JP2023085582A - ジヒドロキノリノン化合物の共結晶 - Google Patents

Abstract

【課題】５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ａ）の新たな原薬形態、これを含有する医薬及びこれらの製法の提供。【解決手段】化合物Ａとコフォーマーとの共結晶。【選択図】図９

Description

本発明は、５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの共結晶、これを含有する医薬組成物、及びそれらの製造方法に関する。

医薬品開発では、医薬品化合物それ自体の薬効だけでなく、製剤化過程を経ても医薬品として許容される物性（例えば溶解性、生物学的利用能、薬物動態や安定性）を有する原薬形態が求められている。そのような原薬形態の１つとして、一般に、活性分子と第２成分（本明細書において、「コフォーマー（Ｃｏｆｏｒｍｅｒ）」ともいう。）が結晶構造中に組み込まれて形成される共結晶が知られている。共結晶の形成は、例えば難水溶性活性分子の製剤化に有用であるが、当該活性分子に特有のコフォーマーを探索し、医薬としての有用性を保持又は改善した共結晶を見出す必要がある。

式：

で示される５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（本明細書において、「化合物Ａ」ともいう。）は、結核菌、多剤耐性結核菌及び／又は非結核性抗酸菌に対して抗菌作用を有する化合物として知られている（特許文献１）。化合物Ａについて医薬的に有用な共結晶はこれまで知られていない。

国際公開第２０１６／０３１２５５号公報

本発明が解決しようとする課題の一つは、５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（「化合物Ａ」）の新たな原薬形態、これを含有する医薬及びこれらの製法を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、化合物Ａの新規な共結晶形態を見出し、本発明を完成した。

化合物Ａの共結晶により、結核菌、多剤耐性結核菌及び／又は非結核性抗酸菌に対して抗菌作用を有する医薬品のより安定かつ効率的な供給が可能となる。

図１は、化合物Ａ（ＩＩ形晶）と２，５ＤＨＢＡをモル比１：２で物理混合したサンプルのＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す。 図２は、化合物Ａ（ＩＩ形晶）のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す。 図３は、２，５ＤＨＢＡのＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す。 図４は、化合物Ａ（ＩＩ形晶）とサリチル酸をモル比１：２で物理混合したサンプルのＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す。 図５は、サリチル酸のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す。 図６は、化合物Ａ（ＩＩ形晶）と２，５ＤＨＢＡをモル比１：２で物理混合したサンプルのＤＳＣ／ＰＸＲＤ同時測定結果を示す。 図７は、ＴＨＦ／ヘキサン系の晶析で得られた２，５ＤＨＢＡ共結晶ＴＨＦ和物のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す。 図８は、ＴＨＦ／ヘキサン系の晶析で得られた２，５ＤＨＢＡ共結晶ＴＨＦ和物を１００℃まで加熱した後のＰＸＲＤパターンを示す（２，５ＤＨＢＡ共結晶（ＩＩ形晶））。 図９は、ＴＨＦ／ヘキサン系の晶析で得られた２，５ＤＨＢＡ共結晶ＴＨＦ和物を１４５℃まで加熱した後のＰＸＲＤパターンを示す（２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶））。 図１０は、化合物Ａ（ＩＩ形晶）のＰＸＲＤパターンを示す。 図１１は、２，５ＤＨＢＡのＰＸＲＤパターンを示す。 図１２は、ＴＨＦ／ヘキサン系の晶析で得られた２，５ＤＨＢＡ共結晶ＴＨＦ和物を１００℃まで加熱した後（２，５ＤＨＢＡ共結晶（ＩＩ形晶））のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す。 図１３はメタノール／水系の晶析で得られた２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す。 図１４は、ＴＨＦ／ヘキサン系の晶析で得られた２，５ＤＨＢＡ共結晶ＴＨＦ和物のＰＸＲＤパターンを示す。 図１５は、化合物Ａ（ＩＩ形晶）とサリチル酸をモル比１：１で物理混合し、加熱したサンプルのＰＸＲＤパターンを示す。上から順に、化合物Ａ単独、サリチル酸単独、物理混合物を１００℃まで加熱したサンプル、１２０℃まで加熱したサンプル、１５０℃まで加熱したサンプルを示す。 図１６は、アセトン／水系におけるサリチル酸共結晶のＰＸＲＤパターンを示す。 図１７は、アセトン／水系におけるサリチル酸共結晶のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す。 図１８は、アセトン／水系におけるサリチル酸共結晶のＯＲＴＥＰ図を示す。 図１９は、非対称単位中のサリチル酸共結晶のＯＲＴＥＰ図を示す。 図２０は、１％ヒプロメロース溶解ＪＰ１における化合物Ａ（ＩＩ形晶）、２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）及びサリチル酸共結晶の溶出プロファイルを示す。〇は２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）、△はサリチル酸共結晶、×は化合物Ａ（ＩＩ形晶）の溶出プロファイルを示す。 図２１は、１％ヒプロメロース溶解ＪＰ２における化合物Ａ（ＩＩ形晶）、２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）及びサリチル酸共結晶の溶出プロファイルを示す。〇は２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）、△はサリチル酸共結晶、×は化合物Ａ（ＩＩ形晶）の溶出プロファイルを示す。 図２２は、２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶；〇）、化合物Ａフリー体（ＩＩ形晶；×）のイヌ薬物動態試験結果を示す。

いくつかの具体的態様を以下に例示する。
［項１］
５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンとコフォーマーとの共結晶。

［項２］
コフォーマーが不揮発性有機酸である、項１に記載の共結晶。

［項３］
不揮発性有機酸がｏ－、ｍ－又はｐ－位の少なくとも１つがヒドロキシ、アミノ及びカルボキシルからなる群から選択される基で置換されていてもよい安息香酸である、項２に記載の共結晶。

［項４］
Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）９．７°±０．２°、１１．４°±０．２°、１６．０°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．１°±０．２°、２２．８°±０．２°、２５．０°±０．２°、２５．９°±０．２°及び２６．９°±０．２°からなる群から選択される少なくとも３つに回折ピークを含む、項１～３のいずれかに記載の共結晶。

［項５］
Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）３．９°±０．２°、７．８°±０．２°、１１．８°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．１°±０．２°、１８．９°±０．２°、２０．０°±０．２°、２４．８°±０．２°及び２５．８°±０．２°からなる群から選択される少なくとも３つに回折ピークを含む、項１～３のいずれかに記載の共結晶。

［項６］
Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）９．９°±０．２°、１１．４°±０．２°、１６．２°±０．２°、１８．８°±０．２°、１９．３°±０．２°、１９．８°±０．２°、２３．８°±０．２°、２４．９°±０．２°、２５．３°±０．２°、２６．１°±０．２°及び２７．３°±０．２°からなる群から選択される少なくとも３つに回折ピークを含む、項１～３のいずれかに記載の共結晶。

［項７］
項１～６のいずれかに記載の共結晶を含有する医薬組成物。

［項８］
５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンとコフォーマーとの共結晶の製造方法であって、
（１）５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン及びコフォーマーを良溶媒中で混合する工程及び
（２）前記工程（１）で得られる混合物に貧溶媒を加える工程を含む方法。

［項９］
良溶媒がテトラヒドロフラン、アセトン又はメタノールであり、貧溶媒がヘキサン又は水である、項８に記載の方法。

本明細書において「共結晶」は、化合物Ａと任意の第２成分（「コフォーマー（Ｃｏｆｏｒｍｅｒ）」）とが任意のモル比にて同一結晶格子内に存在して構成される結晶性物質であり、溶媒和物とは区別される。共結晶は、複数の結晶形態（本明細書において、「結晶多形」ともいう。）として存在しうる。共結晶を形成する化合物Ａは、いずれの結晶形態又はこれらの混合物であってもよく、非晶質であってもよい。

共結晶の結晶形態としては、例えばＩ形共結晶（共結晶（Ｉ形晶））又はＩＩ形共結晶（共結晶（ＩＩ形晶））が挙げられる。ある態様において、共結晶は、実質的に純粋なＩ形共結晶であり、すなわち、実質的にいずれかの他の結晶形態を含まないＩ形共結晶である。ここで、実質的にいずれかの他の結晶形態を含まないＩ形共結晶は、例えば１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満にていずれかの他の結晶形態、例えばＩＩ形共結晶を含んでいてもよいＩ形共結晶である。別の態様において、共結晶は、実質的に純粋なＩＩ形共結晶であり、すなわち、実質的にいずれかの他の結晶形態を含まないＩＩ形共結晶である。ここで、実質的にいずれかの他の結晶形態を含まないＩＩ形共結晶は、例えば１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満にていずれかの他の結晶形態、例えばＩ形共結晶を含んでいてもよいＩＩ形共結晶である。

本明細書において「コフォーマー」は、化合物Ａと共結晶を形成しうる非イオン化分子である。具体的には、例えば有機酸、アミノ酸、アミン、アミドが挙げられ、好ましくは不揮発性有機酸又はアミノ酸である。化合物Ａとコフォーマーとのモル比は、コフォーマーに応じて任意の値をとりうるが、例えば１：０．５～１：２．５、１：０．８～１：２、好ましくは１：０．９～１：１．５であり、より好ましくは１：１である。
ある態様において、コフォーマーは、所定条件下で共結晶の結晶格子から溶出し、これにより化合物Ａが過飽和状態となり溶解度を向上させてもよい。この場合、コフォーマーは水溶性であることが好ましい。別の態様において、コフォーマーは、常温（１５℃～２５℃）常圧下で固体の分子である。

本明細書において「有機酸」とは、化合物Ａと共結晶を形成しうる酸性を示す有機化合物であれば特に制限されるものではないが、例えば、カルボン酸、フェノール類が挙げられる。「カルボン酸」とは、化合物Ａと共結晶を形成しうる、少なくとも一つのカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）を有する有機化合物であれば特に制限されるものではないが、例えば、鎖状カルボン酸、芳香族カルボン酸、複素環カルボン酸が挙げられる。

本明細書において「不揮発性有機酸」は、化合物Ａと共結晶を形成しうる有機酸であれば特に制限されるものではないが、例えば常温（１５℃～２５℃）常圧下で容易に揮発しない有機酸が挙げられる。ある態様において、不揮発性有機酸は、水溶性有機酸である。好ましくは、カルボン酸である。より好ましくは、安息香酸化合物であって、ｏ－、ｍ－又はｐ－位の少なくとも１つがヒドロキシ、アミノ及びカルボキシルからなる群から選択される基で置換されていてもよい安息香酸である。より好ましくは、２，５－ジヒドロキシ安息香酸又はサリチル酸である。

