン性溶媒、例えばクロロベンゼンなど、の中に、５〜１０、例えば６、のモル比の三塩化アルミニウムの存在下で置かれうる。次に、反応混合物が１００〜１５０℃、例えば１２５℃で加熱され、及び、１〜４時間、例えば２時間撹拌されうる。該反応混合物は、氷及び水の混合物により希釈され、そして、有機溶媒、例えばエチルアセテートなど、により抽出される。有機相がデカントされ、硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮されて、R5、R7、R8及びR10が上記で定義されたとおりであるところの式（ＸＩＩ）の化合物を与える。
式（ＸＩＩ）の化合物は、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルなど、の中に、２〜１０、例えば５のモル比のPOCl3の存在下及び２〜１０、例えば５のモル比のトリエチルベンジルアンモニウムクロリドの存在下で置かれうる。次に、反応混合物が、１００〜１２０℃、例えば１２０℃の温度で加熱され、及び、１〜４時間、例えば３時間、撹拌されうる。次に、該反応混合物が、減圧下で濃縮され、そして、残留物への水の添加後、室温で１５〜６０分間、例えば３０分間、撹拌されうる。次に、得られた沈殿物が、水で洗浄され、そしてろ過されて、式（ＩＶ）の化合物を与えうる。
酸素原子によって芳香環に連結された鎖を有する式（Ｖ）の化合物（スキーム１）又は式（ＩＸ）の化合物（スキーム３）は、、以下に示されるとおりのスキーム４に従い得られうる。
Figure 0006049630
R’’が上記でスキーム４において定義されたとおりである式（ＸＩＩＩ）の化合物が、極性溶媒、例えばN,N-ジメチルホルミアミドなど、の中に置かれうる。次に、R’’’が-(O-CH2-CH2)f-O-R又は-B-NRR’であり、fが0、1又は2であり且つB、R及びR’が上記で定義されたとおりであるところの式（ＸＩＶ）の化合物が、式（ＸＩＩＩ）の化合物に関して１〜１．５のモル比で、１〜２のモル比の無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3など、の存在下において及び１．５〜３当量、例えば２．２当量の比のヨウ化カリウムの存在下において、添加されうる。次に、反応混合物が、６０〜１００℃、例えば８０℃など、の温度で加熱され、及び、１５〜２５時間、例えば２０時間、撹拌されうる。次に、該反応混合物が、減圧下で濃縮され、及び、得られた残留物が、有機溶媒、例えばエチルアセテートなどにより希釈されうる。有機相が１％ＮａＯＨ水性溶液により洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮されて、R’’ 及びR’’’が上記で定義されたとおりであるところの式（ＸＶ）の化合物を与えうる。
式（ＸＶ）の化合物及び３〜８当量の比の塩化スズ（ＩＩ）二水和物が、プロトン性溶媒、例えばエタノールなど、の中に置かれうる。次に、反応混合物が、４０〜８０℃、例えば６０℃で加熱され及び１５〜２５時間、例えば２０時間、撹拌されうる。次に、該反応混合物が、減圧下で濃縮され、及び、得られた残留物が、有機溶媒、例えばエチルアセテートなど、により希釈されうる。有機相が、１ＮのＮａＯＨ水性溶液により洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮されて、式（Ｖ）又は（ＩＸ）の化合物を与えうる。
本発明の式（Ｉ）のいくつかの化合物の化学構造及び分光分析データがそれぞれ、以下の表１及び表２に示される。
Figure 0006049630
Figure 0006049630
Figure 0006049630
Figure 0006049630
Figure 0006049630
Figure 0006049630
Figure 0006049630
Figure 0006049630
Figure 0006049630
以下の実施例が、説明として提供され、及び、この発明の範囲をいかなる様式においても限定しない。
以下の実施例が、本発明に従ういくつかの化合物の調製を詳細に説明する。得られた産物の構造はＮＭＲスペクトルにより確認された。
実施例
表１の化合物（２）
4-クロロ-3-ニトロフェノール(5 g、28.8 mmol、1eq.)が、4-(2-クロロ-エチル)モルホリン(16 g、86.4 mmol、3 eq.)、Cs2CO3(65 g、0.20 mmol、7 eq.)、KI(10.5 g、63.4 mmol、2.2 eq.)を有するジメチルホルムアミド (96 mL)中に置かれた。反応混合物が80℃で加熱され及び２０時間撹拌された。次に、該反応混合物が、減圧下で濃縮され、及び、得られた残留物がエチルアセテートにより希釈された。有機相が1% NaOH水性溶液により洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、4-(2-(4-クロロ-3-ニトトフェノキシ)エチル)モルホリン(7.5g,96%)を与えた。
Figure 0006049630
4-(2-(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)エチル)モルホリン(7.5 g、28.0 mmol、1 eq.)及び塩化スズ(II)二水和物(33g、146.9mmol、5 eq.)が、EtOH (280 mL)中に置かれ、60 ℃で加熱され及び19時間撹拌された。次に、反応混合物が、減圧下で濃縮され、そして、得られた残留物がエチルアセテートにより希釈された。有機相が1NのNaOH水性溶液により洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮されて、2-クロロ-5-(2-モルホリノエトキシ)アニリン(5.8 g、80%)を与えた。
Figure 0006049630
2-クロロ-5-(2-モルホリノエトキシ)アニリン (1.9 g、7.4 mmol、1 eq.)が、アセトン(2.5 mL)及び水(3.2 mL)の混合物中に、K2CO3(2.1 g、14.4 mmol、2 eq.)の存在下で、置かれた。次に、シンナモイルクロリド(1.2 g、7.4 mmol、1eq.)が0℃で添加された。反応混合物が、室温に温まることが許され、２時間撹拌され、そして、エチルアセテートにより抽出された。有機相が、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、N-(2-クロロ-5-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)シンナムアミド(1.7g,60%)を与えた。
Figure 0006049630
N-(2-クロロ-5-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)シンナムアミド(800mg、2.1mmol、1 eq.)が、クロロベンゼン(1.9 mL)中に、三塩化アルミニウム(1.6 g、12.4 mmol、6 eq.)の存在下において、置かれた。反応混合物が、125℃で加熱され及び2時間撹拌された。室温への冷却後、それが水及び氷の混合物により希釈され、そして、エチルアセテートにより抽出された。有機相がMgSO4で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、8-クロロ-5-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-2(1H)-オン (220 mg、34%)を与えた。
Figure 0006049630
8-クロロ-5-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-2(1H)-オン (200mg、0.6mmol、1 eq.)が、アセトニトリル (1.7 mL)中に、POCl3 (301 μL、3.2 mmol、5 eq.)及びトリエチルアンモニウムクロリド(738 mg、3.2 mmol、5 eq.)の存在下で置かれた。反応混合物が、120℃で3時間撹拌された。次に、該混合物が、減圧下で濃縮され、そして、水を残留物(5 mL)に添加した後、室温で30分間撹拌された。次に、得られた沈殿が水で洗浄されそしてろ過されて、4-(2-((2,8-ジクロロキノリン-5-イル)オキシ)エチル)モルホリン(234 mg、100%)を与えた。
Figure 0006049630
t-BuOH (1 mL)中の4-(2-((2,8-ジクロロキノリン-5-イル)オキシ)エチル)モルホリン(81.5 mg、0.25mmol、1 eq.)、2-アミノ-3-ニトロピリジン(41.3 mg、0.27mmol、1.1 eq.),Pd(OAc)2 (1.1 mg、2 mol%)、XantPhos (2.9 mg、2 mol%)及びCs2CO3 (228mg、2.8 eq.))の反応混合物が、90℃で加熱され及び20時間撹拌された。次に、該反応混合物が、減圧下で濃縮され、そして、得られた残留物がエチルアセテートにより希釈された。有機相が水で洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして、減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、8-クロロ-N-(4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)-5-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-2-アミン(41mg,37%)を与えた。
