KR101966351B1 - 히스톤 메틸전달효소 저해용 퀴놀린 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

히스톤 메틸전달효소 저해용 퀴놀린 유도체 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101966351B1
KR101966351B1 KR1020160179166A KR20160179166A KR101966351B1 KR 101966351 B1 KR101966351 B1 KR 101966351B1 KR 1020160179166 A KR1020160179166 A KR 1020160179166A KR 20160179166 A KR20160179166 A KR 20160179166A KR 101966351 B1 KR101966351 B1 KR 101966351B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
acid
cycloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020160179166A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170138910A (ko
Inventor
추현아
민선준
조용서
김윤경
류훈
서혜명
김주현
장지훈
임성수
김영희
황유진
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Publication of KR20170138910A publication Critical patent/KR20170138910A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101966351B1 publication Critical patent/KR101966351B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 히스톤분자 H3K9에 특이적인 히스톤 메틸전달효소(ESET/SETDB1)의 활성을 저해하는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 이의 용도에 관한 것이다.

Description

히스톤 메틸전달효소 저해용 퀴놀린 유도체 및 이의 용도{QUINOLINE DERIVATIVES FOR INHIBITING HISTONE METHYLTRANSFERASES AND USE THEREOF}
본 발명은 히스톤분자 H3K9에 특이적인 히스톤 메틸전달효소(ESET/SETDB1)의 활성을 저해하는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 이의 용도에 관한 것이다.
헌팅턴병은 알츠하이머병, 파킨슨병에 이어 세 번째로 발병률이 높은 퇴행성 뇌질환 중 하나로, 뇌 신경세포의 퇴화로 운동 및 인지장애를 나타내는 희귀난치성 유전질환이다. 헌팅턴병의 원인으로는 4번 염색체에 있는 헌팅틴(huntingtin) 유전자의 CAG 반복서열이 비정상적으로 증가하여 돌연변이 헌팅틴 유전자가 발현하게 되고, 이 돌연변이 헌팅틴이 신경세포를 사멸에 이르게 하여 헌팅턴병을 일으킨다고 알려져 있다[Di Prospero and Fischbeck; Nature Reviews Genetics (2005) 6:756-765].
CAG 반복 부분이 35개 이하이면 정상이며, 36개 이상이면 헌팅턴병에 걸릴 가능성이 높고, 40개 이상이면 헌틴텅병의 발병이 유력하다. CAG 반복이 부분이 많을수록 발병 연령이 낮아진다고 알려져 있으며, 청소년기에 헌팅턴병이 발병한 환자에게서는 60개 이상의 CAG 반복체를 가지는 것이 발견되었다.
헌팅턴병 환자에게 사용되는 대표적인 약으로 제나진(Xenazine, 성분명: 테트라베나진)이 있으나, 상기 제나진은 체내의 도파민의 약을 줄여 운동 기능 이상을 억제하는 효과가 있을 뿐, 헌팅턴병의 발생원인인 염색체 이상을 근본적으로 치료하지는 않는다는 단점이 있다. 헌팅턴병을 앓다가 죽은 환자의 뇌조직에서 히스톤 H3의 9번 라이신(H3K9)에 트라이메틸레이션(trimethylation)이 증가되어 있고, H3K9을 트라이메틸레이션을 시키는 중요 효소가 ESET(다른명칭: SETDB1)이라는 것이 보고되었다. ESET는 ERG-associated protein with SET domain의 약어로, ERG는 Erythroblast transformation sepcific-related gene(ETS-related gene)을 의미하며, SETDB1은 SET domain bifurcated 1의 약어이다(이하, 'ESET/SETDB1' 이라 한다). 헌팅턴병 동물모델인 R6 모델에서 ESET/SETDB1의 발현을 저해하였을 때 R6 마우스의 생존기간이 늘어나는 것을 확인하여 ESET/SETDB1을 헌팅턴병 치료를 위한 분자 타겟으로 보고되었다(PNAS, 2006, 103, 19176-19181).현재까지는 ESET/SETDB1 저해제로 알려진 화합물이 보고된 바 없으며, 헌팅턴병의 치료를 위해 ESET/SETDB1 저해제의 개발의 필요성이 요구되고 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 히스톤 H3의 9번 라이신에 특이적으로 작용하는 히스톤 메틸전달효소를 저해하는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 상기 히스톤 메틸전달효소 저해용 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 헌팅턴 치료 또는 예방용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 상술한 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 하기 [화학식 1]로 표시되는 히스톤 메틸전달효소(H3K9 Methyltransferase)를 저해하는 하기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016127393387-pat00001
상기 [화학식 1]에서,
Z는 O 또는 NH이며,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, 히드록시C1- 6알킬, 페닐 및 C4 - 7사이클로알킬 중에서 선택되며; 상기 페닐은 비치환되거나 또는 OH, NO2, 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 치환기로 치환되고; 상기R1이 H이면 R2는 C4 - 7사이클로알킬이며, 상기 R2가 H이면 R1은 C4 - 7사이클로알킬이고; R1 및 R2이 C1 - 6알킬 또는 히드록시C1 - 6알킬이면 서로 결합하여 환을 형성할 수 있으며,
R3은 H, C1 - 10알킬, 비닐, 알릴C0 - 6알킬 및 프로파질C0 - 6알킬 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 헌팅턴병 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 히스톤 메틸전달효소(H3K9 Methyltransferase)의 활성을 저해하여 히스톤 H3의 9번 라이신의 트리메틸화를 방지함으로써 헌팅턴병을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명에 따른 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 히스톤 H3의 9번 라이신(H3K9)에 특이적으로 작용하는 히스톤 메틸전달효소인 ESET/SETDB1의 활성을 효과적으로 저해하여 히스톤 H3의 9번 라이신의 트리메틸화를 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 조성물은 H3K9의 트리메틸화와 관련된 질환, 바람직하게는 헌팅톤병의 치료 또는 예방용 치료제로 적용이 가능하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화합물의 Tet-inducible ESET/SETDB1 cell lines 실험결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화합물의 ESET/SETDB1 Enzyme assay 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화합물의 YAC128 동물모델에서 rotarod 행동시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화합물의 YAC128 동물모델의 뇌에서 H3K9의 트리메틸화 변화를 특정한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 [화학식 1]로 표시되는 히스톤 메틸전달효소(H3K9 Methyltransferase)를 저해하는 하기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016127393387-pat00002
상기 [화학식 1]에서,
Z는 O 또는 NH이며,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, 히드록시C1- 6알킬, 페닐 및 C4 - 7사이클로알킬 중에서 선택되며; 상기 페닐은 비치환되거나 또는 OH, NO2, 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 치환기로 치환되고; 상기R1이 H이면 R2는 C4 - 7사이클로알킬이며, 상기 R2가 H이면 R1은 C4 - 7사이클로알킬이고; R1 및 R2이 C1 - 6알킬 또는 히드록시C1 - 6알킬이면 서로 결합하여 환을 형성할 수 있으며,