本明細書において「アミノ酸」は、アミノ基とカルボキシル基の両方の官能基を持つ有機化合物であれば特に制限されるものではなく、天然アミノ酸、非天然アミノ酸を含む。

本明細書において「アミン」は、アンモニアの水素原子を炭化水素基またはアリール基で置換した化合物であれば特に制限されるものではないが、脂肪族アミン、芳香族アミンを含む。

本明細書において「アミド」は、オキソ酸とアンモニア又は１級もしくは２級アミンが脱水縮合した化合物であれば特に制限されるものではないが、例えばカルボン酸アミドが挙げられる。

コフォーマーとしては、例えば以下に例示する化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

化合物Ａの共結晶は、当該共結晶と溶媒分子とが任意のモル比にて形成する溶媒和物を含む。そのような溶媒和物としては、例えば水和物、エタノール和物及びＴＨＦ和物が挙げられる。

本明細書において、以下の略語を用いることがある。
Ｃｏｆｏｒｍｅｒ：Ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍｅｒ
２，５ＤＨＢＡ：２，５－ジヒドロキシ安息香酸（ゲンチジン酸）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＵＨＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＰＸＲＤ：粉末Ｘ線回折
ＴＧ／ＤＴＡ：示差熱量重量同時測定
Ｃ_ｍａｘ：最高血中濃度
ＡＵＣ：薬物濃度時間曲線下面積
ＪＰ１：日本薬局方溶出試験第１液
ＪＰ２：日本薬局方溶出試験第２液

［製造方法］
化合物Ａを製造する方法を以下に例示する。各工程で得られる化合物は、適宜、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の当分野で通常用いられる公知の方法により単離及び精製してもよく、あるいは、単離又は精製せず次の工程に進んでもよい。また、各工程で用いられる試薬は市販されていてもよく、当業者に公知の方法に従い製造してもよい。

（製造方法１）
４－クロロ－２，６－ジフルオロアニリン・４－メチルベンゼンスルホネートの合成
４－クロロ－２，６－ジフルオロアニリン・４－メチルベンゼンスルホネートは、２，６－ジフルオロアニリンを塩素化剤及びアルキルチオ尿素の存在下、溶媒中にて反応させて製造することができる。
塩素化剤としては、Ｎ－クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸が挙げられる。
アルキルチオ尿素としては、１，３－ジメチルチオ尿素が挙げられる。
溶媒としては、アセトニトリル、酢酸エチル及びこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば室温である。
反応時間は、例えば３０分～６時間であり、好ましくは１～２時間である。

（製造方法２）
１－エチル－１－（２－メチルアリル）－４－オキソピペリジン－１－イウム ヨージドの合成
１－エチル－１－（２－メチルアリル）－４－オキソピペリジン－１－イウム ヨージドは、イソブテニルクロリドをヨウ素化剤の存在下、溶媒中にて１－エチル－４－ピペリドンと反応させて製造することができる。
ヨウ素化剤としては、ヨウ化ナトリウムが挙げられる。
溶媒としては、アセトンが挙げられる。
反応温度は、例えば室温～５０℃である。
反応時間は、例えば３～２０時間であり、好ましくは５～１３時間である。

（製造方法３）
１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－オンの合成
１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－オンは、４－クロロ－２，６－ジフルオロアニリン・４－メチルベンゼンスルホネートを塩基で処理して４－クロロ－２，６－ジフルオロアニリンを得た後、アルキルチオ尿素の存在下、溶媒中にて１－エチル－１－（２－メチルアリル）－４－オキソピペリジン－１－イウム ヨージドと反応させて製造することができる。
塩基としては、水酸化ナトリウムが挙げられる。
アルキルチオ尿素としては、１，３－ジメチルチオ尿素が挙げられる。
溶媒としては、例えば水が挙げられる。
４－クロロ－２，６－ジフルオロアニリンを得る反応において、反応温度は、例えば室温である。反応時間は、例えば３０分～３時間であり、好ましくは１時間である。
１－エチル－１－（２－メチルアリル）－４－オキソピペリジン－１－イウム ヨージドとの反応において、反応温度は、例えば還流温度である。反応時間は、例えば５～１２時間であり、好ましくは１０時間である。

（製造方法４）
（３Ｒ，４Ｒ）－６－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタ－４－オールの合成
（１）１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－オンをシリル化剤及び塩基存在下、溶媒中にて反応させて、４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンを製造することができる。
シリル化剤としては、例えばｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドが挙げられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミンが挙げられる。
溶媒としては、例えばアセトニトリルが挙げられる。
反応温度は、例えば還流温度である。
反応時間は、例えば１～５時間であり、好ましくは２時間である。
（２）（１）で得られた４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンを、添加剤の存在下、Ｄ－エポキソンと溶媒中にて不斉エポキシ化反応させて、（１Ｒ，６Ｒ）－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－３－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンを製造することができる。
添加剤としては、例えばエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、炭酸カリウム、過酸化水素水及びこれらの混合物が挙げられる。
溶媒としては、例えばトルエン、プロパノール、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば０～２０℃であり、好ましくは５～１５℃である。
反応時間は、例えば２～１０時間であり、好ましくは５時間である。
（３）（２）で得られた（１Ｒ，６Ｒ）－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－３－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンをイリド生成剤及び塩基存在下、溶媒中にて反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）－６－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタ－４－オールを製造することができる。
イリド生成剤としては、例えばトリメチルスルホキソニウムヨージドが挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化カリウムが挙げられる。
溶媒としては、例えばジメチルスルホキシドが挙げられる。
反応温度は、例えば室温である。
反応時間は、例えば１～５時間であり、好ましくは３時間である。

（製造方法５）
５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ａ）の合成
５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンは、（３Ｒ，４Ｒ）－６－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタ－４－オールを塩基存在下、溶媒中にて８－フルオロ－５－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンと反応させて、製造することができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウムが挙げられる。
溶媒としては、例えばプロパノール、水及びこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば還流温度である。
反応時間は、例えば１～５時間であり、好ましくは３時間である。

（製造方法６）
（３Ｒ，４Ｒ）－６－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタ－４－オールの合成（別法）
（１）２－メチル－２－ビニルオキシランを触媒及び添加剤存在下、溶媒中、１，３－ビス（ヘキサフルオロ－α－ヒドロキシイソプロピル）ベンゼンとビニルエポキシド転移反応した後、４－クロロ－２，６－ジフルオロアニリン・４－メチルベンゼンスルホネート及びパラホルムアルデヒドと反応させて、［１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］メタノールを製造することができる。
（１－１）ビニルエポキシド転移反応の条件
触媒としては、例えばパラジウム触媒が挙げられ、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
添加剤としては、例えばトリフェニルホスフィンが挙げられる。
溶媒としては、例えばトルエン、１，２－ジメトキシエタン及びこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば室温である。
反応時間は、例えば３０分～２時間であり、好ましくは１時間半である。
（１－２）４－クロロ－２，６－ジフルオロアニリン・４－メチルベンゼンスルホネートとの反応条件
溶媒としては、例えばトルエンが挙げられる。
反応温度は、例えば室温である。
反応時間は、例えば１～４時間であり、好ましくは２時間半である。

（２）（１）で得られた［１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］メタノールを過酸化物及び添加剤の存在下、溶媒中、反応させた後、塩基及び添加剤の存在下で処理して［（１Ｒ，６Ｒ）－３－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］メタノールを製造することができる。
（２－１）過酸化物との反応条件
過酸化物としては、例えばクメンヒドロペルオキシドが挙げられる。
添加剤としては、例えばゼオライト、（Ｄ）－（－）－酒石酸イソプロピル、チタンテトライソプロポキシド及びこれらの混合物が挙げられる。
溶媒としては、例えばトルエン、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば０℃以下～室温である。
反応時間は、例えば１～５時間であり、好ましくは３時間である。
（２－２）塩基処理条件
塩基としては、例えばトリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン及びこれらの混合物が挙げられる。
添加剤としては、例えば無水フタル酸が挙げられる。
溶媒としては、例えば酢酸エチルが挙げられる。
反応温度は、例えば室温である。
反応時間は、例えば３０分～２時間であり、好ましくは１時間である。

（３）（２）で得られた［（１Ｒ，６Ｒ）－３－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］メタノールを、トシルクロリド及び塩基存在下、溶媒中にて反応させた後、脱離処理して（Ｓ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチレンピペリジン－３－オールを製造することができる。
（３－１）トシル化条件
塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン塩酸塩及びこれらの混合物が挙げられる。
溶媒としては、例えばトルエンが挙げられる。
反応温度は、例えば室温である。
反応時間は、例えば３０分～３時間であり、好ましくは１時間半である。
（３－２）脱離条件
添加剤として、例えばヨウ化ナトリウム、アスコルビン酸及びこれらの混合物を用いてもよい。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、水及びこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば室温～８０℃である。
反応時間は、例えば１～４時間であり、好ましくは３時間である。

（４）（３）で得られた（Ｓ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチレンピペリジン－３－オールと過安息香酸とのエポキシ化反応により（３Ｒ，４Ｒ）－６－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタ－４－オールを製造することができる。
過安息香酸としては、例えばｍ－クロロ過安息香酸が挙げられる。
溶媒としては、例えば酢酸エチル、水及びこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば１０℃以下である。
反応時間は、例えば１～４時間であり、好ましくは３時間である。

（製造方法７）
８－フルオロ－５－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
（製造方法７－１）
Ｎ－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－フェニルアクリルアミドの合成
１，４－ジフルオロ－２－ニトロベンゼンを、水素雰囲気下及びパラジウム触媒の存在下、溶媒中にて桂皮酸クロリドと反応させてＮ－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－フェニルアクリルアミドを製造することができる。
パラジウム触媒としては、例えば５％パラジウム炭素が挙げられる。
溶媒としては、例えば酢酸エチルが挙げられる。
反応温度は、例えば０℃以下である。
反応時間は、例えば３０分～２時間であり、好ましくは１時間である。