Figure 0006049630
8-クロロ-N-(4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)-5-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-2-アミン(35 mg,79μmol、1 eq.)及び塩化スズ(II)二水和物(89 mg、394 μmol、5eq.)がエタノール (79 μL)中に置かれ、60 ℃で加熱され及び19時間撹拌された。次に、反応混合物が、減圧下で濃縮され、そして得られた残留物がエチルアセテートにより希釈された。有機相が1NのNaOH水性溶液により洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて化合物(2) (33 mg、100%)を与えた。
Figure 0006049630
表１の化合物（４）
4-クロロ-3-ニトロフェノール(2.5 g、14.4 mmol、1eq.)が、4-(2-クロロ-エチル)ピペリジン(8 g、43.2mmol、3 eq.)、Cs2CO3(33 g、100.8 mmol、7 eq.)、KI (5.3g、31.7mmol、2.2 eq.)を有するジメチルホルムアミド(48mL)中に置かれた。反応混合物が80℃で加熱され及び20時間撹拌された。次に、該反応混合物が、減圧下で濃縮され、そして、得られた残留物が、エチルアセテートにより希釈された。有機相が、1%のNaOH水性溶液により洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして、減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、4-(2-(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)エチル)ピペリジン(2.3g,56%)を与えた。
Figure 0006049630
4-(2-(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)エチル)ピペリジン(2.3 g,8.1mmol、1 eq.)及び塩化スズ(II)二水和物(9.1g、40.4 mmol、5eq.)がEtOH (81 mL)中に置かれた。反応混合物が60℃で加熱され及び19時間撹拌された。次に、該反応混合物が減圧下で濃縮され、そして、得られた残留物がエチルアセテートにより希釈された。有機相が1NのNaOH水性溶液により洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮されて、2-クロロ-5-(2-ピペリジノエトキシ)アニリン(1. 9 g、92%)を与えた。
Figure 0006049630
2-クロロ-5-(2-ピペリジノエトキシ)アニリン (705 mg、3.9 mmol、1eq.)が、K2CO3 (1.1 g、7.8 mmol、2eq.)の存在下で、アセトン(653 μL)及び水(852μL)の混合物中に置かれた。次に、(E)-2-メチル-3-フェニルアクリロイルクロリド(705 mg、3.9 mmol、1eq.)が０℃で添加された。反応混合物が、室温に温まることが許され、2時間撹拌され、そして、エチルアセテートにより抽出された。有機相が、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、(E)-N-(2-クロロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2-メチル-3-フェニルアクリルアミド(500 mg、66%)を与えた。
Figure 0006049630
(E)-N-(2-クロロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2-メチル-3-フェニルアクリルアミド(100 mg、0.2 mmol、1 eq.)が、クロロベンゼン(500 μL)中に、三塩化アルミニウム(201 mg、1.5 mmol、6 eq.)の存在下において置かれた。反応混合物が、125℃で加熱され及び2時間撹拌された。室温への冷却後、それは、水及び氷混合物により希釈され、そしてエチルアセテートにより抽出された。有機相が、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、8-クロロ-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-2(1H)-オン(25 mg、31%)を与えた。
Figure 0006049630
8-クロロ-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-2(1H)-オン (160mg、0.5mmol、1 eq.)が、アセトニトリル(1.2 mL)中に、POCl3 (233 μL、2.5 mmol、5 eq.)及びトリエチルアンモニウムクロリド (570 mg、2.5 mmol、5 eq.)の存在下において置かれた。反応混合物が120℃で3時間撹拌された。次に、該混合物が減圧下で濃縮され、そして、残留物(5 mL)への水の添加後、室温で30分間撹拌された。次に、得られた沈殿が水で洗浄され、そして、ろ過されて、2,8-ジクロロ-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン(170 mg、100%)を与えた。
Figure 0006049630
t-BuOH (650 μL)中の2,8-ジクロロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン(55 mg,162 μmol、1 eq.)、2-アミノ-4-トリフルオロメチルピリジン (29 mg、178 μmol、1.1eq.)、Pd(OAc)2 (1mg、2mol%)、XantPhos (2 mg、2 mol%) 及びCs2CO3(148 mg、2.8 eq.)の反応混合物が、90℃で加熱され及び20時間撹拌された。次に、該反応混合物が、減圧下で濃縮され、そして、得られた残留物がエチルアセテートにより希釈された。有機相が水により洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、化合物(4)(50 mg、66%)を与えた。
Figure 0006049630
表１の化合物（１４）
4-クロロ-3-ニトロフェノール (2.5 g、14.4 mmol、1eq.)が、4-(2-クロロ-エチル)ピペリジン(8 g、43.2mmol、3 eq.)、Cs2CO3(33 g、100.8 mmol、7 eq.)、KI (5.3g、31.7mmol、2.2 eq.)を有するジメチルホルムアミド(48mL)中に置かれた。反応混合物が、80℃で加熱され及び20時間撹拌された。次に、該反応混合物が、減圧下で濃縮され、そして、得られた残留物がエチルアセテートにより希釈された。有機相が、1%のNaOH水性溶液により洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、4-(2-(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)エチル)ピペリジン(2.3g,56%)を与えた。
Figure 0006049630
4-(2-(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)エチル)ピペリジン(2.3 g,8.1mmol、1 eq.)及び塩化スズ(II)二水和物(9.1g、40.4 mmol、5eq.)が、EtOH (81 mL)中に置かれた。反応混合物が、60℃で加熱され及び19時間撹拌された。次に、該反応混合物が、減圧下で濃縮され、そして、得られた残留物がエチルアセテートにより希釈された。有機相が1NのNaOH水性溶液により洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、2-クロロ-5-(2-ピペリジノエトキシ)アニリン(1. 9 g、92%)を与えた。
Figure 0006049630
