CN103415290B - 用于治疗aids的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物(I)，其用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。本发明还涉及式(I)化合物，其中X是CR0或N；R0，R1，R2，R3，R4，R7和R8独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1‑C5)烷基，(C3‑C6)环烷基，(C1‑C5)氟烷基，(C1‑C5)烷氧基，(C1‑C5)氟烷氧基，‑CN基团，‑COORa基团，‑NO2基团，‑NRaRb基团，‑NRa‑SO2‑NRaRb基团，‑NRa‑SO2‑Ra基团，‑NRa‑C(=O)‑Ra基团，‑NRa‑C(=O)‑NRaRb基团，‑SO2‑NRaRb基团，‑SO3H基团，‑OH基团，‑O‑SO2‑ORc基团，‑O‑P(=O)‑(ORc)(ORd)基团，‑O‑CH2‑COORc基团并且能够进一步是选自下述的基团：(IIa)，(IIIa)，R5代表氢原子，(C1‑C5)烷基或(C3‑C6)环烷基；R10是氢原子或氯原子，而R11是氢原子或(C1‑C4)烷基或其药学上可接受的盐中的任一种。

Description

用于治疗AIDS的化合物
本发明涉及用于制备用来治疗剪接过程的变化导致的疾病的组合物的新化合物。
某些吲哚衍生物化合物比如玫瑰树碱衍生物和氮杂-玫瑰树碱衍生物已知为用于校正基因表达功能障碍的嵌入分子，尤其是在DNA复制中。它们已更特别地描述用于治疗疾病比如癌，白血病或AIDS(参见尤其是专利FR 2 627 493,FR 2 645 861,FR 2 436 786)。
关于AIDS的目前疗法，各种途径旨在减少感染了HIV的患者中的病毒载量，其运用期望抑制病毒逆转录酶或牵涉于病毒蛋白质成熟中的蛋白酶的酶活性的分子。虑及逆转录酶抑制剂，它们的性质可以是核苷的(NRTIs)，非核苷的(NNRTIs)或核苷酸的。使用这些化合物的意图是阻止逆转录病毒基因组的DNA拷贝产生，因而阻止其整合入宿主细胞的基因组中。蛋白酶抑制剂(PIs)干扰病毒蛋白的正常成熟并导致产生具有改变的传染能力的不完全颗粒。存在又一类型的抗逆转录病毒化合物，借助其阻止病毒进入细胞的能力。这些进入抑制剂可以是干扰病毒糖蛋白gp41或gp120与CD4细胞的膜融合的肽或者靶向HIV细胞共受体CCR5和CXCR4的分子。还利用不存在类似HIV整合酶的细胞蛋白来开发抑制此酶活性的新的抗-HIV分子。尽管许多整合酶抑制剂已处于临床试验阶段，市场上无法获得有关分子。
细胞内剪接过程包括消除前信使RNA中的内含子以产生可以为细胞翻译机制所利用的成熟信使RNA(SHARP,Cell,vol.77,p.805-815,1994)。在备择剪接的情况下，相同前体能够是编码具不同功能的蛋白的信使RNA的来源(BLACK,Annu.Rev.Biochem.vol.72,p.291-336,2003)。因此，对5'和3'剪接位点的精确选择是这样的机制，其产生多样性并能够根据组织类型或在生物体发展期间导致基因表达的调节。牵涉于该选择中的因素包括称为SR的蛋白家族，特征是存在一个或两个RNA识别模体(RRM)和富含精氨酸和丝氨酸残余物的称为RS区域的区域(MANLEY&TACKE,Genes Dev.,vol.10,p.1569-1579,1996)。通过结合至前mRNA的短外显子或内含子序列，其称为ESE(外显子剪接增强子)或ISE(内含子剪接增强子)，SR蛋白能够以剂量依赖方式活化次佳的剪接场所并使得可以包括外显子(GRAVELEY,RNA,vol.6,p.1197-1211,2000)。在备择剪接中，在灭活相应基因是致死性的范围内，SR蛋白质的活性是特定的(WANG et al.,Mol.Cell,vol.7,p.331-342,2001)。
人类基因组测序和EST(表达的序列标签)库的分析已揭示90-94%的基因以另选剪接的变种的形式表达(Wang et al.，Nature vol.456，p.470-474，2008；Pan et al.，Nat.Genet，vol.40，p.1413-1425，2008)。从而，该机制是能影响牵涉于调节剪接中的因素的修饰和影响该调节所必需的序列的突变的有利靶标。目前，据估计大致50%的点突变导致诱导基因疾病的异常剪接。这些突变能够通过灭活或创造剪接位点但也通过在特定基因中修饰或产生调节元素比如剪接增强子或剪接沉默子来干扰剪接(CARTEGNI et al.,Nat.Rev.Genet.,vol.3,p.285-298,2002;TAZI et al.,TIBS,vol.40,p.469-478,2005)。
目前开发用来校正这些剪接缺陷的策略依赖使用各种类型的分子(TAZI et al.，上文引用，2005)。
例如，旨在开发校正或消除异常剪接的新分子的一种策略依赖干扰该类型剪接的蛋白的过表达(NISSIM-RAFINIA et al.,Hum.Mol.Genet.,vol.9,p.1771-1778,2000;HOFINANN et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,vol.97,p.9618-9623,2000)。
其它策略依赖使用反义低聚核苷酸(SAZANI et al.,Nat.Biotechnol.,vol.20,p.1228-1233,2002;SAZANI&KOLE,Prog.Mol.Subcell.Biol.,vol.31,p.217-239,2003)或使用PNA(CARTEGNI et al.,Nat.Struct.Biol.,vol.10,p.120-125,2003)，其分别使得可以抑制或活化剪接事件。
又一策略依赖鉴定影响有关的前mRNA的剪接效率的化合物(ANDREASSI et al.,Hum.Mol.Genet.,vol.10,p.2841-2849,2001)。
最后，基于使用分子间剪接来替换突变型外显子的策略已有描述(LIU et al.,Nat.Biotechnol.,vol.20,p.47-52,2002)。
上文引用的开发用来校正或消除异常剪接的策略的缺点之一是它们的生产成本。实际上，产生必须经修饰以改善其稳定性的反义低聚核苷酸以及产生PNA分子的成本较高。
上文引用的已开发策略的又一缺点是其需要使用表达媒介，例如用于基于分子间-剪接的策略。
申请人提交的国际申请WO05023255（申请FR0310460和FR0400973的法国优先权）公开使用吲哚衍生物来治疗涉及细胞中前-信使RNA剪接过程的疾病。
因此，最近显示某些吲哚衍生物经证实特别有效地治疗转移癌和治疗AIDS(BAKKOUR et al.,PLoS Pathogens,vol.3,p.1530-1539,2007)。
然而，所描述化合物具有四个环的平面结构，其缺点是嵌入在DNA碱之间从而能够导致细胞毒性。
为了最小化这些吲哚衍生物嵌入在DNA碱之间的风险，发明人开发了特别有效地治疗涉及剪接过程的疾病的新化合物，但是其以出人意料的方式具有显著小于现有技术吲哚衍生物的细胞毒性。此外，这些化合物能够选择性地抑制某些剪接事件。
根据第一方面，本发明的主题涉及式(I)化合物，其用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂
其中：
X是CR0或N，也即与它们所属的环一起分别形成苯或吡啶基团，
R0，R1，R2，R3，R4，R7和R8独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C5)烷基，(C3-C6)环烷基，(C1-C5)氟烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)氟烷氧基，-CN基团，-COORa基团，-NO2基团，-NRaRb基团，-NRa-SO2-NRaRb基团，-NRa-SO2-Ra基团，-NRa-C(=O)-Ra基团，-NRa-C(=O)-NRaRb基团，-SO2-NRaRb基团，-SO3H基团，-OH基团，-O-SO2-ORc基团，-O-P(=O)-(ORc)(ORd)基团，-O-CH2-COORc基团并且能够进一步是选自下述的基团：
A是共价键，氧原子或NH，
B是共价键或NH，
n是1，2，3，4或5，
m是1，2或3，
R，R’，Ra和Rb独立地代表氢原子，(C1-C5)烷基或(C3-C6)环烷基，
R和R’能够进一步与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5-或6-元杂环，其任选地含有选自N、O和S的额外杂原子，所述杂环任选由一个或多个R取代，
Rc和Rd独立地代表氢原子，Li+，Na+，K+，N+(Ra)4或苄基，
R5代表氢原子，(C1-C5)烷基或(C3-C6)环烷基，
R10是氢原子或氯原子，和
R11是氢原子或(C1-C4)烷基，
或其药学上可接受的盐中的任一种，
条件是R5，R7，R8和R10中至少3个不是氢原子，或者另选地
条件是R7和R8之一是选自下述的基团：
-NRa-SO2-NRaRb基团，-NRa-SO2-Ra基团，-NRa-C(=O)-Ra基团和-NRa-C(=O)-NRaRb基团，其中R，R’，A，B，Ra，Rb，n和m如前文所定义，而R7和R8中另一个是氢原子，或者另选地
条件是R0，R1，R2，R3和R4之一是选自下述的基团：
-NRa-SO2-NRaRb基团，-NRa-SO2-Ra基团，-NRa-C(=O)-Ra基团和-NRa-C(=O)-NRaRb基团，其中R，R’，A，B，Ra，Rb，n和m如前文所定义。
根据又一方面，本发明的主题涉及如前文所定义的式(I)化合物本身，或其药学上可接受的盐中的任一种，
并且条件是排除下述化合物：
-式(I)化合物，其中在R2是-OH的情况下，则R1和R3均不是残基，其中R和R’如前文所定义，
-式(I)化合物，其中在R8是甲氧基的情况下，则R1和R3均不是残基，其中R和R’如前文所定义，
-式(I)化合物，其中在R8是-NH-C(=O)-CH3基团的情况下，则R2不是-N(CH3)2基团，
