ES2899926T3 - Procedimiento para preparar derivados de quinolin-2-il-fenilamina y sus sales - Google Patents

Procedimiento para preparar derivados de quinolin-2-il-fenilamina y sus sales Download PDF

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Abstract

Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: R por sí solo significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -NR1R2, un grupo fluoroalcoxilo (C1-C3), un grupo fenoxilo o un grupo alcoxilo (C1-C4), siendo R1 y R2 independientemente un grupo alquilo (C1-C3); R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno excepto flúor, o un grupo seleccionado de entre un grupo alquilo (C1-C3), preferentemente un átomo de cloro o un átomo de bromo; R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), preferentemente un grupo hidrógeno; R'" es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo seleccionado de entre un grupo alquilo (C1- C3) o un grupo alcoxilo (C1-C4), preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un átomo de bromo; n es 1, 2 o 3, preferentemente 1 o 2; y n' es 1 o 2, preferentemente 1; que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) **(Ver fórmula)** en la que: R', R'" y n' se definen como en la fórmula (I); y L significa un grupo saliente, preferentemente seleccionado de entre un átomo de halógeno, en particular seleccionado de entre un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo; preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro; con un compuesto de fórmula (III) **(Ver fórmula)** en la que R", R, y n se definen como en la fórmula (I); y en la que el compuesto de fórmula (III) está presente en exceso y no está presente ningún catalizador de metal.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar derivados de quinolin-2-il-fenilamina y sus sales
La presente invención se refiere (i) a un procedimiento para la preparación de derivados de quinolin-2-il-fenilamina de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
sin un catalizador de metal, y (ii) a sales solubles de ácido mineral o de ácido sulfónico de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La solicitud de patente internacional WO 2010/143169 describe derivados de quinolin-2-il-fenilamina que muestran inhibición de la producción de antígeno p24 del núcleo del VIH en PBMC (células mononucleares de sangre periférica) infectadas por VIH. Un derivado innovador de quinolin-2-il-fenilamina disponible por vía oral una vez al día que inhibe la replicación del VIH a través de este mecanismo completamente nuevo es (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina, también conocido como ABX-464. A diferencia de los numerosos fármacos antivirales que están disponibles actualmente para el tratamiento del VIH, este derivado de quinolin-2-il-fenilamina es el primer agente que afecta a la etapa de producción de la replicación del VIH-1 al evitar la exportación de ARN viral desde el núcleo hasta el citoplasma en células infectadas. Además, este candidato a fármaco es muy selectivo y no afecta al corte y empalme celular normal. Los datos preclínicos indicaron una reducción sostenida de la carga viral que duró varias semanas después del cese del tratamiento. En los ensayos de fase I, se toleró bien a niveles de dosis de hasta 200 mg sin resultados anómalos clínicamente significativos. El candidato a fármaco se encuentra actualmente en evaluación de fase II.
La estructura química del candidato a fármaco (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina, la fórmula y el peso molecular son tal como sigue:
Figure imgf000002_0002
El documento WO 2010/143169 divulga además la preparación de derivados de quinolin-2-il-fenilamina a través de dos rutas en presencia de un catalizador de metal, tal como Pd(OAc)2 o Pd2dba3. El ejemplo 5 describe la preparación de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina (compuesto 90) según la ruta (A) e incluye una etapa de purificación final mediante cromatografía en columna para dar el compuesto puro.
El ejemplo comparativo basado en el documento WO 2010/143169 muestra que, aunque la 2,8-dicloroquinolina se convirtió completamente, se limitó el rendimiento hasta un máximo del 65%. Los inventores encontraron además que las reacciones secundarias simultáneas justifican el bajo rendimiento relativo ya que conducen a subproductos no deseados. Además, la existencia de estos subproductos hace que la purificación previa mediante cromatografía ultrarrápida sea inevitable. Los resultados del acoplamiento mediado por paladio según el ejemplo 5 del documento WO 2010/143169 pueden resumirse tal como sigue a continuación:
Figure imgf000003_0001
La reelaboración de este procedimiento por los presentes inventores confirmó el compuesto, pero dado que la purificación mediante cromatografía en columna proporcionó el compuesto respectivo solo con una pureza del 95% debido a subproductos no deseados, se aplicó adicionalmente una recristalización. Por el presente documento el compuesto se obtuvo en una forma cristalina químicamente pura. Después de eso, los inventores analizaron la solubilidad del compuesto en disoluciones acuosas con diferentes valores de pH simulando distintas condiciones fisiológicas. El resultado revela una insolubilidad virtual del compuesto en disolución acuosa, independiente de su valor de pH.
En vista de lo anterior y considerando que las reacciones que utilizan paladio como catalizador de metal en la última etapa están en desventaja según las directrices de la ICH, se desea un procedimiento mejorado para la preparación de derivados de quinolin-2-il-fenilamina, y formas o formulaciones solubles de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina.
Por tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar derivados de quinolin-2-il-fenilamina, y sales solubles de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina.