2-クロロ-5-(2-ピペリジノエトキシ)アニリン(500 mg、1.9 mmol、1eq.)が、アセトン (653 μL)及び水(852 μL) の混合物中に、K2CO3 (541 mg、3.9 mmol、2 eq.)の存在下において置かれた。次に、シンナモイルクロリド (326 mg、1.9 mmol、1 eq.)が0℃で添加された。反応混合物が、室温に温まることが許され、2時間撹拌され、そしてエチルアセテートにより抽出された。有機相が、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、N-(2-クロロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)シンナムアミド(521 mg、69%)を与えた。
Figure 0006049630
N-(2-クロロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)シンナムアミド(436 mg、1.1 mmol、1eq.)が、クロロベンゼン(2.1 mL)中に、三塩化アルミニウム(906 mg、1.5 mmol、6eq.)の存在下において置かれた。反応混合物が、125℃で加熱され及び2時間撹拌された。室温への冷却後、それが水氷混合物により希釈され、そして、エチルアセテートにより抽出された。有機相が、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、8-クロロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-2(1H)-オン(225 mg、67%)を与えた。
Figure 0006049630
8-クロロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-2(1H)-オン(275 mg、0.9 mmol、1eq.)が、アセトニトリル(2.3 mL)中に、POCl3(418 μL、4.5 mmol、5 eq.)及びトリエチルアンモニウムクロリド(1 g、4.5 mmol、5 eq.)の存在下において置かれた。反応混合物が、120℃で3時間撹拌された。次に、該混合物が減圧下で濃縮され、そして、水の残留物(5 mL)への添加後、室温で30分間撹拌された。次に、得られた沈殿が、水で洗浄され、そしてろ過されて、2,8-ジクロロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン (228 mg、100%)を与えた。
Figure 0006049630
t-BuOH (924 μL)中の2,8-ジクロロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン(75 mg,231 μmol、1 eq.)、4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(34 μL、178 μmol、1.1 eq.)、Pd(OAc)2 (1 mg、2 mol%)、XantPhos (3 mg、2 mol%) 及びCs2CO3 (210 mg、2.8eq.)の反応混合物が、90℃で加熱され及び20時間撹拌された。次に、該反応混合物が、減圧下で濃縮され、そして、得られた残留物が、エチルアセテートにより希釈された。有機相が、水で洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、8-クロロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン(14) (63 mg、59%)を与えた。
Figure 0006049630
表１の化合物（２３）
2-メトキシ-5-ニトロフェノール (254 mg、1.5 mmol、1 eq.)が、4-(2-クロロ-エチル)モルホリンハイドロクロリド(837mg、4.5 mmol、3 eq.)、Cs2CO3 (3.4 g、10.7 mmol、7eq.)、KI(547 mg、3.3 mmol、2.2 eq.)を有するジメチルホルムアミド(3mL)中に置かれた。反応混合物が、80℃で加熱され及び20時間撹拌された。次に、該反応混合物が、減圧下で濃縮され、そして、得られた残留物がエチルアセテートにより希釈された。有機相が、1%のNaOH水性溶液により洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、4-(2-(2-メトキシ-5-ニトロフェノキシ)エチル)モルホリン(386mg,91%)を与えた。
Figure 0006049630
4-(2-(2-メトキシ-5-ニトロフェノキシ)エチル)モルホリン(350 mg,1.2 mmol、1 eq.)及び塩化スズ(II)二水和物(1.4 g、6.20 mmol、5 eq.)が、EtOH (12.3 mL)中に置かれた。反応混合物が、60℃で加熱され及び19時間撹拌された。次に、該反応混合物が、減圧下で濃縮され、そして、得られた残留物が、エチルアセテートにより希釈された。有機相が、1NのNaOH水性溶液により洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、4-メトキシ-3-(2-モルホリノエトキシ)アニリン(143 mg、46%)を与えた。
Figure 0006049630
t-BuOH (2 mL)中の2,8-ジクロロキノリン(101mg、0.5 mmol、1 eq.)及び4-メトキシ-3-(2-モルホリノエトキシ)アニリン(143 mg、0.55mmol、1.1 eq.)、Pd(OAc)2(2.3 mg、2 mol%)、XantPhos (6mg、2 mol%) 及びCs2CO3 (465mg、2.8eq.))の混合物が、90℃で加熱され及び20時間撹拌された。次に、反応混合物が、減圧下で濃縮され、そして、得られた残留物が、エチルアセテートにより希釈された。有機相が、水で洗浄され、MgSO4で乾燥され、ろ過され、そして、減圧下で濃縮された。得られた残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、化合物(23) (44 mg、21%)を与えた。
Figure 0006049630
薬理学的データ
本発明の化合物が、薬理学的試験の対象であり、該試験が、治療における、特にはＡＩＤＳを防ぎ、阻害し、又は処置する為の活性物質としてのそれらの妥当性を実証した。
ＩＤＣ１６誘導体化合物の開発
本発明者らは、化合物IDC16 (BAKKOUR et al., 上記で引用された, 2007)が、SF2/ASF複合体と機能的に相互作用すること、すなわちHIV複製の間のオルタナティブスプライシングを防ぐことに寄与し、Tatタンパク質の産生の終結をもたらすことを示した。
従って、化合物ＩＤＣ１６が属する多環式インドールのファミリーは、ＤＮＡインターカレーティング剤の特性を示すと知られる。すなわち、そのような化合物は、望ましくない副作用の点におけるリスクを表す。
すなわち、本発明者らは、ＨＩＶスプライシングを阻害する活性の点でＩＤＣ１６に匹敵する活性を示すが、一方でＤＮＡインターカレーティング剤の特徴を示さない新規分子の開発を試みた。
彼らの当初の仮説において、本発明者らは、化合物ＩＤＣ１６の２つの端の２つの極性ヘテロ環がその活性に関連すること及び該２つの中央の環はより重要でないものであると考えた。
この仮説に基づき、本発明者らは、以下を考えた：
ＩＤＣ１６のインドリン及びＤ環の窒素が水素結合の受容体として作用しうる；
N-メチル化4-ピリジノンモチーフが類似体において保存されうる；
平らな四環形状が最適でなく、及び、他のモチーフによってＢ及びＣ環を置き換えてＤＮＡインターカレーティング特性を制限することが賢明でありうる。
感染した末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）におけるＨＩＶ−１産生の阻害
材料及び方法
最初の決定は、細胞生存及び細胞周期の進行の点で最も少ない副作用を示す化合物の濃度の決定である。
この枠組み内において、健康なドナーの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）がFICOLL勾配上で遠心により分離される。次に、該細胞が、インキュベーター中で、37℃、5%CO2で、10% ウシ胎仔血清(FCS)、40U/mlのIL2 及び5 μg/mlのPHAを補われたRPMI plutamax培地中で1.5x 106細胞/mlの密度に２日で活性化された。
陽性対照及び陰性対照を含む３０の分子を三重に試験する為に９６プレートを用いた標準的な実験が以下の通りに行われた：
PHA/IL2により活性化されたPBMCが、RPMI 10%FCSにより洗浄され、そして、RPMI glutamax 10% FCS,40U/ml Il2中に、1.5 x 106細胞/mlで再懸濁された。細胞が、96ウェルにまかれる (1.5 105細胞/ウェル/100μl)。ウィルス感染が、1ngのAdaM/ウェルで行われる。20 μM の濃度の100 μlの試験される化合物が、各ウェルに添加される(10μM 最終濃度)。ウィルス産生が、p24抗原イムノソルベントアッセイにより、感染の3及び6日後に決定される(Kit Innogenetics)。典型的には、PBMCは、いくつかの健康なドナー(約11の異なるドナー)から調製される。次に、用量応答曲線が、選択された化合物により確立されて、IC50を決定した。