（製造方法７－２）
５，８－ジフルオロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
Ｎ－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－フェニルアクリルアミドを、塩化アルミニウムの存在下、反応させて５，８－ジフルオロキノリン－２（１Ｈ）－オンを製造することができる。
添加剤として、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム及びこれらの混合物を用いてもよい。
反応温度は、例えば１００～１３０℃であり、好ましくは１２０℃である。
反応時間は、例えば３０分～３時間であり、好ましくは１時間である。

（製造方法７－３）
２－クロロ－５，８－ジフルオロキノリンの合成
５，８－ジフルオロキノリン－２（１Ｈ）－オンを溶媒中にて塩化チオニルと反応させて、２－クロロ－５，８－ジフルオロキノリンを製造することができる。
溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。
反応温度は、例えば６０～８０℃であり、好ましくは７０℃である。
反応時間は、例えば３０分～３時間であり、好ましくは１時間である。

（製造方法７－４）
８－フルオロ－２，５－ジメトキシキノリンの合成
２－クロロ－５，８－ジフルオロキノリンを塩基存在下、溶媒中にてメタノールと反応させて、８－フルオロ－２，５－ジメトキシキノリンを製造することができる。
塩基としては、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカリウムが挙げられる。
溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが挙げられる。
反応温度は、例えば６０～８０℃であり、好ましくは７０℃である。
反応時間は、例えば３０分～３時間であり、好ましくは１時間である。

（製造方法７－５）
８－フルオロ－５－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
８－フルオロ－２，５－ジメトキシキノリンを酸存在下、反応させて、８－フルオロ－５－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オンを製造することができる。
酸としては、例えば酢酸、臭化水素酸及びこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば還流温度である。
反応時間は、例えば６～１８時間であり、好ましくは１４時間である。

（製造方法７－６）
８－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－５－イル アセテートの合成
８－フルオロ－５－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オンを酸存在下、無水酢酸と反応させて、８－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－５－イル アセテートを製造することができる。
酸としては、例えば濃硫酸が挙げられる。
反応温度は、例えば１００～１３０℃であり、好ましくは１２０℃である。
反応時間は、例えば１～４時間であり、好ましくは２時間である。

（製造方法７－７）
８－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル アセテートの合成
８－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－５－イル アセテートを水素雰囲気下及びパラジウム触媒存在下、溶媒中にて還元反応させて、８－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル アセテートを製造することができる。
パラジウム触媒としては、例えば１０％パラジウム炭素が挙げられる。
溶媒としては、例えば酢酸が挙げられる。
反応温度は、例えば６０～８０℃であり、好ましくは７０℃である。
反応時間は、例えば６～１０時間であり、好ましくは８時間である。

（製造方法７－８）
８－フルオロ－５－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
８－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル アセテートを酸存在下、溶媒中にて反応させて、８－フルオロ－５－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンを製造することができる。
酸としては、例えば濃塩酸が挙げられる。
溶媒としては、例えばメタノールが挙げられる。
反応温度は、例えば還流温度である。
反応時間は、例えば３０分である。

（製造方法８）
８－フルオロ－５－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成（別法）
（製造方法８－１）
２，５－ビス（ベンジルオキシ）－８－フルオロキノリンの合成
２－クロロ－５，８－ジフルオロキノリンを塩基存在下、溶媒中にてベンジルアルコールと反応させて、２，５－ビス（ベンジルオキシ）－８－フルオロキノリンを製造することができる。
塩基としては、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカリウムが挙げられる。
溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。
反応温度は、例えば３０～８０℃であり、好ましくは７０℃である。
反応時間は、例えば１～４時間であり、好ましくは２時間である。

（製造方法８－２）
８－フルオロ－５－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
２，５－ビス（ベンジルオキシ）－８－フルオロキノリンをパラジウム触媒及び酸存在下、水素雰囲気下にて反応させて、８－フルオロ－５－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オンを製造することができる。
パラジウム触媒としては、例えば５％パラジウム炭素が挙げられる。
酸としては、例えば酢酸が挙げられる。
反応温度は、例えば６０～８０℃であり、好ましくは７０℃である。
反応時間は、例えば１～４時間であり、好ましくは２時間である。

［化合物Ａの結晶多形の製造方法］
上記製造方法により得られた化合物Ａを酢酸及び／又は酢酸カリウムの存在下、６０～８０℃で結晶が溶解するまで撹拌し、熱時ろ過した後、ゆっくりと冷却し、３０℃以下で１時間以上熟成させて化合物Ａの酢酸和物を得、これを真空乾燥又は送風乾燥することにより、化合物ＡのＩ形結晶を製造することができる。
また、化合物Ａを溶媒中で室温～還流温度下で撹拌した後、冷却して熟成させ、送風乾燥することにより、化合物ＡのＩＩ形結晶を製造することができる。

［化合物Ａの共結晶の製造方法］
（粉砕法）
上記で得られた化合物Ａ及びコフォーマーをモル比１：１～１：２０にて常温下混合し、溶媒を添加するか、又は溶媒非添加条件下で粉砕することにより、化合物Ａの共結晶を得ることができる。
化合物Ａ及びコフォーマーのモル比としては、好ましくは１：１又は１：２であり、より好ましくは１：１である。
溶媒としては、例えば水が挙げられる。
粉砕は、当分野にて用いられる方法であれば特に制限はないが、例えば機械粉砕及びボールミル粉砕が挙げられる。

（溶融法（熱分析法））
化合物Ａとコフォーマーの物理混合物の示差熱量重量同時測定により化合物Ａの共結晶を確認することができる。

（晶析法）
上記で得られた化合物Ａ及びコフォーマーのモル比１：１～１：２００の混合物を常温にて良溶媒に溶解させた後、貧溶媒を少量ずつ滴下して化合物Ａの共結晶を得ることができる。
化合物Ａ及びコフォーマーのモル比としては、好ましくは１：２～１：１５０であり、より好ましくは１：５、１：１０、１：２０、１：５０又は１：１００である。
良溶媒としては、例えばＴＨＦ、アセトン、メタノール及び酢酸が挙げられる。好ましくはＴＨＦ、アセトン又はメタノールである。添加量としては、例えば化合物Ａに対し０．１～１０％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．５～５％（ｗ／ｖ）である。
貧溶媒としては、例えばヘキサン、水及びジエチルエーテルが挙げられる。好ましくはヘキサン及び水である。添加量としては、例えば化合物Ａに対し０．０１～１５％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．１～１２％（ｗ/ｖ）であり、より好ましくは０．３～１０％（ｗ/ｖ）であり、さらに好ましくは０．１～５％（ｗ/ｖ）である。
良溶媒と貧溶媒の組合せとしては、上記いずれかの任意の組合せが挙げられる。良溶媒／貧溶媒の組合せとして好ましくは、ＴＨＦ／ヘキサン、メタノール／水、又はアセトン／水の組合せであり、より好ましくはメタノール／水又はアセトン／水の組合せである。

［共結晶］
ある態様において、化合物Ａの共結晶は、Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）９．７°±０．２°、１１．４°±０．２°、１６．０°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．１°±０．２°、２２．８°±０．２°、２５．０°±０．２°、２５．９°±０．２°及び２６．９°±０．２°からなる群から選択される少なくとも３つ、５つ、７つ又は９つに回折ピークを含むＰＸＲＤパターンを示しうる（２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶））。別の態様において、共結晶は、Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）３．９°±０．２°、７．８°±０．２°、１１．８°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．１°±０．２°、１８．９°±０．２°、２０．０°±０．２°、２４．８°±０．２°及び２５．８°±０．２°からなる群から選択される少なくとも３つ、５つ、７つ又は９つに回折ピークを含むＰＸＲＤパターンを示しうる（２，５ＤＨＢＡ共結晶（ＩＩ形晶））。さらに別の態様において、共結晶は、Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）９．９°±０．２°、１１．４°±０．２°、１６．２°±０．２°、１８．８°±０．２°、１９．３°±０．２°、１９．８°±０．２°、２３．８°±０．２°、２４．９°±０．２°、２５．３°±０．２°、２６．１°±０．２°及び２７．３°±０．２°からなる群から選択される少なくとも３つ、５つ、７つ又は９つに回折ピークを含むＰＸＲＤパターンを示しうる（サリチル酸共結晶）。前記回折角（２θ）における±０．２°は、測定機器や測定条件等により生じる可能性がある誤差であり、当該回折角の誤差は許容範囲として本発明の範囲に含まれる。
ある態様において、２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）は、示差熱量重量同時測定において１５５～１６６℃の融点を示しうる。ここで、オンセット温度は１５７℃、ピークトップ温度は１６０℃を示しうる。例えば、２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）は、図１３のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す。
ある態様において、２，５ＤＨＢＡ共結晶（ＩＩ形晶）は、示差熱量重量同時測定において１４０～１５０℃の融点を示しうる。ここで、オンセット温度は１４５℃、ピークトップ温度は１４７℃を示しうる。その後、１５０℃±１℃の発熱ピークでＩ形共結晶への再結晶化を示しうる。例えば、２，５ＤＨＢＡ共結晶（ＩＩ形晶）は、図１２のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す。
２，５ＤＨＢＡ共結晶（ＩＩ形晶）は、任意の転移条件、例えば１００～１４５℃の加熱によりＩ形共結晶に転移してもよい。
ある態様において、サリチル酸共結晶は、示差熱量重量同時測定において１５０～１７０℃の融点を示しうる。ここで、オンセット温度は１６１℃、ピークトップ温度は１６３℃を示しうる。例えば、サリチル酸共結晶は、図１７のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す。

［製剤／医薬組成物］
化合物Ａの共結晶は、当分野において通常用いられる公知の方法に従い、少なくとも１種以上の製薬上許容される担体とともに製剤化することができる。該製剤（本明細書において、「医薬組成物」ともいう。）中の化合物Ａの含量は、剤形、投与量等の条件により異なるが、例えば、製剤全体又は核錠子の１～５０重量％、好ましくは１．５～３５重量％である。また、製剤中の共結晶の含量としては、例えば製剤全体又は核錠子の１～７０重量％、好ましくは１．５～５０重量％である。化合物Ａの共結晶は、ヒト及びヒト以外の哺乳動物に対して投与することができる。投与量は、投与対象、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、ヒト成人患者（体重６５ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、化合物Ａとして、通常１回あたり約１ｍｇ～１００ｍｇの範囲であり、好ましくは約３ｍｇ～６０ｍｇの範囲である。また、共結晶としては、例えば１回あたり約１ｍｇ～１５０ｍｇの範囲であり、好ましくは約３ｍｇ～８０ｍｇの範囲である。