-并且排除下述化合物
根据更具体的实施方式，本发明特别集中于式(I)化合物本身，其中：
X是CR0或N，也即与它们所属的环一起分别形成苯或吡啶基团，
R0和R4独立地是氢原子，氟原子，NO2基团，NH2基团，甲基，甲氧基，三氟甲氧基，-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团或-N-C(=O)-NRaRb基团，
R1和R3独立地代表氢原子，甲基或三氟甲基，氯原子，甲氧基，三氟甲氧基，或选自下述的基团：
X1是O，N(CH3)或CH2，
m是1或2，
R2是氢原子，氟原子，甲基，三氟甲基，NH2基团，甲氧基，三氟甲氧基，-O-CH2-CH2-OH基团，-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团或-N-C(=O)-NRaRb基团，
R5代表氢原子或甲基，
R7是氢原子，NH2基团，或在R8是氢原子的情况下，R7能够进一步是选自下述的基团：
-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团和-N-C(=O)-N(Ra)(Rb)基团，
n是1，2或3，
A，B，R，R’，Ra和Rb如前文对式(I)所定义，
R8是氢原子，NH2基团或在R7是氢原子的情况下，R8能够进一步是选自下述的基团：
R10是氢原子或氯原子，并且
R11是氢原子或(C1-C4)烷基，
或其药学上可接受的盐中的任一种，
条件是R5，R7，R8和R10中至少3个不是氢原子，或者另选地
条件是R7和R8之一是选自下述的基团：
而R7和R8中另一个是氢原子，在R8是氢原子的情况下，R7还能够是-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团或-N-C(=O)-NRaRb基团，其中R，R’，A，B，Ra，Rb，n和m如前文所定义，或者另选地
条件是R1或R3是选自下述的基团：
其中X1和m如前文所定义，或者另选地
条件是R0，R2或R4是选自下述的基团：-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团和-N-C(=O)-NRaRb基团，其中Ra和Rb如前文所定义，
并且条件是排除下述化合物：
根据具体实施方式，本发明的额外主题是式(A1)化合物本身
其中：
R1和R3独立地代表氢原子，甲基或三氟甲基，
R2是氢原子，氟原子，甲基，三氟甲基，NH2基团，N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团或-N-C(=O)-NRaRb基团，
R4是氢原子，NO2基团，NH2基团，氟原子，甲基，-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团或-N-C(=O)-NRaRb基团，
R5是氢原子或甲基，
R7是氢原子，NH2基团，或在R8是氢原子的情况下，R7是选自下述的基团：
-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团和-N-C(=O)-NRaRb基团，
n是1，2或3，
m是1或2，
A，B，R，R’，Ra和Rb如前文对式(I)所定义，
R8是氢原子，NH2基团，或在R7是氢原子的情况下，R8能够进一步是选自下述的基团：
R10是氢原子或氯原子，和
R11如前文对式(I)所定义并且有利地是氢原子，
或其药学上可接受的盐中的任一种，
条件是R5，R7，R8和R10中至少3个不是氢原子，或者另选地
条件是R7和R8之一是选自下述的基团：
而R7和R8中另一个是氢原子，在R8是氢原子的情况下，R7还能够是-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团或-N-C(=O)-NRaRb基团，其中R，R’，A，B，Ra，Rb，n和m如前文所定义，或者另选地
条件是R2或R4是选自下述的基团：-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团和-N-C(=O)-NRaRb基团，其中Ra和Rb如前文所定义，
根据又一具体实施方式，本发明的额外主题是式(B1)化合物本身
其中：
R0和R4独立地是氢原子，NO2基团，NH2基团，甲基，甲氧基，三氟甲氧基，-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团或-N-C(=O)-NRaRb基团，
R1和R3独立地代表氢原子，氯原子，甲氧基，三氟甲氧基，或选自下述的基团：
X1是O，N(CH3)或CH2，
m是1或2，
R2是氢原子，甲氧基，三氟甲氧基，或-O-CH2-CH2-OH基团，
R5是氢原子或甲基，
R7是氢原子，NH2基团，或在R8是氢原子的情况下，R7是选自下述的基团：
-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团和-N-C(=O)-NRaRb基团，
n是1，2或3，
A，B，R，R’，Ra和Rb如前文对式(I)所定义，
R8是氢原子，NH2基团或在R7是氢原子的情况下，R8能够进一步是选自下述的基团：
R10是氢原子或氯原子，和
R11如前文对式(I)所定义并且有利地是氢原子，
或其药学上可接受的盐中的任一种，
条件是R5，R7，R8和R10中至少3个不是氢原子，或者另选地
条件是R7和R8之一是选自下述的基团：
而R7和R8中另一个是氢原子，在R8是氢原子的情况下，R7还能够是-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团或-N-C(=O)-NRaRb基团，其中R，R’，A，B，Ra，Rb，n和m如前文所定义，或者另选地
条件是R1或R3是选自下述的基团：
其中X1和m如前文所定义，或者另选地
条件是R0，R2或R4是选自下述的基团：-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团和-N-C(=O)-NRaRb基团，其中Ra和Rb如前文所定义，
并且条件是排除下述化合物：
根据更具体的实施方式，本发明特别集中于式(A1)化合物本身，其中：
R1，R2，R8和R11是氢原子，
R3是甲基或三氟甲基，
R4是氢原子或NH2基团，
R5是氢原子或甲基，
R7是氢原子，NH2基团，或在R8是氢原子的情况下，R7能够进一步是选自下述的基团：
和-N-SO2-N(CH3)2基团，
n’是0，1或2且更优选1，和
R10是氢原子或氯原子，
或其药学上可接受的盐中的任一种，
条件是R5，R7，R8和R10中至少3个不是氢原子，或者另选地
条件是R7是选自下述的基团：
和-N-SO2-N(CH3)2基团，其中n’如前文所定义。
根据还更具体的实施方式，本发明更特别地集中于式(A1’)化合物本身，
其中：
R3是氢原子，甲基或三氟甲基，并且有利地是甲基或三氟甲基，
R4是氢原子，NO2基团，NH2基团，氟原子，甲基，-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团或-N-C(=O)-NRaRb基团，并且有利地是氢原子或NH2基团，
R5是氢原子或甲基，
R7是氢原子，NH2基团，或选自下述的基团：
-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团和-N-C(=O)-NRaRb基团，并且有利地是-N-SO2-N(CH3)2基团，NH2基团或选自下述的基团：
n是1，2或3，并且有利地是2，
n’是0，1或2，并且有利地是1，
m是1或2，
A，B，R，R’，Ra和Rb如前文对式(I)所定义，和
R11如前文对式(I)所定义并且有利地是氢原子，
或其药学上可接受的盐中的任一种，
条件是R5和R7不是氢原子，或者另选地
条件是R5是氢原子而R7选自
-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团和-N-C(=O)-NRaRb基团，其中R，R’，A，B，Ra，Rb，n和m如前文所定义，或者另选地
条件是R7是氢原子而R4选自-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团和-N-C(=O)-NRaRb基团，其中Ra和Rb如前文所定义。
根据又一更具体的实施方式，本发明特别集中于式(B1)化合物本身
其中：
R0，R1，R4，R8和R11独立地是氢原子，
R2是甲氧基，三氟甲氧基或-O-CH2-CH2-OH基团，
R3是氢原子，氯原子，或选自下述的基团：
m是1或2且更优选2，
R5是氢原子或甲基，
R7是氢原子，NH2基团，或在R8是氢原子的情况下，R7能够进一步是选自下述的基团：
和-NH-SO2-N(CH3)2基团，
n’是0，1或2，且更优选1，和
R10是氢原子或氯原子，
或其药学上可接受的盐中的任一种，
条件是R5，R7，R8和R10中至少3个不是氢原子，或者另选地
条件是R7是选自下述的基团：
和-N-SO2-N(CH3)2基团，其中n’如前文所定义，或者另选地
条件是R3是选自下述的基团：
其中m如前文所定义。
根据还更具体的实施方式，本发明更特别地集中于式(B1’)化合物本身
其中：
R2是氢原子，甲氧基，三氟甲氧基，或-O-CH2-CH2-OH基团，并且有利地是甲氧基，三氟甲氧基，或-O-CH2-CH2-OH基团，
R3是氢原子，氯原子，甲氧基，三氟甲氧基，或选自下述的基团：
并且有利地是氯原子，氢原子，-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3基团，
X1是O，N(CH3)或CH2并且有利地是O或CH2，
m是1或2并且有利地是2，
R5是氢原子或甲基，
R7是氢原子，NH2基团，或在R8是氢原子的情况下，R7是选自下述的基团：
-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团和-N-C(=O)-NRaRb基团并且有利地是氢原子，NH2基团，-NH-SO2-N(CH3)2基团，或选自的基团，