R3은 H, C1 - 10알킬, 비닐, 알릴C0 - 6알킬 및 프로파질C0 - 6알킬 중에서 선택된다.
본 발명에 의하면, 상기 R1 및 R2이 서로 결합하여 형성된 환은 몰폴린 또는 사이클로알킬일 수 있으며, 상기 사이클로알킬은 바람직하게는 C4 - 7사이클로알킬, 더 바람직하게는 C5 - 6사이클로알킬일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 알릴C0 - 6알킬 및 프로파질C0 - 6알킬에서, 탄소수가 각각 0개이면 상기 알릴C0 - 6알킬은 알릴이며, 상기 프로파질C0 - 6알킬은 프로파질이다.
본 발명에 있어서, "알킬"은 일반적으로 명시된 수의 탄소원자를 갖는 직쇄상(선형) 또는 분지상 포화 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에 있어서, 히스톤 메틸전달효소는 히스톤 H3의 9번 라이신의 메틸화를 유도하는 ESET(ESET: Erythroblast transformation sepcific-related gene associated protein with SET domain) 또는 SET domain, bifurcated 1(SETDB1)일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 것이면 특별히 제한은 없으며, 구체적인 예로는 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산 및 질산과 같은 무독성의 무기산이나 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산을 이용하여 염을 형성할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 화합물은 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 4]로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 것일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112016127393387-pat00003
[화학식 3]
Figure 112016127393387-pat00004
[화학식 4]
Figure 112016127393387-pat00005
상기 [화학식 2] 내지 [화학식 4]에서,
Z는 O 또는 NH이며,
Y는 C 또는 O이고,
R3은 H, C1 - 10알킬, 비닐, 알릴C0 - 6알킬 및 프로파질C0 - 6알킬 중에서 선택되며,
R4는 H, OH, NO2, 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되고,
n 및 m은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
본 발명에 있어서, 특히 바람직한 상기 [화학식 1]로 표시되는 상기 퀴놀린 화합물을 예시하면, 하기 화합물 1 내지 화합물 17로 표시되는 화합물 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
화합물 1 : N2-사이클로펜틸-N5-알릴퀴놀린-2,5-디아민;
화합물 2 : N2-사이클로헥실-N5-알릴퀴놀린-2,5-디아민;
화합물 3 : 2-(피롤리딘-1-일)-N-알릴퀴놀린-5-아민;
화합물 4 : 2-(피페리딘-1-일)-N-알릴퀴놀린-5-아민;
화합물 5 : N2-페닐-N5-알릴퀴놀린-2,5-디아민;
화합물 6 : 2-몰폴리노-N-알릴퀴놀린-5-아민;
화합물 7 : 5-알릴옥시-N-사이클로펜틸퀴놀린-2-아민;
화합물 8 : 5-알릴옥시-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린;
화합물 9 : 5-알릴옥시-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린;
화합물 10 : 4-(5-알릴옥시퀴놀린-2-일)몰폴린;
화합물 11 : 5-알릴옥시-N-페닐퀴놀린-2-아민;
화합물 12 : 2-사이클로펜틸아미노퀴놀린-5-올;
화합물 13 : 2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-5-올;
화합물 14 : 2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-5-올;
화합물 15 : 2-(페닐아미노)퀴놀린-5-올;
화합물 16 : 2-몰폴리노퀴놀린-5-올;
화합물 17 : 5-프로파질옥시-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린.
본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체는 두 가지 방법으로 제조될 수 있다. 상기 [화학식 1]에서 Z의 헤테로원자의 차이에 따라 제조방법이 상이하다
먼저, Z가 NH이면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체는 요오드화아연(I), 제삼인산칼륨 및 에틸렌글리콜을 유기용매하에서 반응시킨 다음, ZR3H를 첨가하여 활성화시키는 단계; 및 하기 [화학식 5]로 표시되는 화합물을 첨가하여 반응시키는 단계를 포함하여 수행함으로써 제조될 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112016127393387-pat00006
[화학식 1]
Figure 112016127393387-pat00007
상기 [화학식 1] 또는 [화학식 5]에서, Z, X, R1, R2 및 R3는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 유기용매는 C1 - 4알콜, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 이소프로필알콜일 수 있다.
상기 반응은 60 내지 100 ℃의 온도범위에서 6 내지 36시간 동안 환류시킴으로써 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 반응물은 추출에 사용되는 통상의 유기용매를 사용하여 추출할 수 있는데, 구체적으로 디클로로메탄, 디에틸이서 및 에틸아세테이트 중에서 선택되는 유기용매에 희석시킨 후, 상기 유기층에 잔류하는 물 분자를 제거한 후 농축시켜 정제할 수 있다.
상기 정제방법은 통상의 정제방법을 이용할 수 있으며, 바람직하게는 실리카겔을 이용한 컬럼크로마토그래피법을 이용하여 정제함으로써 목적화합물인 상기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다.
상기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체는 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산 및 질산과 같은 무독성의 무기산이나 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산을 이용하여 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 제조할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 [화학식 5]의 화합물은 하기 [화학식 6]의 화합물에 할로겐 치환기를 도입하여 하기 [화학식 7]의 화합물을 합성하는 단계; 및 하기 [화학식 7]의 화합물과 NR1R2H와 반응시키는 단계;를 포함하여 수행함으로써 제조될 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112016127393387-pat00008
[화학식 7]
Figure 112016127393387-pat00009
상기 [화학식 6] 또는 [화학식 7]에서, Z, R1, R2 및 R3는 앞에서 정의한 바와 같으며, X 및 X'은 서로 동일하거나 또는 상이하고 각각 독립적으로 클로로, 브로모 및 아이오도 중에서 선택되는 할로겐이다.
본 발명에 의하면, 상기 [화학식 6]의 화합물은 5-아미노퀴놀린의 아민기를 할로겐(X)으로 치환시켜 제조될 수 있다. 구체적인 예를 들면, 5-아미노퀴놀린을 저온으로 냉각시킨 후, HCl과 같은 강산을 첨가하여 교반한 뒤, sodium nitrate 용액을 첨가하여 반응시키고, 요오드화구리(I) 존재하에서 HI를 첨가하여 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 [화학식 7]의 화합물은 상기 [화학식 6]의 화합물을 mCPBA(meta-Chloroperoxybenzoic acid)와 유기용매하에서 반응시켜 N-Oxide로 만든 뒤, POCl3와 반응시켜 제조될 수 있다.
다음으로 Z가 O이면, 5-히드록시퀴놀린과 R3'Br을 반응시켜 하기 [화학식 8]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 상기 [화학식 8]의 화합물에 할로겐 치환기를 도입하여 하기 [화학식 9]의 화합물을 합성하는 단계; 및 상기 [화학식 9]로 표시되는 화합물과 NR1R2H를 가열환류시키는 단계;를 포함하여 수행함으로써 제조될 수 있다.
[화학식 8]
Figure 112016127393387-pat00010
[화학식 9]
Figure 112016127393387-pat00011
상기 [화학식 1], [화학식 8] 또는 [화학식 9]에서 Z는 O이고, X는 할로겐이며, R3'은 C1 - 10알킬, 비닐, 알릴C0 - 6알킬 및 프로파질C0 - 6알킬 중에서 선택된다.