細胞毒性についてのプロトコル
種々の化合物の細胞毒性を評価する為に、我々は、上記と同じプロトコルを用いて、試験された化合物のウィルス添加無しの50 μlの最終体積 及び試験された化合物の50 μl の最終体積でHOS-CD4+-CCR5+細胞又はPBMCをまいた。３７℃での６日間のインキュベーション後、20μlのCellTiter96 AqueousOne溶液が添加されて、増殖及び細胞毒性アッセイにおける生存細胞の数を決定した(Promega)。CellTiter96 AqueousOneは、ＭＴＴアッセイと比較して、多くの利点を有する測色的アッセイソリューションであり、及び、我々に満足する結果を与える。
また、我々は、ＣＤ４及びＣＤ８増殖に対する選択された分子の効果を、分裂追跡色素カルボキシフルオレセインジアセテートサクシニミジルエステル(CFSE) (In vitrogen)を用いて評価した。
結果
本発明の化合物の有効性が、ＨＩＶ特異的酵素連結イムノソルベントアッセイ、p24ELISA、により決定された。薬剤有効性は、この迅速且つ敏感なアッセイにおいて、HIV p24抗原の百分率阻害として表される。種々のドナーからのＰＢＭＣがadaM HIV-1株により挑まれたときに、本発明の化合物は、100 μM未満のIC50をインビトロで示すことが予測される。特定の実施態様に従い、IC50は、インビトロで、10 μM未満、又は1ナノモーラー未満〜ピコモーラー未満の量でさえあることが予測される。
Figure 0006049630
医薬的に許容される支持体の例として、該組成物は、エマルジョン、ミクロエマルジョン、水中油型エマルジョン、無水脂質、及び油中水型エマルジョン、又は他の種類のエマルジョンを含みうる。
本発明の組成物はさらに、１又はそれより多くの添加物、例えば希釈剤、賦形剤、安定化剤、及び保存料を含みうる。そのような添加物は、当技術分野の当業者によく知られており、及び、特には“Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th Ed.” (various editors, 1989-1998, Marcel Dekker)及び“Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems”(ANSEL et al., 1994, WILLIAMS & WILKINS)に記載されている。
上記言及された賦形剤は、投与形態及び所望の投与様式に従い選択される。
この文脈において、それらは、経腸的投与又は非経口投与に適している任意の医薬形態で、適切な賦形剤を伴って、例えば素錠又は被覆された錠、ハードゼラチン、ソフトシェルカプセル、及び他のカプセル、坐剤、又は飲用可能なもの、例えば懸濁物、シロップ、又は注入可能な溶液又は懸濁物などの形で、0.1〜1000 mgの活性物質の一日投与を可能とする用量で、存在しうる。
さらなる主題は、対象において少なくとも一つのスプライシング異常から結果する疾患を処置する為の薬剤を調製することにおいて、本発明に従う、上記定義されたとおりの式(I)、(A1)、(A1’)、(B1)及び(B1’)の少なくとも一つの化合物、及び上記で定義されたとおりの化合物(1)〜(27)及び(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)又は(viii)、又はその医薬的に許容できる塩の一つの使用からなる。
本願において用いられるときに、語「対象」は、哺乳動物、例えばげっ歯類、ネコ、イヌ、霊長類又はヒトをいい、好ましくは該対象はヒトである。
好ましくは、本発明の化合物は、構成的又は、特には、ESE (exonic splicing enhancer)、ISE(intronic splicing enhancer)、ESS (exonic splicing silencer)及びISS (intronic splicing silencer)として知られている制御配列に依存する前駆メッセンジャーＲＮＡスプライシングプロセスを阻害する能力を有する。
特に好ましい様式において、スプライシングプロセスは、構成的及び／又はＥＳＥ制御配列従属的である。
好ましくは、本発明は、対象においてＡＩＤＳを処置する為の薬剤の調製の為に、本発明に従う、上記で定義されたとおりの式(I)、(A1)、(A1’)、(B1) 及び(B1’)の少なくとも一つの化合物及び上記定義されたとおりの化合物(1)〜(27)及び(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)又は(viii)、又はその医薬的に許容される塩の一つの使用に関する。
それ故に、本発明は、ＡＩＤＳを阻害し、防ぎ、又は処置する為の剤としての、上記定義されたとおりの式(I)、(A1)、(A1’)、(B1)及び(B1’)の一つの化合物、及び、化合物(1)〜(27)及び(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)又は(viii)又はその医薬的に許容される塩の一つに関する。
本発明の他の主題は、スプライシング異常から結果する遺伝子疾患について対象を処置する為の治療方法であって、上記で定義されたとおりの式(I)、(A1)、(A1’)、(B1) 及び(B1’)、化合物(1)〜(27)及び(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)又は(viii)、又はその医薬的に許容される塩の一つの治療的有効量の投与を含む前記方法に関する。
好ましくは、スプライシング異常から結果する該遺伝子疾患はＡＩＤＳである。
「治療的有効量」は、関心のある前駆ｍＲＮＡのスプライシングの阻害を誘発する量を意味する。当業者は、彼らの一般的な知識及び実施例に記載された方法に基づき、該治療的有効量を決定することができる。
該化合物は、任意の投与様式により、例えば筋肉内経路、静脈内経路、又は経口経路により、投与されうる。
本発明の化合物は、適切な場合には、本発明に関する化合物のプロドラッグ、例えばエステル、として投与されうる。「プロドラッグ」は、代謝的手段により（例えば加水分解、還元、又は酸化により）インビボで本発明の化合物に転化可能である化合物を意味する。例えば、本発明の化合物のエステルプロドラッグは、加水分解によりインビボで親分子に転化可能でありうる。本発明の化合物の適したエステルは例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、di-p-トルオイル酒石酸エステル（di-p-toluoyltatrate）、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、及びクインネートである。エステルプロドラッグの例は、F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379に記載されたものである。本明細書内において用いられるときに、本発明の化合物への言及は、プロドラッグ型も包含することが意味される。
本発明に従う一つの実施態様において、該組成物はさらに、添加物を含み、本発明の化合物を、該組成物が、調製されるべき固形又は液状の形で提供され及び静脈内経路により投与されるように調合することを可能にしうる。
本発明の化合物は好ましくは、静脈内経路により、80-100 mg/m2の濃度で投与されるであろう。該濃度は、処置されるべき器官又は組織、疾患の進行の状態、及び用いられるターゲティング様式に従い、当技術分野の当業者により選択されるであろう。

Claims (15)

  1. ＡＩＤＳを防ぎ、阻害し、又は処置する為の剤であって、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む前記剤、
    Figure 0006049630
     ここで、XはCR0又はNであり、すなわち、それが属する環と一緒になってベンゼン又はピリジン基を形成する、
    R0は水素原子であり、
    R1は、水素原子、下記の(IIIa)基、又は下記の(IIa)基であり、
    Figure 0006049630
     ここで、mは1、2又は3であり、及びRは(C1-C5)アルキル基を表し、
    Figure 0006049630
     ここで、Aは酸素原子を表し、Bは共有結合であり、nは、1、2、3、4又は5であり、及びR及びR’は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロ５又は６員環を形成し、該環は、O原子を含んでもよい、
    R2は、水素原子、(C1-C5)アルコキシ基、(C1-C5)フルオロアルコキシ基、又は下記の(IIIa)基を表し、
    Figure 0006049630
     ここで、mは1、2又は3であり、及びRは水素原子を表す、
    R3は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C5)アルキル基及び(C1-C5)フルオロアルキル基のうちから選ばれる基を表し、
    R4は、水素原子、又は-NRaRb基を表し、ここで、Ra及びRbは水素原子を表す、