Según una primera forma de realización, un objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0002
R por sí solo significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -NR1R2, un grupo fluoroalcoxilo (C1-C3), un grupo fenoxilo o un grupo alcoxilo (C1-C4), siendo R1 y R2 independientemente un grupo alquilo (C1-C3);
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno excepto flúor, o un grupo seleccionado de entre un grupo alquilo (C1-C3), preferentemente un átomo de cloro o un átomo de bromo;
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), preferentemente un grupo hidrógeno;
R’” es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo seleccionado de entre un grupo alquilo (C1-C3) o un grupo alcoxilo (C1-C4), preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un átomo de bromo;
n es 1 ,2 o 3, preferentemente 1o 2; y
n’ es 1 o 2, preferentemente 1;
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000004_0001
R’, R’” y n’ se definen como en la fórmula (I); y
L significa un grupo saliente, preferentemente seleccionado de entre un átomo de halógeno, en particular seleccionado de entre un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo; preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro;
con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000004_0002
en la que R”, R, y n se definen como en la fórmula (I); y
en la que el compuesto de fórmula (III) está presente en exceso y no está presente ningún catalizador de metal, por ejemplo, ningún catalizador de paladio, tal como Pd(OAc)2 o Pd2dba3, tal como se describe en la técnica anterior.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, en la que
R es un grupo fluoroalcoxilo (Ci-C3), preferentemente un grupo trifluorometoxilo;
R’ es un átomo de cloro o un átomo de bromo;
R” es un átomo de hidrógeno;
R’” es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un átomo de bromo; y
n y n’ son 1.
Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, en la que
R’ es un átomo de cloro
R es un grupo trifluorometoxilo;
R” y R’” son independientemente un átomo de hidrógeno; y
n y n’ son 1.
En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina y opcionalmente su sal farmacéuticamente aceptable.
La idea era abordar los compuestos deseados de fórmula (I) no mediante una reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio, sino mediante sustitución aromática nucleófila. Este mecanismo de reacción alternativo debería evitar la formación de los productos secundarios ilustrados y evitar problemas con los residuos metálicos después de la purificación. Debido al limitado poder de atracción de electrones del presente resto piridina y la relativa debilidad de un nucleófilo de anilina, fue sorprendente que el mecanismo de sustitución aromática nucleófila funcione en el presente caso. Sin embargo, intentos adicionales en diversos disolventes procedieron solo con una conversión moderada incluso a temperaturas elevadas.
Según la presente invención, se redujo la razón de disolvente y se descartó la utilización de una base inorgánica heterogénea. Sorprendentemente, se encontró que la basicidad del derivado de anilina, en particular la propia 4-(trifluorometoxi)anilina, era suficiente, y el mejor resultado se obtuvo realizando la conversión en el derivado de anilina puro, es decir, 4-(trifluorometoxi)anilina pura, que avanzó de manera muy rápida y limpia en una reacción de punto a punto (spot to spot). Se realizaron experimentos posteriores con el derivado de anilina y diferentes disolventes. En particular, se obtuvieron buenos resultados con alcoholes (C1-C4). Por ejemplo, la conversión en disolución de metanol avanzó de manera muy limpia, pero con un tiempo de reacción prolongado en comparación con la reacción sin disolvente. Con, por ejemplo, isopropanol como disolvente, el tiempo de reacción se prolongó en un plazo aceptable en comparación con la reacción sin disolvente, y la conversión avanzó de manera tan limpia como en el reactivo puro.
Por tanto, según otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un alcohol (C1-C4), preferentemente butanol o propanol, en particular t-butanol o isopropanol, más en particular isopropanol.
Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 25°C y 130°C, preferentemente a una temperatura de entre 80°C y 100°C, en particular a aproximadamente 90°C. Según la presente invención, el término “aproximadamente” significa /- 5°C, es decir, entre 85°C y 95°C, preferentemente a 90°C.
Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, en el que la reacción se lleva a cabo durante entre 0.5 h y 15 h, preferentemente durante entre 0.5 h y 13 h, en particular durante entre 3 h y 4 h.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, en el que la reacción se lleva a cabo con 1 mol de compuesto (II) y 2-5 moles de compuesto (III), en particular, la reacción se lleva a cabo con 1 mol de compuesto (II), 2-5 moles de un alcohol (C1-C4) y 2-5 moles de compuesto (III), preferentemente con 1 mol de compuesto (II), 5 moles de un alcohol (C1-C4) y 2-3 moles de compuesto (III).
Según un aspecto más específico, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, en el que la reacción se lleva a cabo con 1 mol de compuesto (II), 5 moles de un alcohol (C1-C4) y 2-3 moles de compuesto (III) a una temperatura de aproximadamente 90°C, tal como se definió anteriormente.
El aislamiento del producto deseado puede lograrse, por ejemplo, a través de la precipitación. Por tanto, la mezcla de reacción puede diluirse con alcohol (C1-C4) adicional, tal como se definió anteriormente, preferentemente isopropanol, y después de la adición de, por ejemplo, agua, puede obtenerse preferentemente un precipitado fino y homogéneo. La torta de filtración recogida y secada en particular da un producto de alta pureza (> 99.0%). Preferentemente, antes de llevar a cabo cualquier etapa de recristalización, el procedimiento según la presente invención produce un producto que presenta una pureza de más del 90%, preferentemente más del 95%, por ejemplo, entre el 95 y el 99%, en particular el 99%. Preferentemente, antes de llevar a cabo cualquier etapa de recristalización, el procedimiento según la presente invención produce un producto que presenta un contenido total de impurezas de no más del 5%, preferentemente no más del 1%. Puede obtenerse una purificación adicional mediante recristalización a partir de un disolvente aprótico no polar, por ejemplo, ciclohexano o benceno, proporcionando un producto cristalino que presenta una pureza de >99.5%, preferentemente > 99.9%.