본 발명에 있어서, 상기 [화학식 1]의 R3이 H인 화합물은 상기 [화학식 9]로 표시되는 화합물과 NR1R2H를 가열환류시킨 다음, 질소기류 하의 Pd(PPh3)4 및 K2CO3 존재 하에서 교반하여 R3을 제거시키는 단계를 더 포함하여 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 헌팅턴병 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 히스톤 메틸전달효소(H3K9 Methyltransferase)의 활성을 저해하여 히스톤 H3의 9번 라이신의 트리메틸화를 방지함으로써 헌팅턴병을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제와 혼합하여 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다.
상기 담체, 보조제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
또한, 제제화할 경우에는 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등을 더 포함할 수도 있으며, 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제를 더 첨가할 수도 있다.
경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 약학조성물은 히스톤 메틸전달효소에 작용하는 조절제로서 상기 약학조성물 내의 [화학식 1]의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
즉, 본 발명은 히스톤 메틸전달효소(H3K9 Methyltransferase)의 활성을 저해하여 히스톤 H3의 9번 라이신의 트리메틸화를 방지함으로써 헌팅턴병을 예방 또는 치료목적으로 사용되는 의약적 용도를 포함한다.
이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 성명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
실시예
실시예 1
실시예 1.1: 5- 아이오도 퀴놀린의 제조
5-Aminoquinoline(333 ㎎, 2.31 mmol)을 플라스크에 넣고 0 ℃로 냉각시킨 후, 1.6 N HCl(7.70 mL)을 천천히 첨가했다. 빨간색으로 변한 용액에 sodium nitrite(530 ㎎, 7.68 mmol) 수용액(4.00 mL)을 0 ℃에서 천천히 첨가했다. 10 분 후, 갈색으로 변한 용액에 copper(Ⅰ) iodide(530 ㎎, 2.78 mmol) 수용액(6.70 mL)을 0 ℃에서 천천히 첨가했다. 이때 N2가스가 발생하였으며 copper(Ⅰ) iodide는 용매인 H2O에 완전히 분산되어있는 상태에서 첨가했다. 57% HI(3.35 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가했다. 10 분 후, 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 후, 얼음을 넣고 pH 14가 될 때까지 4 N NaOH를 천천히 첨가했다. 반응 혼합물은 분별깔때기를 사용하여 ethyl acetate 층과 H2O 층을 분리시켰다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 감압증류기를 이용하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피(ethyl acetate:hexane = 1:1)로 정제하여 목적 화합물(노란색 고체, 422 ㎎, 72%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.89 (dd, J 1 = 4.2 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J 1 = 9.6 Hz, J 2 = 3.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H)
실시예 1.2: 2- 클로로 -5- 아이오도퀴놀린의 제조
5-Iodoquinoline(709 ㎎, 2.78 mmol)을 dichloromethane(14.0 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 mCPBA (1.26 g, 4.16 mmol)를 넣고 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. N-oxide의 형성을 TLC로 확인(ethyl acetate : hexane = 1 : 1, Rf = 0.1)한 후, pH 10이 될 때까지 4 N NaOH를 천천히 첨가했다. 반응 혼합물은 분별깔때기를 사용하여 dichloromethane과 H2O층을 분리시켰다. 유기층은 MgSO4로 건조한 후 감압증류기를 이용하여 용매를 제거했다. 건조시킨 N-oxide 혼합물을 dichloromethane(11.0 mL)에 녹인 후 POCl3(0.40 mL, 4.29 mmol)를 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 종결을 TLC로 확인(ethyl acetate : hexane = 1 : 4, Rf = 0.8)한 후, 얼음과 물을 이용하여 0 ℃를 맞춘 플라스크에 반응 혼합물을 천천히 떨어뜨리고 pH 10이 될 때까지 4 N NaOH를 천천히 첨가했다. 반응 혼합물은 분별깔때기를 사용하여 dichloromethane 층과 H2O 층을 분리시켰다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 감압증류기를 이용하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피(dichloromethane : hexane = 2 : 1)로 정제하여 목적화합물(노란색 고체, 383 ㎎, 48%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.39 (dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 0.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J 1 = 7.5 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
실시예 1.3: N- 사이클로펜틸-5-아이오도퀴놀린-2-아민
2-Chloro-5-iodoquinoline(25 ㎎, 86.4 μmol)을 vial에 넣고 에탄올(0.86 mL)에 녹인 후 TEA(0.06 mL, 0.43 mmol)를 넣고 cyclopentyl amine(13 μL, 0.13 mmol)을 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 140 ℃에서 9 시간 동안 교반시켰다. 반응 종결을 TLC로 확인(ethyl acetate : hexane = 1 : 4, Rf = 0.7)한 후, 과량의 TEA와 에탄올은 감압증류기를 이용하여 제거했다. 반응 혼합물은 분별깔때기를 사용하여 ethyl acetate 층과 H2O 층을 분리시켰다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 감압증류기를 이용하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피(ethyl acetate : hexane = 1 : 4)로 정제하여 목적화합물(노란색 오일, 29 ㎎, 99%)를 얻었다..
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.56 (m, 2H)
실시예 1.4: N 2 - 사이클로펜틸 - N 5 - 알릴퀴놀린 -2,5- 다이아민(화합물 1)의 제 조
Copper(Ⅰ) iodide(1.19 ㎎, 6.25 μmol)와 potassium phosphate, tribasic (50.0 ㎎, 0.236 mmol)을 vial에 넣고 교반시켰다. isopropyl alcohol(125 μL)을 넣고 ethylene glycol(14.0 μmL, 0.251 mmol)을 넣고 하늘색의 반응 혼합물을 교반시켰다. 10 분 후, allyl amine(11.0 μmL, 0.147 mmol)을 넣고 파란색의 반응 혼합물을 교반시켰다. N-cyclopentyl-5-iodo-quinolin-2-amine(노란색 오일, 42 ㎎, 0.124 mmol)을 isopropyl alcohol(125 μL)에 녹여 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 종결을 TLC로 확인(ethyl acetate : hexane = 1 : 1, Rf = 0.7)한 후, 반응 혼합물에 H2O를 첨가했다. 반응 혼합물은 분별깔때기를 사용하여 ethyl acetate 층과 H2O 층을 분리시켰다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 감압증류기를 이용하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피(ethyl acetate : hexane = 1 : 1)로 정제하여 목적화합물 (노란색 오일, 24 ㎎, 72%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.10-6.01 (m, 1H), 5.35 (dd, J 1 = 17.2 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1H), 5.22 (dd, J 1 = 10.3 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 1H), 4.89 (bs, 1H), 4.24 (bs, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.89 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H)