    R7は、-NH2基、-NRa-SO2-NRaRb基若しくは-NRa-SO2-Ra基、ここで、Ra及びRbは(C1-C5)アルキル基を表す、又は下記の(IIa)基を表し、
    Figure 0006049630
     ここで、Aは酸素原子を表し、Bは共有結合であり、nは、1、2、3、4又は5であり、及びR及びR’は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロ５又は６員環を形成し、該環は、O原子を含んでもよい、
    R8は、水素原子を表し、
    R5は、水素原子、又は(C1-C5)アルキル基を表し、
    R10は、水素原子又は塩素原子であり、及び
    R11は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基である、
    ただし、R5、R7、及びR10が水素原子と異なり、又は代替的に、
    ただし、R7が、-NRa-SO2-NRaRb基、又は-NRa-SO2-Ra基のうちから選ばれる基であり、ここで、Ra及びRbは、(C1-C5)アルキル基、又は下記の(IIa)基を表し、
    Figure 0006049630
    ここで、Aは酸素原子を表し、Bは共有結合であり、nは、1、2、3、4又は5であり、及びR及びR’は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロ５又は６員環を形成し、該環は、O原子を含んでもよい、又は代替的に、
    ただし、R1及びR2の一つは、下記の通りである：
    すなわち、R1が、下記の(IIIa)基、又は下記の(IIa)基であり、且つ
    Figure 0006049630
    Figure 0006049630
     R2が、下記の(IIIa)基であり、
    Figure 0006049630
     ここで、R、R’、A、B、n及びmは上記で定義されたとおりである。
  2. 式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、
    Figure 0006049630
     ここで、XはCR0又はNであり、すなわち、それが属する環と一緒になってベンゼン又はピリジン基を形成する、
    R0は水素原子であり、
    R1は、水素原子、下記の(IIIa)基、又は下記の(IIa)基であり、
    Figure 0006049630
     ここで、mは1、2又は3であり、及びRは(C1-C5)アルキル基を表し、
    Figure 0006049630
    ここで、Aは酸素原子を表し、Bは共有結合であり、nは、1、2、3、4又は5であり、及びR及びR’は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロ５又は６員環を形成し、該環は、O原子を含んでもよい、
    R2は、水素原子、(C1-C5)アルコキシ基、(C1-C5)フルオロアルコキシ基、又は下記の(IIIa)基を表し、
    Figure 0006049630
     ここで、mは1、2又は3であり、及びRは水素原子を表す、
    R3は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C5)アルキル基及び(C1-C5)フルオロアルキル基のうちから選ばれる基を表し、
    R4は、水素原子、又は-NRaRb基を表し、ここで、Ra及びRbは水素原子を表す、
    R7は、-NH2基、-NRa-SO2-NRaRb基若しくは-NRa-SO2-Ra基、ここで、Ra及びRbは(C1-C5)アルキル基を表す、又は下記の(IIa)基を表し、
    Figure 0006049630
     ここで、Aは酸素原子を表し、Bは共有結合であり、nは、1、2、3、4又は5であり、及びR及びR’は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロ５又は６員環を形成し、該環は、O原子を含んでもよい、
    R8は、水素原子を表し、
    R5は、水素原子、又は(C1-C5)アルキル基を表し、
    R10は、水素原子又は塩素原子であり、及び
    R11は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基である、
    ただし、R5、R7、及びR10が水素原子と異なり、又は代替的に、
    ただし、R7が、-NRa-SO2-NRaRb基、又は-NRa-SO2-Ra基のうちから選ばれる基であり、ここで、Ra及びRbは、(C1-C5)アルキル基、又は下記の(IIa)基を表し、
    Figure 0006049630
     ここで、Aは酸素原子を表し、Bは共有結合であり、nは、1、2、3、4又は5であり、及びR及びR’は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロ５又は６員環を形成し、該環は、O原子を含んでもよい、又は代替的に、
    ただし、R1及びR2の一つは、下記の通りである：
    すなわち、R1が、下記の(IIIa)基、又は下記の(IIa)基であり、且つ
    Figure 0006049630
    Figure 0006049630
     R2が、下記の(IIIa)基であり、
    Figure 0006049630
     ここで、R、R’、A、B、n及びmは上記で定義されたとおりである、
    ただし、以下の化合物はのぞかれる：
    式（Ｉ）の化合物であって、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R10及びR11が、水素原子であり、及びR1が-CH2N((CH2)2CH3))2基である当該化合物。
  3. 請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、
    ここで、
    Xは、CR0又はNであり、すなわち、それが属する環と一緒になってベンゼン又はピリジン基を形成する、
    R0及びR4は請求項２において定義されたとおりであり、
    R1は、水素原子、又は、
    Figure 0006049630
     のうちから選ばれる基を表し、
    ここで、X1はO、N(CH3)又はCH2であり、
    mは1又は2であり、
    R2は、水素原子、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は-O-CH2-CH2-OH基であり、
    R3は、水素原子、塩素原子、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はメチル基を表し、
    R5は、水素原子又はメチル基を表し、
    R7は、NH2基、又は、下記の(IIa)基、-NH-SO2-N(CH3)2基、若しくは-NH-SO2-CH3基のうちから選ばれる基であり、
    Figure 0006049630
     ここで、A、B、R及びR’は、請求項２において定義されたとおりであり、及びnは、1、2又は3である、
    R8は水素原子であり、
    R10は、水素原子又は塩素原子であり、及び
    R11は、水素原子である、
    ただし、R5、R7、及びR10が水素原子と異なり、又は代替的に、
    ただし、R7が、下記の(IIa)基、-NH-SO2-N(CH3)2基、又は-NH-SO2-CH3基であり、
    Figure 0006049630
     ここで、A、B、R、及びR’は、請求項２において定義されたとおりであり、nは1、2又は3である、又は代替的に、
    ただし、R1は、
    Figure 0006049630
     のうちから選ばれる基であり、
    ここで、X1及びmは上記で定義されたとおりである。
  4. 請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩であって、前記化合物が下記式（ＡＩ）により表されるものである、
    Figure 0006049630
     ここで、R1は水素原子であり、
    R3は、メチル基、又はトリフルオロメチル基を表し、
    R2は、水素原子であり、
    R4は、水素原子、又はNH2基であり、
    R5は、水素原子又はメチル基であり、
    R7は、NH2基、又は、下記の(IIa)基、-NH-SO2-N(CH3)2基、及び-NH-SO2-CH3基のうちから選ばれる基であり、
    Figure 0006049630
     ここで、nは、1、2又は3であり、
    A、B、R及びR’は、請求項２において定義されたとおりであり、
    R8は、水素原子であり、
    R10は、水素原子又は塩素原子であり、及び
    R11は、水素原子である、
    ただし、R5、R7及びR10が水素原子と異なり、又は代替的に、