「製薬上許容される担体」としては、当分野において通常用いられる水溶性コーティング剤、界面活性剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等の成分が挙げられる。ある態様において、製薬上許容される担体は、水溶性コーティング剤又は界面活性剤を含むことにより、化合物Ａが過飽和に達した後の結晶化を阻害し、溶出を促進してもよい。水溶性コーティング剤としては、例えば水溶性ポリマー、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル又はヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが挙げられ、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

化合物Ａの共結晶の製剤化方法としては、例えば湿式造粒法、乾式造粒法及び直接打錠法が挙げられる。

化合物Ａの共結晶を含む医薬組成物の剤形としては、錠剤（フィルムコーティング錠を含む）、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等の経口剤が挙げられる。フィルムコーティング錠又はカプセル剤が好ましい。ある態様において、フィルムコーティング錠は、結晶転移を避けるため、非セルロース系可塑剤（例えばポリエチレングリコール）を含まないものであってもよい。別の態様において、フィルムコーティング錠は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでもよい。

以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例等で用いた分析装置及び測定機器の測定条件等を以下に示す。

（粉末Ｘ線回折装置）
装置名：Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ
メーカー：スペクトリクス株式会社
測定法：透過法
線源：ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）
電流：４０ｍＡ
電圧：４５ｋＶ
測定範囲：３～３９．９９９°
ステップサイズ：０．０１６７１１３°
スキャンスピード：０．３３４２２５°／ｓｅｃ

（Ｘ線回折－示差走査熱量計同時測定装置）
Ｘ線回折－示差走査熱量計同時測定は以下に記載の条件で行い、ＸＲＤ－ＤＳＣソフトを用いて、ＰＸＲＤデータと示差走査熱量測定データのドッキング表示を行った。
装置名：ＲＩＮＴ２０００、ＸＲＤ－ＤＳＣ ＩＩ
メーカー：株式会社リガク
測定法：反射法
線源：ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）
電流：４０ｍＡ
電圧：４０ｋＶ
測定範囲：３～４０°
スキャンスピード：１０°／ｍｉｎ
サンプリング幅：０．０２°
昇温速度：１℃／ｍｉｎ

（単結晶構造解析）
単結晶Ｘ線回折データの収集は、ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｒ, ＤＷ ｓｙｓｔｅｍ, ＨｙＰｉｘ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを用いて行った。測定温度は１００Ｋとし、Ｘ線源はＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）を使用した。データ収集及びプロセシングは、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Rigaku, V1.171.40.67a, 2019）プログラムで行った。

（示差熱量重量同時測定）
ＴＧ／ＤＴＡは、エスアイアイ・ナノテクノロジー株式会社製の熱分析装置ＴＧ／ＤＴＡ７２００を用いて測定した。３～１０ｍｇの試料をアルミニウムパンに入れ、乾燥窒素雰囲気下で室温から１８０、２００、２５０又は３００℃まで昇温速度５℃／ｍｉｎ又は１０℃／ｍｉｎで加熱した。測定は、リファレンスパンに基準物質としてα－アルミナを用いるか、又は空パン（基準物質なし）で実施した。

（超高速液体クロマトグラフィー測定）
ＵＨＰＬＣは、アジレントテクノロジー株式会社のＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣ Ｓｙｓｔｅｍを用いて測定した。
（液体クロマトグラフィー質量分析測定）
ＭＳ／ＭＳは、エドワーズ株式会社のＴＳＱ Ｖａｎｔａｇｅシステムを用いて測定し、ＨＰＬＣは、株式会社島津製作所のＳｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａシステムを用いて測定した。

（粒子径測定）
粒子径測定は、株式会社島津製作所のレーザ回折式粒子径分布測定装置ＳＡＬＤ－３１００を用いて測定した。回分セルに水又はコフォーマー飽和水溶液を１５ｍＬ入れ、そこに化合物Ａ又は共結晶５ｍｇを水又はコフォーマー飽和水溶液３００μＬで懸濁し、ソニケーション分散させたものを投入して測定した。

［参考例］
（参考例１）
１－（２，６－ジクロロベンジル）－１－メチル－４－オキソピペリジン－１－イウム ブロミドの合成
アセトン（７０Ｌ）、２，６－ジクロロベンジルブロミド（１４．００ｋｇ）、１－メチル－４－ピペリドン（７．２６ｋｇ）を反応容器に加え、還流下にて５時間撹拌した。析出晶を分離し、アセトン（７０Ｌ）にて洗浄を行い、５０℃で２０時間送風乾燥し、標題化合物（１８．８２ｋｇ）を白色～微黄色固体として得た（９１％収率）。
¹HNMR (DMSO-d₆) δ ppm: 2.48-2.61 (2H, m), 2.88-3.04 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.85-3.98 (2H, m), 3.98-4.12 (2H, m), 4.99 (2H, s), 7.58-7.74 (3H, m).

（参考例２）
１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－オンの合成
水（３５ｍＬ）、４－クロロ－２，６－ジフルオロアニリン・４－メチルベンゼンスルホネート（５ｇ）を反応容器に加え、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．２８ｍＬ）をゆっくり流入した。流入終了後、室温にて１時間撹拌した。析出晶を分離し、水（２５ｍＬ）にて洗浄を行い、４－クロロ－２，６－ジフルオロアニリンを白色～灰色固体として得た。得られた固体へ、２－プロパノール（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、１－（２，６－ジクロロベンジル）－１－メチル－４－オキソピペリジン－１－イウム ブロミド（７．５７ｇ）、１，３－ジメチルチオ尿素（０．０８５ｇ）を加え、還流下にて１０時間撹拌した。トルエン（１５ｍＬ）、塩化ナトリウム（０．３７５ｇ）を加え、分液した。水層にトルエン（１５ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮し、残渣へ２－プロパノール（７．５ｍＬ）を加え、－１０℃以下で１時間撹拌した。析出晶を分離し、２－プロパノール（５ｍＬ）にて洗浄を行い、３５℃で１２時間以上送風乾燥し、標題化合物（１．２７ｇ）を白色～微黄色固体として得た（３４％収率）。
¹HNMR (CDCl₃) δ ppm: 2.58 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.46 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.86-6.98 (2H, m).

［実施例］
（実施例１）
Ｎ－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－フェニルアクリルアミドの合成
１，４－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（７５．０ｇ）、酢酸エチル（３７５ｍＬ）、５％パラジウム炭素（４．０ｇ）を反応容器に加え、水素雰囲気下にて、２５～６０℃で４時間撹拌した。固体をろ去し、ろ液に水（３７５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（５９．４ｇ）を加え、０℃を超えない温度で桂皮酸クロリド（８６．０ｇ）ゆっくり流入した。流入終了後、１時間撹拌した。分液を行い、有機層を水（３７５ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣にトルエン（３７５ｍＬ）を加えて再結晶し、表題化合物（１００．０ｇ）を白色固体として得た（８１％収率）。
¹HNMR (DMSO-d₆) δ ppm: 6.96-7.02 (1H,m), 7.13 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.31-7.39 (1H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 7.61-7.66 (3H, m), 8.09-8.16 (1H, m), 10.1 (1H, s).

（実施例２）
５，８－ジフルオロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
塩化ナトリウム（３６．０ｇ）、塩化カリウム（３６．０ｇ）、塩化アルミニウム（２３８．０ｇ）を反応容器に加え、内容物が熔融するまで加熱した。撹拌下、Ｎ－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－フェニルアクリルアミド（１０３ｇ）をゆっくり投入し、投入終了後１２０℃で１時間撹拌した。反応液を氷水（２Ｌ）に少しずつ流入した。流入終了後、室温にて１時間撹拌した。析出晶をろ取し、表題化合物（７５．５ｇ）を淡赤色固体として得た（１０４％収率）。
¹HNMR (DMSO-d₆) δ ppm: 6.63 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.02 (1H, dtd, J = 12.9 Hz, 9.2 Hz, 3.6 Hz), 7.40-7.48 (1H, m), 8.00 (1H, dd, J = 9.9 Hz, 1.2 Hz), 12.0 (1H, s).

（実施例３）
２－クロロ－５，８－ジフルオロキノリンの合成
５，８－ジフルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン（６９．９ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）を反応容器に加え、０℃付近まで冷却した。塩化チオニル（１１５．０ｇ）をゆっくり流入した。流入後、７０℃付近で１時間撹拌した。アセトン／水（２／１）の混合液（７００ｍＬ）を加えて結晶を析出させ、２５％水酸化ナトリウム水溶液（３４０ｍＬ）を加えて中和した。４０℃で１時間熟成し、０℃で１時間熟成し、析出晶をろ取し、水で洗浄し、表題化合物（６３．０ｇ）を褐色固体として得た（８１％収率）。
¹HNMR (DMSO-d₆) δ ppm: 7.52 (1H, dtd, J = 12.9 Hz, 9.3 Hz, 3.6 Hz), 7.69-7.76 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 1.5 Hz).

（実施例４）
８－フルオロ－２，５－ジメトキシキノリンの合成
ｔ－ブトキシカリウム（１４．１ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）、メタノール（１．３ｇ）を反応容器に加え、１０℃以下まで冷却した。３０℃を超えない温度で２－クロロ－５，８－ジフルオロキノリン（１０．０ｇ）をゆっくり投入した。７０℃付近で１時間撹拌した。２０℃付近まで冷却後、水／メタノール（１．５／１）の混合液（１００ｍＬ）を流入して結晶を析出させ、水（３０ｍＬ）を加え２０～４０℃で１時間撹拌した。さらに０℃付近で１時間熟成させた後、析出晶をろ取し、水／メタール（１／１）の混合液で洗浄し、表題化合物（７．７ｇ）を褐色固体として得た（７４％収率）。
¹HNMR (DMSO-d₆) δ ppm: 3.95 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.84 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 3.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 11.1 Hz, 8.7 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 0.9 Hz).