n’是0，1或2，且更优选1，
n是1，2或3，并且有利地是2，
R，R’，A，B，Ra和Rb如前文对式(I)所定义，和
R11如前文对式(I)所定义并且有利地是氢原子，
或其药学上可接受的盐中的任一种，
条件是R5和R7不是氢原子，或者另选地
条件是R5是氢原子而R7是选自下述的基团：
-N-SO2-N(CH3)2基团，-N-SO2-CH3基团，-N-C(=O)-CH3基团和-N-C(=O)-NRaRb基团，其中R，R’，A，B，Ra，Rb，n和m如前文所定义，或者另选地
条件是R7是氢原子和R3是选自下述的基团：
其中X1和m如前文所定义。
在优选的实施方式中，在上文定义的式(I)，(A1)，(B1)，(A1’)和(B1’)化合物中，式(IIa)基团是选自下述的基团：
其中A’是O或NH，n’是0，1，2，3，或4而R和R’如前文对式(I)，(A1)，(B1)，(A1’)和(B1’)所定义。优选地，在R8位，残基A’是O。
根据本发明的优选实施方式，新的式(I)化合物，选自：
-(1)8-氯-5-(2-吗啉代乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(2)N2-(8-氯-5-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-2-基)-4-甲基吡啶-2,3-二胺
-(3)8-氯-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(4)8-氯-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(5)N2-(8-氯-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-2-基)-4-甲基吡啶-2,3-二胺
-(6)N,N-二甲基-N'-[2-[(4-三氟甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氯-5-喹啉基]磺酰胺
-(7)N,N-二甲基-N'-[2-[(4-三氟甲基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-5-喹啉基]磺酰胺
-(8)8-氯-3-甲基-N2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2,5-二胺
-(9)N,N-二甲基-N'-[2-[(4-三氟甲基-吡啶-2-基)氨基]-8-氯-3-甲基-5-喹啉基]磺酰胺
-(10)N'-[2-[(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氯-5-喹啉基]N,N-二甲基磺酰胺
-(11)N'-[2-[(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氯-3-甲基-5-喹啉基]-N,N-二甲基磺酰胺
-(12)N2-(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯-3-甲基喹啉-2,5-二胺
-(13)N'-[2-[(-3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-5-喹啉基]-N,N-二甲基磺酰胺
-(26)N-[3-甲基-2-[(4-三氟甲基吡啶-2-基)氨基]-5-喹啉基]-甲烷磺酰胺
-(14)8-氯-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(15)8-氯-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(16)8-氯-N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-2-胺
-(17)8-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-2-胺
-(18)8-氯-N2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基喹啉-2,5-二胺
-(19)N'-[2-[(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基]-3-甲基-5-喹啉基]-N,N-二甲基磺酰胺
-(20)N'-[2-[(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基]-8-氯-5-喹啉基]-N,N-二甲基磺酰胺
-(21)N'-[2-[(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基]-8-氯-3-甲基-5-喹啉基]-N,N-二甲基磺酰胺
-(22)2-(4-((8-氯喹啉-2-基)氨基)苯氧基)乙醇
-(23)8-氯-N-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(24)8-氯-N-(4-甲氧基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(25)8-氯-N-(4-甲氧基-3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(27)N-[2-[(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基]-3-甲基-5-喹啉基]-甲烷磺酰胺
-及其药学上可接受的盐。
因此，本发明扩展到化合物(1)至(27)及其药学上可接受的盐，比如氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
根据又一方面，本发明的主题涉及式(I)，(A1)，(A1’)，(B1)和(B1’)化合物，其中X，R1，R2，R3，R4，R5，R7，R8，和R10如前文对式(I)，(A1)，(A1’)，(B1)，和(B1’)化合物所定义，或其药学上可接受的盐中的任一种，以及化合物(1)至(27)中任一种或其药学上可接受的盐中的任一种，用作药物。
根据又一方面，本发明的主题涉及如前文所定义的式(I)，(A1)，(A1’)，(B1)和(B1’)化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，和化合物(1)至(27)中任一种或其药学上可接受的盐中的任一种，用作预防、抑制或治疗AIDS的试剂。
术语"预防"，如本文所用，意指降低给定现象发作的风险或减缓给定现象的发生，在本发明中所述给定现象亦即至少一种剪接异常导致的疾病比如AIDS。
本发明的化合物可以以游离碱或与药学上可接受的酸的加成盐形式存在。
式(I)化合物的适宜的生理学上可接受的酸加成盐包括氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
式(I)，(A1)，(A1’)，(B1)和(B1’)化合物和/或其盐可以形成溶剂化物或水合物，而本发明包括全部所述的溶剂化物和水合物。
简言之，术语"水合物"和"溶剂化物"意指根据本发明的化合物(I)能够呈水合物或溶剂化物形式，也即与一个或多个水分子或溶剂分子组合或缔合。这仅仅是这种化合物的化学特征，其能够应用于该类型的全部有机化合物。
在本发明的上下文中，术语：
-"卤素"应理解为意指氯，氟，溴，或碘，尤其是表示氯，氟或溴,
-"(C1-C5)烷基"如本文所用分别是指C1-C5伯、仲或叔饱和的烃。实例是但不限于甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，丁基，戊基，
-"(C3-C6)环烷基"如本文所用分别是指环状饱和烃。实例是但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，
-"(C1-C5)烷氧基"如本文所用分别是指O-(C1-C5)烷基部分，其中烷基如前文所定义。实例是但不限于甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，戊氧基，
-"氟烷基"和"氟烷氧基"分别是指如上文所定义的烷基和烷氧基，所述基团被至少一个氟原子取代。实例是全氟烷基比如三氟甲基或全氟丙基，
-"饱和5-或6-元杂环"如本文所用分别是指包含至少一个杂原子的饱和环。实例是但不限于吗啉，哌嗪，硫吗啉，哌啶，吡咯烷，
-"患者"可以包括人类或哺乳动物，比如猫或狗。
式(I)，(A1)，(A1’)，(B1)和(B1’)化合物能够包含一个或多个不对称碳原子。从而，它们能够以对映体或非对映异构体形式存在。这些对映体，非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)属于本发明的范围。
根据又一方面，本发明的主题涉及化合物本身，选自：
或其药学上可接受的盐中的任一种，比如氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
根据又一方面，本发明的主题涉及化合物(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，(vii)或(viii)或其药学上可接受的盐中的任一种，用作药物。
根据又一方面，本发明的主题涉及化合物(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，(vii)或(viii)或其药学上可接受的盐中的任一种，用作用于抑制，预防或治疗AIDS的试剂。
本发明的新化合物也即式(I)，(A1)，(B1)，(A1’)和(B1’)化合物，化合物(1)至(27)中任一种或其药学上可接受的盐中的任一种，和特定的式(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，(vii)或(viii)化合物，不仅用作抑制、预防或治疗AIDS的试剂，并且还能够用于抑制、预防或治疗过早衰老以及抑制、预防或治疗癌，尤其是结直肠癌，胰腺癌，肺癌包括非小细胞肺癌，乳腺癌，膀胱癌，胆囊癌，肝癌，甲状腺癌，黑色素瘤，子宫/宫颈癌，食道癌，肾癌，卵巢癌，前列腺癌，头颈癌和胃癌，等。