    ただし、R7が、下記の(IIa)基、-NH-SO2-N(CH3)2基、及び-NH-SO2-CH3基のうちから選ばれる基であり、
    Figure 0006049630
     ここでR、R’、A、B、及びnは上記で定義されたとおりである。
  5. 請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩であって、前記化合物が下記式（Ｂ１）により表されるものである、
    Figure 0006049630
     ここで、
    R0は、水素原子であり、
    R4は、水素原子であり、
    R3は、水素原子、又は塩素原子であり、
    R1は、水素原子、又は、
    Figure 0006049630
     のうちから選ばれる基を表し、
    ここで、X1は、O、N(CH3)又はCH2であり、
    mは1又は2であり、
    R2は、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は-O-CH2-CH2-OH基であり、
    R5は、水素原子又はメチル基であり、
    R7は、水素原子、NH2基、又は、下記の(IIa)基、下記の(IIIa)基、-NH-SO2-N(CH3)2基、及び-NH-SO2-CH3基のうちから選ばれる基であり、
    Figure 0006049630
     ここで、nは、1、2、又は3であり、
    A、B、R、及びR’は、請求項２において定義されたとおりである、
    R8は、水素原子であり、
    R10は、水素原子又は塩素原子であり、及び
    R11は、水素原子であり、
    ただし、R5、R7、及びR10が水素原子と異なり、又は代替的に、
    ただし、R7が、下記の(IIa)基、下記の(IIIa)基、-NH-SO2-N(CH3)2基、及び-NH-SO2-CH3基のうちから選ばれる基であり、
    Figure 0006049630
     ここで、R、R’、A、B、n、及びmは上記で定義されたとおりであり、又は代替的に、
    ただし、R1が以下から選ばれる基であり：
    Figure 0006049630
    ここで、X1及びmは上記で定義されたとおりである。
  6. 請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩、
    ここで、
    XはNであり、
    R1、R2、R8、及びR11は水素原子であり、
    R3は、メチル基又はトリフルオロメチル基であり、
    R4は、水素原子又はNH2基であり、
    R5は、水素原子又はメチル基であり、
    R7は、
    Figure 0006049630
     及び-NH-SO2-N(CH3)2基のうちから選ばれる基であり、
    ここで、n’は、0、1、又は2であり、及び
    R10は、水素原子又は塩素原子である、
    ただし、R5、R7、及びR10が水素原子と異なり、又は代替的に、
    ただし、R7が、
    Figure 0006049630
     及び-NH-SO2-N(CH3)2基のうちから選ばれる基であり、
    ここで、n’は上記で定義されたとおりである。
  7. 請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩であって、前記化合物が下記式（Ａ１’）により表されるものである、
    Figure 0006049630
     ここで、
    R3は、メチル基、又はトリフルオロメチル基であり、
    R4は、水素原子、又はNH2基であり、
    R5は、水素原子又はメチル基であり、
    R7は、NH2基、又は、下記の(IIa)基、下記の(IIIa)基、-NH-SO2-N(CH3)2基、及び-NH-SO2-CH3基のうちから選ばれる基であり、
    Figure 0006049630
     ここで、nは、1、2、又は3であり、
    mは、1又は2であり、
    A、B、R、及びR’は、請求項２において定義されたとおりであり、及び
    R11は、水素原子である、
    ただし、R5及びR7は水素原子でなく、又は代替的に、
    ただし、R5は水素原子であり、且つ、R7は、下記の(IIa)基、下記の(IIIa)基、-NH-SO2-N(CH3)2基、及び-NH-SO2-CH3基のうちから選ばれる基であり、
    Figure 0006049630
     ここで、R、R’、A、B、n、及びmは上記で定義されたとおりである。
  8. 請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩、
    ここで、R7が、-NH-SO2-N(CH3)2基、NH2基、又は、以下のうちから選ばれる基であり：
    Figure 0006049630
     n’は、0、1、又は2である。
  9. 請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩
    ここで、
    XはCR0であり、
    R0、R1、R4、R8、及びR11は独立に水素原子であり、
    R2は、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は-O-CH2-CH2-OH基であり、
    R3は、水素原子、塩素原子、又は、
    Figure 0006049630
     のうちから選ばれる基であり、
    ここで、mは1又は2であり、
    R5は、水素原子又はメチル基であり、
    R7は、水素原子、NH2基、又は、
    Figure 0006049630
     及び-NH-SO2-N(CH3)2基のうちから選ばれる基であり、
    ここで、n’は、0、1、又は2であり、及び
    R10は、水素原子又は塩素原子である、
    ただし、R5、R7、及びR10が水素原子と異なり、又は代替的に
    ただし、R7が
    Figure 0006049630
     及び、-NH-SO2-N(CH3)2基のうちから選ばれる基であり、ここで、n’は上記で定義されたとおりである、又は代替的に、
    ただし、R3が、
    Figure 0006049630
     のうちから選ばれる基であり、ここで、mは上記で定義されたとおりである。
  10. 請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩であって、前記化合物は下記式（Ｂ１’）により表されるものである、
    Figure 0006049630
     ここで、
    R2は、水素原子、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は-O-CH2-CH2-OH基であり、
    R3は、水素原子、又は塩素原子であり、
    R5は、水素原子又はメチル基であり、
    R7は、水素原子、NH2基、又は、下記の(IIa)基、下記の(IIIa)基、-NH-SO2-N(CH3)2基、及び-NH-SO2-CH3基のうちから選ばれる基であり、
    Figure 0006049630
     ここで、n’は、0、1、又は 2であり、
    nは、1、2、又は3であり、
    R、R’、A、及びBは、請求項２において定義されたとおりであり、及び
    R11は、水素原子である、
    ただし、R5及びR7は水素原子でない、又は代替的に、
    ただし、R5は水素原子であり且つR7は、下記の(IIa)基、下記の(IIIa)基、-NH-SO2-N(CH3)2基、及び-NH-SO2-CH3基のうちから選ばれる基であり、
    Figure 0006049630
     ここで、R、R’、A、B、n、及びmは上記で定義されたとおりである。
  11. 以下のうちから選ばれる化合物：
    (1) 8-クロロ-5-(2-モルホリノエトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (2) N2-(8-クロロ-5-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-2-イル)-4-メチルピリジン-2,3-ジアミン
    (3) 8-クロロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (4) 8-クロロ-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (5) N2-(8-クロロ-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-2-イル)-4-メチルピリジン-2,3-ジアミン
    (6) N,N-ジメチル-N'-[2-[(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)アミノ]-8-クロロ-5-キノリニル]スルファミド