（実施例５）
８－フルオロ－５－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
８－フルオロ－２，５－ジメトキシキノリン（１００ｇ）、酢酸（３００ｍＬ）、臭化水素酸水溶液（５０％，１．２Ｌ）を反応容器に加え、還流下にて１４時間反応液を水（３Ｌ）に流入し、７０～１００℃で１時間熟成した。その後室温にて１時間熟成し、析出晶をろ取し、水で洗浄し、表題化合物（８５．７ｇ）をベージュ色の固体として得た（９９％収率）。
¹HNMR (DMSO-d₆) δppm: 6.46 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 8.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.6 Hz), 10.33 (1H, brs), 11.60 (1H, brs).

（実施例６）
８－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－５－イル アセテートの合成
８－フルオロ－５－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オン（２．０ｇ）、無水酢酸（１２ｍＬ）、濃硫酸（０．０３ｍＬ）を反応容器に加え、１２０℃付近にて２時間撹拌した。０℃付近まで冷却し、反応液を水（２０ｍＬ）へ流入した。流入終了後、１時間以上熟成した。析出物をろ取し、水で洗浄し、表題化合物（２．１３ｇ）を白色～ベージュ色の固体として得た（８６％収率）。
¹HNMR (DMSO-d₆) δppm: 2.39 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 3.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 8.7 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.9 Hz, 1.8 Hz), 11.9 (1H, s).

（実施例７）
８－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル アセテートの合成
８－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－５－イル アセテート（１２８ｇ）、１０％パラジウム炭素（１２．８ｇ）、酢酸（１．０Ｌ）を反応容器に加え、水素雰囲気下にて７０℃で８時間撹拌した。析出物をろ去し、水（１．３Ｌ）を加えて、８０℃付近まで加熱した。室温付近まで冷却し、０℃付近にて１時間熟成した。析出物をろ取し、水で洗浄し、表題化合物（１０４ｇ）を白色～ベージュ色の固体として得た（８０％収率）。
¹HNMR (DMSO-d₆) δppm: 2.29 (3H, s), 2.45 (2H, dd, J = 8.1 Hz, 6.0 Hz), 2.73 (2H, dd, J = 8.1 Hz, 6.9 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.2 Hz), 7.12 (1H, t, J = 9.3 Hz), 10.2 (1H, s).

（実施例８）
８－フルオロ－５－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
８－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル アセテート（５１ｇ）、メタノール（２５５ｍＬ）、濃塩酸（３０６ｇ）を反応容器に加え、還流下にて３０分撹拌した。冷却し、水（１．０Ｌ）を流入し、３０～４０℃で１時間以上熟成した。０℃付近まで冷やし、析出晶をろ取し、水で洗浄し、表題化合物（４０．９ｇ）を白色～ベージュ色の固体として得た（９８％収率）。
¹HNMR (DMSO-d₆) δppm: 2.42 (2H, dd, J = 7.8 Hz, 6.3 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.2 Hz), 6.85 (1H, t, J = 10.5 Hz), 9.45 (1H, s), 9.90 (1H, s).

（実施例９）
２，５－ビス（ベンジルオキシ）－８－フルオロキノリンの合成
ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（４６．４ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６５ｍＬ）、ベンジルアルコール（５０．１ｇ）を反応容器に加え、３０℃を超えない温度で２－クロロ－５，８－ジフルオロキノリン（３３．０ｇ）をゆっくり投入した。７０℃付近にて２時間撹拌した。２０℃付近まで冷却し、水／アセトン（１／２）の混合液（３３０ｍＬ）を加えて結晶化させ、水（１６５ｍＬ）を加え、２０～４０℃で１時間熟成した。０℃で１時間熟成したのち、析出晶をろ取し、水／アセトン（１／１）の混合液で洗浄し、褐色固体を得た。アセトン（３３０ｍＬ）、活性炭（３．３ｇ）を加え、還流下にて３０分以上撹拌した。析出物を熱時ろ過し、ろ液を冷却して結晶化させ、表題化合物（４４．２ｇ）を淡褐色固体として得た（７４％収率）。
¹HNMR (CDCl₃) δppm: 5.19 (2H, s), 5.58 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz), 7.32-7.43 (6H, m), 7.48 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz).

（実施例１０）
８－フルオロ－５－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
２，５－ビス（ベンジルオキシ）－８－フルオロキノリン（３５．６ｇ）、５％パラジウム炭素（３．５ｇ）、酢酸（２４５ｍＬ）を反応容器に加え、水素雰囲気下にて７０℃付近で２時間撹拌した。析出物をろ去し、残渣の一部を濃縮した。水（３５０ｍＬ）を加えて加熱し、冷却して再結晶した。２０～４０℃で１時間熟成し、０℃で１時間熟成した。析出物をろ取し、水で洗浄し、表題化合物（１４．０ｇ）を淡褐色固体として得た（７８％収率）。
¹HNMR：実施例５参照

（実施例１１）
４－クロロ－２，６－ジフルオロアニリン・４－メチルベンゼンスルホネートの合成（１）
アセトニトリル（１４０Ｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（２２．７５ｋｇ）、１，３－ジメチルチオ尿素（０．３２ｋｇ）を反応容器に加え、２，６－ジフルオロアニリン（２０．０ｋｇ）をゆっくり流入した。流入終了後、室温にて２時間撹拌した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３２．４１ｋｇ）を投入し、１時間以上熟成した。析出晶を分離し、酢酸エチル（６０Ｌ）にて洗浄を行い、６０℃で１９時間送風乾燥し、標題化合物（４４．６６ｋｇ）を白色～微黄色固体として得た（８５％収率）。
¹HNMR (DMSO-d₆) δppm: 2.29 (3H, s), 6.33-6.80 (3H, brs), 7.03-7.19 (4H, m), 7.44-7.52 (2H, m).

（実施例１２）
４－クロロ－２，６－ジフルオロアニリン・４－メチルベンゼンスルホネートの合成（２）
アセトニトリル（６０Ｌ）、酢酸エチル（６０Ｌ）、２，６－ジフルオロアニリン（２０．０ｋｇ）を反応容器に加え、トリクロロイソシアヌル酸（１２．６０ｋｇ）をゆっくり投入した。投入終了後、室温にて１時間撹拌した。析出晶をろ去し、アセトニトリル（２０Ｌ）／酢酸エチル（２０Ｌ）の混合液にて洗浄した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３２．４１ｋｇ）を投入し、１時間以上熟成した。析出晶を分離し、アセトニトリル（４０Ｌ）／酢酸エチル（２０Ｌ）の混合液にて洗浄を行い、６０℃で１９時間送風乾燥し、標題化合物（４４．６８ｋｇ）を白色～微黄色固体として得た（８５％収率）。
¹HNMR：実施例１１参照

（実施例１３）
１－エチル－１－（２－メチルアリル）－４－オキソピペリジン－１－イウム ヨージドの合成
アセトン（６０Ｌ）、イソブテニルクロリド（１８．４２ｋｇ）、ヨウ化ナトリウム（２８．１５ｋｇ）を反応容器に加え、室温にて５時間撹拌した。水（２００Ｌ）を流入し、分液し、有機層（２７Ｌ）を取得した。得られた有機層へ、アセトン（１４０Ｌ）、１－エチル－４－ピペリドン（２０．０ｋｇ）を加え、５０℃を超えない温度で８時間撹拌した。析出晶を分離し、アセトン（２００Ｌ）にて洗浄を行い、６０℃で１１時間送風乾燥し、標題化合物（４１．３５ｋｇ）を白色～微黄色固体として得た（８５％収率）。
¹HNMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98 (3H, s), 2.55-2.87 (4H, m), 3.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.64-3.80 (4H, m), 4.10 (2H, s), 5.41 (1H, brs), 5.49-5.55 (1H, m).

（実施例１４）
１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－オンの合成
水（４１８Ｌ）、４－クロロ－２，６－ジフルオロアニリン・４－メチルベンゼンスルホネート（５９．７７ｋｇ）を反応容器に加え、２５％水酸化ナトリウム水溶液（３１．３３ｋｇ）をゆっくり流入した。流入終了後、室温にて１時間撹拌した。析出晶を分離し、水（２９９Ｌ）にて洗浄を行い、４－クロロ－２，６－ジフルオロアニリンを白色～灰色固体として得た。得られた固体へ２－プロパノール（１７９Ｌ）、水（１７９Ｌ）、１－エチル－１－（２－メチルアリル）－４－オキソピペリジン－１－イウム ヨージド（８２．４８ｋｇ）、１，３－ジメチルチオ尿素（１．０２ｋｇ）を加え、還流下にて１０時間撹拌した。０℃付近まで冷却し、１時間以上熟成した。析出晶を分離し、２－プロパノール（２０Ｌ）／水（２０Ｌ）の混合液にて洗浄を行い、続いて２－プロパノール（２０Ｌ）にて洗浄を行い、３５℃で３７時間送風乾燥し、標題化合物（２６．３０ｋｇ）を白色～微黄色固体として得た（６０％収率）。
¹HNMR：参考例２参照