실시예 2: N 2 - 사이클로헥실 - N 5 - 알릴퀴놀린 -2,5- 다이아민(화합물 2)의 제조
실시예 1.3과 1.4에서와 같은 방법으로 사이클로헥실 치환기가 있는 화합물 2을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.11-6.02 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 17.2 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 5.24 (dd, J 1 = 10.3 Hz, J 2 = 1.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.26 (bs, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.82-3.75 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 3H)
실시예 3: 2-( 피롤리딘 -1-일)- N - 알릴퀴놀린 -5- 아민(화합물 3)의 제조
실시예 1.3과 1.4에서와 같은 방법으로 피롤리딘 치환기가 있는 화합물 3을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.16-6.05 (m, 1H), 5.39 (dd, J 1 = 17.1 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.67-3.63 (m, 4H), 2.09-2.05 (m, 4H)
실시예 4: 2-(피페리딘-1-일)- N - 알릴퀴놀린 -5- 아민(화합물 4)의 제조
실시예 1.3과 1.4에서와 같은 방법으로 피페리딘 치환기가 있는 화합물 3을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.15-6.04 (m, 1H), 5.39 (dd, J 1 = 17.1 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1H), 5.26 (dd, J 1 = 10.2 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.94 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.74 (bs, 4H), 1.72 (bs, 6H)
실시예 5: N 2 - Phenyl - N 5 - 알릴퀴놀린 -2,5- 다이아민 (화합물 5)의 제조
실시예 1.3과 1.4에서와 같은 방법으로 페닐아민 치환기가 있는 화합물 3을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J 1 = 8.5 Hz, J 2 = 1.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.13-6.00 (m, 1H), 5.36 (dd, J 1 = 17.2 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1H), 5.24 (dd, J 1 = 10.3 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.91 (s, 2H)
실시예 6: 2- 몰폴리노 - N - 알릴퀴놀린 -5-아민 (화합물 6)의 제조
실시예 1.3과 1.4에서와 같은 방법으로 몰폴리노 치환기가 있는 화합물 3을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.11-6.00 (m, 1H), 5.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 4.7 Hz, 4H)
실시예 7
실시예 7. 1: 5- 알릴옥시퀴놀린의 제조
얼음과 물을 이용하여 0 ℃를 맞춘 둥근바닥플라스크에 sodium hydride(60 % dispersion in mineral oil, 90 ㎎, 2.25 mmol)을 넣고 DMF(17.4 mL)를 천천히 떨어뜨렸다. 5-hydroxyquinoline(252 ㎎, 1.74 mmol)을 DMF(4.0 mL)에 녹여 위의 둥근바닥플라스크에 천천히 떨어뜨렸다. 10 분 동안 반응 혼합물의 온도를 실온으로 증가시켰다. 노란색의 반응 혼합물에 ally bromide(0.165 mL, 1.91 mmol)를 천천히 떨어뜨렸다. 반응 종결을 TLC로 확인(ethyl acetate : hexane = 1 : 4, Rf = 0.5)한 후, 반응 혼합물에 H2O를 첨가했다. 반응 혼합물은 분별깔때기를 사용하여 ethyl acetate 층과 H2O 층을 분리시켰다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 감압증류기를 이용하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피(ethyl acetate : hexane = 1 : 4)로 정제하여 목적화합물 (노란색 오일, 296 ㎎, 92%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.90 (dd, J 1 = 4.2 Hz, J 2 = 1.7 Hz, 1H), 8.62 (dt, J 1 = 8.5 Hz, J 2 = 0.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J 1 = 8.5 Hz, J 2 = 4.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.22-6.09 (m, 1H), 5.51 (dt, J 1 = 17.3 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1H), 5.35 (dq, J 1 = 10.5 Hz, J 2 = 1.3 Hz, 1H), 4.71 (dt, J 1 = 5.1 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 2H)
실시예 7.2: 5- 알릴옥시 -2- 클로로퀴놀린의 제조
5-(Allyloxy)quinoline(296 ㎎, 1.60 mmol)을 dichloromethane(8.0 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 mCPBA (406 ㎎, 1.34 mmol)를 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. N-oxide의 형성을 TLC로 확인(ethyl acetate : hexane = 1 : 4, Rf = 0.1)한 후, H2O를 천천히 떨어뜨렸다. 반응 혼합물은 분별깔때기를 사용하여 dichloromethane 층과 H2O 층을 분리시켰다. 유기층은 MgSO4로 건조한 후 감압증류기를 이용하여 용매를 제거했다. 건조시킨 N-oxide 혼합물을 dichloromethane(8.0 mL)에 녹인 후, POCl3(0.22 mL, 2.36 mmol)를 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 7 시간 동안 교반시켰다. 반응 종결을 TLC로 확인(ethyl acetate : hexane = 1 : 4, Rf = 0.7)한 후, H2O를 천천히 떨어뜨렸다. 반응 혼합물은 분별깔때기를 사용하여 dichloromethane 층과 H2O 층을 분리시켰다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 감압증류기를 이용하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피(ethyl acetate : hexane = 1 : 4)로 정제하여 목적화합물(무색 오일, 138 ㎎, 39%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J 1 = 5.6 Hz, J 2 = 3.1 Hz, 1H), 6.21-6.09 (m, 1H), 5.50 (dd, J 1 = 17.3 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1H), 5.37 (dd, J 1 = 10.5 Hz, J 2 = 1.3 Hz, 1H), 4.72 (dt, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 2H)
실시예 7.3: 5- 알릴옥시 - N - 사이클로펜틸퀴놀린 -2-아민 (화합물 7)의 제조
5-(Allyloxy)-2-chloroquinoline(16 ㎎, 72.8 μmol)을 vial에 넣고 cyclopentyl amine(108 μL, 1.09 mmol)을 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 140 ℃에서 70 시간 동안 교반시켰다. 반응 종결을 TLC로 확인한 후, H2O를 천천히 떨어뜨렸다. 반응 혼합물은 분별깔때기를 사용하여 ethyl acetate 층과 H2O 층을 분리시켰다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 감압증류기를 이용하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피(ethyl acetate : hexane = 1 : 4)로 정제하여 목적화합물(무색 오일, 7 ㎎, 36%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.18-6.09 (m, 1H), 5.47 (dd, J 1 = 17.3 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 5.31 (dd, J 1 = 10.5 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 1H), 4.95 (bs, 1H), 4.66 (dd, J 1 = 3.7 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 2H), 4.28-4.19 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 4H), 1.56-1.49 (m, 2H)