根据本发明的一方面，所述化合物可以用来抑制、预防和/或治疗过早衰老和可能涉及核核纤层蛋白A基因异常剪接的疾病。总的来说，所述疾病尤其可以包括吉-哈二氏早衰综合征(HGPS)，早衰，与HIV感染有关的过早衰老，肌营养不良，夏-马-图三氏障碍，Werner综合征，但也包括动脉粥样硬化，胰岛素抗性II型糖尿病，白内障，骨质疏松症和皮肤老化比如限制性皮肤病。
本发明的化合物能够通过本领域技术人员使用的有机合成常规方法来制备。下述一般反应程序代表用于制备本发明化合物的一般方法，且并非意在限制其范围或效用。
通式(I)化合物能够根据下述方案1制备。
如所述方案中所示，可用两种途径来回收根据本发明的式(I)化合物。
方案1
路线(A)从式(IV)化合物进行，其中R5，R7，R8和R10如前文所定义，X’是氯原子或溴原子，而R7不是-NO2，以获得式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，X，R7，R8和R10如前文所定义而R7不是-NO2或-NRaRb，其中Ra和Rb如前文所定义。
路线(B)从式(IV)化合物进行，其中R5，R8和R10如前文所定义，X’是氯原子或溴原子，而R7是-NO2，以获得式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，X，R8和R10如前文所定义而R7是-NO2或-NRaRb，其中Ra和Rb如前文所定义。
根据路线(A)，将式(IV)化合物置于质子溶剂比如叔丁醇中。然后，在摩尔比1至2的无机碱比如Cs2CO3或K2CO3存在下，在相对式(IV)化合物总量2mol%至10mol%的量的二膦比如Xantphos(4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)或X-Phos(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯基)存在下，并且在相对式(IV)化合物总量2mol%和10mol%的量的催化剂比如Pd(OAc)2或Pd2dba3存在下，将式(V)化合物，其中R1，R2，R3，R4和X如前文所定义，以与式(IV)化合物1至1.5的摩尔比加入。然后，在惰性气体且例如氩下，可以将反应混合物在80至120℃例如在90℃的温度加热并搅拌15至25小时例如20小时的时间。可将反应混合物减压浓缩，残余物可用有机溶剂比如乙酸乙酯稀释。有机相能够用水洗涤，倾析，在硫酸镁上干燥。最终，可在真空下干燥固体过夜，提供式(I)化合物或式(VI)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，X，R8和R10如前文所定义。在R0或R1或R2或R3或R4是-NO2的情况下，则可以进行描述于下文的路线(B)的还原步骤。
式(IV)和(V)的起始化合物是可获得的，或者能够根据本领域技术人员已知的方法制备。
根据路线(B)，将3至8当量比例的式(VI)化合物和氯化锡(II)二水合物置于质子溶剂比如乙醇中。然后，可将反应混合物在40至80℃例如在60℃的温度加热，搅拌15至25小时例如20小时的时间。然后，可将反应混合物减压浓缩，所得残余物可用有机溶剂比如乙酸乙酯稀释。有机相能够用1N NaOH水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩，提供式(VII)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，X，R8和R10如前文所定义。
为了获得式(IV)化合物，其中R7是硝基，也即式(IVb)化合物，其中R5，R8和R10如前文所定义，可以进行描述于方案2的反应。
方案2
根据方案2，可将式(IVa)化合物，其中R5，R8和R10如前文所定义，置于硫酸中。可在0℃加入比率3至8例如6当量的硝酸和比率1至4例如2当量的硫酸的混合物。然后，可将反应混合物在30至80℃例如在40℃的温度加热，并搅拌15至60分钟例如30分钟的时间。然后，可以加水，可通过过滤收集固体，干燥，提供式(IVb)化合物。
为了获得式(IV)化合物，可以如下文所示的方案3进行下述反应序列。
方案3
在摩尔比1至2的无机碱比如Cs2CO3或K2CO3存在下，可将式(IX)化合物，其中R7，R8和R10如前文所定义，置于丙酮和水的混合物中。然后，可在0℃以与相对式(IX)化合物1至1.5的摩尔比加入式(X)化合物，其中R5如前文所定义。可允许反应混合物温热至室温，搅拌2小时至18小时例如18小时的时间。反应混合物可用有机溶剂比如乙酸乙酯萃取。可倾析有机相，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩，提供式(XI)化合物，其中R5，R7，R8和R10如前文所定义。
在摩尔比5和10例如6的三氯化铝存在下，可将式(XI)化合物置于非质子溶剂比如氯苯中。然后，可将反应混合物在100至150℃例如在125℃的温度加热，并搅拌1至4小时例如2小时的时间。反应混合物可用水/冰混合物稀释，并用有机溶剂比如乙酸乙酯萃取。可将有机相倾析，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩，得到式(XII)化合物，其中R5，R7，R8和R10如前文所定义。
在摩尔比2至10例如5的POCl3存在下，且在摩尔比2至10例如5的氯化三乙基苄基铵存在下，可将式(XII)化合物置于非质子溶剂比如乙腈中。然后，可将反应混合物在100至120℃例如在120℃的温度加热，和搅拌1至4小时例如3小时的时间。然后，向残余物加水之后，可将混合物减压浓缩，可在室温下搅拌15至60分钟例如30分钟的时间。然后，所得沉淀能够用水洗涤和过滤，提供式(IV)化合物。
具有通过氧原子连接至芳族环的链的式(V)化合物(方案1)或式(IX)化合物(方案3)，可以根据下述方案4获得。
方案4
可将式(XIII)化合物，其中R”如前文在方案4中所定义，置于极性溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺中。然后，在摩尔比1至2的无机碱比如Cs2CO3或K2CO3存在下且在比率1.5至3例如2.2当量的碘化钾存在下，可以以相对式(XIII)化合物1至1.5的摩尔比加入式(XIV)化合物，其中R”’是-(O-CH2-CH2)f-O-R或-B-NRR’，f是0，1或2而B，R和R’如前文所定义。然后，可将反应混合物在60至100℃例如80℃的温度加热并搅拌15至25小时例如20小时的时间。然后，可将反应混合物减压浓缩，所得残余物能够用有机溶剂比如乙酸乙酯稀释。有机相能够用1%NaOH水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩，提供式(XV)化合物，其中R”和R”’如前文所定义。
可将比率3至8当量的式(XV)化合物和氯化锡(II)二水合物置于质子溶剂比如乙醇中。然后，可将反应混合物在40至80℃例如60℃的温度加热并搅拌15至25小时例如20小时的时间。然后，可将反应混合物减压浓缩，所得残余物能够用有机溶剂比如乙酸乙酯稀释。有机相能够用1N NaOH水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩，提供式(V)或(IX)化合物。
本发明的式(I)化合物中某些的化学结构和光谱数据分别列于下表I和表II。
表I
表II
下述实施例作为示范提供，不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例详细说明如何制备根据本发明的某些化合物。所得产品的结构已由NMR谱确认。
实施例
实施例1：表I化合物(2)
将4-氯-3-硝基酚(5g，28.8mmol，1当量)置于含4-(2-氯乙基)吗啉(16g，86.4mmol，3当量)，Cs2CO3(65g，0.20mmol，7当量)，KI(10.5g，63.4mmol，2.2当量)的二甲基甲酰胺(96mL)中。在80℃加热反应混合物并搅拌20小时。然后减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。有机相用1%NaOH水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供4-(2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙基)吗啉。(7.5g，96%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(d，J=4.5，1H)，7.41(d，J=1.3，1H)，7.08(dd，J=2.9，9.0，1H)，4.14(t，J=5.6，2H)，3.78-3.68(m，4H)，2.82(t，J=5.6，2H)，2.62-2.51(m，4H)。
将4-(2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙基)吗啉(7.5g，28.0mmol，1当量)和氯化锡(II)二水合物(33g，146.9mmol，5当量)置于EtOH(280mL)中，在60℃加热和搅拌19小时。然后减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。有机相用1N NaOH水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供2-氯-5-(2-吗啉代乙氧基)苯胺(5.8g，80%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10(d，J=8.7，1H)，6.31(d，J=2.8，1H)，6.25(dd，J=2.8，8.7，1H)，4.02(d，J=5.7，2H)，3.76-3.68(m，4H)，2.76(t，J=5.7，2H)，2.59-2.50(m，4H)。