（実施例１５）
（３Ｒ，４Ｒ）－６－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタ－４－オールの合成
アセトニトリル（４８Ｌ）、１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－オン（１６．０ｋｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロシド（１１．３ｋｇ）、ヨウ化ナトリウム（１１．２ｋｇ）、トリエチルアミン（８．２４ｋｇ）を反応容器に加え、還流下にて２時間撹拌した。トルエン（６４Ｌ）及び水（６４Ｌ）／重炭酸ナトリウム（３．２０ｋｇ）の混合液を流入し、分液した。有機層を水（６４Ｌ）、水（３２Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣へトルエン（１２８Ｌ）及びシリカゲル６０Ｎ（１．６０ｋｇ）を加え、室温にて３０分以上撹拌した。析出物をろ去し、トルエン（１６．７ｋｇ）にて洗浄を行い、４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンのトルエン溶液を得た。１－プロパノール（５８．９ｋｇ）、アセトニトリル（７４Ｌ）、水（９９Ｌ）／エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（１５．０ｇ）／炭酸カリウム（２７．０ｋｇ）の混合液、Ｄ－エポキソン（２．５２ｋｇ）を加え、１０℃を超えない温度で３５％過酸化水素水（２５．３ｋｇ）をゆっくり流入した。流入終了後、５～１５℃で５時間撹拌した。２０℃を超えない温度で、水（１３１Ｌ）／チオ硫酸ナトリウム五水和物（６５．１ｋｇ）／炭酸ナトリウム（５２８ｇ）の混合液をゆっくり流入し、３０分以上撹拌した。静置後に分液し、有機層を水（１６０Ｌ）／塩化ナトリウム（４ｋｇ）の混合液で２回洗浄を行い、（１Ｒ，６Ｒ）－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－３－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンのトルエン／１－プロパノール／アセトニトリル混合液を得た。ジメチルスルホキシド（８８．０ｋｇ）、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１５．８ｋｇ）、４８％水酸化カリウム水溶液（８．３８ｋｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。水（１６０Ｌ）を流入し、分液した。有機層を水（１６０Ｌ）／塩化ナトリウム（４ｋｇ）の混合液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣にエタノール（６４Ｌ）を流入し、還流下にて固体が溶解するまで撹拌した。２５℃付近まで冷却し、１時間以上熟成した。析出晶を分離し、エタノール（１２．６ｋｇ）にて洗浄を行い、６０℃で１６時間送風乾燥し、標題化合物（７．１０ｋｇ）を白色～微黄色固体として得た（３９％収率）。
¹HNMR (CDCl₃) δ ppm: 1.76 (1H, dt, J = 13.8 Hz, 4.1 Hz), 2.02-2.17 (1H, m), 2.08 (1H, d, J = 11.1 Hz), 2.70 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.02-3.22 (2H, m), 3.06 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.23-3.36 (1H, m), 3.37-3.48 (1H, m), 3.79-3.91 (1H, m), 6.84-6.95 (2H, m).

（実施例１６）
５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
（３Ｒ，４Ｒ）－６－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタ－４－オール（１３．８３ｋｇ）、８－フルオロ－５－ヒドロキシ３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１０．００ｋｇ）、炭酸カリウム（１．３９ｋｇ）、２－プロパノール（６９Ｌ）、水（１４Ｌ）を反応容器に加え、還流下にて３時間撹拌した。水（１３８Ｌ）を流入し、３０～５０℃で１時間以上熟成した。析出晶を分離し、２－プロパノール（４２Ｌ）にて洗浄を行い、６０℃で１９時間送風乾燥し、標題化合物（２０．９４ｋｇ）を白色～微黄色固体として得た（９１％収率、ＩＩ形）。
¹HNMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1.62-1.75 (1H, m), 1.83-1.99 (1H, m), 2.40-2.54 (2H, m), 2.80-3.01 (4H, m), 3.15-3.40 (2H, m), 3.62-3.80 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.52 (1H, s), 4.86 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.9 Hz), 6.97-7.07 (1H, m), 7.21-7.33 (2H, m), 10.0 (1H, s).

（実施例１７）
５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの精製（１）
５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（２０．９３ｋｇ、ＩＩ形）、酢酸（１７５．６５ｋｇ）を反応容器に加え、７０℃付近にて結晶が溶解するまで撹拌した。熱時ろ過し、７０℃付近まで温めた水（４１．８６ｋｇ）をろ過機を通して流入した。ゆっくり冷却し、３０℃以下で１時間以上熟成した。析出晶を分離し、酢酸（４９．４０ｋｇ）／水（１５．７０ｋｇ）の混合液にて洗浄を行い、８５℃、１．０ｋＰａで２４時間真空乾燥し、標題化合物（１５．４５ｋｇ）を白色～微黄色固体として得た（７３％収率、Ｉ形）。
¹HNMR：実施例１６参照

（実施例１８）
５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの精製（２）
５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１１．１０ｋｇ、ＩＩ形）、酢酸カリウム（１．９１ｋｇ）、酢酸（１００ｋｇ）を反応容器に加え、７０℃付近にて結晶が溶解するまで撹拌した。熱時ろ過し、７０℃付近まで温めた水（２２ｋｇ）をろ過機を通して流入した。ゆっくり冷却し、３０℃以下で１時間以上熟成した。析出晶を分離し、酢酸（２６ｋｇ）／水（８ｋｇ）の混合液にて洗浄を行い、６５～７０℃、１．０ｋＰａで４２時間真空乾燥し、標題化合物（８．６１ｋｇ）を白色～微黄色固体として得た（７７％収率、Ｉ形）。
¹HNMR：実施例１６参照

（実施例１９）
５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの精製（３）
５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（３．１０ｋｇ、ＩＩ形）、ジメチルスルホキシド（１９Ｌ）を反応容器に加え、水（３７Ｌ）をゆっくり流入した。流入終了後、室温にて１時間以上熟成した。析出晶を分離し、エタノール（２５Ｌ）にて洗浄を行い、５０℃で１９時間送風乾燥し、標題化合物（２．８１ｋｇ）を白色～微黄色固体として得た（９３％収率、Ｉ形）。
¹HNMR：実施例１６参照

（実施例２０）
５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの精製（４）
５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（２．００ｋｇ、ＩＩ形）、酢酸（１６Ｌ）を反応容器に加え、７０℃付近にて結晶が溶解するまで撹拌した。熱時ろ過し、６０℃付近まで温めた水（４Ｌ）を流入した。ゆっくり冷却し、３０℃以下で１時間以上熟成した。析出晶を分離し、酢酸（４５Ｌ）／水（１５Ｌ）の混合液にて洗浄を行った。得られた結晶に、水（５５Ｌ）を通過させた。結晶を分離し、５０℃で終夜送風乾燥し、標題化合物（１．２７ｋｇ）を白色～微黄色固体として得た（６３％収率、Ｉ形）。
¹HNMR：実施例１６参照

（実施例２１）
（Ｓ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチレンピペリジン－３－オールの合成
トルエン（４０Ｌ）、１，２－ジメトキシエタン（４０Ｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６２ｋｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４３ｋｇ）、１，３－ビス（ヘキサフルオロ－α－ヒドロキシイソプロピル）ベンゼン（３．９５ｋｇ）を反応容器に加え、２－メチル－２－ビニルオキシラン（２０．５１ｋｇ）をゆっくり流入した。流入終了後、室温にて１時間半撹拌した。トルエン（８１Ｌ）、パラホルムアルデヒド（５．０６ｋｇ）、４－クロロ－２，６－ジフルオロアニリン・４－メチルベンゼンスルホネート（４４．２５ｋｇ）を加え、室温にて２時間半撹拌した。水（１０１Ｌ）及び２５％水酸化ナトリウム水溶液（３４．５８ｋｇ）を流入し、分液した。水（９７Ｌ）にて洗浄を行い、有機層を減圧濃縮した。残渣にトルエン（７１Ｌ）、シリカゲル６０Ｎ（１．０２ｋｇ）、活性炭（０．５３ｋｇ）を加え、室温にて３０分以上撹拌した。析出物をろ去し、トルエン（７１Ｌ）にて洗浄を行い、［１－（４－クロロ－２，６－ジクロロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］メタノールのトルエン溶液を得た。ゼオラムＡ－３（３．４５ｋｇ）、（Ｄ）－（－）－酒石酸イソプロピル（３．４０ｋｇ）、チタンテトライソプロポキシド（３．７５ｋｇ）を加え、０℃を超えない温度でクメンヒドロペルオキシド（１７．５５ｋｇ）及びトルエン（１７Ｌ）をゆっくり流入した。流入終了後、０℃以下にて２時間撹拌した。ジメチルスルホキシド（１０．３０ｋｇ）を流入し、室温にて１時間撹拌した。５０％ＤＬ－乳酸（３４Ｌ）、水（１３７Ｌ）を流入し、分液した。有機層を重炭酸ナトリウム（８．８６ｋｇ）／水（１３７Ｌ）の混合液にて洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣へ酢酸エチル（１３７Ｌ）、トリエチルアミン（１０．６７ｋｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．８１ｋｇ）、無水フタル酸（１３．６６ｋｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。ヘプタン（１３７Ｌ）及び重炭酸ナトリウム（８．８６ｋｇ）／水（１０２Ｌ）の混合液を流入し、分液した。水層を酢酸エチル（１３７Ｌ）／ヘプタン（１３７Ｌ）の混合液にて洗浄した。トルエン（２０４Ｌ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１２６．５２ｋｇ）を流入し、７０℃付近にて２時間撹拌した。静置後に分液し、有機層へ濃塩酸（１２．９９ｋｇ）及び水（１３７Ｌ）を流入し、分液した。重炭酸ナトリウム（８．８６ｋｇ）／水（１３７Ｌ）の混合液にて洗浄を行い、有機層を減圧濃縮した。残渣へトルエン（１０９Ｌ）を流入し、［（１Ｒ，６Ｒ）－３－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル］メタノールのトルエン溶液を得た。トリエチルアミン（７．３３ｋｇ）、トリメチルアミン塩酸塩（０．３１ｋｇ）、トシルクロリド（１２．５６ｋｇ）を加え、室温にて１時間半撹拌した。重炭酸ナトリウム（２．２７ｋｇ）／水（７３Ｌ）の混合液を流入し、分液した。有機層を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル（１０６Ｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０．８７ｋｇ）を加え、７０℃付近にて２時間撹拌した。水（８９Ｌ）及びアスコルビン酸（１２．７７ｋｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。酢酸エチル（１４５Ｌ）を流入し、分液した。有機層を亜硫酸ナトリウム（８．３１ｋｇ）／水（８９Ｌ）の混合液及び水（８９Ｌ）で洗浄を行い、減圧濃縮した。残渣へメタノール（１８Ｌ）を流入し、ヘプタン（１７７Ｌ）にて抽出した。ヘプタン層にシリカゲル６０Ｎ（１．５５ｋｇ）を加え、室温にて３０分以上撹拌した。析出物をろ去し、ヘプタン（１８Ｌ）／エタノール（１３Ｌ）の混合液にて洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣へエタノール（２７Ｌ）及び２－プロパノール（２７Ｌ）を流入した。撹拌下に水（１００Ｌ）をゆっくり流入して結晶を析出させた。析出晶を分離し、水（２７Ｌ）にて洗浄を行い、４０℃で２０時間送風乾燥し、標題化合物（１．６０ｋｇ）を白色～灰色固体として得た（４％収率）。
¹HNMR (CDCl₃) δ ppm: 2.29 (1H, dt, J = 13.8 Hz, 4.9 Hz), 2.54-2.73 (2H, m), 3.01-3.19 (3H, m), 3.29-3.40 (1H, m), 4.13-4.26 (1H, m), 4.87 (1H, s), 5.00 (1H, s), 6.83-6.95 (2H, m).