실시예 8: 5- 알릴옥시 -2-( 피롤리딘 -1-일)퀴놀린 (화합물 8)의 제조
실시예 7.3에서와 같은 방법으로 피롤리딘이 치환된 화합물 8을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.20-6.10 (m, 1H), 5.49 (dd, J 1 = 17.3 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 5.32 (dd, J 1 = 10.5 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J 1 = 5.1 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 2H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.03-2.00 (m, 4H)
실시예 9: 5- 알릴옥시 -2-(피페리딘-1-일)퀴놀린 (화합물 9)의 제조
실시예 7.3에서와 같은 방법으로 피페리딘이 치환된 화합물 9을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.21-6.08 (m, 1H), 5.48 (dd, J 1 = 17.3 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.66 (dd, J 1 = 5.1 Hz, J 2 = 1.3 Hz, 2H), 3.73-3.71 (m, 4H), 1.68 (bs, 6H)
실시예 10: 4-(5- 알릴옥시퀴놀린 -2-일) 몰폴린 (화합물 10)의 제조
실시예 7.3에서와 같은 방법으로 몰폴린이 치환된 화합물 10을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.20-6.10 (m, 1H), 5.49 (dt, J 1 = 17.3 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1H), 5.33 (dt, J 1 = 10.5 Hz, J 2 = 1.3 Hz, 1H), 4.67 (dd, J 1 = 5.1 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 7.8 Hz, 4H)
실시예 11: 5- 알릴옥시 - N - 페닐퀴놀린 -2-아민 (화합물 11)의 제조
실시예 7.3에서와 같은 방법으로 아닐린이 치환된 화합물 11을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.20-6.10 (m, 1H), 5.50 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.69 (dd, J 1 = 3.3 Hz, J 2 = 1.7 Hz, 2H)
실시예 12: 2- 사이클로펜틸아미노퀴놀린 -5-올 (화합물 12)의 제조
5-(Allyloxy)-N-cyclopentylquinolin-2-amine(15 ㎎, 55.9 μmol)을 vial에 넣고 methanol(0.57 mL)을 넣고 N2(g)충전을 하면서 교반시켰다. 10 분 후, Pd(PPh3)4(655 μg, 0.567 μmol)을 넣고 교반시켰다. 5 분 후, K2CO3(24 ㎎, 174 μmol)를 넣는다. 노란색의 반응 혼합물을 N2(g)충전을 하면서 실온에서 10 시간 동안 교반시켰다. 반응 종결을 TLC로 확인(ethyl acetate : hexane = 1 : 1, Rf = 0.5)한 후, 반응 혼합물은 glass filter를 이용하여 methanol로 여과하였다. 여과액은 감압증류기를 이용하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피(ethyl acetate : hexane = 1 : 1)로 정제하여 목적화합물 (노란색 고체, 10 ㎎, 78%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (quintet, J = 6.3 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.30-1.52 (m, 2H)
실시예 13: 2-( 피롤리딘 -1-일)퀴놀린-5-올 (화합물 13)의 제조
실시예 12와 같은 방법으로 피롤리딘이 치환된 화합물 13을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.61-3.57 (m, 4H), 2.07-2.01 (m, 4H)
실시예 14: 2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-5-올 (화합물 14)의 제조
실시예 12와 같은 방법으로 피페리딘이 치환된 화합물 14을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.24 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J 1 = 6.6 Hz, J 2 = 1.7 Hz, 1H), 3.74 (m, 4H), 1.69 (m, 6H)
실시예 15: 2-( 페닐아미노 )퀴놀린-5-올 (화합물 15)의 제조
실시예 12와 같은 방법으로 아닐린이 치환된 화합물 15을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J 1 = 5.5 Hz, J 2 = 3.0 Hz, 1H)
실시예 16: 2- 몰폴리노퀴놀린 -5-올 (화합물 16)의 제조
실시예 12와 같은 방법으로 몰폴린이 치환된 화합물 16을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.74-3.71 (m, 4H)
실시예 17
실시예 17.1: 5- 프로파질옥시퀴놀린의 제조
0 ℃에서 Sodium hydride(60% dispersion in mineral oil, 16 ㎎, 393 μmol)을 넣고 DMF(1.0 mL)를 천천히 떨어뜨렸다. 5-hydroxylquinoline(43.9 ㎎, 0.302 mmol)을 DMF(2.0 mL)에 녹여 위의 둥근바닥플라스크에 천천히 떨어뜨렸다. 10 분 후, 노란색의 반응 혼합물에 propargyl bromide(80% in toluene, 37.1 μmL, 333 μmol)를 천천히 떨어뜨린 후, 반응 혼합물의 온도를 실온으로 증가시켰다. 반응 종결을 TLC로 확인(ethyl acetate : hexane = 1 : 4, Rf = 0.3)한 후, 반응 혼합물에 H2O를 첨가했다. 반응 혼합물은 분별깔때기를 사용하여 ethyl acetate 층과 H2O 층을 분리시켰다. 유기 층은 무수 MgSO4로 건조한 후 감압증류기를 이용하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피(ethyl acetate : hexane = 1 : 4)로 정제하여 목적화합물(흰색 고체, 52 ㎎, 94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.91 (dd, J 1 = 4.2 Hz, J 2 = 1.7 Hz, 1H), 8.59 (dt, J 1 = 8.5 Hz, J 2 = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J 1 = 8.5 Hz, J 2 = 4.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 2.4 Hz, 1H)
실시예 17.2: 2- 클롤로 -5- 프로파질옥시퀴놀린의 제조
5-propazyloxyquinoline(52 ㎎, 2.84 μmol)을 dichloromethane(1.42 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 mCPBA(94.3 ㎎, 31.1 μmol)를 넣고 실온에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. N-oxide의 형성을 TLC로 확인(ethyl acetate : hexane = 1 : 1, Rf = 0.1)한 후, H2O를 천천히 떨어뜨렸다. pH 14가 될 때까지 4 N NaOH를 천천히 첨가했다. 반응 혼합물은 분별깔때기를 사용하여 dichloromethane과 H2O 층을 분리시켰다. 유기 층은 MgSO4로 건조한 후 감압증류기를 이용하여 용매를 제거했다. 건조시킨 N-oxide 혼합물을 dichloromethane(1.42 mL)에 녹인 후, POCl3(39.6 μL, 42.5 μmol)를 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 5.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 종결을 TLC로 확인(ethyl acetate : hexane = 1 : 40, Rf = 0.7)한 후, H2O를 천천히 떨어뜨렸다. 반응 혼합물은 분별깔때기를 사용하여 dichloromethane 층과 H2O 층을 분리시켰다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 감압증류기를 이용하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피(ethyl acetate : hexane = 1 : 40)로 정제하여 목적화합물(흰색 고체, 25 ㎎, 40%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H)