    (7) N,N-ジメチル-N'-[2-[(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)アミノ]-3-メチル-5-キノリニル]スルファミド
    (8) 8-クロロ-3-メチル-N2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2,5-ジアミン
    (9) N,N-ジメチル-N'-[2-[(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)アミノ]-8-クロロ-3-メチル-5-キノリニル]スルファミド
    (10) N'-[2-[(3-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-8-クロロ-5-キノリニル] N,N-ジメチルスルファミド
    (11) N'-[2-[(3-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-8-クロロ-3-メチル-5-キノリニル]-N,N-ジメチルスルファミド
    (12) N2-(3-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)-8-クロロ-3-メチルキノリン-2,5-ジアミン
    (13) N'-[2-[(-3-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-3-メチル-5-キノリニル]-N,N-ジメチルスルファミド
    (14) 8-クロロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
    (15) 8-クロロ-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
    (16) 8-クロロ-N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-2-アミン
    (17)8-クロロ-N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-2-アミン
    (18) 8-クロロ-N2-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3-メチルキノリン-2,5-ジアミン
    (19) N'-[2-[(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ]-3-メチル-5-キノリニル]-N,N-ジメチルスルファミド
    (20) N'-[2-[(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ]-8-クロロ-5-キノリニル]-N,N-ジメチルスルファミド
    (21) N'-[2-[(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ]-8-クロロ-3-メチル-5-キノリニル]-N,N-ジメチルスルファミド
    (22) 2-(4-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エタノール
    (23) 8-クロロ-N-(4-メトキシ-3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
    (24) 8-クロロ-N-(4-メトキシ-3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
    (25) 8-クロロ-N-(4-メトキシ-3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
    (26) N-[3-メチル-2-[(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)アミノ]-5-キノリニル]-メタンスルホンアミド
    (27) N-[2-[(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ]-3-メチル-5-キノリニル]-メタンスルホンアミド、
    及び、それらの医薬的に許容される塩。
  12. 前記医薬的に許容される塩が、臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩化水素酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、又はフマル酸塩である、請求項１１に記載の化合物。
  13. 請求項２〜１２いずれか１項に定義されたとおりの少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物。
  14. ＡＩＤＳを防ぎ、阻害し、又は処置する為の医薬であって、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む前記医薬。
  15. 対象における、少なくとも一つのスプライシング異常から結果する疾患を処置する為の医薬であって、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む前記医薬。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
RU2567752C2 (ru) 2009-06-12 2015-11-10 Абивакс Соединения, пригодные для лечения рака
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
ES2898385T3 (es) * 2013-07-05 2022-03-07 Abivax Compuestos bicíclicos útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por retrovirus
EP2974729A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
EP2975034A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-20 Abivax A quinoline derivative for the treatment of inflammatory diseases and AIDS
EP3058940A1 (en) 2015-02-23 2016-08-24 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment or prevention of viral infection
EP3059236A1 (en) 2015-02-23 2016-08-24 Abivax A new quinoline derivative for use in the treatment and prevention of viral infections
EP3059591A1 (en) * 2015-02-23 2016-08-24 Abivax Methods for screening compounds for treating or preventing a viral infection or a virus-related condition
WO2017034986A1 (en) * 2015-08-21 2017-03-02 University Of Kansas Human tlr8-selective agonists
HRP20211779T1 (hr) 2016-03-18 2022-03-04 Prosynergia S.A.R.L. Postupak priprave derivata kinolin-2-il-fenilamina i njihovih soli
KR101966351B1 (ko) * 2016-06-08 2019-04-08 한국과학기술연구원 히스톤 메틸전달효소 저해용 퀴놀린 유도체 및 이의 용도
EP3645029B1 (en) 2017-06-26 2023-01-18 Institut Pasteur Treatments to eliminate hiv reservoirs and reduce viral load
WO2019186277A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Institut Pasteur Ultrasensitive hiv-1 p24 detection assay
EP3594205A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
EP3594206A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-quinoline derivatives for treating a rna virus infection