（実施例２２）
（３Ｒ，４Ｒ）－６－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタ－４－オールの合成
（Ｓ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチレンピペリジン－３－オール（７．２１ｋｇ）、酢酸エチル（２２Ｌ）、水（３６Ｌ）を反応容器に加え、ｍ－クロロ過安息香酸（１０．２７ｋｇ）をゆっくり投入した。投入終了後、１０℃を超えない温度で３時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（３．５０ｋｇ）、亜硫酸ナトリウム（３．５０ｋｇ）／水（３６Ｌ）の混合液を流入し、３０分以上撹拌した。析出晶を分離し、水（１４Ｌ）にて洗浄を行った。エタノール（１０Ｌ）を流入し、還流下にて結晶が溶解するまで撹拌した。２５℃付近まで冷却し、１時間以上熟成した。析出晶を分離し、エタノール（３Ｌ）にて洗浄を行い、６０℃で１７時間送風乾燥し、標題化合物（１．５２ｋｇ）を白色～微黄色固体として得た（１９％収率）。
¹HNMR：実施例１５参照

（実施例２３）
酢酸和物の調製
５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（２０．９３ｋｇ、ＩＩ形）、酢酸（１７５．６５ｋｇ）を反応容器に加え、７０℃付近にて結晶が溶解するまで撹拌した。熱時ろ過し、７０℃付近まで温めた水（４１．８６ｋｇ）をろ過機を通して流入した。ゆっくり冷却し、３０℃以下で１時間以上熟成した。析出晶を分離し、酢酸（４９．４０ｋｇ）／水（１５．７０ｋｇ）の混合液にて洗浄を行い、標題化合物の酢酸和物（１８．５５ｋｇ）を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1.62-1.74 (1H, m), 1.83-1.99 (1H, m), 1.90 (3H, s), 2.40-2.54 (2H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 3.14-3.40 (2H, m), 3.62-3.80 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.54 (1H, brs), 4.88 (1H, brs), 6.57 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.6 Hz), 6.97-7.07 (1H, m), 7.21-7.32 (2H, m), 10.0 (1H, s). 12.0 (1H, brs).

（実施例２４）
Ｉ形結晶の調製
５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（２０．９３ｋｇ、ＩＩ形）、酢酸（１７５．６５ｋｇ）を反応容器に加え、７０℃付近にて結晶が溶解するまで撹拌した。熱時ろ過し、７０℃付近まで温めた水（４１．８６ｋｇ）をろ過機を通して流入した。ゆっくり冷却し、３０℃以下で１時間以上熟成した。析出晶を分離し、酢酸（４９．４０ｋｇ）／水（１５．７０ｋｇ）の混合液にて洗浄を行い、８５℃、１．０ｋＰａで２４時間真空乾燥し、標題化合物（１５．４５ｋｇ）を白色～微黄色固体として得た（７３％収率、Ｉ形）。
¹HNMR：実施例１６参照

（実施例２５）
ＩＩ形結晶の調製
５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（２００ｇ、Ｉ＋ＩＩ形）、メタノール（２Ｌ）を反応容器に加え、室温にて２２時間撹拌した。析出晶を分離し、メタノール（６００ｍＬ）にて洗浄を行い、８０℃で１７時間送風乾燥し、標題化合物（１８１．７０ｇ）を白色～微黄色固体として得た（９０％収率、ＩＩ形）。
¹HNMR：実施例１６参照

スクリーニング：粉砕法（機械粉砕）
化合物Ａ（ＩＩ形晶）とコフォーマーをモル比１：２で総量約２５０ｍｇとなるように秤量し、エタノール２５μＬを添加して機械粉砕した（型式Ｍｉｃｒｏ Ｓｍａｓｈ ＭＳ－１００）。粉砕時には直径４．５ｍｍのジルコニアビーズ２個を入れ、４０００ｒｐｍで３分間を２セット実施した。粉砕後のサンプルについてＰＸＲＤ測定（型式Ｘ‘ＰｅｒｔＰｒｏ ＭＰＤ、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ）を行った。

スクリーニング：熱分析法
上記粉砕法で作製した化合物Ａ（ＩＩ形晶）とコフォーマーの物理混合物をＴＧ／ＤＴＡ（型式ＴＧ／ＤＴＡ７２００、エスアイアイ・ナノテクノロジー株式会社）にて昇温速度５℃／ｍｉｎで化合物Ａ及びコフォーマーの融点以上の温度まで加熱した。別法として、化合物Ａ（ＩＩ形晶）４０ｍｇに対してモル比２のコフォーマーを秤量し、メノウ乳鉢で粉砕後、上記と同条件でＴＧ／ＤＴＡ測定を行った。その結果、２，５ＤＨＢＡ又はサリチル酸との物理混合物で共結晶形成を確認した。
化合物Ａと２，５ＤＨＢＡの物理混合物の熱分析結果を図１に示す。図１によれば、約１３４～１４５℃にかけて化合物Ａと２，５ＤＨＢＡの共融に由来する吸熱ピーク、約１４７℃にて共結晶形成に伴う発熱ピーク、約１５０～１７２℃（オンセット１５４℃）に共結晶の融点を示唆する吸熱ピークが認められた。図２及び図３は、それぞれ化合物Ａと２，５ＤＨＢＡ単独の熱分析結果を示す。
化合物Ａとサリチル酸の物理混合物の熱分析結果を図４に示す。図４によれば、約１３１～１５０℃にかけて化合物Ａとサリチル酸の共融に由来する吸熱ピーク、約１５０～１７０℃（オンセット１５９℃）に共結晶の融点を示唆する吸熱ピークが認められた。図５は、サリチル酸単独の熱分析結果を示す。

化合物Ａと２，５ＤＨＢＡとの共結晶
（サンプル分析）
Ｘ線回折－示差走査熱量同時測定装置（型式ＴＴＲ２０００、ＤＳＣ／ＸＲＤ ＩＩ, リガク）にて、化合物Ａ（ＩＩ形晶）と２，５ＤＨＢＡのモル比１：２の物理混合物を測定した。測定条件は、昇温速度１℃／ｍｉｎ，スキャン速度１０°／ｍｉｎで行った。１４３～１４７℃付近の発熱ピーク後に図６に示す回折パターンが得られたことから、混合物が共融し再結晶化に伴って共結晶が形成したことを確認した（２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶））。

（ボールミル粉砕法）
ボールミル粉砕機（型式ＲＥＴＳＣＨ ＭＩＸＥＲ ＭＩＬＬ ＭＭ２００、Ｒｅｔｓｃｈ）を使用した粉砕法を実施した。化合物Ａ（ＩＩ形晶）５００ｍｇに対して２，５ＤＨＢＡをモル比１：１で，添加溶媒としてアセトン、メタノール又は水を用いるか、又は溶媒非添加で実施した。粉砕条件は粉砕時間９９分、粉砕頻度３０／秒とした。その結果、モル比１：１の溶媒非添加条件で２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）及び２，５ＤＨＢＡ共結晶（ＩＩ形晶）が得られた。添加溶媒として水を用いた条件では、２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）が得られた。

（晶析法：ＴＨＦ／ヘキサン系）
化合物Ａ（ＩＩ形晶）を１００ｍｇに対して、２，５ＤＨＢＡをモル比１、５、１０又は２０で混合し、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。そこにヘキサンを１ｍＬずつ固体が析出するまで最大５ｍＬ滴下した。２，５ＤＨＢＡのモル比５、１０又は２０の条件で化合物Ａと２，５ＤＨＢＡの共結晶ＴＨＦ和物を白～微黄色固体として得た。
（晶析法：メタノール／水系）
化合物Ａ（Ｉ形晶）を１０ｍｇに対して、２，５ＤＨＢＡをモル比１００で混合し、メタノール（２ｍＬ）に溶解させた。そこに水を１ｍＬずつ固体が析出するまで滴下し、２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）を白～微黄色固体として得た。
（晶析法：アセトン／水系）
化合物Ａ（Ｉ形晶）を１０ｍｇに対して、２，５ＤＨＢＡを飽和させたアセトン（２ｍＬ）に溶解させた。そこに水を１ｍＬずつ固体が析出するまで滴下した。得られた析出物は、２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）と２，５ＤＨＢＡの混晶を白～微黄色固体として得た。

（晶析法で得られたサンプルの分析）
ＴＨＦ／ヘキサン系にて化合物Ａに対し２，５ＤＨＢＡを１０モル混合して得られたサンプルを熱分析測定したところ、約９５℃までに吸熱ピークと共に３．８％の重量減少が認められた後、約１４２～１５２℃で吸発熱ピークを観測し、約１５２～１６２℃で融解した（図７）。１００℃又は１４５℃まで加熱し、室温まで冷却したところ、１００℃まで加熱したサンプルは２，５ＤＨＢＡ共結晶（ＩＩ形晶）の粉末Ｘ線回折パターンを示し（図８）、１４５℃まで加熱したサンプルは２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）の粉末Ｘ線回折パターンを示した（図９）。
溶液ＮＭＲの結果から、９５℃付近までの重量減少は結晶中に含まれるＴＨＦであることが確認された。また、脱溶媒後の結晶の溶液ＮＭＲの結果から、得られた共結晶中の化合物Ａと２，５ＤＨＢＡのモル比は１：１で、ＴＨＦの残留はないことがわかった。
（粉末Ｘ線回折）
得られた２，５ＤＨＢＡ共結晶のＰＸＲＤパターンを図８及び９に示す。比較のために、化合物Ａ（ＩＩ形晶）及び２，５ＤＨＢＡの回折パターンをそれぞれ図１０及び１１に示す。
図８によれば、２，５ＤＨＢＡ共結晶（ＩＩ形晶）は、回折角（２θ）３．９°、７．８°、１１．８°、１４．１°、１５．１°、１８．９°、２０．０°、２４．８°及び２５．８°付近にピークを示した。
図９によれば、２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）は、回折角（２θ）９．７°、１１．４°、１６．０°、１８．７°、１９．３°、２１．１°、２２．８°、２５．０°、２５．９°及び２６．９°付近にピークを示した。
（熱分析）
上記ＴＨＦ／ヘキサン系の晶析法で得られた２，５ＤＨＢＡ共結晶（ＩＩ形晶）のＴＧ／ＤＴＡ曲線を図１２に、上記メタノール／水系の晶析法で得られた２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）のＴＧ／ＤＴＡ曲線を図１３に示す。