在K2CO3(2.1g，14.4mmol，2当量)存在下，将2-氯-5-(2-吗啉代乙氧基)苯胺(1.9g，7.4mmol，1当量)置于丙酮(2.5mL)和水(3.2mL)的混合物中。然后在0℃加入肉桂酰氯(1.2g，7.4mmol，1当量)。允许反应混合物温热至室温，搅拌2小时，用乙酸乙酯萃取。有机相在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供N-(2-氯-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)肉桂酰胺(1.7g，60%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(d，J=2.7，1H)，7.85(s，1H)，7.74(d，J=15.5，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.41-7.33(m，3H)，7.23(d，J=8.9，1H)，6.65-6.55(m，2H)，4.11(t，J=5.5，2H)，3.75-3.67(m，4H)，2.78(t，J=5.6，2H)，2.60-2.49(m，4H)。
MS(ESI)[M+H]+=387.3
在三氯化铝(1.6g，12.4mmol，6当量)存在下，将N-(2-氯-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)肉桂酰胺(800mg，2.1mmol，1当量)置于氯苯(1.9mL)中。在125℃加热反应混合物并搅拌2小时。冷却至室温之后，将其用水/冰混合物稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供8-氯-5-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-2(1H)-酮(220mg，34%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.12(d，J=9.8，1H)，7.44(d，J=8.8，1H)，6.61(t，J=10.0，2H)，4.22(t，J=5.6，2H)，3.77-3.66(m，4H)，2.89(t，J=5.7，2H)，2.66-2.52(m，4H)。
在POCl3(301μL，3.2mmol，5当量)和氯化三乙基铵(738mg，3.2mmol，5当量)存在下，将8-氯-5-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-2(1H)-酮(200mg，0.6mmol，1当量)置于乙腈(1.7mL)中。在120℃搅拌反应混合物3小时。然后，在向残余物加水(5mL)之后将混合物减压浓缩，在室温下搅拌30分钟。然后，所得沉淀用水洗涤，过滤，提供4-(2-((2,8-二氯喹啉-5-基)氧基)乙基)吗啉(234mg，100%)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.69(d，J=8.8，1H)，7.84(d，J=7.4，1H)，7.65(d，J=8.8，1H)，7.16(s，1H)，4.58(s，3H)，3.85(s，4H)，3.65(s，2H)，3.33(s，4H)。
MS(ESI)[M+H]+=327.1
将4-(2-((2,8-二氯喹啉-5-基)氧基)乙基)吗啉(81.5mg，0.25mmol，1当量)，2-氨基-3-硝基吡啶(41.3mg，0.27mmol，1.1当量)，Pd(OAc)2(1.1mg，2mol%)，XantPhos(2.9mg，2mol%)和Cs2CO3(228mg，2.8当量))在叔-BuOH(1mL)中的反应混合物在90℃加热并搅拌20小时。然后减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供8-氯-N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)-5-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-2-胺(41mg，37%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(dd，J=9.1，42.5，1H)，8.27(d，J=5.1，1H)，7.97(d，J=9.6，0H)，7.50(dd，J=8.5，60.4，1H)，6.81(dd，J=7.7，14.6，1H)，6.60(dd，J=8.4，22.9，1H)，4.31-4.14(m，2H)，3.80-3.67(m，4H)，2.96-2.83(m，2H)，2.62(s，4H)，2.42(d，J=62.1，3H)。
MS(ESI)[M+H]+=444.2
将8-氯-N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)-5-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-2-胺(35mg，79μmol，1当量)和氯化锡(II)二水合物(89mg，394μmol，5当量)置于乙醇(79μL)中，在60℃加热和搅拌19小时。然后减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。有机相用1NNaOH水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供化合物(2)(33mg，100%)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.29(d，J=8.0，1H)，7.58(d，J=5.4，1H)，7.53(d，J=8.6，1H)，7.27(d，J=9.7，1H)，6.86(d，J=3.6，1H)，6.69(d，J=9.0，1H)，4.24(s，2H)，3.71(s，4H)，2.89(s，2H)，2.63(s，4H)，2.25(s，3H)
MS(ESI)[M+H]+=414.2
实施例2：表I化合物(4)
将4-氯-3-硝基酚(2.5g，14.4mmol，1当量)置于含4-(2-氯-乙基)哌啶(8g，43.2mmol，3当量)，Cs2CO3(33g，100.8mmol，7当量)，KI(5.3g，31.7mmol，2.2当量)的二甲基甲酰胺(48mL)中。在80℃加热反应混合物并搅拌20小时。然后减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。有机相用1%NaOH水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供4-(2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙基)哌啶(2.3g，56%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.36(d，J=6.5，1H)，7.04(dd，J=3.0，8.9，1H)，4.08(t，J=5.9，2H)，2.73(t，J=5.9，2H)，2.50-2.39(m，4H)，1.62-1.50(m，4H)，1.41(dd，J=5.8，11.0，2H)。
将4-(2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙基)哌啶(2.3g，8.1mmol，1当量)和氯化锡(II)二水合物(9.1g，40.4mmol，5当量)置于EtOH(81mL)中。在60℃加热反应混合物并搅拌19小时。然后减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。有机相用1N NaOH水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供2-氯-5-(2-哌啶子基乙氧基)苯胺(1.9g，92%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.09(d，J=8.7，1H)，6.32(d，J=2.7，1H)，6.26(dd，J=2.8，8.7，1H)，4.00(s，2H)，2.73(t，J=6.1，2H)，2.47(d，J=4.9，4H)，1.60(dd，J=5.6，11.1，4H)，1.44(d，J=5.1，2H)。
在K2CO3(1.1g，7.8mmol，2当量)存在下，将2-氯-5-(2-哌啶子基乙氧基)苯胺(705mg，3.9mmol，1当量)置于丙酮(653μL)和水(852μL)的混合物中。然后在0℃加入(E)-2-甲基-3-苯基丙烯酰氯(705mg，3.9mmol，1当量)。允许反应混合物温热至室温，搅拌2小时，用乙酸乙酯萃取。有机相在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供(E)-N-(2-氯-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2-甲基-3-苯基丙烯酰胺(500mg，66%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J=2.6，1H)，8.18(s，1H)，7.51(s，1H)，7.36(s，4H)，7.33-7.26(m，1H)，7.21(d，J=8.8，1H)，6.61(d，J=8.8，1H)，4.09(t，J=5.9，2H)，2.74(t，J=5.9，2H)，2.47(s，4H)，2.21(s，3H)，1.57(d，J=5.1，4H)，1.41(s，2H)。
MS(ESI)[M+H]+=399.2