Por tanto, según otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, en el que el procedimiento comprende además la etapa de precipitar el compuesto de fórmula (I), preferentemente añadiendo agua.
Según todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, en el que el procedimiento comprende además la etapa de recristalizar, y opcionalmente secar, el compuesto precipitado de fórmula (I). La recristalización del compuesto puede, por ejemplo, llevarse a cabo en un disolvente aprótico no polar, por ejemplo, ciclohexano o benceno, preferentemente ciclohexano.
Generalmente, el procedimiento de la invención descrito en la presente memoria muestra una selectividad de producto sorprendentemente alta, la evitación de catalizadores de metal, una elaboración simple y un alto grado de pureza del producto aislado. Es fácilmente aplicable para cada escala (de gramo a múltiples kilogramos) y muestra una reproducibilidad muy buena. Además, la recristalización del producto obtenido mediante el procedimiento de la invención proporciona el producto con muy buena cristalinidad.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, en el que el procedimiento comprende además la etapa de preparar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son, por ejemplo, bromhidrato, trifluoroacetato, ascorbato, clorhidrato, triflato o mesilato.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, en el que el procedimiento comprende además la etapa de formular el compuesto de fórmula (I), y opcionalmente su sal farmacéuticamente aceptable, con un portador farmacéuticamente aceptable generalmente conocido, por ejemplo, para la preparación de comprimidos, disoluciones, emulsiones, microemulsiones o emulsiones de aceite en agua, por ejemplo, para administración enteral o parenteral, en particular para administración oral. Una formulación preferida es un comprimido para administración oral.
Según una segunda forma de realización, un objeto de la presente invención se refiere a una forma polimórfica específica de la base libre de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina, que puede obtenerse mediante un procedimiento de la presente invención. La forma polimórfica específica de la base libre de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina se denomina “forma I” según la presente invención.
La forma I se caracteriza por una sola endoterma con una temperatura de inicio de 120°C (± 2°C) y una temperatura máxima de 121° (± 2°C) en el termograma de DSC (figura 4). En particular, la forma I se caracteriza de manera alternativa o adicional por señales características en el difractograma de rayos X de polvo (figura 5) en los ángulos 7.3, 14.6 y 24.8. Señales características adicionales se encuentran preferentemente en ángulos de 18.3 y 23.0. Las señales características adicionales se encuentran preferentemente en los ángulos 28.3 y 29.5. En otro aspecto, la forma I se caracteriza por el difractograma de rayos X de polvo tal como se muestra en la figura 5.
Por tanto, según otro aspecto, la presente invención se refiere a una forma polimórfica de la base libre de (8-cloroquinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina, caracterizada por una sola endoterma con una temperatura de inicio de 120°C (± 2°C) y una temperatura máxima de 121° (± 2°C) en el termograma de DSC y/o caracterizada por señales características en el difractograma de rayos X de polvo en los ángulos 7.3, 14.6 y 24.8. Preferentemente, la forma polimórfica se caracteriza por señales características en el difractograma de rayos X de polvo en los ángulos 7.3, 14.6, 18.3, 23.0 y 24.8, y en particular en los ángulos 7.3, 14.6, 18.3, 23.0, 24.8, 28.3 y 29.5. También pueden observarse picos notables en los ángulos 18.6, 22.3, 24.1, 29.0 y 42.6. En otro aspecto, la forma I se caracteriza por el difractograma de rayos X de polvo tal como se representa en la figura 5.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la forma I de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina. Preferentemente, la composición farmacéutica es una composición para administración oral tal como un comprimido.
Puede obtenerse (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina, en particular la forma I descrita anteriormente, preferentemente mediante las siguientes etapas del procedimiento:
(a) preparar una mezcla de 2.5 equivalentes de 4-(trifluoro-metoxi)-anilina y 1 equivalente de 2,6-dicloroquinolina en 5 equivalentes de isopropanol;
(b) calentar la mezcla de la etapa (a) a 90°C durante 3-4 horas;
(c) precipitar el producto de reacción de la etapa (b) mediante la adición de isopropanol seguido de la adición de agua;
(d) secar el producto de reacción precipitado de la etapa (c); y
(e) recristalizar el producto de reacción seco de la etapa (d) en ciclohexano.
Preferentemente, antes de llevar a cabo cualquier etapa de recristalización, el procedimiento según la presente invención produce la forma I de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina que presenta una pureza de más del 90%, preferentemente más del 95%, por ejemplo, entre el 95 y el 99%, en particular el 99%. Preferentemente, antes de llevar a cabo cualquier etapa de recristalización, el procedimiento según la presente invención produce la forma I de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina que presenta un contenido total de impurezas de no más del 5%, preferentemente no más del 1%. Puede obtenerse una purificación adicional mediante recristalización a partir de un disolvente aprótico no polar, por ejemplo, ciclohexano o benceno, proporcionando un producto cristalino que presenta una pureza de >99.5%, preferentemente > 99.9%.