（晶析法のスケールアップ）
５００ｍＬのビーカーに化合物Ａ（ＩＩ形晶）５ｇと化合物Ａに対しモル比１０の２，５ＤＨＢＡをＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。そこにスターラーで撹拌しながらヘキサン（２５０ｍＬ）を加え結晶を析出させ、その後３日撹拌し２，５ＤＨＢＡ共結晶ＴＨＦ和物を得た（図１４）。これをろ取し、室温で風乾させた後、１１０℃で２０時間加熱して２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）を得た。得られた２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）をジェットミル粉砕し（型式Ａ―Ｏジェットミル、セイシン企業）、粉砕によってメディアン径が２．３μｍの薬物粒子径を得た（粒度測定型式Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＡＬＤー３１００）。粉砕後も粉末Ｘ線回折パターンに変化がないことを確認した。
（粉末Ｘ線回折）
化合物Ａと２，５ＤＨＢＡとの共結晶ＴＨＦ和物のＰＸＲＤパターンを図１４に示す。
図１４によれば、２，５ＤＨＢＡ共結晶ＴＨＦ和物は、回折角（２θ）８．４°、９．２°、１６．０°、１６．３、１７．６°、１８．９°、１９．５°、２１．７°、２４．７°、２５．４°、２６．５°及び２７．９°付近にピークを示した。

化合物Ａとサリチル酸との共結晶
（サンプル分析）
化合物Ａ（ＩＩ形晶）とサリチル酸のモル比１：１の物理混合物を調製し、１００℃、１２０℃又は１５０℃まで加熱し室温まで冷却してＰＸＲＤを測定した（図１５）。その結果、１００℃での回折パターンは主に化合物Ａとサリチル酸の物理混合物であったが、１２０℃および１５０℃加熱サンプルでは化合物Ａとサリチル酸の共結晶の回折パターンが観測された。一部化合物Ａが残存しているが、主な回折パターンはサリチル酸との共結晶の回折パターンであると判断した。当該回折パターンは、後述する晶析で得られた共結晶のＰＸＲＤパターンとも一致することを確認した。

（晶析法：アセトン／水系）
（１）化合物Ａ（Ｉ形晶）を１０ｍｇに対して、サリチル酸をモル比５、１０又は５０で混合し、アセトン（２ｍＬ）に溶解させた。そこに水を１ｍＬずつ固体が析出するまで滴下した。サリチル酸のモル比５０の条件で共結晶を白～微黄色固体として得た（図１６）。
（２）化合物Ａ（ＩＩ形晶）１ｇと化合物Ａに対しモル比５０のサリチル酸をアセトン（２００ｍＬ）に溶解させた。そこにスターラーで撹拌しながら水（３００ｍＬ）を加え結晶を析出させた。析出物をろ取し、室温で風乾させた後、１２０℃で５時間加熱してサリチル酸共結晶を得た。得られたサリチル酸共結晶を磁性乳鉢で粉砕し、メディアン径が２５．８μｍの薬物粒子径を得た（粒度測定型式Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＡＬＤー３１００）。
（晶析法：アセトン／ヘキサン系）
化合物Ａ（Ｉ形晶）を１０ｍｇに対して、サリチル酸をモル比５、１０又は５０で混合し、アセトン（２ｍＬ）に溶解させた。そこにヘキサンを１ｍＬずつ固体が析出するまで滴下した。サリチル酸のモル比５０の条件で共結晶を白～微黄色固体として得た。
（晶析法：ＴＨＦ／ヘキサン系）
化合物Ａ（Ｉ形晶）を１００ｍｇに対して、サリチル酸をモル比５、１０又は５０で混合し、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。そこにヘキサンを１ｍＬずつ固体が析出するまで滴下した。サリチル酸のモル比５０の条件で共結晶を白～微黄色固体として得た。

（粉末Ｘ線回折）
アセトン／水系におけるサリチル酸共結晶のＰＸＲＤパターンを図１６に示す。
図１６によれば、サリチル酸共結晶は、回折角（２θ）９．９°、１１．４°、１６．２°、１８．８°、１９．３°、１９．８°、２３．８°、２４．９°、２５．３°、２６．１°及び２７．３°付近にピークを示した。
（熱分析）
アセトン／水系におけるサリチル酸共結晶のＴＧ／ＤＴＡ曲線を図１７に示す。

（単結晶構造解析）
上記アセトン／水系晶析条件で得られたサリチル酸共結晶について単結晶構造解析を行った。
構造はＳＨＥＬＸＴ（Sheldrick, G. M.: SHELXT-Integrated space-group and crystal-structure determination. Acta Cryst. A71 (2015) 3-8.1）で直接法により決定した。非水素原子は異方的に、水素原子は等方的に精密化した。計算は全てＣｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｐａｃｋａｇｅとＳＨＥＬＸＬ（Sheldrick, G. M.: Crystal structure refinement with SHELXL. Acta. Cryst. C71 (2015) 3-8.）で行った。
得られた結晶データ及び精密化パラメータを以下に示す。

図１８にＯＲＴＥＰ図を示す。
非対称単位中に化合物Ａ及びサリチル酸が３分子ずつ確認されたことから、サリチル酸共結晶は化合物Ａとサリチル酸のモル比１：１の共結晶であることを確認した（図１９）。

［試験例］
（溶出試験）
ＪＰ１及びＪＰ２に１％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解させた試験液で溶出試験を実施した。具体的には、試験液２０ｍＬ、サンプルはジェットミル粉砕後の２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）及び磁性乳鉢粉砕後のサリチル酸共結晶、対照としてジェットミル粉砕後の化合物Ａフリー体（ＩＩ形）（メディアン径２．７μｍ）をそれぞれ化合物Ａとして約５ｍｇを乳糖で２０倍散し、３７℃、１５０ｒｐｍで溶出試験を実施した。スターラーはμＤｉｓｓ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（Ｐｉｏｎ社）を使用し、ＵＨＰＬＣで定量した。両試験液とも速やかに溶出した後に過飽和を示し、その最高濃度はＪＰ１及びＪＰ２共に２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）及びサリチル酸共結晶が対照の１２～１５倍であった（図２０及び２１）。

（イヌ薬物動態試験）
ジェットミル粉砕後の２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）及びジェットミル粉砕後の化合物Ａフリー体（ＩＩ形晶）を化合物Ａとして１００ｍｇをビーグル犬４頭に経口投与した。投与は原末を乳糖で２０倍散し、カプセル剤に製剤化して行った。その結果、共結晶／化合物Ａフリー体（ＩＩ形晶）ではＣ_ｍａｘとＡＵＣ共に６．３倍の吸収改善が認められた（図２２）。

（光安定性試験）
２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）およびサリチル酸共結晶の固体状態の光安定性を評価した。サンプルは、２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）およびサリチル酸共結晶と、対照として化合物Ａフリー体（ＩＩ形晶）を用いた。保存条件は、光照射下（白色蛍光ランプと近紫外蛍光ランプ）で２週間とした。２週間後に外観観察を行った。光安定性試験の結果、化合物Ａのフリー体（ＩＩ形晶）は光照射下で表面の変色（白色から微帯黄白色）が認められたが、２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）とサリチル酸共結晶では特に変化は認められなかった。

（熱湿度安定性試験）
２，５ＤＨＢＡ共結晶（Ｉ形晶）の固体状態の熱湿度安定性を評価した。保存条件は、４０℃／７５％ＲＨ（Ｏｐｅｎ系、Ｃｌｏｓｅ系）、６０℃（Ｃｌｏｓｅ系）で４週間とした。４週間後に外観観察に加えて、純度（ＵＨＰＬＣ）、結晶性（ＰＸＲＤ、ＴＧ／ＤＴＡ）の評価を行った。熱湿度安定性試験の結果、いずれの項目も試験前後で特に変化は認められなかった。

化合物Ａの共結晶により、結核菌、多剤耐性結核菌及び／又は非結核性抗酸菌に対して抗菌作用を有する医薬品のより安定かつ効率的な供給が可能となる。

Claims (9)

1. ５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンとコフォーマーとの共結晶。
2. コフォーマーが不揮発性有機酸である、請求項１に記載の共結晶。
3. 不揮発性有機酸がｏ－、ｍ－又はｐ－位の少なくとも１つがヒドロキシ、アミノ及びカルボキシルからなる群から選択される基で置換されていてもよい安息香酸である、請求項２に記載の共結晶。
4. Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）９．７°±０．２°、１１．４°±０．２°、１６．０°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．１°±０．２°、２２．８°±０．２°、２５．０°±０．２°、２５．９°±０．２°及び２６．９°±０．２°からなる群から選択される少なくとも３つに回折ピークを含む、請求項１～３のいずれかに記載の共結晶。
5. Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）３．９°±０．２°、７．８°±０．２°、１１．８°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．１°±０．２°、１８．９°±０．２°、２０．０°±０．２°、２４．８°±０．２°及び２５．８°±０．２°からなる群から選択される少なくとも３つに回折ピークを含む、請求項１～３のいずれかに記載の共結晶。
6. Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）９．９°±０．２°、１１．４°±０．２°、１６．２°±０．２°、１８．８°±０．２°、１９．３°±０．２°、１９．８°±０．２°、２３．８°±０．２°、２４．９°±０．２°、２５．３°±０．２°、２６．１°±０．２°及び２７．３°±０．２°からなる群から選択される少なくとも３つに回折ピークを含む、請求項１～３のいずれかに記載の共結晶。
7. 請求項１～６のいずれかに記載の共結晶を含有する医薬組成物。
8. ５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンとコフォーマーとの共結晶の製造方法であって、
   （１）５－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキシピペリジン－４－イル］メトキシ｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン及びコフォーマーを良溶媒中で混合する工程及び
   （２）前記工程（１）で得られる混合物に貧溶媒を加える工程を含む方法。
9. 良溶媒がテトラヒドロフラン、アセトン又はメタノールであり、貧溶媒がヘキサン又は水である、請求項８に記載の方法。

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