在三氯化铝(201mg，1.5mmol，6当量)存在下，将(E)-N-(2-氯-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2-甲基-3-苯基丙烯酰胺(100mg，0.2mmol，1当量)置于氯苯(500μL)中。在125℃加热反应混合物和搅拌2小时。冷却至室温之后，将其用水/冰混合物稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供8-氯-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮(25mg，31%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.36(d，J=8.6，1H)，6.58(d，J=8.8，1H)，4.24(s，2H)，2.94(s，2H)，2.63(s，4H)，2.15(s，3H)，1.66(s，4H)，1.52-1.44(m，2H)。
在POCl3(233μL，2.5mmol，5当量)和氯化三乙基铵(570mg，2.5mmol，5当量)存在下,将8-氯-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮(160mg，0.5mmol，1当量)置于乙腈(1.2mL)中。在120℃搅拌反应混合物3小时。然后，在向残余物加水(5mL)后减压浓缩混合物，在室温下搅拌30分钟。然后，所得沉淀用水洗涤，过滤，提供2,8-二氯-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉(170mg，100%)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.60-10.31(m，1H)，8.81(s，1H)，7.86(d，J=8.5，1H)，7.14(s，1H)，4.56(s，2H)，3.59(s，4H)，3.04(s，2H)，2.54(s，3H)，1.81(s，5H)。
将2,8-二氯-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉(55mg，162μmol，1当量)，2-氨基-4-三氟甲基吡啶(29mg，178μmol，1.1当量)，Pd(OAc)2(1mg，2mol%)，XantPhos(2mg，2mol%)和Cs2CO3(148mg，2.8当量)在叔-BuOH(650μL)中的反应混合物在90℃加热并搅拌20小时。然后减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供化合物(4)(50mg，66%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.78(s，1H)，8.41(d，J=5.1，1H)，8.23(s，1H)，7.84(s，1H)，7.59(d，J=8.4，1H)，7.18(d，J=5.0，1H)，6.65(d，J=8.4，1H)，4.27(t，J=5.9，2H)，2.94(t，J=5.8，2H)，2.62(s，4H)，2.51(s，3H)，1.66(s，5H)，1.48(s，2H)
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.4，132.2，128.5，113.3，109.9，103.7，66.6，57.6，54.9，25.7，23.6，17.3
MS(ESI)[M+H]+=465.2
实施例3：表I化合物(14)
将4-氯-3-硝基酚(2.5g，14.4mmol，1当量)置于含4-(2-氯-乙基)哌啶(8g，43.2mmol，3当量)，Cs2CO3(33g，100.8mmol，7当量)，KI(5.3g，31.7mmol，2.2当量)的二甲基甲酰胺(48mL)中。在80℃加热反应混合物和搅拌20小时。然后减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。有机相用1%NaOH水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供4-(2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙基)哌啶(2.3g，56%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.36(d，J=6.5，1H)，7.04(dd，J=3.0，8.9，1H)，4.08(t，J=5.9，2H)，2.73(t，J=5.9，2H)，2.50-2.39(m，4H)，1.62-1.50(m，4H)，1.41(dd，J=5.8，11.0，2H)。
将4-(2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙基)哌啶(2.3g，8.1mmol，1当量)和氯化锡(II)二水合物(9.1g，40.4mmol，5当量)置于EtOH(81mL)中。在60℃加热反应混合物和搅拌19小时。然后减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。有机相用1N NaOH水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供2-氯-5-(2-哌啶子基乙氧基)苯胺(1.9g，92%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.09(d，J=8.7，1H)，6.32(d，J=2.7，1H)，6.26(dd，J=2.8，8.7，1H)，4.00(s，2H)，2.73(t，J=6.1，2H)，2.47(d，J=4.9，4H)，1.60(dd，J=5.6，11.1，4H)，1.44(d，J=5.1，2H)
在K2CO3(541m g，3.9mmol，2当量)存在下，将2-氯-5-(2-哌啶子基乙氧基)苯胺(500mg，1.9mmol，1当量)置于丙酮(653μL)和水(852μL)的混合物中。然后在0℃加入肉桂酰氯(326mg，1.9mmol，1当量)。允许反应混合物温热至室温，搅拌2小时，用乙酸乙酯萃取。有机相在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供N-(2-氯-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)肉桂酰胺(521mg，69%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.83(s，1H)，7.75(d，J=15.5，1H)，7.53(d，J=3.8，2H)，7.40-7.32(m，3H)，7.22(d，J=8.9，1H)，6.65-6.53(m，2H)，4.10(t，J=5.9，2H)，2.75(t，J=5.9，2H)，2.48(s，4H)，1.65-1.52(m，4H)，1.43(d，J=5.2，2H)
在三氯化铝(906mg，1.5mmol，6当量)存在下，将N-(2-氯-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)肉桂酰胺(436mg，1.1mmol，1当量)置于氯苯(2.1mL)中。在125℃加热反应混合物和搅拌2小时。冷却至室温之后，将其用水/冰混合物稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供8-氯-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮(225mg，67%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.04(d，J=9.6，1H)，7.33(d，J=8.3，1H)，6.51(t，J=8.4，2H)，4.12(s，2H)，2.78(s，2H)，2.46(s，4H)，1.54(s，4H)，1.39(s，2H)
在POCl3(418μL，4.5mmol，5当量)和氯化三乙基铵(1g，4.5mmol，5当量)存在下，将8-氯-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮(275mg，0.9mmol，1当量)置于乙腈(2.3mL)中。在120℃搅拌反应混合物3小时。然后，在向残余物加水(5mL)后减压浓缩混合物，在室温下搅拌30分钟。然后，所得沉淀用水洗涤，过滤，提供2,8-二氯-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉(228mg，100%)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.86(d，J=8.7，1H)，7.93(s，1H)，7.70(d，J=8.6，1H)，7.16(s，1H)，4.61(s，2H)，3.60(s，4H)，3.04(s，2H)，1.80(s，4H)，1.74-1.58(m，2H)
将2,8-二氯-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉(75mg，231μmol，1当量)，4-(三氟甲氧基)苯胺(34μL，178μmol，1.1当量)，Pd(OAc)2(1mg，2mol%)，XantPhos(3mg，2mol%)和Cs2CO3(210mg，2.8当量)在叔-BuOH(924μL)中的反应混合物在90℃加热和搅拌20小时。然后减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供8-氯-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺(14)(63mg，59%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(d，J=9.0，1H)，7.90(d，J=8.9，2H)，7.58(d，J=8.4，1H)，7.23(d，J=8.5，2H)，7.01(s，1H)，6.86(d，J=9.0，1H)，6.59(d，J=8.5，1H)，4.24(t，J=5.8，2H)，2.90(t，J=5.8，2H)，2.58(s，4H)，1.63(s，4H)，1.46(s，2H)