실시예 17.3: 5- 프로파질옥시 -2-( 피롤리딘 -1-일)퀴놀린 (화합물 17)의 합성
2-Chloro-5-(proparzyl)quinoline(25 ㎎, 115 μmol)을 vial에 넣고 pyrrolidine(143 μL, 1.71 mmol)을 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 종결을 TLC로 확인(ethyl acetate : hexane = 1 : 4, Rf = 0.7)한 후, H2O를 천천히 떨어뜨렸다. 반응 혼합물은 분별깔때기를 사용하여 ethyl acetate 층과 H2O 층을 분리시켰다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 감압증류기를 이용하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피(ethyl acetate : hexane = 1 : 1)로 정제하여 목적화합물(흰색 고체, 15 ㎎, 52%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.62-3.61 (m, 4H), 2.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.04-2.01 (m, 4H)
시험예 1.: Tet - inducible ESET / SETDB1 cell lines 실험
ESET/SETDB1 효소를 저해하는 화합물을 찾기 위해 보유 화합물 라이브러리로부터 ESET/SETDB1 활성 저해가 가능할 것으로 추정되는 구조들을 모델링하여 107개의 화합물을 선별하여 하기와 같은 방법으로 Tet-inducible ESET 세포주에서 스크리닝을 진행하였다.
Tet - inducible ESET ( H3K9 specific histone methyltransferase ) cell line (Tetracycline - inducible ESET 세포):
Invitrogen에서 제공하는 The T-RExTM System을 사용하여 Tet-inducible ESET 세포주를 만들었다. 이때, myc-ESET유전자를 pcDNA5/TO에 넣어 pcDNA6/TR이 들어있는 모체세포(STHdh Q7 /7 , 선조체세포)에 형질주입방법을 이용하였다. Doxycyline(4ug/ml) 를 처리하여 ESET이 증가된 세포주를 이후 실험에 사용하였다.
Confocal Microscopy for the determination of H3K9me3( H3K9me3 와 약물에 의한 이질염색질의 응축 변화 확인을 위한 공초점 현미경 관찰)
fluorescein-conjugated secondary antibody를 이용한 indirect-fluorescence labeling 방법을 사용하였다. ESET inducible cell를 4% PFA로 고정시킨 후, H3K9me3(rabbit antibody; dilution, 1:200; millipore) 일차항체 반응 후 fluorescence가 conjugate된 이차항체(alexa 594; dilution, 1:400; Thermo)를 반응시켰다. 사진은 Confocal microscope(IX2-DSU, Olympus, Tokyo, Japan)을 사용하여 얻었다.
Dot blot 분석 결과, 하기 도 1에 나타낸 바와 같이 선별된 107종의 화합물들로부터 ESET/SETDB1 저해에 특히 유의적 효과를 나타내는 4, 7, 11, 31 및 55 번을 확인하였다. 이들 화합물 중에 도 1에서 7번으로 표시되는 화합물이 퀴놀린 구조의 화합물이고, 본 실험을 통해 라이브러리에서 도 1에서 7번으로 표기되는 화합물을 히트화합물로 도출하였다. 도면 1에서 7번으로 표기되는 화합물은 본 발명에서는 화합물 8번이다.
시험예 2: ESET / SETDB1 Enzyme assay
본 발명에 따른 화합물의 ESET/SETDB1 효소 활성 저해 효과를 확인하기 위하여 화합물 8번에 대하여 SETDB1 화학발광 assay를 실시하였다. SETDB1 assay는 BPS Bioscience 제품 (SetDB1 Chemiluminescent Assay Kit)을 구매하여 제조사의 프로토콜에 따라 실시하였다. 양성대조군 화합물로 S-adenosylmethionine(SAM, stock 농도 20 μM)을 사용하였다. 먼저, SAM 과 테스트 화합물의 최종 농도는 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM 및 100 μM 이 되도록 DMSO에 희석하여(최종 볼륨 1 μl) 준비하였다. 150 μl 의 TBST 버퍼(1X TBS, pH 8.0, 0.05 % Tween-20 포함)를 96-well 플레이트의 사용될 모든 칸에 추가하여 실온에서 15분간 수화시켰다. assay 버퍼, 화합물 8번 및 SETDB1 효소가 포함된 마스터 믹스를 다음과 같이 준비하였다.
준비된 마스터 믹스 중 25μl(7.5 μl 4X HMT 버퍼 + 2.5 μl 20 μM SAM + 15 μl H2O)를 플레이트의 해당 칸에 추가하였다. 테스트 화합물 1 μl(각 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM 및 100 μM) 과 희석된 SetDB1 효소 20 μl를 순차적으로 추가하였다. 음성 대조군 칸에는 저해제 버퍼 1 μl와 1X HMT assay 버퍼 20 μl를 넣어주었다. 상온에서 1시간 30분 동안 인큐베이션 후, 히스톤 H3 메틸화된 K9 잔기를 인지하는 항체와 HRP-표지된 이차 항체를 사용하여 assay를 진행하였다. HRP-표지된 이차 항체가 넣어준 HRP 기질과 반응하여 생성된 화학 발광은 화학 발광 측정 리더기(Molecular Devices Microplate reader)를 사용하여 측정하였고, SoftMax Pro software를 통하여 그 값을 분석하였다.
도 2는 화학발광 에세이 결과로 본 발명에 따른 화합물 8번에서 H3K9의 트리메틸레이션(H3K9me3)이 현저히 감소된 것을 확인할 수 있었다.
시험예 3: YAC128 동물모델에서 rota - rod 행동시험
128개의 CAG 반복서열을 포함하는 인간 헌팅틴 유전자를 발현하는 형질전환생쥐 YAC128 생쥐를 헌팅턴씨병(Huntington's disease, HD) 모델로 사용하여 본 발명에 따른 화합물의 운동능력을 평가하였다(Menalled L et al., 2009, Neurobiol Dis 35(3):319-36). 이 헌팅턴씨병 모델생쥐에서는 헌팅턴씨병의 대표적 병리학적 증상인 운동능력의 감퇴가 생후 6개월경부터 나타나며, 신경퇴행의 진행이 생후 9개월부터 시작되고, 선조체 신경세포(striatal neurons)에 형성되는 돌연변이 헌팅틴의 응축(aggregation)이 생후 18개월경부터 관찰되는 것으로 보고되었다.
Rota-rod 행동시험은 15월령의 Male YAC128 마우스를 이용하여 실시하였다. 매 주당 5일간 3주 동안 약물을 투여(0.636 mg/kg)하였고, 각 주의 투여 5일 차마다 Rota-rod 실험을 실시하였다.
Rota-rod 행동시험은 생쥐를 회전하는 원통형 막대(직경 4cm) 위에 올려놓고 막대 위에서 머무르는 시간을 측정하였다. 실험은 4번의 반복실험으로 하루에 모두 진행되었으며 생쥐 한 마리당 각 실험에 최대 60초가 부여되었다. Rota-rod의 회전속도는 모든 실험에서 5 rpm으로 설정하였다. 생쥐가 막대 위에서 떨어질 때까지 머문 시간이 측정되었으며, 막대 위에서 머문 시간이 60초를 초과하였을 경우는 머문 시간을 60초로 기록하였다. 기록된 시간은 통계적으로 분석한 후 생쥐의 운동능력과 균형감각을 의미하는 지표로 설정하였다.
하기 도 3에 나타낸 바와 같이, vehicle에 비해 본 발명에 따른 화합물 8번으로 처리한 생쥐는 막대 위에서 머무르는 시간이 현저히 증가되었으며, Rota-rod 행동시험 회차가 증가할수록 그 격차가 더 현저하였다. 한편, 생쥐는 Rota-rod 행동시험 1회차에서는 막대 위에서 머무르는 시간이 짧았으나, 회차가 증가할수록 머무르는 시간이 길어졌는데, 이는 운동 학습효과로 판단된다.
시험예 4: 본 발명에 따른 화합물의 투여에 따른 YAC128 마우스 뇌에서의 H3K9 의 트리메틸레이션 변화 측정
0.4mM sodium butyrate, 5% Triton X-100, 3mM DTT, 1mM sodium orthovanadate, 5mM sodium fluoride, 3mM PMSF, 0.5mg/ml leupeptin과 10mg/ml aprotinin이 포함된 PBS 용액 1 ml에 YAC128 마우스의 선조체 뇌조직을 넣고 Downce 마쇄기로 세포 균등액을 얻은 후, 3000rpm으로 10분간 원심분리하여 상층액을 제거하였다. 침전된 펠렛을 5% Triton buffer로 두 번 세척한 후, 0.2M HCl로 히스톤을 추출하였다. 1N NaOH로 히스톤을 포함한 산 추출 용액의 pH를 중성화시킨 후, 단백질을 정량하여 15% SDS-PAGE로 분리하였다. 항체는 anti-H3K9me3(rabbit antibody; dilution, 1:1000; millipore)을 사용하여 K9에 메틸화된 히스톤 H3(H3K9me3)의 변화를 확인하였다.
하기 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 8번으로 처리한 군은 트리메틸레이션된 H3K9의 강도가 현저히 저하되었다.