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
EP3669874A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment or prevention of cancer
WO2020128033A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Institut Pasteur Cellular metabolism of hiv-1 reservoir seeding in cd4+ t cells
CN109776498B (zh) * 2019-03-13 2020-04-07 浙江永宁药业股份有限公司 一种西洛他唑的制备方法
EP4063351A1 (en) * 2021-03-26 2022-09-28 Abivax Preparation method of quinoline derivative compounds
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
EP4215196A1 (en) 2022-01-24 2023-07-26 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a jak inhibitor
WO2024109936A1 (zh) * 2022-11-25 2024-05-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种喹啉胺类化合物晶型及其制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2419199A (en) * 1945-02-09 1947-04-22 Parke Davis & Co Quinoline compounds and process of making same
FR2387229A1 (fr) 1977-04-13 1978-11-10 Anvar Dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2436786A1 (fr) 1978-09-21 1980-04-18 Anvar Nouveaux derives des pyrido (4,3-b) carbazoles (ellipticines), substitues en position 1 par une chaine polyaminee, leur obtention et leur application a titre de medicaments
JPS59501318A (ja) * 1982-07-26 1984-07-26 アメリカン　ホスピタル　サプライ　コ−ポレ−シヨン ヘテロアリ−ル置換アミノメチルベンゼン誘導体
US4466965A (en) * 1982-07-26 1984-08-21 American Hospital Supply Corporation Phthalazine compounds, compositions and use
FR2627493B1 (fr) 1988-02-23 1991-10-31 Sanofi Sa Procede de preparation de derives d'isoquinoleine
FR2645861A1 (fr) 1989-04-17 1990-10-19 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement du sida
ATE260099T1 (de) 1999-04-05 2004-03-15 Hope City Neue hemmern von fortgeschrittenen glykosilierung-endprodukten
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
ES2355472T3 (es) 2002-05-22 2011-03-28 Amgen Inc. Derivados de aminopirimidina para su uso como ligandos del receptor vaniloide para el tratamiento del dolor.
AU2002950217A0 (en) 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
MXPA05000827A (es) 2002-07-19 2005-08-29 Memory Pharm Corp Inhibidores de fosfodiesterasa 4, incluyendo analogos de anilina y difenilamina n-sustituidos.
FR2849474B3 (fr) 2002-12-27 2004-12-03 Olivier Jean Noel Juin Installation de transformation de l'energie cinetique d'un fluide en energie electrique
WO2004078731A1 (fr) * 2003-03-06 2004-09-16 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Acides quinoline-carboxyliques et leurs derives et bibliotheque focalisee
FR2859474B1 (fr) 2003-09-04 2006-01-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
FR2859475A1 (fr) 2003-09-04 2005-03-11 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'ellipticine et d'aza-ellipticine pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
EP1853265B1 (en) 2005-01-28 2016-01-27 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Farnesyltransferase inhibitors for use in the treatment of laminopathies, cellular aging and atherosclerosis
FR2903312B1 (fr) 2006-07-05 2008-09-26 Univ Aix Marseille Ii Utilisation d'inhibiteurs d'hmg-coa reductase et de farnesyl-pyrophosphate synthase dans la preparation d'un medicament
US8030487B2 (en) 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
FR2912745A1 (fr) 2007-02-19 2008-08-22 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes derives d'indole et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2008115870A2 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Mount Sinai School Of Medicine Induction and/or maintenance of tumor dormancy by disruption of urokinase plasminogen activator receptor-integrin interaction
KR100961821B1 (ko) 2007-05-17 2010-06-08 주식회사 엘지화학 신규한 안트라센 유도체 및 이를 이용한 유기전자소자
KR20100053626A (ko) 2007-08-15 2010-05-20 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 나타내는 3'-치환된 화합물
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
RU2567752C2 (ru) * 2009-06-12 2015-11-10 Абивакс Соединения, пригодные для лечения рака

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