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.4，144.0，138.6，133.0，129.5，121.9，120.3，116.8，111.4，103.1，66.6，57.6，54.9，25.8，23.6
MS(ESI)[M+H]+=466.1
实施例4：表I化合物(23)
将2-甲氧基-5-硝基酚(254mg，1.5mmol，1当量)置于含4-(2-氯-乙基)吗啉盐酸盐(837mg，4.5mmol，3当量)，Cs2CO3(3.4g，10.7mmol，7当量)，KI(547mg，3.3mmol，2.2当量)的二甲基甲酰胺(3mL)中。在80℃加热反应混合物和搅拌20小时。然后减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。有机相用1%NaOH水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供4-(2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基)吗啉(386mg，91%)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.92(dd，J=2.6，9.0，1H)，7.82(d，J=2.6，1H)，7.10(d，J=9.0，1H)，4.23(t，J=5.4，2H)，3.94(s，3H)，3.76-3.67(m，4H)，2.85(t，J=5.4，2H)，2.67-2.59(m，4H)
将4-(2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基)吗啉(350mg，1.2mmol，1当量)和氯化锡(II)二水合物(1.4g，6.20mmol，5当量)置于EtOH(12.3mL)中。在60℃加热反应混合物和搅拌19小时。然后减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。有机相用1N NaOH水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯胺(143mg，46%)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δ6.73(d，J=8.5，1H)，6.43(d，J=2.5，1H)，6.29(dd，J=2.5，8.4，1H)，4.06(t，J=5.6，2H)，3.71(s，3H)，3.70-3.67(m，4H)，2.75(t，J=5.6，2H)，2.59-2.55(m，4H)
将2,8-二氯喹啉(101mg，0.5mmol，1当量)和4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯胺(143mg，0.55mmol，1.1当量)，Pd(OAc)2(2.3mg，2mol%)，XantPhos(6mg，2mol%)和Cs2CO3(465mg，2.8当量))在叔-BuOH(2mL)中的反应混合物在90℃加热和搅拌20小时。然后减压浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，提供化合物(23)(44mg，21%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(d，J=1.9，1H)，7.85(d，J=8.9，1H)，7.70(dd，J=1.2，7.6，1H)，7.53(dd，J=1.0，7.9，1H)，7.18(t，J=7.8，1H)，6.99(s，1H)，6.93(dd，J=2.4，8.6，1H)，6.85(dd，J=2.9，8.8，2H)，4.29(t，J=6.1，2H)，3.85(s，3H)，3.78-3.68(m，4H)，2.88(t，J=6.1，2H)，2.66-2.52(m，4H)
MS(ESI)[M+H]+=414.1
药理学数据
本发明化合物是药理学测试的目标，其已展示它们在治疗中和尤其是用于预防、抑制或治疗AIDS作为活性物质的相关性。
实施例5：开发IDC16衍生物化合物
发明人显示化合物IDC16(BAKKOUR等人，上文引用，2007)与SF2/ASF复合物功能上相互作用，从而有助于在HIV复制期间阻断备择剪接，导致制备Tat蛋白质的中断。
相应地，化合物IDC16所属的多环吲哚家族已知展示DNA嵌入剂特性。从而，所述化合物带来不希望副作用的风险。
从而，发明人致力于开发展示在抑制HIV剪接活性方面的活性可与IDC16比拟的但并不展示DNA嵌入剂特征的新分子。
在其初始假设中，发明人考虑在化合物IDC16两端的两个极性杂环与其活性有关，而两个中间环较为不重要。
基于该假设，发明人考虑如下：
-IDC16的吲哚啉和D环的氮可以充当氢键受体；
-N-甲基化的4-吡啶酮模体可能在类似物中保持；
-平面四环构型不是最佳的并且可以有利地用其它模体替换B和C环以限制DNA嵌入特性。
实施例6：抑制感染的外周血液单核细胞(PBMCs)中的HIV-1产生
物质和方法
首先确定在细胞存活性和细胞循环进展方面展示最少副作用的化合物浓度。
在该框架中，健康供体的外周血液单核细胞(PBMCs)通过FICOLL梯度上离心得以分离。然后，在温育器内，在37℃，5%CO2，在补充有10%胎牛血清(FCS)，40U/ml的IL2和5μg/ml PHA的RPMI plutamax培养基中，将细胞活化2天，达到1.5x106细胞/ml的密度。
如下进行标准实验：用96板来以三次重复测试30种分子，包括阳性和阴性对照：
将PHA/IL2活化的PBMCs用RPMI10% FCS洗涤，并以1.5x106细胞/ml再悬浮于RPMIglutamax10%FCS，40U/ml Il2中。将细胞接种于96个孔中(1.5105细胞/孔/100μl)。用1ng的AdaM/孔进行病毒感染。将100μl的浓度20μM的测试分子加入各孔(10μM最终浓度)。在感染3和6天之后(Kit Innogenetics)，通过p24抗原免疫吸附测定来确定病毒产生。一般地，PBMCs制备自数个健康供体(约11个不同供体)。然后，用所选化合物确定剂量响应曲线以测定IC50。
细胞毒性方案：
为了评价不同化合物的细胞毒性，采用与上述相同的方案来接种不加入病毒的最终体积50μl的HOS-CD4+-CCR5+细胞或PBMCs，和50μl测试分子。在37℃温育6天之后，加入20μl CellTiter96 AqueousOne溶液以确定在增殖和细胞毒性测试(Promega)中存活细胞的个数。CellTiter96 AqueousOne是比色测试溶液，其与MTT测定相比具有许多优势并提供了令人满意的结果。
我们还评价所选分子对CD4和CD8增殖的效果：使用分裂追踪染料羧基荧光素双乙酸酯琥珀酰亚胺基酯(CFSE)(In vitrogen)。
结果：
本发明化合物的效力通过HIV-特异性酶联免疫吸附测试p24ELISA来测量。药物效力表达为该快速且敏感的测试中的HIV p24抗原的百分比抑制。期望的是，在用adaM HIV-1株系攻击来自不同供体的PBMCs的情况下，本发明化合物展示小于100μM的体外IC50。按照具体实施方式，期望体外IC50小于10μM，或甚至小于1纳摩尔每升至皮摩尔每升的量。
在测试化合物中，可以报告下述结果：
测试化合物编号 活性
1 +
1的氯化物盐 ++
2 +
2的氯化物盐 ++
17 ++
17的氯化物盐 ++
4 ++
4的氯化物盐 ++
作为药学上可接受的支持物的实例，组合物能够包括乳液，微乳剂，水包油乳液，无水脂质和油包水乳液或其它类型乳液。
本发明组合物能够进一步包括一种或多种添加剂比如稀释剂，赋形剂，稳定剂和防腐剂。所述添加剂是本领域技术人员所熟知的并且清楚地描述于"Ullmann'sEncyclopedia of Industrial Chemistry,6th Ed."(various editors,1989-1998,MarcelDekker)和"Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems"(ANSEL etal.,1994,WILLIAMS&WILKINS)中。
前述的赋形剂根据剂型和所希望的给药模式来选择。
在该上下文中，它们能够以适于肠或肠胃外给药的任意药物形式存在，该药物形式含适当赋形剂，例如是简单或包覆片剂，硬明胶，软壳胶囊和其它胶囊，栓剂，或者可饮用形式比如悬浮液、糖浆剂，或者可注射溶液或悬浮液形式，其剂量使得可以每日给药0.1至1000mg活性物质。
另一目的是至少一种如前文所定义的式(I)，(A1)，(A1’)，(B1)和(B1’)化合物，和如前文所定义的化合物(1)至(27)和(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，(vii)或(viii)，或根据本发明的其药学上可接受的盐之一用于制备药物的用途，所述药物用于在受试者中治疗至少一种剪接异常导致的疾病。
如本申请所用，术语"受试者"是指哺乳动物比如啮齿动物，猫，狗，灵长类或人类，优选所述受试者是人类。
优选，本发明化合物具有抑制前-信使RNA剪接过程的能力，所述间接过程是组成型的或者更特别地取决于称为ESE(外显子的剪接增强子)，ISE(内含子的剪接增强子)，ESS(外显子的剪接沉默子)和ISS(内含子的剪接沉默子)的调节程序。
在特别优选的方式中，剪接过程是组成型的和/或取决于ESE调节程序。
优选地，本发明涉及至少一种如前文所定义的式(I)，(A1)，(A1’)，(B1)和(B1’)化合物和如前文所定义的化合物(1)至(27)和(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，(vii)或(viii)，或根据本发明的其药学上可接受的盐之一，用于制备药物的用途，所述药物用于在受试者治疗AIDS。
因此，本发明涉及如前文所定义的式(I)，(A1)，(A1’)，(B1)和(B1’)的化合物和化合物(1)至(27)和(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，(vii)或(viii)或其可接受的盐之一用作抑制、预防或治疗AIDS的试剂。
本发明的又一目的涉及用于治疗受试者的剪接异常导致的遗传病的治疗方法，包括给予治疗有效量的如前文所定义的式(I)，(A1)，(A1’)，(B1)和(B1’)化合物，化合物(1)至(27)和(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，(vii)或(viii)，或其可接受的盐之一。
优选，剪接异常导致的所述基因疾病是AIDS。
"治疗有效量"意指诱导抑制有关的前-mRNAs剪接的量。基于一般知识和描述于实施例的方法，本领域技术人员能够确定所述治疗有效量。
化合物能够通过任意给药模式例如肌内、静脉内或口部途径等给予。
本发明化合物可以酌情作为前药比如本发明化合物的酯给予。"前药"意指化合物，其可在体内通过代谢途径(例如水解、还原或氧化)转换为本发明化合物。例如，本发明化合物的酯前药可以在体内通过水解转换为母体分子。本发明化合物的适宜酯是例如乙酸酯，柠檬酸酯，乳酸酯，酒石酸酯，丙二酸酯，草酸酯，水杨酸类，丙酸酯，琥珀酸酯，富马酸酯，马来酸酯，亚甲基-二-β-羟基萘甲酸酯，龙胆酸酯，羟乙基磺酸酯，二-对-甲苯甲酰基酒石酸酯，甲磺酸酯，乙烷磺酸酯，苯磺酸酯，对-甲苯磺酸酯，环己基氨基磺酸酯和奎宁酸酯。酯前药的实例是F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，379中描述的那些。如本文所用，提及本发明化合物之处也意在包括前药形式。
在根据本发明的一种实施方式中，所述组合物还包括使得可以将本发明化合物配制为这样的赋形剂，从而提供以固体或液体形式所述组合物，其有待通过静脉内途径制备和给予。
本发明化合物优选通过静脉内途径以浓度80-100mg/m2给予。本领域技术人员根据待治疗器官或组织、疾病进展状态和使用靶向模式来选择浓度。

Claims (8)

1.如下式(A1)或式(B1)定义的化合物
其中：
R1代表氢原子，
R3代表甲基或三氟甲基，
R2是氢原子，
R4是氢原子或NH2基团，
R5是氢原子或甲基，
R7是NH2基团，或在R8是氢原子的情况下，R7是选自下述的基团：
其中n'是0、1或2，-NH-SO2-N(CH3)2基团和-NH-SO2-CH3基团，
R8是氢原子，
R10是氢原子或氯原子，和
R11是氢原子，
或其药学上可接受的盐中的任一种，
条件是R5，R7，R8和R10中至少3个不是氢原子，或者另选地
条件是R7是选自下述的基团：
其中n'是0、1或2，
其中：
R0和R4是氢原子，
R1代表氢原子或选自下述的基团：
X1是O，N(CH3)或CH2，
m是1或2，
R3代表氢原子或氯原子，
R2是甲氧基，三氟甲氧基，或-O-CH2-CH2-OH基团，
R5是氢原子或甲基，
R7是氢原子，NH2基团，或是选自下述的基团：
其中n'是0、1或2，-NH-SO2-N(CH3)2基团和-NH-SO2-CH3基团，
R8是氢原子，
R10是氢原子或氯原子，和
R11是氢原子，
或其药学上可接受的盐中的任一种，
条件是R5，R7，R8和R10中至少3个不是氢原子，或者另选地
条件是R7是选自下述的基团：
其中n'是0、1或2，-NH-SO2-N(CH3)2基团和-NH-SO2-CH3基团，或者另选地
条件是R1是选自下述的基团：
其中X1和m如前文所定义。
2.根据权利要求1的化合物，其具有下式(A1’)
其中：
R3是甲基或三氟甲基，
R4是氢原子或NH2基团，
R5是氢原子或甲基，
R7是NH2基团，或选自下述的基团：
-NH-SO2-N(CH3)2基团和-NH-SO2-CH3基团，和
R11是氢原子，
或其药学上可接受的盐中的任一种，
条件是R5和R7不是氢原子，或者另选地
条件是R5是氢原子和R7选自
-NH-SO2-N(CH3)2基团和-NH-SO2-CH3基团。
3.根据权利要求1的化合物，其具有下式(B1’)
其中：
R2是甲氧基，三氟甲氧基或-O-CH2-CH2-OH基团，
R3是氢原子或氯原子，
R5是氢原子或甲基，
R7是NH2基团，或R7是选自下述的基团：
-N-SO2-N(CH3)2基团和-N-SO2-CH3基团，和
R11是氢原子，
或其药学上可接受的盐中的任一种，
条件是R5和R7不是氢原子，或者另选地
条件是R5是氢原子而R7是选自下述的基团：
-NH-SO2-N(CH3)2基团和-NH-SO2-CH3基团。
4.化合物，选自
-(1)8-氯-5-(2-吗啉代乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(2)N2-(8-氯-5-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-2-基)-4-甲基吡啶-2,3-二胺
-(3)8-氯-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(4)8-氯-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(5)N2-(8-氯-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-2-基)-4-甲基吡啶-2,3-二胺
-(6)N,N-二甲基-N'-[2-[(4-三氟甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氯-5-喹啉基]磺酰胺
-(7)N,N-二甲基-N'-[2-[(4-三氟甲基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-5-喹啉基]磺酰胺
-(8)8-氯-3-甲基-N2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2,5-二胺
-(9)N,N-二甲基-N'-[2-[(4-三氟甲基-吡啶-2-基)氨基]-8-氯-3-甲基-5-喹啉基]磺酰胺
-(10)N'-[2-[(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氯-5-喹啉基]N,N-二甲基磺酰胺
-(11)N'-[2-[(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氯-3-甲基-5-喹啉基]-N,N-二甲基磺酰胺
-(12)N2-(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯-3-甲基喹啉-2,5-二胺
-(13)N'-[2-[(-3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-5-喹啉基]-N,N-二甲基磺酰胺
-(14)8-氯-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(15)8-氯-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(16)8-氯-N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-2-胺
-(17)8-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-2-胺
-(18)8-氯-N2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基喹啉-2,5-二胺
-(19)N'-[2-[(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基]-3-甲基-5-喹啉基]-N,N-二甲基磺酰胺
-(20)N'-[2-[(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基]-8-氯-5-喹啉基]-N,N-二甲基磺酰胺
-(21)N'-[2-[(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基]-8-氯-3-甲基-5-喹啉基]-N,N-二甲基磺酰胺
-(22)2-(4-((8-氯喹啉-2-基)氨基)苯氧基)乙醇
-(23)8-氯-N-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(24)8-氯-N-(4-甲氧基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(25)8-氯-N-(4-甲氧基-3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(26)N-[3-甲基-2-[(4-三氟甲基吡啶-2-基)氨基]-5-喹啉基]-甲烷磺酰胺
-(27)N-[2-[(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基]-3-甲基-5-喹啉基]-甲烷磺酰胺
-和它们的药学上可接受的盐，选自氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
5.药物组合物，包含至少一种如权利要求1至4中任一项中所定义的化合物。
6.根据权利要求1至4中任一项的化合物，用作药物。
7.根据权利要求1至4中任一项的化合物，用作药物，所述药物用于在受试者中治疗至少一种剪接异常导致的疾病。
8.根据权利要求1至4中任一项的化合物，用于预防、抑制或治疗AIDS。
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