Claims (12)

  1. 히스톤 메틸전달효소(H3K9 Methyltransferase)를 저해하는 하기 [화학식 2] 또는 [화학식 3]으로 표시되는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure 112018035985609-pat00028

    [화학식 3]
    Figure 112018035985609-pat00029

    상기 [화학식 2] 및 [화학식 3]에서,
    Z는 O 또는 NH이며,
    Y는 C 또는 O이고,
    R3은 H, C1-10알킬, 비닐, 알릴C0-6알킬 및 프로파질C0-6알킬 중에서 선택되며,
    n 및 m은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    히스톤 메틸전달효소는 히스톤 H3의 9번 라이신의 메틸화를 유도하는 ESET(ESET: Erythroblast transformation sepcific-related gene associated protein with SET domain)인 것을 특징으로 하는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    히스톤 메틸전달효소는 히스톤 H3의 9번 라이신의 메틸화를 유도하는 SET domain, bifurcated 1(SETDB1)인 것을 특징으로 하는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 퀴놀린 화합물은 하기 화합물 1 내지 4, 화합물 6 내지 10, 화합물 12 내지 14, 화합물 16 및 화합물 17 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화합물 1 : N2-사이클로펜틸-N5-알릴퀴놀린-2,5-디아민;
    화합물 2 : N2-사이클로헥실-N5-알릴퀴놀린-2,5-디아민;
    화합물 3 : 2-(피롤리딘-1-일)-N-알릴퀴놀린-5-아민;
    화합물 4 : 2-(피페리딘-1-일)-N-알릴퀴놀린-5-아민;
    화합물 6 : 2-몰폴리노-N-알릴퀴놀린-5-아민;
    화합물 7 : 5-알릴옥시-N-사이클로펜틸퀴놀린-2-아민;
    화합물 8 : 5-알릴옥시-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린;
    화합물 9 : 5-알릴옥시-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린;
    화합물 10 : 4-(5-알릴옥시퀴놀린-2-일)몰폴린;
    화합물 12 : 2-사이클로펜틸아미노퀴놀린-5-올;
    화합물 13 : 2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-5-올;
    화합물 14 : 2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-5-올;
    화합물 16 : 2-몰폴리노퀴놀린-5-올;
    화합물 17 : 5-프로파질옥시-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 요오드화아연, 제삼인산칼륨 및 에틸렌글리콜을 유기용매하에서 반응시킨 다음, ZR3H를 첨가하여 활성화시키는 단계; 및 하기 [화학식 5]로 표시되는 화합물을 첨가하여 반응시키는 단계를 포함하는 하기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure 112016127393387-pat00016

    [화학식 1]
    Figure 112016127393387-pat00017

    상기 [화학식 1] 또는 [화학식 5]에서,
    Z는 O 또는 NH이며,
    X는 할로겐이며,
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, 히드록시C1- 6알킬, 페닐 및 C4 - 7사이클로알킬 중에서 선택되며; 상기 페닐은 비치환되거나 또는 OH, NO2, 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 치환기로 치환되고; 상기R1이 H이면 R2는 C4 - 7사이클로알킬이며, 상기 R2가 H이면 R1은 C4 - 7사이클로알킬이고; R1 및 R2이 C1 - 6알킬 또는 히드록시C1 - 6알킬이면 서로 결합하여 환을 형성할 수 있으며,
    R3은 H, C1 - 10알킬, 비닐, 알릴C0 - 6알킬 및 프로파질C0 - 6알킬 중에서 선택된다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 [화학식 5]의 화합물은 하기 [화학식 6]의 화합물에 할로겐 치환기를 도입하여 하기 [화학식 7]의 화합물을 합성하는 단계; 및 하기 [화학식 7]의 화합물과 NR1R2H와 반응시키는 단계;를 포함하여 수행함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 퀴놀린 유도체의 제조방법:
    [화학식 6]
    Figure 112016127393387-pat00018