Según una tercera forma de realización, un objeto de la presente invención se refiere a una sal de ácido mineral o de ácido sulfónico de (8-doro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina. La base libre del compuesto puede, por ejemplo, obtenerse según el procedimiento descrito en el ejemplo 5 del documento WO 2010/143169 o tal como se describe en la presente memoria descriptiva.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a ácido mineral de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina, seleccionándose el ácido mineral de entre ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. En una forma de realización particular de la presente invención, el ácido mineral es ácido sulfúrico.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un ácido sulfónico de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina, seleccionándose el ácido sulfónico de entre un ácido alquilsulfónico o ácido arilsulfónico, en particular seleccionándose el ácido alquilsulfónico de entre mesilato, triflato o edisilato, más en particular edisilato, o seleccionándose el ácido arilsulfónico de entre besilato o tosilato.
Según una cuarta forma de realización, un objeto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una sal de ácido mineral o de ácido sulfónico de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina, tal como se definió anteriormente, y un portador farmacéuticamente aceptable generalmente conocido, por ejemplo, para la preparación de comprimidos, disoluciones, emulsiones, microemulsiones o emulsiones de aceite en agua, por ejemplo, para administración enteral o parenteral, en particular para administración oral. Una formulación preferida es un comprimido para administración oral.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a dicha composición farmacéutica para su uso en un procedimiento para tratar una infección por VIH.
En una forma de realización preferida de la presente invención, dicha composición farmacéutica tiene forma de composición farmacéutica que puede administrarse por vía oral, en particular para tratar una infección por VIH. Las siguientes figuras y ejemplos ilustrarán la presente invención.
Figuras
La figura 1 muestra un espectro de 1H-RMN de la base libre de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 2 muestra un espectro de FT-IR de la base libre de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina. La figura 3 muestra un espectro de CG-EM de la base libre de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 4 muestra un termograma de DSC de la base libre de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 5 muestra un difractograma de XRPD de la base libre de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 6 muestra un espectro de 1H-RMN de la sal de adición de HCl de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 7 muestra un espectro de FT-IR de la sal de adición de HCl de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 8 muestra un espectro de 1H-RMN de la sal de adición de H2SO4 de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 9 muestra un espectro de FT-IR de la sal de adición de H2SO4 de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 10 muestra un espectro de 1H-RMN de la sal de adición de besilato de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 11 muestra un espectro de FT-IR de la sal de adición de besilato de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 12 muestra un espectro de 1H-RMN de la sal de adición de tosilato de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 13 muestra un espectro de FT-IR de la sal de adición de tosilato de (8-cloro-quinolin-2-ilH4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 14 muestra un espectro de 1H-RMN de la sal de adición de edisilato de (8-cloro-quinolin-2-ilH4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 15 muestra un espectro de FT-IR de la sal de adición de edisilato de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 16 muestra un termograma de DSC de la sal de adición de HCl de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 17 muestra un difractograma de XRPD de la sal de adición de HCl de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 18 muestra un termograma de DSC de la sal de adición de H2SO4 de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 19 muestra un difractograma de XRPD de la sal de adición de H2SO4 de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 20 muestra un termograma de DSC de la sal de adición de besilato de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 21 muestra un difractograma de XRPD de la sal de adición de besilato de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 22 muestra un termograma de DSC de la sal de adición de tosilato de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 23 muestra un difractograma de XRPD de la sal de adición de tosilato de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 24 muestra un termograma de DSC de la sal de adición de hemiedisilato de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 25 muestra un difractograma de XRPD de la sal de adición de hemiedisilato de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 26 muestra el diagrama de DVS de la base libre de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina. La figura 27 muestra el diagrama de DVS de la sal de adición de HCl de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 28 muestra el diagrama de DVS de la sal de adición de H2SO4 de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 29 muestra el diagrama de DVS de la sal de adición de besilato de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 30 muestra el diagrama de DVS de la sal de adición de tosilato de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
La figura 31 muestra el diagrama de DVS de la sal de adición de hemiedisilato de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
Ejemplos
1. Procedimientos analíticos
1.1 Cromatografía HPLC/UV
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0002
1.2 CG-EM
Figure imgf000009_0003
1.3 Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN)
Se realizaron mediciones de RMN con un espectrómetro de RMN Varían Mercury 400 Plus, Oxford AS, 400 MHz. El resultado se muestra en la figura 1. Se caracterizó el espectro de RMN mediante las siguientes señales: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 6.87 (m, 2 H); 7.23 (m, 3 H); 7.55 (dd, J=8.01, 1.28 Hz, 1 H); 7.72 (dd, J=7.52, 1.28 Hz, 1 H); 7.90 (m, 3 H).
1.4 Espectroscopía infrarroja (FT-IR)
Se realizaron mediciones de IR con Thermo Nicolet, Avatar 330 FT-IR. El resultado se muestra en la figura 2. Se caracterizó el espectro de IR mediante las siguientes señales:
3406; 1626; 1606; 1535; 1506; 1475; 1425; 1392; 1257; 1217; 1146; 1001; 849; 822; 795; 754; 719; 673; 663; 631 cm-1.
1.5 Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Figure imgf000009_0001
1.6 Difracción de rayos X de polvo (XRPD)
Se analizó la muestra en un difractómetro de rayos X de polvo D8 Advance (Bruker-AXS, Karlsruhe, Alemania). Se rotó el portamuestras en un plano paralelo a su superficie a 20 rpm durante la medición. En la tabla a continuación se resumen condiciones adicionales para las mediciones. Se analizaron los datos sin procesar con el programa EVA (Bruker-AXS, Alemania). Se colocaron en capas las muestras sobre un portamuestras de silicio.
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000010_0003
2. Preparación de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina (ejemplo comparativo)
Se coloca 2,8-dicloroquinolina (984 mg) en 20 ml de terc-butanol. Se añade entonces 4-(trifluorometoxi)anilina (743 |l) en presencia de 4.6 g Cs2CÜ3, en presencia de 58 mg de Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno), y en presencia de 22 mg de Pd(OAc)2. Se calienta entonces la mezcla de reacción a 90°C y se agita durante 20 horas bajo argón. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se diluye el residuo resultante con acetato de etilo. Se lava entonces la fase orgánica dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida.
Los resultados pueden resumirse tal como sigue a continuación:
Figure imgf000010_0001
3. Preparación de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina (base libre) sin un catalizador de paladio
Figure imgf000010_0002
Se suspendió 2,8-dicloroquinolina (125 g; 0.63 mol) en 4-(trifluorometoxi)anilina (280 g; 1.58 mol) e isopropanol (240 ml) y se calentó la mezcla hasta 90°C. Se agitó la mezcla durante 3-4 h cuando la HPLC indicó conversión completa de dicloroquinolina. Después de eso, se añadió isopropanol adicional (730 ml) y se enfrió la mezcla hasta aproximadamente 40°C. Se añadió agua (2.5 l) lentamente y se recogió el precipitado resultante mediante filtración por succión. Se secó la torta de filtración a presión reducida y después de eso se recristalizó a partir de ciclohexano en ebullición (1.5 l) con el fin de proporcionar el producto puro como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 203 g (95%)
Pureza química: 99.9% (área de pico a A,=254 nm).
Se verificó la identidad de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina mediante 1H-RMN (figura 1); FT-IR (figura 2) y CG-EM (figura 3).
Se caracterizó el espectro de RMN mediante las siguientes señales:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 6.87 (m, 2 H); 7.23 (m, 3 H); 7.55 (dd, J=8.01, 1.28 Hz, 1 H); 7.72 (dd, J=7.52, 1.28 Hz, 1 H); 7.90 (m, 3 H).
Se caracterizó el espectro de IR mediante las siguientes señales:
3406; 1626; 1606; 1535; 1506; 1475; 1425; 1392; 1257; 1217; 1146; 1001; 849; 822; 795; 754; 719; 673; 663; 631 cm-1.
Se investigaron las características en estado sólido por medio de DSC y XRPD y son tal como sigue:
El termograma de DSC (figura 4) se caracteriza por una sola endoterma con una temperatura de inicio de 120°C (± 2°C) y una temperatura máxima de 121° (± 2°C).
En la figura 5 se proporciona un difractograma de rayos X de polvo característico y se resumen sus señales características en la siguiente tabla:
Figure imgf000011_0001
Pueden observarse picos principales en los ángulos 7.3, 14.6 y 18.3 con intensidades relativas del 100.0%, el 86.4% y el 18.3%, respectivamente. Pueden observarse picos prominentes adicionales en los ángulos 23.0 y 24.8 con intensidades relativas del 18.1% y el 35.1%, respectivamente. Pueden observarse picos prominentes adicionales en los ángulos 28.3 y 29.5 con intensidades relativas del 13.8% y el 11.2%. Finalmente, pueden observarse picos notables en los ángulos 18.6, 22.3, 24.1,29.0 y 42.6 con intensidades relativas del 8.2%, el 8.0%, el 7.1%, el 8.6% y el 7.4%, respectivamente.
4. Comparación de condiciones de reacción
Se realizaron experimentos posteriores tal como se explica resumidamente en la siguiente tabla:
Figure imgf000012_0001
[a] estimada mediante HPLC (230 nm)
Las disoluciones de DMF, DMSO y NMP realizaron una conversión rápida del material de partida en (8-cloroquinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina, pero simultáneamente las mezclas adquirieron un color púrpura oscuro o intenso (DMSO) provocado por la formación de numerosos subproductos. En cambio, la conversión en la disolución de MeOH avanzó de manera muy limpia, pero requería mucho más tiempo. Por último, se obtuvo el mejor resultado realizando la conversión en 4-(trifluorometoxi)anilina pura (5 eq) que avanzó de manera muy rápida y limpia en una reacción de punto a punto.
Una cantidad incluso menor de la anilina permitiría también una conversión satisfactoria, pero 5 equivalentes representan aproximadamente el volumen más bajo para la disolución exitosa de 2,8-dicloroquinolina. Finalmente, se establecieron con éxito 2.5 eq de 4-(trifluorometoxi)anilina mezclada con 5 eq de isopropanol (IPA). Se prolongó el tiempo de reacción en un plazo aceptable, y la conversión avanzó de manera tan limpia como en el reactivo puro.
5. Preparación de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina (sal de adición de HCl)
Se disolvió (8-doro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina (5 g; 14.8 mmol) en dietil éter (200 ml) a temperatura ambiente y se añadió posteriormente HCl (15 ml; 2 M en Et2O). Se agitó la suspensión resultante durante 30 min antes de que se eliminara por filtración el precipitado y se secara a presión reducida. Se obtuvo la sal de adición de HCl como un sólido amarillo pálido.
Rendimiento: 4.3 g (78%).
Pureza química: 99.9% (área de pico a X=254 nm).
Se verificó la identidad de la sal de adición de HCl mediante 1H-RMN (figura 6) y FT-IR (figura 7).
Se caracterizó el espectro de RMN mediante las siguientes señales:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7.17 (d, J=8.60 Hz, 1 H); 7.29 (t, J=7.82 Hz, 1 H); 7.34 (d, J=8.60 Hz, 2 H); 7.71 - 7.76 (m, 1 H); 7.76 - 7.80 (m, 1 H); 8.15 (d, J=8.99 Hz, 1 H); 8.32 (m, 2 H); 10.14 (m, 2 H).
Se caracterizó el espectro de IR mediante las siguientes señales:
1645; 1577; 1547; 1504; 1409; 1263; 1199; 1172; 1107; 1014; 999; 987; 922; 840; 783; 767; 742; 667; 628 cm'1. Se investigaron las características en estado sólido por medio de DSC y XRPD y son tal como sigue:
El termograma de DSC (figura 16) se caracteriza por una sola endoterma ancha con una temperatura de inicio de 154°C (± 5°C) y una temperatura máxima de 170° (± 5°C).
En la figura 17 se proporciona un difractograma de rayos X de polvo característico y se resumen sus señales características en la siguiente tabla:
Figure imgf000013_0001
. Preparación de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina (sal de adición de H 2 SO 4 )
Figure imgf000014_0001
Se disolvió (8-doro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina (5 g; 14.8 mmol) en dietil éter (200 ml) a temperatura ambiente y se añadió posteriormente H2SO4 (0.9 ml; 16.2 mmol). Se agitó la suspensión resultante durante 30 min antes de que se eliminara por filtración el precipitado y se secara a presión reducida. Se obtuvo la sal de adición de H2SO4 como un sólido gris.
Rendimiento: 6.4 g (99%).
Pureza química: 99.9% (área de pico a A,=254 nm).
Se verificó la identidad de la sal de adición de H2SO4 mediante 1H-RMN (figura 8) y FT-IR (figura 9).
Se caracterizó el espectro de RMN mediante las siguientes señales:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7.17 (d, J=8.93 Hz, 1 H); 7.23 - 7.46 (m, 3 H); 7.75-7.81 (m, 2 H); 8.17 (d, J=8.93 Hz, 1 H); 8.30 (m, 2 H); 9.41 (br s, 2 H); 9.94 (s, 1 H)
Se caracterizó el espectro de IR mediante las siguientes señales:
1660; 1508; 1269; 1144; 1018; 993; 864; 746; 669 cm-1.
Se investigaron las características en estado sólido por medio de DSC y XRPD y son tal como sigue:
El termograma de DSC (figura 18) se caracteriza por una sola endoterma ancha con una temperatura de inicio de 209°C (± 5°C) y una temperatura máxima de 214° (± 5°C).
En la figura 19 se proporciona un difractograma de rayos X de polvo característico y se resumen sus señales características en la siguiente tabla:
Figure imgf000014_0002
7. Preparación de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina (sal de adición de besilato)
Figure imgf000015_0001
Se disolvió (8-doro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina (5 g; 14.8 mmol) en dietil éter (200 ml) a temperatura ambiente y se añadió posteriormente ácido bencenosulfónico (2.57 g; 16.2 mmol) disuelto en diclorometano (10 ml). Se agitó la suspensión resultante durante 30 min antes de que se eliminara por filtración el precipitado y se secara a presión reducida. Se obtuvo la sal de adición de PhSO3H como un sólido amarillo claro.
Rendimiento: 7.2 g (98.2%).
Pureza química: 99.9% (área de pico a A,=254 nm).
Se verificó la identidad de la sal de adición de besilato mediante 1H-RMN (figura 10) y FT-IR (figura 11).
Se caracterizó el espectro de RMN mediante las siguientes señales:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7.17 (d, J=8.93 Hz, 1 H); 7.23 - 7.43 (m, 6 H); 7.56 - 7.67 (m, 2 H) 7.78-7.81 (m, 2 H); 8.17 (d, J=9.05 Hz, 1 H); 8.24 -8.38 (m, 2 H); 9.96 (s, 1 H) 11.98 (br a, 1 H).
Se caracterizó el espectro de IR mediante las siguientes señales:
1647; 1506; 1151; 1116; 1028; 1010; 995; 923; 831; 758; 748; 725; 696; 669; 607 cm-1.
Se investigaron las características en estado sólido por medio de DSC y XRPD y son tal como sigue:
El termograma de DSC (figura 20) se caracteriza por una sola endoterma con una temperatura de inicio de 153°C (± 5°C) y una temperatura máxima de 154° (± 5°C).
En la figura 21 se proporciona un difractograma de rayos X de polvo y se resumen sus señales características en la siguiente tabla:
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0002
8. Preparación de (8-cloro-auinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina (sal de adición de tosilato)
Figure imgf000016_0001
Se disolvió (8-doro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina (5 g; 14.8 mmol) en dietil éter (200 ml) a temperatura ambiente y se añadió posteriormente ácido toluenosulfónico (3.44 g; 17.7 mmol) disuelto en diclorometano (10 ml) y metanol (2 ml). Se agitó la suspensión resultante durante 30 min antes de que se eliminara por filtración el precipitado y se secara a presión reducida. Se obtuvo la sal de adición de TolSO3H como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 7.5 g (99.4%).
Pureza química: 99.9% (área de pico a A,=254 nm).
Se verificó la identidad de ABX-464-tosilato mediante 1H-RMN (figura 12) y FT-IR (figura 13).
Se caracterizó el espectro de RMN mediante las siguientes señales:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.29 (s, 3 H); 7.12-7.18 (m, 3 H); 7.24 - 7.42 (m, 3 H); 7.50 (d, J=8.07 Hz, 2 H); 7.75-7.81 (m, 2 H); 8.17 (d, J=8.93 Hz, 1 H); 8.30 (m, 2 H); 9.96 (s, 1 H); 11.00 (brs, 1 H).
Se caracterizó el espectro de IR mediante las siguientes señales:
1649; 1593; 1508; 1416; 1203; 1144; 1120; 1105; 1032; 1020; 1009; 993; 924; 833; 822; 746; 712; 681; 667cm-1.
Se investigaron las características en estado sólido por medio de DSC y XRPD y son tal como sigue:
El termograma de DSC (figura 22) se caracteriza por una sola endoterma con una temperatura de inicio de 172°C (± 5°C) y una temperatura máxima de 173° (± 5°C).
En la figura 23 se proporciona un difractograma de rayos X de polvo característico y se resumen sus señales características en la siguiente tabla:
Figure imgf000017_0001
9. Preparación de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina (sal de adición de hemiedisilato) Se disolvió (8-doro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina (2 g; 5.9 mmol) en dietil éter (80 ml) a temperatura ambiente y se añadió posteriormente ácido etanodisulfónico (0.74 g; 3.1 mmol) disuelto en acetona (6 ml). Se agitó la suspensión resultante durante 30 min antes de que se eliminara por filtración el precipitado y se secara a presión reducida. Se obtuvo la sal de adición de Et(SO3H)2 como un sólido amarillo pálido.
Rendimiento: 2.11 g (82%).
Pureza química: 99.9% (área de pico a X=254 nm).
Se verificó la identidad de la sal de adición de hemiedisilato mediante 1H-RMN (figura 14) y FT-IR (figura 15). Se caracterizó el espectro de RMN mediante las siguientes señales:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.76 (s, 2 H); 7.17 (d, J=8.93 Hz, 1 H); 7.23 -7.42 (m, 3 H); 7.75-7.81 (m, 2 H); 8.17 (d, J=8.93 Hz, 1 H); 8.30 (m, 2 H); 9.97 (s, 1 H); 10.87 (br s, 1 H).
Se caracterizó el espectro de IR mediante las siguientes señales:
1649; 1589; 1504; 1224; 1146; 1049; 1022; 833; 744; 665 cm-1.
Se investigaron las características en estado sólido por medio de DSC y XRPD y son tal como sigue:
El termograma de DSC (figura 24) se caracteriza por una sola endoterma ancha con una temperatura de inicio de 142°C (± 5°C) y una temperatura máxima de 173° (± 5°C).
En la figura 25 se proporciona un difractograma de rayos X de polvo característico y se resumen sus señales características en la siguiente tabla:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0003
10. Solubilidad acuosa
Se estudiaron las propiedades de solubilidad de los estados sólidos generados en cuatro tampones acuosos diferentes con distintos valores de pH. Se mezclaron aproximadamente 250 mg de cada muestra con 2.5 ml de disolvente y se agitaron. Se determinó la solubilidad a los 15 min y 1 h.
Resultó que la mayoría de las sales de adición de ácido mostraron una solubilidad muy buena en disoluciones acuosas. Un segundo resultado es que las sales de adición de ácido con contraión inorgánico (HCl, H2SO4) presentan una solubilidad de primer orden. La siguiente tabla presenta un resumen de los resultados de todas las muestras analizadas:
Figure imgf000019_0001
11. Higroscopicidad
Se determinó la higroscopicidad mediante análisis de sorción de vapor dinámica (DVS). Se pesaron aproximadamente 200 mg de cada estado sólido en una placa de muestra y se sometieron al aparato. Se varió la humedad en el interior en un intervalo comprendido entre el 0 y el 95% de HR y se midió de manera continua el cambio en masa (dm [%]) de las muestras.
Resultó que la base libre absorbe más o menos ninguna humedad. Lo mismo se aplica para la sal de tosilato, mientras que el besilato y el sulfato presentan por lo menos una baja higroscopicidad con aumento de peso hasta el 1.9 y el 3.2%, respectivamente. No obstante, se demostró que esta captación de agua es por lo menos reversible y no está o está poco asociada (besilato) con cambios de la forma cristalina. Se observó un comportamiento opuesto para la sal hemiedisilato y clorhidrato, donde se detectó un aumento de peso que incluso era irreversible. Además, esta absorción de agua está estrechamente relacionada con cambios significativos de la forma cristalina inicial. La siguiente tabla presenta un resumen del cambio de peso relativo observado durante el experimento de DVS (figuras 26-31):
Figure imgf000019_0002

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000020_0001
en la que:
R por sí solo significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -NRi R2, un grupo fluoroalcoxilo (C1-C3), un grupo fenoxilo o un grupo alcoxilo (C1-C4), siendo R1 y R2 independientemente un grupo alquilo (C1-C3);
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno excepto flúor, o un grupo seleccionado de entre un grupo alquilo (C1-C3), preferentemente un átomo de cloro o un átomo de bromo;
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), preferentemente un grupo hidrógeno;
R’” es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo seleccionado de entre un grupo alquilo (C1-C3) o un grupo alcoxilo (C1-C4), preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un átomo de bromo;
n es 1,2 o 3, preferentemente 1o 2; y
n’ es 1o 2, preferentemente 1;
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000020_0002
R’, R’” y n’ se definen como en la fórmula (I); y
L significa un grupo saliente, preferentemente seleccionado de entre un átomo de halógeno, en particular seleccionado de entre un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo; preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro;
con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000020_0003
en la que R”, R, y n se definen como en la fórmula (I); y
en la que el compuesto de fórmula (III) está presente en exceso y no está presente ningún catalizador de metal.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que
R es un grupo fluoroalcoxilo (C1-C3), preferentemente un grupo trifluorometoxilo;
R' es un átomo de cloro o un átomo de bromo;
R” es un átomo de hidrógeno;
R'” es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un átomo de bromo; y
n y n' son 1,
en particular en el que
R' es un átomo de cloro
R es un grupo trifluorometoxilo;
R” y R'” son independientemente un átomo de hidrógeno; y
n y n' son 1,
preferentemente en el que
el compuesto (I) es (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
3. Procedimiento según la reivindicación 1o 2, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un alcohol (C1-C4), preferentemente butanol o propanol, en particular t-butanol o isopropanol, y/o en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 25°C y 130°C, preferentemente a una temperatura de entre 80°C y 100°C, en particular a aproximadamente 90°C, y/o en el que la reacción se lleva a cabo durante entre 0.5 h y 15 h, preferentemente durante entre 0.5 h y 13 h, en particular durante entre 3 h y 4 h.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la reacción se lleva a cabo con 1 mol de compuesto (II) y 2-5 moles de compuesto (III), en particular en el que la reacción se lleva a cabo con 1 mol de compuesto (II), 2-5 moles de un alcohol (C1-C4), y 2-5 moles de compuesto (III), preferentemente con 1 mol de compuesto (II), 5 moles de un alcohol (C1-C4), y 2-3 moles de compuesto (III), en particular en el que la reacción se lleva a cabo con 1 mol de compuesto (II), 5 moles de un alcohol (C1-C4), y 2-3 moles de compuesto (III) a una temperatura de aproximadamente 90°C.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además la etapa de precipitar el compuesto de fórmula (I), preferentemente añadiendo agua.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, que comprende además la etapa de recristalizar, y opcionalmente secar, el compuesto de fórmula (I).
7. Procedimiento según la reivindicación 6, que comprende además la etapa de preparar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I).
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende además la etapa de formular el compuesto de fórmula (I), y opcionalmente su sal farmacéuticamente aceptable, con un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Forma polimórfica de la base libre de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina, caracterizada por una sola endoterma con una temperatura de inicio de 120°C (± 2°C) y una temperatura máxima de 121° (± 2°C) en el termograma de DSC y/o caracterizada por señales características en el difractograma de rayos X de polvo en los ángulos 7.3, 14.6 y 24.8.
10. Forma polimórfica de la base libre de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina según la reivindicación 14, caracterizada por unas señales características en el difractograma de rayos X de polvo en los ángulos 7.3, 14.6, 18.3, 23.0 y 24.8, preferible en los ángulos 7.3, 14.6, 18.3, 23.0, 24.8, 28.3 y 29.5.
11. Sal de ácido mineral o de ácido sulfónico de (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometoxifenil)-amina.
12. Sal de ácido mineral según la reivindicación 11, en la que el ácido mineral se selecciona de entre ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, en particular ácido sulfúrico.
13. Sal de ácido sulfónico según la reivindicación 11, en la que el ácido sulfónico se selecciona de entre un ácido alquilsulfónico o ácido arilsulfónico, en particular en la que el ácido alquilsulfónico se selecciona de entre mesilato, triflato o edisilato, en particular edisilato, y también en particular en la que el ácido arilsulfónico se selecciona de entre besilato o tosilato.
14. Composición farmacéutica que contiene una sal de ácido mineral o de ácido sulfónico según cualquiera de las reivindicaciones 11-13 y un portador farmacéuticamente aceptable, en particular en forma de una composición farmacéutica que puede administrarse por vía oral.
15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, para su utilización en un procedimiento para tratar una infección por VIH, en particular en forma de una composición farmacéutica que puede administrarse por vía oral.
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