    [화학식 7]
    Figure 112016127393387-pat00019

    상기 [화학식 6] 또는 [화학식 7]에서,
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, 히드록시C1- 6알킬, 페닐 및 C4 - 7사이클로알킬 중에서 선택되며; 상기 페닐은 비치환되거나 또는 OH, NO2, 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 치환기로 치환되고; 상기R1이 H이면 R2는 C4 - 7사이클로알킬이며, 상기 R2가 H이면 R1은 C4 - 7사이클로알킬이고; R1 및 R2이 C1 - 6알킬 또는 히드록시C1 - 6알킬이면 서로 결합하여 환을 형성할 수 있으며,
    X 및 X'은 서로 동일하거나 또는 상이하고 각각 독립적으로 클로로, 브로모 및 아이오도 중에서 선택되는 할로겐이다.
  9. 5-히드록시퀴놀린과 R3'Br을 반응시켜 하기 [화학식 8]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 상기 [화학식 8]의 화합물에 할로겐 치환기를 도입하여 하기 [화학식 9]의 화합물을 합성하는 단계; 및 상기 [화학식 9]로 표시되는 화합물과 NR1R2H를 가열환류시키는 단계;를 포함하는 하기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체의 제조방법:
    [화학식 8]
    Figure 112016127393387-pat00020

    [화학식 9]
    Figure 112016127393387-pat00021

    [화학식 1]
    Figure 112016127393387-pat00022

    상기 [화학식 1], [화학식 8] 또는 [화학식 9]에서,
    Z는 O이며,
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, 히드록시C1- 6알킬, 페닐 및 C4 - 7사이클로알킬 중에서 선택되며; 상기 페닐은 비치환되거나 또는 OH, NO2, 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 치환기로 치환되고; 상기R1이 H이면 R2는 C4 - 7사이클로알킬이며, 상기 R2가 H이면 R1은 C4 - 7사이클로알킬이고; R1 및 R2이 C1 - 6알킬 또는 히드록시C1 - 6알킬이면 서로 결합하여 환을 형성할 수 있으며,
    R3'은 C1 - 10알킬, 비닐, 알릴C0 - 6알킬 및 프로파질C0 - 6알킬 중에서 선택되며,
    R3은 H, C1 - 10알킬, 비닐, 알릴C0 - 6알킬 및 프로파질C0 - 6알킬 중에서 선택된다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 R3은 H이면, 상기 [화학식 9]로 표시되는 화합물과 NR1R2H를 가열환류시킨 다음, 질소기류 하의 Pd(PPh3)4 및 K2CO3 존재 하에서 교반하여 R3을 제거시키는 단계를 더 포함하여 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 하기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체의 제조방법.
  11. 하기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 헌팅턴병 예방 또는 치료용 약학조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112016127393387-pat00023

    상기 [화학식 1]에서,
    Z는 O 또는 NH이며,
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, 히드록시C1- 6알킬, 페닐 및 C4 - 7사이클로알킬 중에서 선택되며; 상기 페닐은 비치환되거나 또는 OH, NO2, 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 치환기로 치환되고; 상기R1이 H이면 R2는 C4 - 7사이클로알킬이며, 상기 R2가 H이면 R1은 C4 - 7사이클로알킬이고; R1 및 R2이 C1 - 6알킬 또는 히드록시C1 - 6알킬이면 서로 결합하여 환을 형성할 수 있으며,
    R3은 H, C1 - 10알킬, 비닐, 알릴C0 - 6알킬 및 프로파질C0 - 6알킬 중에서 선택된다.
  12. 제11항에 있어서,
    히스톤 메틸전달효소(H3K9 Methyltransferase)의 활성을 저해하여 히스톤 H3의 9번 라이신의 트리메틸화를 방지함으로써 헌팅턴병을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
KR1020160179166A 2016-06-08 2016-12-26 히스톤 메틸전달효소 저해용 퀴놀린 유도체 및 이의 용도 KR101966351B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160071219 2016-06-08
KR20160071219 2016-06-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170138910A KR20170138910A (ko) 2017-12-18
KR101966351B1 true KR101966351B1 (ko) 2019-04-08

Family

ID=60572130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020160179166A KR101966351B1 (ko) 2016-06-08 2016-12-26 히스톤 메틸전달효소 저해용 퀴놀린 유도체 및 이의 용도

Country Status (2)

Country Link
US (1) US9980954B2 (ko)
KR (1) KR101966351B1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111867679A (zh) * 2018-03-06 2020-10-30 居里研究所 用于癌症联合治疗的setdb1组蛋白甲基转移酶抑制剂
KR102399037B1 (ko) * 2020-01-06 2022-05-17 성균관대학교산학협력단 아민화된 아진의 신규한 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012080953A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Splicos Compounds useful for treating aids

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2709784A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CA2717453A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminoquinolines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012080953A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Splicos Compounds useful for treating aids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorg Med Chem Lett. 26(14):3307-3312(Epub 2016.05.17.)*

Also Published As

Publication number Publication date
US9980954B2 (en) 2018-05-29
KR20170138910A (ko) 2017-12-18
US20170354650A1 (en) 2017-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7671056B2 (en) Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor
US8653069B2 (en) Aralkyl substituted piperidine or piperazine derivatives and their use for treating schizophrenia
US10017524B2 (en) Compound and pharmaceutical composition for neuropsychological disorder or malignant tumor
JP5355551B2 (ja) キノロン化合物及び医薬組成物
KR101966351B1 (ko) 히스톤 메틸전달효소 저해용 퀴놀린 유도체 및 이의 용도
ZA200700321B (en) Kynurenic acid amide derivatives as NR2B receptor antagonists
WO2009065910A2 (en) Novel acid addition salts of imatinib and formulations comprising the same
JP2009528319A (ja) シグマ受容体に対する薬学的活性を有するイミダゾール化合物
AU2010340745B2 (en) Sulfone compounds as 5-HT6 receptor ligands
WO2019070044A1 (ja) 複素環化合物
WO2019070043A1 (ja) 複素環化合物
CZ199992A3 (en) 2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
KR20070039033A (ko) 신규 벤조일 우레아 유도체
JP5769504B2 (ja) 医薬
US7417053B2 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof
NZ240803A (en) 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives and pharmaceutical compositions
JPH08225531A (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬およびそれに用いる新規誘導体
WO2017198180A1 (zh) 一类含氟三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
KR20160103390A (ko) 4-(2-벤질옥시페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant